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Azoles.

Los heterociclos aromticos de cinco tomos con dos heterotomos, de los cuales uno es un
nitrgeno de tipo imina, se conocen con el nombre de 1,3-azoles y 1,2-azoles.
4
1,3-Azoles

3
Z = O (Oxazol),
NH, NR (Imidazol),
S (Tiazol)

5
Z
1
4

1,2-Azoles

Z = O (Isoxazol),
NH, NR (Pirazol),
S (Isotiazol)

N 2
Z
1

Pero tambin existen los benzoazoles aromticos, azoles fusionados a un benceno, que su
qumica todava no est del todo estudiada.
4

5
Benzo-1,3-azoles

3
2

7
4

5
Benzo-1,2-azoles

Z = O (Benzoxazol),
NH, NR (Bencimidazol),
S (Benzotiazol)

1
3

6
N 2
Z

Z = O (1,2-Bencisoxazol),
NH, NR (Indazol),
S (1,2-Bencisotiazol)

1
4

Benzo-2,1-azoles

Z
6
7

N
1

Z = O (2,1-Bencisoxazol)
NH, NR (Indazol)
S (2,1-Bencisotiazol)

Oxazoles, Imidazoles y Tiazoles.


En estos compuestos el par de electrones del nitrgeno de tipo imina no forma parte del
sistema aromtico, por lo que est localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube del
sistema, razn por la cual los 1,3-azoles son bsicos.

A pesar de que en las estructuras resonantes que presentan los oxazoles, imidazoles y
tiazoles se puede observar que hay densidad electrnica tanto en el nitrgeno de tipo imina
como en todos los carbonos, se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que el
heterotomo en posicin 1 tiene la mayor densidad electrnica seguido por el N-3, y en los
carbonos tiene el siguiente orden: C-5 > C-4 > C-2.

Un caso especial son los 1H-imidazoles 4- 5-sustituidos, porque estos compuestos en


disolucin presentan estructuras tautomricas (ismeros).
R

NH

N
H
Imidazol 4-sustituido

N
Imidazol 5-sustituido

Algunos derivados de inters.


O
H2N
N
H2N

HO

O
OH

OH
Ditazol
(Antiinflamatorio)

NH2

OH

H
OH

N
H2N
Amifenazol
(Antagonista de barbitricos y morfina)

Acadesina
(Cardioprotector)

CH3
O

O
S

NH

CH3

HN

CH3
N

HN
H2N

Sulfaguanol
(Antibacterial)

CH3

2-Isobutiltiazol
(Aroma a tomate, vino)

COOH

NH2

CH3

Detomidina
(Sedante)

CH3

CO2H
O

Oxaprozin
(Antiinflamatorio)

2-Aminotiazol
(Inhibidor tiroideo)

CH3
N

CH3

HO

N
CH3

NH2

L-Histidina
(Aminocido esencial)

Bendazol
(Vasodilatador
coronario)

2,4,5-Trimetiloxazol
(Cocoa, caf, hgado
de puerco cocinado)

CO2H

S
Luciferina
(Compuesto luminiscente
de la luciernaga)

CH3

HOOC
N
Benoxaprofen
(Analgsico,
antiinflamatorio)

CH3

O
Cl

Cl

CH3

1-Acetilimidazol
(Saborizante en tabaco
y pescado)

CH3

HO

N
S

H2N
Tiamina
(Vitamina B1)

Sntesis de oxazoles, imidazoles y tiazoles.


R2

R2

R2

NH

O
O

R3

R1
O

R3

R1

R3

R1

Z = O, NH, NR, S

R2

R2

NH2

NH2

R1

R3

R2

+
R3

R2

+
O

R1

R3

+
R1

HZ

Sntesis de Robinson-Gabriel
(Z = O)

R3

ZH

R1

Sntesis de Hantzsch
(Z = S)

Sntesis de Gabriel
(Z = S)

Sntesis de Blmlein-Lewy
(Z = NH)

R2

R2

N
+
3

N
H

Sntesis de
R3
Debus-Radziszewski

2 NH3

O
R1

La mayora de las rutas sintticas estn basadas en obtener primero un compuesto de tipo
1,4-dicarbonlico (formato de 2-oxoetilo, N-(2-oxoetil)formamida, metanotioato de S-2-oxoetilo)
y su posterior ciclacin NH3, H2S o H2O en medio cido. Para la obtencin del compuesto
tipo 1,4-dicarbonlico se han usado sustitucin entre cidos carboxlicos y sus derivados con
-halocarbonilos o -amino-, -hidroxi- o -mercaptocarbonilos. Algunas sntesis reportadas
para este tipo de sistemas son: Robinson-Gabriel, Gabriel, Hantzsch y de Blmlein-Lewy.
Para obtener imidazoles existe otra posibilidad sinttica que es a partir de la condensacin
de un compuesto 1,2-dicarbonlico, un aldehdo y exceso de amoniaco (sntesis de DebusRadziszewski). Una modificacin a esta reaccin es cambiar un equivalente de NH3 por un
equivalente de R-NH2 para obtener imidazoles N-sustituidos.
Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo que explique
la formacin del producto:
Ph

