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Frmacos que interferem na Hemostase

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Nascimento A*, Lobo C**, Esteves J**
* Interna Complementar de Anestesiologia do Hospital Egas Moniz - Lisboa
** Assistente Graduado de Imuno-Hemoterapia do Hospital Egas Moniz - Lisboa

Resumo
O manuseamento frequente dos frmacos que interferem na hemostase e a realizao de procedimentos invasivos,
anestsico-cirrgicos, em doentes que esto sob esta teraputica, exige precaues e a ponderao individualizada da
deciso de suspender/manter estes frmacos versus tcnica anestsica, j que as complicaes, quando ocorrem, so em
geral graves. O objectivo deste artigo, o esclarecimento das particularidades destes frmacos, cujo conhecimento
fundamental, entre outros aspectos, na deciso do anestesista quanto a este assunto.

Revista SPA vol. 16 n 3 Junho 2007

Introduo

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Os frmacos que interferem na hemostase, tm


sido utilizados nos ltimos tempos de uma forma
crescente. O seu uso tem aumentado quer na profilaxia,
quer no tratamento de inmeras condies
tromboemblicas. Tambm crescente, tem sido a
utilizao de tcnicas de analgesia/anestesia
locoregional.
Levanta-se ento a questo da segurana, quanto
abordagem de doentes que simultaneamente recebem
frmacos que interferem na hemostase e que so
submetidos a cirurgia sob anestesia do neuroeixo ou
de nervos perifricos.
As preocupaes quanto a esta questo so
amplificadas por trs aspectos; primeiro, muitos destes
frmacos tm efeito mnimo ou mesmo nulo, nos
testes de coagulao de rotina (INR e aPTT), tornando
a monitorizao dos seus efeitos anticoagulantes
complicada; segundo, muitos deles, no tm antdoto
especfico para rpida reverso do seu efeito; terceiro,
o risco de ocorrncia de complicaes
hemorrgicas/trombticas torna imperiosa a
ponderao individualizada da deciso de
suspender/manter estes frmacos Vs tcnica anestsica.
Dada a ausncia de estudos randomizados,
duplamente cegos e controlados, o anestesista deve
tomar as suas decises com base no conhecimento
das caractersticas de cada frmaco (mecanismo de
aco, farmacocintica e possibilidade de reverso do
seu efeito), nas recomendaes publicadas; nos casos
clnicos relatados; na sua experincia individual .
De uma forma genrica, os frmacos que interferem
com a hemostase podem ser classificados em
antiagregantes, anticoagulantes e fibrinolticos.

1) ANTIAGREGANTES PLAQUETRIOS
So utilizados na profilaxia e tratamento da patologia
trombtica arterial, nomeadamente doena coronria,
cerebrovascular e arterial perifrica. Podem produzir
um aumento do tempo de hemorragia, que poder
ou no correlacionar-se com um aumento de perdas
hemticas, associadas a tcnicas anestsicas e/ou
cirrgicas. O tempo de hemorragia uma prova
discutvel, pouco especifica e nem sempre predictiva
da funo plaquetria in vivo.
Podemos classificar os antiagregantes
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ANTIAGREGANTES
PLAQUETRIOS I
Inibidores da sntese de tromboxano
Inibidores da ciclooxigenase (COX) plaquetria
Frmacos que aumentam AMPcclico
Favorecem os mecanismos antiagregantes endgenos
aumentando a concentrao de AMPc intraplaquetrio
- Activadores da adenilciclase
- Inibidores da fosfodiesterase
Frmacos que actuam sobre receptores
plaquetrios (ADP/GP IIb/IIIa)
Antagonizam a aco dos indutores plasmticos da
agregao, bloqueando a activao dos receptores
plaquetrios.
Quadro 1 - Classificao dos antiagregantes de acordo com o mecanismo
de aco.

