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Los heterociclos aromticos de cinco tomos con dos heterotomos, de los cuales uno es un
nitrgeno de tipo imina, se conocen con el nombre de 1,3-azoles y 1,2-azoles.
4
1,3-Azoles
3
Z = O (Oxazol),
NH, NR (Imidazol),
S (Tiazol)
5
Z
1
4
1,2-Azoles
Z = O (Isoxazol),
NH, NR (Pirazol),
S (Isotiazol)
N 2
Z
1
Pero tambin existen los benzoazoles aromticos, azoles fusionados a un benceno, que su
qumica todava no est del todo estudiada.
4
5
Benzo-1,3-azoles
3
2
7
4
5
Benzo-1,2-azoles
Z = O (Benzoxazol),
NH, NR (Bencimidazol),
S (Benzotiazol)
1
3
6
N 2
Z
Z = O (1,2-Bencisoxazol),
NH, NR (Indazol),
S (1,2-Bencisotiazol)
1
4
Benzo-2,1-azoles
Z
6
7
N
1
Z = O (2,1-Bencisoxazol)
NH, NR (Indazol)
S (2,1-Bencisotiazol)
A pesar de que en las estructuras resonantes que presentan los oxazoles, imidazoles y
tiazoles se puede observar que hay densidad electrnica tanto en el nitrgeno de tipo imina
como en todos los carbonos, se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que el
heterotomo en posicin 1 tiene la mayor densidad electrnica seguido por el N-3, y en los
carbonos tiene el siguiente orden: C-5 > C-4 > C-2.
NH
N
H
Imidazol 4-sustituido
N
Imidazol 5-sustituido
HO
O
OH
OH
Ditazol
(Antiinflamatorio)
NH2
OH
H
OH
N
H2N
Amifenazol
(Antagonista de barbitricos y morfina)
Acadesina
(Cardioprotector)
CH3
O
O
S
NH
CH3
HN
CH3
N
HN
H2N
Sulfaguanol
(Antibacterial)
CH3
2-Isobutiltiazol
(Aroma a tomate, vino)
COOH
NH2
CH3
Detomidina
(Sedante)
CH3
CO2H
O
Oxaprozin
(Antiinflamatorio)
2-Aminotiazol
(Inhibidor tiroideo)
CH3
N
CH3
HO
N
CH3
NH2
L-Histidina
(Aminocido esencial)
Bendazol
(Vasodilatador
coronario)
2,4,5-Trimetiloxazol
(Cocoa, caf, hgado
de puerco cocinado)
CO2H
S
Luciferina
(Compuesto luminiscente
de la luciernaga)
CH3
HOOC
N
Benoxaprofen
(Analgsico,
antiinflamatorio)
CH3
O
Cl
Cl
CH3
1-Acetilimidazol
(Saborizante en tabaco
y pescado)
CH3
HO
N
S
H2N
Tiamina
(Vitamina B1)
R2
R2
NH
O
O
R3
R1
O
R3
R1
R3
R1
Z = O, NH, NR, S
R2
R2
NH2
NH2
R1
R3
R2
+
R3
R2
+
O
R1
R3
+
R1
HZ
Sntesis de Robinson-Gabriel
(Z = O)
R3
ZH
R1
Sntesis de Hantzsch
(Z = S)
Sntesis de Gabriel
(Z = S)
Sntesis de Blmlein-Lewy
(Z = NH)
R2
R2
N
+
3
N
H
Sntesis de
R3
Debus-Radziszewski
2 NH3
O
R1
La mayora de las rutas sintticas estn basadas en obtener primero un compuesto de tipo
1,4-dicarbonlico (formato de 2-oxoetilo, N-(2-oxoetil)formamida, metanotioato de S-2-oxoetilo)
y su posterior ciclacin NH3, H2S o H2O en medio cido. Para la obtencin del compuesto
tipo 1,4-dicarbonlico se han usado sustitucin entre cidos carboxlicos y sus derivados con
-halocarbonilos o -amino-, -hidroxi- o -mercaptocarbonilos. Algunas sntesis reportadas
para este tipo de sistemas son: Robinson-Gabriel, Gabriel, Hantzsch y de Blmlein-Lewy.