Ph

O
+

NH4OAc
LiBF4

Ph

120 C

N
CH3
Ph

N
H

CH3

Me

Me

Me

Me

N
N

Me

CH3CO2H

Ph

N
N
O

Ph

O
O

NH2

+
H2N

DMF

NAc

Br

O2 N
O

CO2Me

O2 N

EtOH, 50 oC

Br

Me
N
H

S
O
N
N

NH

A
POCl3
reflujo

Ph
N

O
+
Ph

NH2
CH3CO2NH4

+
Ph

Ph

K7Na3P2W18Cu4O68
CH2Cl2

Ph

Ph

CH3O
O
N

Reactivo de
Lawesson

BocHN
S

CH3

CO2Bn

Cl

OH
O
+

NH4OAc

N3

AcOH, 118 oC

Piridina, DMAP

0 oC
N3

DABCO
THF, 45 oC

Br

CH3

S
Me

Me

H
Ph

Ph
N

NH2

EtOH

NH2

Me

O
H
N

O
O

CH3

CH3

Ph3P / I2 / Et3N

CH2Cl2
Temp. amb.

Ph

Ph

NH4OAc

LiBF4
Ph

120 oC

N
CH3
Ph

N
CH3

Br

O
+
CH3

Cl

CH3
HS

NH

HO
OEt
OEt

BF4
CH3

OEt

EtOH, reflujo
4h

H2N
O

CH3

HN

Cbz

H2N

Br

HO

CH3

NH3 (lq.)
70 oC, 20 h

NH2

N
+

A
H2O2 / (NH4)2Ce(NO3)6
Sin solvente, 50 oC

SH

O
NH2

O
PEG

NH
CH3

A
DCC / DMAP

HO2C

SH

CH2Cl2

N
SH

TFA / EDC

PEG

N
CH3

Reactividad frente a electrfilos.


En los 1,3-azoles no se llevan a cabo con facilidad las reacciones de sustitucin electroflica
aromtica, aunque el imidazol es el ms reactivo a este tipo de reacciones pero el
mecanismo por el que se llevan a cabo es a travs de la formacin de la sal correspondiente.
Pero si el anillo se encuentra sustituido con un grupo donador de densidad electrnica hace
que se active hacia las SEAr.

E
N
G

E+

+
G

H+

G
N

E+
E

H+

H+

Z
N

N
E+
E

G = Grupo donador de densidad electrnica, Z = O, NH, NR, S

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:


Br2

A
Ph

Benceno, reflujo

CH3

CH3
N

O
S

S
Cl3C

O2N
N
COCCl3

N
Ac2O / HNO3

(CH2)n

H2SO4

COCCl3
N

O2N

CH3
ArN2 BF4

NHCOCH3

NaHCO3, H2O
< 10 oC

CH3

CH3
N

1) A

2) H2O

CH3

CH3

H
CH3
N

ClSO3H
A
HO3S

NH2

CH3
O
CH3COCl
A

CH3

OSiEt3
N

Zn(OTf)2 / Piridina

O
CH3

CH2Cl2-THF
Temp. amb.

H
Cl

1) POCl3, DMF
2) H2O

(CH2)2Ph

CH3
N

H
N
O

HNO3
NH2

A
H2SO4

Reactividad frente a nuclefilos.


Si los 1,3-azoles tienen un buen grupo saliente como es el caso de los halgenos se puede
llevar a cabo la sustitucin nucleoflica aromtica siempre y cuando se encuentre en C-2 o
vecino a un grupo atractor de densidad electrnica.

Nu: -

Cl

Nu

( :Nu )

Cl: -

G
N

Nu: Cl

Nu

( :Nu )

Cl

Cl: -

Cl: -

Nu
N

Nu: -

( :Nu )

G = Grupo atractor de densidad electrnica, Z = O, NR, S

El oxazol sin sustituyente en C-2 puede sufrir el ataque de un nuclefilo, lo que causar la
apertura de anillo. Esta reactividad es til ya que puede ser una opcin para obtener
imidazoles.
N

Nu: ( :Nu )

Nu

OH

Aunque en un principio estos sistemas pudieran llevar a cabo la reaccin de Chichibabin, son
muy escasas las publicaciones al respecto. Sin embargo, algunos ejemplos que hay para
este tipo de reaccin son con becimidazoles.
N

NaNH2

(H: -)

NH2

Z = S, NR

NaNH2

(H: -)

NH2

10

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

EtO2C
N

BrZn

N
A

Pd(PPh3)4

Cl

THF, 65 oC

NaCN

MeO
CN

N
O2N

O2 N

Br

DMF

CH3
O2 N

N
A
Ac

CH3

NH2

Ac

H2O

N
NaNH2

(CH3)2NH, 110 oC

N
CH3

CH3

CH3

CH3
N

CH3
N

NH2
CF3

CF3

N
K2S
2

CH3CN reflujo
Diciclohexil-18-corona-6

O
S

11

Ph
N

H2NCHO

(- CO)

KSH

A
(Heterociclo)

140 oC, 2 h

DMF, t-BuOK

CH3

25 C, 30 min
O

Formacin de aniones.
Al igual que en el pirrol y en el indol, el hidrgeno del 1H-imidazol es el que presenta la
mayor acidez, por lo que se puede formar el anin correspondiente el cual puede reaccionar
con electrfilos adecuados para obtener imidazoles N-sustituidos.
N