plaquetrios, de acordo com o seu mecanismo de


aco principal em (quadro 1 e 2):
1.1) Frmacos que inibem a sntese do
tromboxano (inibidores da cicloxigenase COX)
Dentro dos frmacos que inibem a sntese do
tromboxano A2, tomam especial relevo os inibidores
da cicloxigenase plaquetria.
1.1a) cido acetilsaliclico (aspirina)
O cido acetilsaliclico (aspirina), um
derivado sinttico do cido saliclico, com aco
inibitria plaquetria, o que permite o seu uso na
p reve n o e t r a t a m e n t o d e f e n m e n o s
tromboemblicos. A sua aco antiplaquetria, devese acetilao irreversvel e inactivao da cicloxigenase
plaquetria, reduzindo dessa forma a produo de
tromboxano A2 (Tx A2). Inibe tambm a formao de
prostaciclina pelas clulas endoteliais. A inibio
enzimtica das plaquetas prolonga-se durante toda a
sua vida, 4 a 7 dias, dado que so clulas anucleadas,
incapazes de sntese proteica. Aps a suspenso do
frmaco, a recuperao da actividade plaquetria
comea a ser detectvel s 72 horas, altura em que,
geralmente, j existe um nmero suficiente de novas
plaquetas (20%) para assegurar a hemostase.
O metabolito da aspirina, cido saliclico, tem algum
efeito fibrinoltico, pela interaco com neutrfilos e
moncitos, com libertao de enzimas proteolticas.
1.1b) Outros AINE

ANTIAGREGANTES PLAQUETRIOS II
A - Inibidores da sntese de tromboxano
Inibidores da ciclooxigenase Plaq.
c. Acetilsalicilico (AAS)
AINEs
Sulfipirazona
Triflusal
Ditazo
Inibidores do tromboxano-sntetase
Ridogrel
Picotamida
B - Frmacos que aumentam AMPcclico
Activadores da adenilciclase
Prostaciclinas
Inibidores da fosfodiesterase
Dipiridamol
Metilxantinas

C - Frmacos que actuam sobre receptores


plaquetrios (ADP/GP/ IIb/IIIa)
Inibidores da actividade plaquetria
mediada por ADP
Ticlopidina
Clopidogrel
Inibidores dos receptores plaquetrios GP
IIb/ IIIa
Abciximab
Eptifibatide
Tirofiban
Inibidores da adeso plaquetria

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Quadro 2 - Mecanismo de aco dos antiagregantes: Frmacos.

Inibem reversivelmente a cicloxigenase. So um


grupo heterogneo do ponto de vista qumico, tendo
em comum a sua aco antiagregante. Tm
farmacocinticas distintas, com efeito antiagregante e
tempo de segurana diferentes. (quadro 3).
As diferenas neste ltimo item, podem permitir
substituir frmacos com maior durao de aco, por
outros, com idntico efeito sobre as plaquetas, mas
com semi-vida mais curta, o que poder ser til na
deciso anestsica. Por exemplo, o Flurbiprofeno, com
efeito antiagregante importante, que todavia apresenta
uma semivida bastante mais curta que o AAS.

1.2) Frmacos que aumentam o AMP cclico


So frmacos que favorecem os mecanismos
antiagregantes endgenos, aumentando a concentrao
do AMP cclico. Como exemplo cita-se o Dipiridamol
(inibidor da fosfodiesterase), com limitado interesse
clnico na actualidade. (quadro 4)

1.3) Frmacos que actuam sobre receptores


plaquetrios
(ADP/GPIIb/IIIa)
1.3.a) Inibidores da actividade plaquetria
mediada pelo ADP
A ticlopidina e o clopidogrel so derivados das
tienopiridinas, que inibem a agregao plaquetria

ANTIAGREGANTES
PLAQUETRIOS
Frmacos que aumentam AMPcclico
(AMPc)
Nveis de AMPc intraplaquetrio so
regulados
- Adenil-ciclase (ATP - AMPc)
- Fosfodiesterases (AMPc - AMP)
O aumento do AMPcclico
intracitoplasmtico acompanha-se de
diminuio do Ca, que transportado para
o interior dos grnulos densos
Inibio da funo plaquetria
Quadro 4 - Mecanismo de aco dos frmacos que aumentam o AMP
ciclico.

induzida pelo ADP ( bloqueio irreversivel do receptor


plaquetrio P2Y ).
A ticlopidina requer biotransformao heptica; a
actividade antiagregante mxima verifica-se entre o 3
e o 5 dia aps a sua administrao. O seu efeito
inibitrio detectvel vrios dias aps ser interrompida
a sua administrao e a recuperao funcional das
plaquetas verifica-se com a renovao das plaquetas
circulantes, sendo necessrios 4 a 10 dias. Tem uma
farmacocintica no linear, com clearence reduzida
aps doses repetidas. Um dos seus efeitos secundrios,
que deve ser monitorizado, a neutropnia reversvel.
O clopidogrel, que assume hoje uma importncia
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Frmaco