Para obtener imidazoles existe otra posibilidad sinttica que es a partir de la condensacin
de un compuesto 1,2-dicarbonlico, un aldehdo y exceso de amoniaco (sntesis de DebusRadziszewski). Una modificacin a esta reaccin es cambiar un equivalente de NH3 por un
equivalente de R-NH2 para obtener imidazoles N-sustituidos.
Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo que explique
la formacin del producto:
Ph
Ph
O
+
NH4OAc
LiBF4
Ph
120 C
N
CH3
Ph
N
H
CH3
Me
Me
Me
Me
N
N
Me
CH3CO2H
Ph
N
N
O
Ph
O
O
NH2
+
H2N
DMF
NAc
Br
O2 N
O
CO2Me
O2 N
EtOH, 50 oC
Br
Me
N
H
S
O
N
N
NH
A
POCl3
reflujo
Ph
N
O
+
Ph
NH2
CH3CO2NH4
+
Ph
Ph
K7Na3P2W18Cu4O68
CH2Cl2
Ph
Ph
CH3O
O
N
Reactivo de
Lawesson
BocHN
S
CH3
CO2Bn
Cl
OH
O
+
NH4OAc
N3
AcOH, 118 oC
Piridina, DMAP
0 oC
N3
DABCO
THF, 45 oC
Br
CH3
S
Me
Me
H
Ph
Ph
N
NH2
EtOH
NH2
Me
O
H
N
O
O
CH3
CH3
Ph3P / I2 / Et3N
CH2Cl2
Temp. amb.
Ph
Ph
NH4OAc
LiBF4
Ph
120 oC
N
CH3
Ph
N
CH3
Br
O
+
CH3
Cl
CH3
HS
NH
HO
OEt
OEt
BF4
CH3
OEt
EtOH, reflujo
4h
H2N
O
CH3
HN
Cbz
H2N
Br
HO
CH3
NH3 (lq.)
70 oC, 20 h
NH2
N
+
A
H2O2 / (NH4)2Ce(NO3)6
Sin solvente, 50 oC
SH
O
NH2
O
PEG
NH
CH3
A
DCC / DMAP
HO2C
SH
CH2Cl2
N
SH
TFA / EDC
PEG
N
CH3
E
N
G
E+
+
G
H+
G
N
E+
E
H+
H+
Z
N
N
E+
E
A
Ph
Benceno, reflujo
CH3
CH3
N
O
S
S
Cl3C
O2N
N
COCCl3
N
Ac2O / HNO3
(CH2)n
H2SO4
COCCl3
N
O2N
CH3
ArN2 BF4
NHCOCH3
NaHCO3, H2O
< 10 oC
CH3
CH3
N
1) A
2) H2O
CH3
CH3
H
CH3
N
ClSO3H
A
HO3S
NH2
CH3
O
CH3COCl
A
CH3
OSiEt3
N
Zn(OTf)2 / Piridina
O
CH3
CH2Cl2-THF
Temp. amb.
H
Cl
1) POCl3, DMF
2) H2O
(CH2)2Ph
CH3
N
H
N
O
HNO3
NH2
A
H2SO4
Nu: -
Cl
Nu
( :Nu )
Cl: -
G
N
Nu: Cl
Nu
( :Nu )
Cl
Cl: -
Cl: -
Nu
N
Nu: -
( :Nu )
El oxazol sin sustituyente en C-2 puede sufrir el ataque de un nuclefilo, lo que causar la
apertura de anillo. Esta reactividad es til ya que puede ser una opcin para obtener
imidazoles.
N
Nu: ( :Nu )
Nu
OH
Aunque en un principio estos sistemas pudieran llevar a cabo la reaccin de Chichibabin, son
muy escasas las publicaciones al respecto. Sin embargo, algunos ejemplos que hay para
este tipo de reaccin son con becimidazoles.