NaH

Na

Para los dems sistemas el hidrgeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes
es el de la posicin C-2.
N

n-BuLi

Z = O, NR, S
Li

Los hidrgenos alfa en los 1,3-azoles 2-alquil sustituidos tambin son cidos, por lo que al
formarse el anin ste puede reaccionar con varios electrfilos.
N
R
Z

n-BuLi

Z = O, NR, S

Z
Li

12

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:


OTBS

CH3

OTBS

CH3
o

1) A / -78 C
2) I2

CH3

CH3

1) K (metlico)

N
2

2) Br(CH2)nBr

COCCl3

CH3

1) n-BuLi, EtOCOCl

2) MeNH2
A

O
NHMe

Br

N
N

O
A
NaH, HMPA

CH2

N
/ Et2O

1)
S
MeO
NHBoc

Li

2) NaBH4, MeOH, 0 oC
A

EtO2C

N
A

CH3

SO2Ph

EtO2C

Et3N, TiCl4
THF, CH2Cl2
T. amb., 3-6 h

CH3

SO2Ph

13

N
1) BuLi, -78 oC, THF
O

2) Hexacloroetano

Reflujo, 42 h
S

Ejercicios.
1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo por el cual se
explique la formacin del producto.
a)
OH

Cl

O
NaN3

A
DMF, 80 oC

Piridina, DMAP

N3

Br

0 C

AcOH, 118 oC

NH4OAc

b)

CHO
CH3CO2NH4
+
O

EtOH
CH3

c)
N

NH
+
HS

NH2

NH2
o

AcOH, 50 C

14

d)
O

Br
H
N

O2N

Disolvente con baja


presin de vapor
Ultrasonido
35 oC

O2 N

e)
CHO
O
AcONH4

+
HO

MeOH, T. amb.

OH

CF3

f)
O
O
N
Reactivo de Lawesson
A

CH3

CH3

THF

Reflujo

Ph

CH3

g)
O
Ph

NH2
+
O

Br
CO2Et

1) NaHCO3, THF reflujo

2) Ac. Trifluoractico

15

h)
CH3
CH3
CH3
CH3
N
N

CH3

Cl
A

1) NEt(i-Pr)2, MeCN, 110 oC

CH3

CH3

2) Ac2O, HCl, Tolueno, 90 oC

CH3

CH3

CH3
CH3

CH3

i)
S

1) KHCO3 / DME / -15 oC


2) BrCH2COCO2Et

R
NH2
NHBoc

A
3) TFAA, 2,6-lutidina, DME, -15 oC

j)
CH3

CH3

80 oC, 4h

O
CH3

k)
Me
N

NH4OAc
A

AcOH, calor

Et

CO2Et
S

CN
PhCOCl
A
NH3

Cl

25 oC, Piridina
0.5 h

H2S
NH4OH
25 oC, 4 h

H
N

Ph

NH2

MeOH, reflujo, 2 h

NH

O
Ph

16

2. Realice los siguientes problemas.


a) Deduzca la estructura para los 1,3-azoles que se obtienen por la siguiente combinacin de
reactivos: a) 1-clorobutan-2-ona y tiourea; b) tiobenzamida y cloroetanal; c) tioformamida y
bromoacetato de etilo.
b) El par de electrones no enlazado del tomo de nitrgeno (N-3) en los 1,3-azoles es:
b.i) parte del sistema aromtico y neutro.
b.ii) parte del sistema aromtico y es bsico.
b.iii) ortogonal al sistema aromtico y es cido.
b.iv) ortogonal al sistema aromtico y es bsico.
c) A travs de una de las reacciones de Maillard que se llevan a cabo durante la coccin de
la carne se forma la 2-acetiltiazolidina por reaccin de la cisteamina con 2-oxopropanal.
Esta reaccin fue informada por Hofmann y Schieberle en 1995 como se indica a
continuacin:
SH

+
NH2

NH

CH3

Calor

S
CH3

Proponga un mecanismo de reaccin lgico para la obtencin del producto.


d) Por qu la basicidad del oxazol es mucho menor que la del imidazol y que la del tiazol?
e) Los tiazoles se forman cuando se calientan los alimentos. Por ejemplo, el 2,4-dimetiltiazol
se encuentra en una concentracin de 0.1 a 18 g/L y tiene un olor a carne y a cacao. En
general, la formacin de estos 1,3-azoles implica reacciones de ruptura del azcar ms
abundante, la D-glucosa, la cual durante el calentamiento se descompone en
D-gliceraldehdo y piruvaldehdo.