Aspirina
Tromalyt
Actipiril
Cartia
Toldex

Derivados do cido
Acetilsalicilico

Oxicans

Indolactico
Pirrolacticos

Arilpropinicos

Tempo
de Segurana

2-4 dias
(++++)

Importante

+++

Importante
S/ dados

+++
++

Movalis
Parocin

Fraco

Importante

+++

Sulindac

Indocid
Dolovin
Elmetacin
Reumacid
Artribid

Fraco

Acemetacina
Proglumetacina

Rantudil
Protaxil

S/ dados
S/ dados

+++
+++

Cetorolac

Toradol
Acular
Elipa

Importante

++

Piroxican

Meloxican

Indolactico

Efeito
antiagregante

Importante

Tenoxican
Lornoxican

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Nome
comercial

Indometacina

Ibuprofeno

Naproxeno

Feldene
Flexar
Reumoxican
Tilcotil
Acabel

Brufen
Trifene
Norofene
Dolocyl
Nurofene
Naprosym
Reuxen
Balmox
Elitar
Profenid
Fastum

Moderado

Moderado

++

Fraco

+/-

Moderado

Importante

+++

Importante

+/-

S/ dados

+/-

Voltaren
Cataflan
Diclofetal
Flameril
Fenil-V
Airtal
Biofenac

Moderado

S/ dados

c. Niflumico

Nifluril

S/ dados

+/-

c. Mefenmico

Ponstan

Moderado

+/-

Paraaminofenois

Paracetamol

Ben-u-ron
Panasorbe
Dafalgan
Panadol

Fraco

+/-

Pirazolonas

Propifenazona

Avamigran
Optalidon
Saridon
Nolotil

S/ dados

+/-

Fraco

+/-

Nabumetona
Cetoprofeno
Fenbufeno
Arilpropinicos

Flurbiprufeno
Dexcetoprofeno

Fenilacticos

Diclofenac

Aceclofenac
Antranlicos

Metamizol (Dipirona)

Basifeno
Dolfen
Transact
Froben
Ketesse

Derivados do c.
Nicotinico

Clonixina

Clonix
Algimate

S/ dados

+/-

Outros

Nimesulide

Aulin
Nimed
Donolid
Jabasulide

Moderado

Inibidores selectivos
COX2

Celecoxib

Celebrex
Solexa

Nulo

Quadro 3 - Inibidores da cicloxigenase - frmacos.

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Frmaco

Nome
comercial

Efeito
antiagregante

Ticlopidina

Tiklyd
Plaquetal
Ticlodix
Aplaket

Importante

Clopidogrel

Plavix

Importante (++)

Semivida

Reverso

Dose nica: 24-36 h


Teraputica 14 dias: 96 h

Plaquetas

8h

Plaquetas

Quadro 5 - Inibidores da actividade plaquetria mediada pelo ADP

Nome
comercial

Incio de
aco

Pico de
aco

Warfarina

Varfine

24 h

2 - 7 dias

3 - 7 dias

Varivel
+/- 48 h

2 - 5 dias

Acenocumarol

Sintrom

24 h

3 - 4 dias

3 - 7 dias

20 - 60 h

2 - 5 dias

Frmaco
Anticoagulantes
orais

Tempo de
Segurana

Semivida

Recuperao
da funo

Reverso
do efeito

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Vit. K
PFC
Complexo
Protrombinico
F VIIa
Vit. K
PFC
Complexo
Protrombinico
F VIIa

Quadro 6 - Anticoagulantes orais-frmacos

crescente como antiagregante, apresenta um incio de


aco mais rpido, sendo dose dependente (2 horas
com dose de impregnao). Provoca um efeito
irreversvel, que persiste durante toda a vida plaquetria
(5 a 7 dias). (quadro 5)
1.3b) Inibidores dos receptores plaquetrios
GPIIb/IIIa
Inibem a agregao plaquetria, atravs do bloqueio
dos receptores GP IIb/IIIa, impedindo a ligao do
fibrinogneo. Tambm interferem com a ligao do
factor de Von Willebrand (vWF). So frmacos potentes,
administrados por via parentrica, com um incio de
aco rpido.
O Abciximab, um anticorpo monoclonal quimrico,
com uma vida plasmtica mdia curta. A funo
plaquetria geralmente recupera em 24- 48 horas. As
alteraes da funo renal e heptica no interferem
na sua aco.
O Eptifibatide tambm tem uma vida mdia curta e
incio de acco rpido, de cerca de 15 minutos.A funo
plaquetria normal recuperada em 4 horas (perodo
que aumenta em doentes com insuficincia renal).
O Tirofiban tem uma farmacocintica idntica ao
eptifibatide e a funo plaquetria retorna tambm ao
normal em 4 a 8 horas aps a descontinuao do
frmaco.