N
NaNH2
(H: -)
NH2
Z = S, NR
NaNH2
(H: -)
NH2
10
EtO2C
N
BrZn
N
A
Pd(PPh3)4
Cl
THF, 65 oC
NaCN
MeO
CN
N
O2N
O2 N
Br
DMF
CH3
O2 N
N
A
Ac
CH3
NH2
Ac
H2O
N
NaNH2
(CH3)2NH, 110 oC
N
CH3
CH3
CH3
CH3
N
CH3
N
NH2
CF3
CF3
N
K2S
2
CH3CN reflujo
Diciclohexil-18-corona-6
O
S
11
Ph
N
H2NCHO
(- CO)
KSH
A
(Heterociclo)
140 oC, 2 h
DMF, t-BuOK
CH3
25 C, 30 min
O
Formacin de aniones.
Al igual que en el pirrol y en el indol, el hidrgeno del 1H-imidazol es el que presenta la
mayor acidez, por lo que se puede formar el anin correspondiente el cual puede reaccionar
con electrfilos adecuados para obtener imidazoles N-sustituidos.
N
NaH
Na
Para los dems sistemas el hidrgeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes
es el de la posicin C-2.
N
n-BuLi
Z = O, NR, S
Li
Los hidrgenos alfa en los 1,3-azoles 2-alquil sustituidos tambin son cidos, por lo que al
formarse el anin ste puede reaccionar con varios electrfilos.
N
R
Z
n-BuLi
Z = O, NR, S
Z
Li
12
CH3
OTBS
CH3
o
1) A / -78 C
2) I2
CH3
CH3
1) K (metlico)
N
2
2) Br(CH2)nBr
COCCl3
CH3
1) n-BuLi, EtOCOCl
2) MeNH2
A
O
NHMe
Br
N
N
O
A
NaH, HMPA
CH2
N
/ Et2O
1)
S
MeO
NHBoc
Li
2) NaBH4, MeOH, 0 oC
A
EtO2C
N
A
CH3
SO2Ph
EtO2C
Et3N, TiCl4
THF, CH2Cl2
T. amb., 3-6 h
CH3
SO2Ph
13
N
1) BuLi, -78 oC, THF
O
2) Hexacloroetano
Reflujo, 42 h
S
Ejercicios.
1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo por el cual se
explique la formacin del producto.
a)
OH
Cl
O
NaN3
A
DMF, 80 oC
Piridina, DMAP
N3
Br
0 C
AcOH, 118 oC
NH4OAc
b)
CHO
CH3CO2NH4
+
O
EtOH
CH3
c)
N
NH
+
HS
NH2
NH2
o
AcOH, 50 C
14
d)
O
Br
H
N
O2N
O2 N
e)
CHO
O
AcONH4
+
HO
MeOH, T. amb.
OH
CF3
f)
O
O
N
Reactivo de Lawesson
A
CH3
CH3
THF
Reflujo
Ph
CH3
g)
O
Ph
NH2
+
O
Br
CO2Et
2) Ac. Trifluoractico
15
h)
CH3
CH3
CH3
CH3
N
N
CH3
Cl
A
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
i)
S
R
NH2
NHBoc
A
3) TFAA, 2,6-lutidina, DME, -15 oC
j)
CH3
CH3
80 oC, 4h
O
CH3
k)
Me
N
NH4OAc
A
AcOH, calor
Et
CO2Et
S
CN
PhCOCl
A
NH3
Cl
25 oC, Piridina
0.5 h
H2S
NH4OH
25 oC, 4 h
H
N
Ph
NH2
MeOH, reflujo, 2 h
NH
O
Ph
16
+
NH2
NH
CH3
Calor
S
CH3
17
H
H
O
C
O
O
OH
O
C
C
O
H
H
O
C
H
OH
O
H
H
H
CH3
O
O
C
RETROALDLICA
D-GLICERALDEHDO
CH3
O
O
H
C
C
H
PIRUVALDEHDO
Una vez formados los dos compuestos carbonlicos, estos reaccionan con grupos amino
que provienen de la descomposicin de aminocidos y con cido sulfhdrico (que
proviene de la descomposicin de la cistena), y se forma un anillo del tiazol como se
muestra a continuacin:
H
H
O
O
NH3
(C3H6O2S)
(C3H7NO2)
H2S
CH3
C
(C6H9NO2S)
Cl
CH3
CH3
HN
NH2
Et3N
B
O 18
1) H2SO4,
2) Na2CO3
CH3
N
O
18
C
NH
N
H
H
CH3
+
O
N
CH3
N
Teofilina
CH3
Br
NaOH
OH
OH
(S)-Proxifilina
CH3
NH2
CH3
Cl
NH3
+
O
Cl
NH2CH3
(C7H12N2)
+
O
CH3
CH3
N
H
CH3
NH2
CH3
CH3
A
(C6H10N2)
i.i) Cul es la relacin que guardan las estructuras de los dos compuestos obtenidos en la
primera reaccin?