17

H
H

O
C

O
O

OH

O
C

C
O

H
H

O
C
H

OH

O
H

H
H

CH3

O
O

C
RETROALDLICA

D-GLICERALDEHDO

CH3

O
O

H
C

C
H

PIRUVALDEHDO

Una vez formados los dos compuestos carbonlicos, estos reaccionan con grupos amino
que provienen de la descomposicin de aminocidos y con cido sulfhdrico (que
proviene de la descomposicin de la cistena), y se forma un anillo del tiazol como se
muestra a continuacin:
H
H

O
O

NH3

(C3H6O2S)

(C3H7NO2)

H2S

CH3

C
(C6H9NO2S)

Cul es la estructura de los intermediarios A, B y del producto C?


f) La aminocetona A se benzoil con cloruro de benzoilo enriquecido con el istopo
radioactivo oxgeno-18. La amida correspondiente B, se trat con cido sulfrico
concentrado y con calor. Al finalizar el tiempo de calentamiento, la mezcla de reaccin se
enfri y se trat con carbonato de sodio para obtener finalmente el 4-metil-2,5difeniloxazol C. Con un contador Geiger, se determin que en las aguas madres no se
18

encontraba el istopo radioactivo del oxgeno-18, y que ste se encontraba


completamente en el producto C. Proponga un mecanismo de reaccin que est de
acuerdo con estos datos experimentales.
18
O
O

Cl

CH3

CH3
HN

NH2

Et3N
B

O 18

1) H2SO4,
2) Na2CO3
CH3
N

O
18
C

g) Los imidazoles 4-sustituidos, generalmente se encuentran en equilibrio tautomrico con


los imidazoles 5-sustituidos. Proponga un mecanismo para esta interconversin.
R

NH

N
H

h) La proxifilina (cardiotnico y broncodilatador) es una base xntica que puede obtenerse


por dos mtodos diferentes. En ambas sntesis se parte de la teofilina (un producto
natural). En una de las rutas sintticas se forma la sal de la teofilina y mediante una
reaccin de sustitucin nucleoflica sobre un derivado bromado se obtiene la proxifilina.
Proponga otra estrategia sinttica para obtener la proxifilina a partir de la teofilina.
CH3
O
CH3

H
CH3

+
O

N
CH3

N
Teofilina

CH3

Br

NaOH
OH

OH

(S)-Proxifilina

CH3

i) Complete las siguientes reacciones y d una respuesta a las preguntas planteadas.


19

NH2
CH3

Cl

NH3

+
O

Cl

NH2CH3

(C7H12N2)

+
O

CH3

CH3

N
H

CH3

NH2
CH3

CH3

A
(C6H10N2)

i.i) Cul es la relacin que guardan las estructuras de los dos compuestos obtenidos en la
primera reaccin?
i.ii) Por qu en la segunda reaccin slo se obtiene un compuesto heterociclo?

3. Complete las siguientes ecuaciones qumicas.


a)
C8H17
N

NBS

CHCl3

b)
CH3

BrMg

EtO2C

CH3

N
CH3

CH3
S

ZnBr2
Pd(dppf)Cl2

c)
N

N
A
N

(CH3)2NH, 110 oC

NH2

d)
N
Ac

NH2

NH3

H2O

20

e)
Br

Br

+
O2 N

CH3

Br
Ar

O2 N

KOH, C2H5OH

CH3

H
Ar

f)
N

N
1) n-BuLi / THF, -78 oC
N
S

SPh

2) A / THF, -78 oC a Temp. amb.


O

NMe2

NMe2

g)
1) n-BuLi, -50 oC
2)

OR

OR

OR

O
O

CHO
HO

CH3
OR

O
R = TBDMS

h)
O 2N
N

BF3-N2O4
A

MeNO2
101 oC, 1 h

CH3

NO2

i)

N
N

OMe

MgI
Br

21

j)
CF3

CF3
N

N
A

CH3

O
OCH3

Et3N, THF

OCH3

k)
S

O
A
CH3

DMF, t-BuOK

CH3

25 oC, 30 min

l)
CH3
N

CH3

NH2

CH3

CH3

CH3

2 h, reflujo
O

m)
Br

Me

Cl
N

Br
OHC

A
K2CO3, DMA, -10 oC

NaBH4
MeOH, 0 oC

n)
CF3
N
Br-CH2-CH2-Br
F3C

NaH, DMF, 2 h

22

)
Bn
CH3
A

O
O

CH3

HO
Bn

O
CH3

O
CH3

o)
Cl

N
N

AcNH

2BF4
F
(Selectfluor)

CO2Et

MeCN, T. amb.

CH3

4. Realice los siguientes problemas.


a) Los derivados de fluorohistidina, aminocidos no naturales, estn siendo utilizados para
estudios biolgicos incorporndolos en la biosntesis de enzimas (en lugar de la histidina).
Completa el siguiente esquema sinttico para la obtencin de la ()-4(5)-fluorohistidina.
NH2
1) NaNO3

2) HBF4 (ac) / h
EtO2C

LiAlH4

A
(C6H7FN2O2)

B
(C4H5FN2O)

Et2O

H
NHAc

NH2

EtO2C

N
D
(C13H18FN3O5)

HO2C
N

HCl 6 N
95 oC

SOCl2

CO2Et
Na

C
(C4H4ClFN2)

EtOH, 5 oC

H
_ )-4(5)-Fluorohistidina
(+

b) Dibuje las flechas que indiquen el movimiento de electrones para romper y formar los
enlaces en el mecanismo de reaccin de obtencin de la tiamina.