2) ANTICOAGULANTES
2.1) Anticoagulantes orais (ACO)
Esto indicados na profilaxia e tratamento de doenas
tromboemblicas venosas e pulmonares, profilaxia do
embolismo na fibrilhao auricular, prteses valvulares
cardacas, preveno primria nos sndromas coronrios
agudos. Os ACO (varfarina, acenocumarol), exercem
o seu efeito atravs da inibio da sntese da forma
activa de proteinas vitamina K dependentes; quatro
procoagulantes ( factor IIa-trombina; factor VIIa; factor
IXa e factor Xa ) e duas anticoagulantes (proteina C
e S).
A farmacocintica varivel de pessoa para pessoa.
A dose necessria imprevisvel. O efeito influenciado
pela alimentao e por numerosos frmacos, sendo a
janela entre dose subteraputica e sobredosagem muito
estreita. A reverso do efeito aps descontinuao,
est dependente da geraco de novas formas funcionais
destes factores.
A monitorizao da teraputica deve ser efectuada
com recurso ao INR. Nos doentes com patologia
heptica, a sntese de factores de coagulao e o
metabolismo da varfarina podem estar alterados.
(quadro 6)
2.2) Heparinas
Usadas na profilaxia e tratamento da trombose
venosa profunda, embolia pulmonar, sndromas
coronrios agudos, ocluses arteriais perifricas,
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preveno da reocluso coronria aps tromblise,


enfarte agudo do miocrdio e para manuteno da
permeabilidade de cateteres venosos perifricos.

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2.2a) Heparina no fraccionada


O seu efeito exercido, atravs da ligao com a
antitrombina III, inibindo os factores de coagulao IIa
(trombina), IXa, Xa, XIa e complexo factor tissularFVIIa
Pode ser administrada por via endovenosa, com um
incio de aco imediato e uma vida mdia de 70-100
minutos, ou por via subcutnea, que raramente se
associa a complicaes hemorrgicas e cujo incio de
aco de 1 a 2 horas. O efeito anticoagulante
monitoriza-se atravs do aPTT, com um alvo
teraputico, aPTT 1,5 2,0. Doses baixas, profilticas,
da TVP (5000 UI 12/12 h), no prolongam o aPTT.
A semivida aumenta, com o aumento das doses. O
efeito pode ser prolongado na presena de doena
heptica ou renal.
Como efeito secundrio pode causar
trombocitopnia, pelo que aconselhada a
monitorizao da contagem plaquetria em doentes
sob esta teraputica .(quadro 7)
2.2b) Heparinas de baixo peso molecular (HBPM)
So obtidas a partir da HNF, apresentando um peso
molecular inferior; caracterizam-se por uma aco
anti-Xa predominante e uma aco anti-IIa mais fraca.
Em princpio, dispensvel a monitorizao do seu

Heparina
No Fraccionada
(HNF)

Heparina
baixo peso
molecular

2.3a ) Fondaparinaux
um pentassacrido sinttico, com uma actividade
selectiva anti-Xa, potente. Liga-se especificamente e
com alta afinidade antitrombina, sem afectar a aco
da trombina (factor IIa), nem a agregao plaquetria.
A farmacocintica linear e previsvel. O inicio de
aco rpido aps administrao subcutnea e a
semivida de 17 horas em adultos jovens, 21 horas
em idosos e mais prolongada na insuficincia renal,
pela sua excreo, essencialmente, por via renal.
Pode utilizar-se na profilaxia do tromboembolismo
venoso em cirurgia ortopdica do membro inferior e
como alternativa na Trombocitopnia Induzida pela
Heparina (HIT).(quadro 7)

Incio de
aco

Pico de
aco

HNF (EV)

Hospitalar

Imediata

minutos

2 - 4 horas
(varivel)

1-2h
(dose-dependente)

Sulfato de
Protamina

HNF
Calciparina
(subcutnea)

Hospitalar

20 - 60 min

1 - 2 horas

8 - 12 horas

4-6h?