i.ii) Por qu en la segunda reaccin slo se obtiene un compuesto heterociclo?
NBS
CHCl3
b)
CH3
BrMg
EtO2C
CH3
N
CH3
CH3
S
ZnBr2
Pd(dppf)Cl2
c)
N
N
A
N
(CH3)2NH, 110 oC
NH2
d)
N
Ac
NH2
NH3
H2O
20
e)
Br
Br
+
O2 N
CH3
Br
Ar
O2 N
KOH, C2H5OH
CH3
H
Ar
f)
N
N
1) n-BuLi / THF, -78 oC
N
S
SPh
NMe2
NMe2
g)
1) n-BuLi, -50 oC
2)
OR
OR
OR
O
O
CHO
HO
CH3
OR
O
R = TBDMS
h)
O 2N
N
BF3-N2O4
A
MeNO2
101 oC, 1 h
CH3
NO2
i)
N
N
OMe
MgI
Br
21
j)
CF3
CF3
N
N
A
CH3
O
OCH3
Et3N, THF
OCH3
k)
S
O
A
CH3
DMF, t-BuOK
CH3
25 oC, 30 min
l)
CH3
N
CH3
NH2
CH3
CH3
CH3
2 h, reflujo
O
m)
Br
Me
Cl
N
Br
OHC
A
K2CO3, DMA, -10 oC
NaBH4
MeOH, 0 oC
n)
CF3
N
Br-CH2-CH2-Br
F3C
NaH, DMF, 2 h
22
)
Bn
CH3
A
O
O
CH3
HO
Bn
O
CH3
O
CH3
o)
Cl
N
N
AcNH
2BF4
F
(Selectfluor)
CO2Et
MeCN, T. amb.
CH3
2) HBF4 (ac) / h
EtO2C
LiAlH4
A
(C6H7FN2O2)
B
(C4H5FN2O)
Et2O
H
NHAc
NH2
EtO2C
N
D
(C13H18FN3O5)
HO2C
N
HCl 6 N
95 oC
SOCl2
CO2Et
Na
C
(C4H4ClFN2)
EtOH, 5 oC
H
_ )-4(5)-Fluorohistidina
(+
b) Dibuje las flechas que indiquen el movimiento de electrones para romper y formar los
enlaces en el mecanismo de reaccin de obtencin de la tiamina.
23
H
AcO(CH2)2
SH
Me
AcO(CH2)2
Me
Me
+
Me
HN
H
H
H
O
< 40 oC
H
CH3
H2N
S
O(CH2)2
AcO(CH2)2
N
Me
Me
N
Me
OH
Me
OH
H Cl
H2O
H2N
S
HO(CH2)2
N
Me
OH
H2N
Me
HO(CH2)2
Me
N
Me
Cl
24
H
NH2
OEt
O
POCl3
Hidrlisis
(C18H15NO3)
Br
DMF,
, 2 das
N
NHEt2
NEt2
Benceno,
reflujo
25
H
N
De las estructuras resonantes que presentan los isoxazoles, pirazoles e isotiazoles las
primeras tres que se muestran a continuacin son las que ms contribuyen a estos sistemas,
se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que la densidad electrnica es
mayor en el heterotomo de la posicin 1, seguido por el nitrgeno de tipo imina y despus
del carbono en posicin 4.