23

H
AcO(CH2)2

SH

Me

AcO(CH2)2

Me

Me

+
Me

HN

H
H
H

O
< 40 oC
H

CH3

H2N

S
O(CH2)2

AcO(CH2)2

N
Me

Me

N
Me

OH

Me

OH

H Cl
H2O

H2N

S
HO(CH2)2

N
Me

OH

H2N

Me

HO(CH2)2

Me

N
Me

Cl

c) El indoxol, un diarilindol, es un agente antiinflamatorio no esteroidal fotosensible que ya no


es usado. Algunos estudios han demostrado que la actividad biolgica se mantiene
cuando el ncleo del indol se reemplaza por un imidazol. La condensacin en un solo paso
del 4,4-dimetoxibenzilo con acetato de amonio y el hemiacetal etlico del
trifluoroacetaldehdo da el flumizol, un agente antiinflamatorio. Escriba el mecanismo para
la obtencin del flumizol.
d) La sntesis del oxaprozin, un antiinflamatorio, es una patente francesa de 1968 de Serono,
Ist Farm de la cual no se tiene reportado quien la realiz. A continuacin se muestra un
esquema sinttico de este compuesto el cual debe ser completado con los reactivos e
intermediarios faltantes.

24

H
NH2

OEt
O

POCl3

Hidrlisis

(C18H15NO3)

e) En 1968, Marchetti et al. sintetizaron una serie de 4,5-difeniloxazoles 2-sustituidos y


probaron su actividad biolgica como analgsicos y antiinflamatorios. Algunos de ellos
presentaron baja toxicidad y buena actividad en ratones. El 2-dietilamino-4,5-difeniloxazol
fue obtenido por dos rutas. Completa el esquema sinttico y escribe el mecanismo por el
cual se llevan a cabo las reacciones.

Br

DMF,
, 2 das
N
NHEt2

NEt2

Benceno,
reflujo

f) Con la reaccin de p-cloro-2-mercaptoacetofenona con cianoacetato de etilo en presencia


de una base da un tiazol 2-sustituido va un iminotioster; la saponificacin del
sustituyente de ese tiazol produce el cido fenclzico, un agente antiinflamatorio. Escriba
el mecanismo de las reacciones correspondientes.

25

Isoxazoles, Pirazoles e Isotiazoles.


En estos sistemas el par de electrones del nitrgeno de tipo imina tampoco forma parte del
sistema aromtico, por lo que est localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube del
sistema, razn por la cual los 1,2-azoles son bsicos.

H
N

De las estructuras resonantes que presentan los isoxazoles, pirazoles e isotiazoles las
primeras tres que se muestran a continuacin son las que ms contribuyen a estos sistemas,
se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que la densidad electrnica es
mayor en el heterotomo de la posicin 1, seguido por el nitrgeno de tipo imina y despus
del carbono en posicin 4.

N
Z

N
Z

Al igual que en los 1H-imidazoles 4- 5-sustituidos, los 1H-pirazoles 3- 5-sustituidos en


disolucin presentan estructuras tautomricas (ismeros).
R

NH

N
N
H
Pirazol 3-sustituido

N
Pirazol 5-sustituido

26

Algunos derivados de inters.


H
N

OH

CH3

S
N
H

CH3

CH3

H2N

Fomepizol
(Antdoto para el
envenenamiento con
metanol y etilen glicol)

Himexazol
(Fungicida agricola,
regulador para el crecimiento
de plantas)

Sulfasomizol
(Antibacterial)

CF3

N
N
O

CH3
HN
NH

Celecobix
(Antiinflamatorio)

O
Isocarboxazida
(Antidepresivo)

CH3

Octilinona
(Fungicida, preservar la piel,
biocida en cosmticos)

N
CH3

(CH2)7

NH2

CF3

OH
CH3

CH3

CH3

CH3

Leflunomida H
(Enfermedades
autoinmunes)
CH3

N
N
H

N
O

Estanozolol
(Esteroide anablico)

H
CH3

Etisazol
(Fungicida)

CH3
N

N
O

SO3

Cl
N

CH3

O
O

NH

S
N

CH3
Reactivo K de Woodwardprimes
(Formar enlaces peptdicos) CH3

O
(Sildenafil
(Disfuncin erectil masculina)

N
S

Ziprasidona
(Antisictico)

27

NH2
NH2

O
N

NH
S

Zonisamida
(Anticonvulsionante)

Betazol
(Diagnstico del sida)

Sacarina
(Endulzante no calrico)

Sntesis de isoxazoles, pirazoles e isotiazoles:


H

R2

R2

Z=S

Z = O, NH, NR

R3

R3

NH
S

HO

R1

R2

R1

GS
(GS = Grupo Saliente)

Sntesis de Claisen
[Z = O]

R2

R1

R2
HZ

R3

NH4SCN
R1

R2

R1

NH2

N
O

NH3,
P2S5,
[Ox]

R3

ZH

O
O

R3

O
X

En general, los 1,2-azoles se pueden obtener a partir de compuestos 1,3-dicarbonlicos. La


ciclocondensacin de estos compuestos con hidroxilamina produce isoxazoles (sntesis de
Claisen) y con hidracinas o alquilhidracinas produce pirazoles, pero se pueden obtener
mezclas de este tipo de compuestos si el compuesto -dicarbonlico es asimtrico. Los
isotiazoles se pueden obtener oxidacin de -iminotionas (preparadas a partir del
compuestos 1,3-dicarbonlicos) y posterior ciclacin, o por ciclacin de -halovinilcarbonilos
con tiocianato de amonio; ambos procesos de ciclacin involucran la formacin del enlace
N-S va una sustitucin nucleoflica del nitrgeno sobre el tomo de azufre.

Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo que explique


la formacin del producto:
O

O
NH2OH, HCl

CH3

CH3

DMSO

28

CH3

CH3
NHNH2
A

+
CH3

CH3

BMImHSO4
60 min

CH3

CH3

CH3
F

NH4SCN

Acetona

N
S

CH3

NH2
A
S

H2O2

CH3

MeOH, T. amb.
1h

NH2

NHCH3

NHCH3

O
CO2Et

CO2Et

MeOH, reflujo, 2 h

NH

NH2NH2-H2O

CH3CO2H, EtOH
reflujo

BnO
R2

R2
R1

Cl

R1
S

29

CH3

Cl
CH3
NH2OH, HCl

CH3

CH2

NaOH 10%

KOH

CH3

20 oC

CH3

NHNH2
O

O
+

A
AcOH
2h

ClF2C

Cl

Cl
O

EtOH, T. amb, 16 h
N

Cloranil, Tolueno reflujo


20 min

CH3

P2S5

H2, Ni Raney

N
S

CH3

CH3

+
CH3O

1) NaOC2H5, EtOH, T. amb.

OEt

EtO

NH2OH-HCl
B

OH

EtOH,

O
OH

CH3
+

NH2-NH2

LiHMDS, THF, -78 C


OMe

OMe
OMe

30

O
CH3

NH4SCN

DMF, 70 oC,
16 h

Br

NO2

NO2

O
A
Cl

O2N

MeOH, THF,
20 oC, 10 min

N
S

O2N

Reactividad frente a electrfilos:


En los 1,2-azoles la sustitucin electroflica aromtica ocurre en la posicin 4 debido al efecto
electroatractor que ejerce el N-2. Si el anillo est sustituido con un grupo donador de
densidad electrnica esto hace que se faciliten las reacciones de SEAr.
E
E+

H+

H+

H+

H+

Z
G

E
E+

N
Z

Z
E
N

E+
G

Z
G

Z
G

E+
N
Z
G

Z = O, NR, NH, S
= Grupo donador de densidad electrnica

31

Prediga el producto principal en las siguientes reacciones:


Cl

CF3

N
N

Cl2
A

Cl

AcOH

SO2NH2

NH4NO3
A

TFAA, 25 oC

CH3

CH3

HO3S
A
0 oC-185 oC

H2N

H2N

CH3
CN
CH3
CH2

HCl, MeCN

N
N

Cl

Cl

CF3

CH3

N
N
O

NBS (2 equiv.)

32

O
CH3

CH3

Ph
A

Cl

N
N

AlCl3, 90 oC

Cl

p Tol

p Tol

O O
CH3

O2 N

(CH3)4NNO3 CF3SOSCF3
O O
A

CH2Cl2

CH3

N
O

Reactividad frente a nuclefilos:


Si los 1,2-azoles tienen un buen grupo saliente, como es el caso de los halgenos, en las
posiciones 3 5 se puede llevar a cabo la sustitucin nucleoflica aromtica, generalmente
siendo es ms favorable en la posicin 5. Cuando el halgeno se encuentre en C-4 se podr
sustituir por un nuclefilo si es que hay un grupo atractor de densidad electrnica en la
posicin vecina.

Cl

Nu: ( :Nu )

Nu

Cl: -

Cl: -

Nu
Nu: -

Cl: -

Cl

( :Nu )

Cl

Nu
Nu: -

N
Z

( :Nu )

N
Z

Z = O, NR, S
G = Grupo atractor de densidad electrnica

Hay reportados algunos casos en donde el isoxazol puede sufrir el ataque de una hidracina,
lo que causar su apertura con la subsecuente formacin de un 5-aminopirazol.

33

NH2-NHR
N

HN

- H2O

NHR

OH
HN

NHR

NH2

Prediga el producto principal en las siguientes reacciones:

S
CH3

Na2S

2
N

DMF, 60 oC,
2-3 h

NC

NHBn

Cl

N
Ph
NC

Cl
A
N

Ph

2.5 h

Ph

NC

Cl

CH3ONa

THF

CH3O

O
O

Cl

Ot-Bu
NH
N

Cl

DMSO, 80 oC, 24 h

O 2N
MeNHNH2
CH3

N
O

EtOH, reflujo, 15 h

O
CH3
CH3

NH4SCN

Br

DMF, 70 oC,
2h

Br

NH4SCN
A
NCS

N
S

34

Cl

NH
+

PhCl, 120 C, 20 h

Formacin de aniones:
Al igual que en el pirrol, el indol, y el imidazol, el hidrgeno del 1H-pirazol es el que presenta
la mayor acidez, por lo que se puede formar el anin correspondiente el cual puede
reaccionar con electrfilos adecuados para obtener pirazoles N-sustituidos.