Sulfato de
Protamina

Enoxaparina

Lovenox

2 - 3 horas

2 - 4 horas

12 - 24 horas
(dose-dependente)

2 - 2,5 h

Sulfato de
Protamina

Dalteparina

Fragmin

2 - 3 horas

2,8 - 4 horas

12 - 24 horas
(dose-dependente)

2 - 2,5 h

Sulfato de
Protamina

Nadroparina

Fraxiparina
Fraxodi

2 - 3 horas

2,2 - 4,6 horas

12 - 24 horas
(dose-dependente)

2 - 2,5 h

Sulfato de
Protamina

Tinzaparina

Innohep

2,5 - 3,5 horas

4 - 6 horas

12 - 24 horas
(dose-dependente)

1,5 h

Sulfato de
Protamina

Arixtra

30 min

Refludin

Rpida
(imediata)

Lepirudina
(Desirudina)

2 horas

3 - 4 dias

Recuperao
funcional

Antagonistas/
reverso do efeito
anticoagulante

Nome
comercial

Quadro 7 - Heparinas de baixo peso molecular - frmacos

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2.3) Inibidores do factor Xa

Frmaco

Fondaparinux
Inibidores
directos da
trombina

efeito anticoagulante, pois apresentam uma


farmacocintica previsvel, no existindo por outro
lado, nenhum teste laboratorial de rotina para avaliar
o seu efeito. Em doses teraputicas, a coagulao
retorna, geralmente, ao normal em 24 horas. Tm um
incio e uma durao de aco mais prolongadas que
a HNF por via endovenosa.
Por apresentar eliminaco renal, a sua semivida est
prolongada na insuficincia renal.
Existem vrias HBPM no mercado, que apresentam
algumas diferenas no que respeita sua actividade
anti-Xa, semivida, incio e pico de aco.(quadro 7)

Semivida

48 - 72 horas

15 - 18 h

Plasma?
C. Protombinico?
FVIIa...

25 - 80 min

1,5 h

Hemofiltrao,
FVIIa

Frmaco

Nome
comercial

Tempo de segurana
minima

Semivida

SK

Estreptoquinase

Hospitalar

24 horas

15 - 25 min

UK

Uroquinase

Hospitalar

24 horas

7 - 18 min

APSACrtPA

Anistreptilase

Hospitalar

24 - 36 horas

90 - 105 min

rtPA

Alteplase

Actilyse
Hospitalar

24 horas

35 - 40 min

TNK-Tpa

Tenecteplase

Metalyse
Hospitalar

24 - 36 horas

129 min

R-pa

Reteplase

Rapilysin
Hospitalar

24 - 36 horas

90 min

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Quadro 8 - Fibrinolticos - frmacos

2.3b) Danaparoide
A sua actividade anti-Xa, relaciona-se linearmente
com a dose. Atinge o efeito mximo em 2 a 5 horas.
A eliminao renal e a semivida esto prolongadas
na insuficincia renal.
2.4) Inibidores directos da trombina
A lepirudina um derivado recombinante da hirudina.
Liga-se irreversivelmente trombina e inactiva, quer
a trombina circulante, quer a a do cogulo. Tem um
incio de aco rpido aps administrao endovenosa,
com uma vida mdia de aproximadamente 1 hora e
eliminao renal, pelo que deve ser evitada nos doentes
com insuficincia renal (nos quais a vida mdia se pode
prolongar at 2 dias). Podem tambm desenvolver-se
anticorpos anti-hirudina, que prolongam a vida mdia
do frmaco, devido ao clearence reduzido da molcula
activa. A monitorizao do efeito anticoagulante
feita com o aPTT. (quadro 7)

3) FIBRINOLTICOS
Os fibrinolticos so activadores do plasminogneo,
usados na teraputica da trombose, para a dissoluo
rpida da rede de fibrina.
Pela ausncia de estudos baseados na evidncia, em
doentes recentemente tratados com agentes
fibrinolticos e anestesia do neuroeixo, no
recomendado este procedimento anestsico at
normalizao dos nveis de fibrinogneo. (quadro 8)

O Argatroban, contrariamente lepirudina, liga-se


reversivelmente trombina, apresenta uma semivida
mais curta (40-50 minutos) e metabolizado por via
heptica, tornando-se a escolha em doentes com
insuficincia renal. A monitorizao da actividade
anticoagulante tambm feita com o aPTT

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