N
Z
N
Z
NH
N
N
H
Pirazol 3-sustituido
N
Pirazol 5-sustituido
26
OH
CH3
S
N
H
CH3
CH3
H2N
Fomepizol
(Antdoto para el
envenenamiento con
metanol y etilen glicol)
Himexazol
(Fungicida agricola,
regulador para el crecimiento
de plantas)
Sulfasomizol
(Antibacterial)
CF3
N
N
O
CH3
HN
NH
Celecobix
(Antiinflamatorio)
O
Isocarboxazida
(Antidepresivo)
CH3
Octilinona
(Fungicida, preservar la piel,
biocida en cosmticos)
N
CH3
(CH2)7
NH2
CF3
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
Leflunomida H
(Enfermedades
autoinmunes)
CH3
N
N
H
N
O
Estanozolol
(Esteroide anablico)
H
CH3
Etisazol
(Fungicida)
CH3
N
N
O
SO3
Cl
N
CH3
O
O
NH
S
N
CH3
Reactivo K de Woodwardprimes
(Formar enlaces peptdicos) CH3
O
(Sildenafil
(Disfuncin erectil masculina)
N
S
Ziprasidona
(Antisictico)
27
NH2
NH2
O
N
NH
S
Zonisamida
(Anticonvulsionante)
Betazol
(Diagnstico del sida)
Sacarina
(Endulzante no calrico)
R2
R2
Z=S
Z = O, NH, NR
R3
R3
NH
S
HO
R1
R2
R1
GS
(GS = Grupo Saliente)
Sntesis de Claisen
[Z = O]
R2
R1
R2
HZ
R3
NH4SCN
R1
R2
R1
NH2
N
O
NH3,
P2S5,
[Ox]
R3
ZH
O
O
R3
O
X
O
NH2OH, HCl
CH3
CH3
DMSO
28
CH3
CH3
NHNH2
A
+
CH3
CH3
BMImHSO4
60 min
CH3
CH3
CH3
F
NH4SCN
Acetona
N
S
CH3
NH2
A
S
H2O2
CH3
MeOH, T. amb.
1h
NH2
NHCH3
NHCH3
O
CO2Et
CO2Et
MeOH, reflujo, 2 h
NH
NH2NH2-H2O
CH3CO2H, EtOH
reflujo
BnO
R2
R2
R1
Cl
R1
S
29
CH3
Cl
CH3
NH2OH, HCl
CH3
CH2
NaOH 10%
KOH
CH3
20 oC
CH3
NHNH2
O
O
+
A
AcOH
2h
ClF2C
Cl
Cl
O
EtOH, T. amb, 16 h
N
CH3
P2S5
H2, Ni Raney
N
S
CH3
CH3
+
CH3O
OEt
EtO
NH2OH-HCl
B
OH
EtOH,
O
OH
CH3
+
NH2-NH2
OMe
OMe
30
O
CH3
NH4SCN
DMF, 70 oC,
16 h
Br
NO2
NO2
O
A
Cl
O2N
MeOH, THF,
20 oC, 10 min
N
S
O2N
H+
H+
H+
H+
Z
G
E
E+
N
Z
Z
E
N
E+
G
Z
G
Z
G
E+
N
Z
G
Z = O, NR, NH, S
= Grupo donador de densidad electrnica
31
CF3
N
N
Cl2
A
Cl
AcOH
SO2NH2
NH4NO3
A
TFAA, 25 oC
CH3
CH3
HO3S
A
0 oC-185 oC
H2N
H2N
CH3
CN
CH3
CH2
HCl, MeCN
N
N
Cl
Cl
CF3
CH3
N
N
O
NBS (2 equiv.)