NaH

Na

Para los dems sistemas el hidrgeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes
es el de la posicin C-5.
n-BuLi

Z = NR, S, O

Li

Los hidrgenos del carbono alqulico unido en la posicin 5 de los 1,2-azoles son cidos, por
lo que al formarse el anin ste puede reaccionar con varios electrfilos. Los hidrgenos del
carbono alqulico unido en la posicin 3 de los 1,2-azoles sorpresivamente son menos cidos
que los anteriores.
n-BuLi
N

Li

Z = O, NR, S

R
Li
R

R
n-BuLi

N
Z

Z = O, NR, S

35

Prediga el producto principal en las siguientes reacciones:


O
OCH3

N
N

CH3I

K2CO3, DMF
50 oC

Cl
CH3

CH3

1) n-BuLi / Hexano, -70 oC


2) A
N
S

N
S

O2N
O
O2N
A

Ac2O, Piperidina

150 oC
Cl
Ph
CH3
A

CH3
N

CH3

Li

N
CH3

CH3

CH3

NH
BrCH2CH2OH
NaOH, dioxano, 80 oC,

BnO

Cloruro de benciltrietilamonio

36

Cl

1) n-BuLi / Hexano

N
N

2) A / 2 h

Me

OEt

3) pH = 3
H

OEt

Cl
CH3

1) LDA
2) RCO2Me
A

CH3

O
CH3

CH3

OH
Ph

Li

Ph
N

CH3
N
CH3

CH3

CH3

H2N
N

H2N

N
N

K2CO3, DMF

CH3

CH3

1) A
N

H2 N

2) B(Oi-Pr)3

N
SEM

B
CH3

SEM = 2-(trimetilsilil)etoximetilo

N
N
SEM

CH3

37

OBn
EtO2C
A

CO2Et

EtO2C

LDA, -78 oC, Et2O

N
S

EtO2C

Boc

NHBoc

Ejercicios:
1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo por el cual
explique la formacin del producto.
a)
Me

NH2OH

H14[Na P5W30O110]

130 oC, 45 min

b)
O

O
+

NH2NH2

Calor

c)
Br

CH3
CH3

CH3
CHO

CH3
A

H
Br

Urea, DMF,
o 360 W, 10 bar

N
S

CH3

CH3

d)
O
SO2

O
NH2OH

(CH2)4

Diisopropiletilamina
O

50-60 oC

CH3

38

e)
O

CO2Et

O
A
CO2Et

CH3

H2SO4

CH3

N
N
H

f)
CHO
NH4SCN
Br

A
Urea, DMF,
o 360 W, 140 oC
10 bar, 3 min

N
H

g)
O

CH3

CH3

h)
CH2
CH3

NH2NHMe
A

(NH4)2Ce(NO3)6 (3 % mol)
MeCN, calor

Ph

N
N
CH3

i)
A

Br2

CH3S

N
S

39

j)
MeO

NH2OH-HCl

CH3CO2Na

N
Me

H(CF2)2
O

k)
O
O

CH3

EtO
A
CH3

CH3

EtOH, HCl
reflujo, 2 h

CH3

EtO

Ph

l)
O

NH4SCN exceso
A

Cl

Cl
CF3

Acetona

F3C

m)
CH3

NH2OH-HCl
CH3COOH

N
CH3

O
O
Ph

40

n)
O

CH3

+
Cl

OCH3

CH3O

1) NaOCH3, MeOH, T. amb.


2) MeOH, HCl, T. amb.

NHNH2

Cl
N

B
1) NaOCH3, MeOH,
2) H2O,

o)
NH2

CH3
A
H2 O 2
MeOH, T. amb.
8h

S
N

2. Realice los siguientes problemas.


a) Explique lo siguiente: Cuando el 4-bromo-1-metil-imidazol se trat con n-BuLi a -78 C, y
entonces se le aadi DMF dio un compuesto con frmula C5H6N2O. En otro experimento,
se sigui la misma secuencia sinttica, salvo que la disolucin se llev a 0 C antes de la
adicin de la DMF, y se obtuvo un producto isomrico.
b) Deduzca la estructura para los 1,3-azoles que se obtienen por la siguiente combinacin de
reactivos: a) 1-clorobutan-2-ona y tiourea; b) tiobenzamida y cloroetanal; c) tioformamida y
bromoacetato de etilo.
c) Complete el siguiente esquema. Qu relacin existe entre los compuestos A y B? Por
qu slo se forma un heterociclo en la segunda reaccin?

41

CH3
O

O
NH2NH2

CH3

CH3

CH3

B
(C6H10N2)

CH3
NO2

MeNHNH2

(C11H11N3O2)

d) Los pirazoles 3-sustituidos, generalmente se encuentran en equilibrio con los pirazoles


5-sustituidos. Proponga un mecanismo para esta interconversin.
e) El 5-carboetoxi-3-propilpirazol en solucin se encuentra en equilibrio con el 3-carboetoxi5-propilpirazol. Sin embargo, la metilacin con sulfato de dimetilo slo produce el
5-carboetoxi-1-metil-3-propilpirazol. D una explicacin para explicar esta regioselectividad.
f) El par de electrones no enlazado del tomo de nitrgeno (N-2) en los 1,2-azoles es:
f.i) parte del sistema aromtico y neutro.
f.ii) parte del sistema aromtico y es bsico.
f.iii) ortogonal al sistema aromtico y es cido.
f.iv) ortogonal al sistema aromtico y es bsico.
3. Complete las siguientes ecuaciones qumicas.
a)
O