32
O
CH3
CH3
Ph
A
Cl
N
N
AlCl3, 90 oC
Cl
p Tol
p Tol
O O
CH3
O2 N
(CH3)4NNO3 CF3SOSCF3
O O
A
CH2Cl2
CH3
N
O
Cl
Nu: ( :Nu )
Nu
Cl: -
Cl: -
Nu
Nu: -
Cl: -
Cl
( :Nu )
Cl
Nu
Nu: -
N
Z
( :Nu )
N
Z
Z = O, NR, S
G = Grupo atractor de densidad electrnica
Hay reportados algunos casos en donde el isoxazol puede sufrir el ataque de una hidracina,
lo que causar su apertura con la subsecuente formacin de un 5-aminopirazol.
33
NH2-NHR
N
HN
- H2O
NHR
OH
HN
NHR
NH2
S
CH3
Na2S
2
N
DMF, 60 oC,
2-3 h
NC
NHBn
Cl
N
Ph
NC
Cl
A
N
Ph
2.5 h
Ph
NC
Cl
CH3ONa
THF
CH3O
O
O
Cl
Ot-Bu
NH
N
Cl
DMSO, 80 oC, 24 h
O 2N
MeNHNH2
CH3
N
O
EtOH, reflujo, 15 h
O
CH3
CH3
NH4SCN
Br
DMF, 70 oC,
2h
Br
NH4SCN
A
NCS
N
S
34
Cl
NH
+
PhCl, 120 C, 20 h
Formacin de aniones:
Al igual que en el pirrol, el indol, y el imidazol, el hidrgeno del 1H-pirazol es el que presenta
la mayor acidez, por lo que se puede formar el anin correspondiente el cual puede
reaccionar con electrfilos adecuados para obtener pirazoles N-sustituidos.
NaH
Na
Para los dems sistemas el hidrgeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes
es el de la posicin C-5.
n-BuLi
Z = NR, S, O
Li
Los hidrgenos del carbono alqulico unido en la posicin 5 de los 1,2-azoles son cidos, por
lo que al formarse el anin ste puede reaccionar con varios electrfilos. Los hidrgenos del
carbono alqulico unido en la posicin 3 de los 1,2-azoles sorpresivamente son menos cidos
que los anteriores.
n-BuLi
N
Li
Z = O, NR, S
R
Li
R
R
n-BuLi
N
Z
Z = O, NR, S
35
N
N
CH3I
K2CO3, DMF
50 oC
Cl
CH3
CH3
N
S
O2N
O
O2N
A
Ac2O, Piperidina
150 oC
Cl
Ph
CH3
A
CH3
N
CH3
Li
N
CH3
CH3
CH3
NH
BrCH2CH2OH
NaOH, dioxano, 80 oC,
BnO
Cloruro de benciltrietilamonio
36
Cl
1) n-BuLi / Hexano
N
N
2) A / 2 h
Me
OEt
3) pH = 3
H
OEt
Cl
CH3
1) LDA
2) RCO2Me
A
CH3
O
CH3
CH3
OH
Ph
Li
Ph
N
CH3
N
CH3
CH3
CH3
H2N
N
H2N
N
N
K2CO3, DMF
CH3
CH3
1) A
N
H2 N
2) B(Oi-Pr)3
N
SEM
B
CH3
SEM = 2-(trimetilsilil)etoximetilo
N
N
SEM
CH3
37
OBn
EtO2C
A
CO2Et
EtO2C
N
S
EtO2C
Boc
NHBoc
Ejercicios:
1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo por el cual
explique la formacin del producto.