NH2

HOSO3NO
A
DMF

S
N
CH3

b)
R

R
A
Cl

N
O

THF, 65 oC

PhS

N
O

42

c)
N

NH

OH
OH

(Boc)2O

Me

Et3N, CH2Cl2

T. amb., 12 h

Bn

d)
O
OEt
NBS
A
(NH4)2Ce(NO3)6,
AcCN,

N
O
CH3O

e)
O2 N

CH3

NaOH
A

HO

MeOH,
reflujo, 24 h

f)
OBn

OBn
1) LDA (1.1 eq.) / -78 oC, Et2O, 15 min
2) A / 15 min

Ph

N
S

S
O

g)
CH3

cido clorosulfnico
A

N
Ph

h)
NC

SNa

Na2S-9H2O

Br(CH2)4Br

A
Ph

i)
43

OBn

1) LDA (1.1 eq.) / -78 oC, Et2O, 15 min


2) MeOD

N
S

j)
OHC

N
N

A
CF3CO2H
, 12 h
NO2

k)
Br

CH3

NC

CH3

A
N

CH3

190 oC

CH3

l)
CH3

CH3

O
+

CH3

OMe

m)
1) DMF / POCl3
2) H2O

90 oC, 2 h

CH3

n)
NC

I
BocNHNH2
A

Ph

N
S

CuI, Cs2CO3,
1,10-fenantrolina,
DMF, 80 oC, 0.5 h

44

o)
1) n-BuLi / Hexano, -70 oC
2) A
N

HO2C

p)
CH3

I
I2

HNO3
Calor, 2 h

CH3

q)
NC

Cl

NC

A
N

Ph

Ph

r)
F

CO2Et

NaH, DMF
50 oC, 12 h

N
H

s)
O
CH3

CH3

Et2O

CH3

N
CH3

CH3

4. Realice los siguientes problemas.


a) Una sntesis del celecoxib, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, antiartrtico y candidato
para combatir el cncer de pulmn, se muestra a continuacin. Complete el esquema
sinttico y proponga un mecanismo de reaccin.
45

CF3
O

O
CH3

CF3
HCl

NaOMe, MeOH

Me

Me

EtOH, reflujo

Me

SO2NH2

b) En 1998, la qumica fue protagonista de una historia que caus una gran noticia ya que
involucraba sexo, romance e ingenuidad humana, y todo por culpa de un pirazol. En la
bsqueda de un frmaco para el corazn, Pfizer descubri un compuesto que permiti a
los hombres impotentes recuperar su vida sexual; y lo llamaron ViagraTM (Sildenafil).
Completa el esquema sinttico para este compuesto bicclico (pirazol[4,3-d]pirimidina).
O
(CO2Et)2
CH3

CH3

Base

N2H4

H2 O

Me2SO4

HNO3

CH3

NaOH, H2O
C

EtO2C

N
N

H2SO4
Me

SOCl2

46

O2N

O2 N

CH3

CH3
ClOC

H2NOC

N
N

H2

Pd/C

Me

Me

OEt

COCl

ClSO3H

NaOH

EtOH
H2O
H
N
N
Me

c) Proponga un mecanismo de reaccin y complete la ruta sinttica mostrada a continuacin


para la obtencin de la isocarboxazida, que es un frmaco utilizado como antidepresivo.

47

O
O

O
+
CH3

OEt
B

CH3

CH3

OEt

Base
O

CH3

1) NaOH, H2O
2) SOCl2

NH2NH2

NaBH4

d) En el ao 2000 reportaron el diseo, sntesis y estudios farmacolgicos de una nueva


clase de 3-isoxazololes potencialmente antagonistas de GABAA. Completa la ruta sinttica
que se muestra a continuacin para uno de estos compuestos [4-(antracen-9-ilmetil)-5(piperidin-4-il)isoxazol-3-ol].
OC2H5
O
OC2H5
O
O

O
NaOH

OCH3

CH3O
1) NH2OH-HCl, NaOh
2) HCl conc.

4-(Antracen-9-ilmetil)-5-(piperidin-4-il)isoxazol-3-ol

(C25H24N2O4)
HBr, AcOH

(C23H22N2O2)

e) Completa la ruta sinttica que se muestra a continuacin para la obtencin de


3-isotiazololes, que desafortunadamente no presentaron actividad importante como
antagonistas de GABAA.
48

OC2H5

O
O

NH2
B

NH3 (acuoso)
A

SH

HCl, EtOH

OCH3

OCH3

I2 / K2CO3
OEt

Br

N
S

NBS

EtBr
D

K2CO3

OCH3

HBr, AcOH

HBr, H2O

F
E

f) La brassilexina y la sinalexina son de los mejores y ms potentes antifngicos fitoalexinas


producidas por plantas crucferas. Completa y escribe el mecanismo de reaccin para la
siguiente ruta sinttica realizada para la obtencin de la brassilexina.
NaSCN
O

PBr3, DMF
CHCl3

60-70 oC, 5 h
H

C9H6BrNO

NH3
Urea, DMF
microondas

C9H6N2S

360 W, 140 oC
10 bar, 3 min

49