a)
Me
NH2OH
H14[Na P5W30O110]
b)
O
O
+
NH2NH2
Calor
c)
Br
CH3
CH3
CH3
CHO
CH3
A
H
Br
Urea, DMF,
o 360 W, 10 bar
N
S
CH3
CH3
d)
O
SO2
O
NH2OH
(CH2)4
Diisopropiletilamina
O
50-60 oC
CH3
38
e)
O
CO2Et
O
A
CO2Et
CH3
H2SO4
CH3
N
N
H
f)
CHO
NH4SCN
Br
A
Urea, DMF,
o 360 W, 140 oC
10 bar, 3 min
N
H
g)
O
CH3
CH3
h)
CH2
CH3
NH2NHMe
A
(NH4)2Ce(NO3)6 (3 % mol)
MeCN, calor
Ph
N
N
CH3
i)
A
Br2
CH3S
N
S
39
j)
MeO
NH2OH-HCl
CH3CO2Na
N
Me
H(CF2)2
O
k)
O
O
CH3
EtO
A
CH3
CH3
EtOH, HCl
reflujo, 2 h
CH3
EtO
Ph
l)
O
NH4SCN exceso
A
Cl
Cl
CF3
Acetona
F3C
m)
CH3
NH2OH-HCl
CH3COOH
N
CH3
O
O
Ph
40
n)
O
CH3
+
Cl
OCH3
CH3O
NHNH2
Cl
N
B
1) NaOCH3, MeOH,
2) H2O,
o)
NH2
CH3
A
H2 O 2
MeOH, T. amb.
8h
S
N
41
CH3
O
O
NH2NH2
CH3
CH3
CH3
B
(C6H10N2)
CH3
NO2
MeNHNH2
(C11H11N3O2)
NH2
HOSO3NO
A
DMF
S
N
CH3
b)
R
R
A
Cl
N
O
THF, 65 oC
PhS
N
O
42
c)
N
NH
OH
OH
(Boc)2O
Me
Et3N, CH2Cl2
T. amb., 12 h
Bn
d)
O
OEt
NBS
A
(NH4)2Ce(NO3)6,
AcCN,
N
O
CH3O
e)
O2 N
CH3
NaOH
A
HO
MeOH,
reflujo, 24 h
f)
OBn
OBn
1) LDA (1.1 eq.) / -78 oC, Et2O, 15 min
2) A / 15 min
Ph
N
S
S
O
g)
CH3
cido clorosulfnico
A
N
Ph
h)
NC
SNa
Na2S-9H2O
Br(CH2)4Br
A
Ph
i)
43
OBn
N
S
j)
OHC
N
N
A
CF3CO2H
, 12 h
NO2
k)
Br
CH3
NC
CH3
A
N
CH3
190 oC
CH3
l)
CH3
CH3
O
+
CH3
OMe
m)
1) DMF / POCl3
2) H2O
90 oC, 2 h
CH3
n)
NC
I
BocNHNH2
A
Ph
N
S
CuI, Cs2CO3,
1,10-fenantrolina,
DMF, 80 oC, 0.5 h
44
o)
1) n-BuLi / Hexano, -70 oC
2) A
N
HO2C
p)
CH3
I
I2
HNO3
Calor, 2 h
CH3
q)
NC
Cl
NC
A
N
Ph
Ph
r)
F
CO2Et
NaH, DMF
50 oC, 12 h
N
H
s)
O
CH3
CH3
Et2O
CH3
N
CH3
CH3
CF3
O
O
CH3
CF3
HCl
NaOMe, MeOH
Me
Me
EtOH, reflujo
Me
SO2NH2
b) En 1998, la qumica fue protagonista de una historia que caus una gran noticia ya que
involucraba sexo, romance e ingenuidad humana, y todo por culpa de un pirazol. En la
bsqueda de un frmaco para el corazn, Pfizer descubri un compuesto que permiti a
los hombres impotentes recuperar su vida sexual; y lo llamaron ViagraTM (Sildenafil).
Completa el esquema sinttico para este compuesto bicclico (pirazol[4,3-d]pirimidina).
O
(CO2Et)2
CH3
CH3
Base
N2H4
H2 O
Me2SO4
HNO3
CH3
NaOH, H2O
C
EtO2C
N
N
H2SO4
Me
SOCl2
46
O2N
O2 N
CH3
CH3
ClOC
H2NOC
N
N
H2
Pd/C
Me
Me
OEt
COCl
ClSO3H
NaOH
EtOH
H2O
H
N
N
Me
47
O
O
O
+
CH3
OEt
B
CH3
CH3
OEt
Base
O
CH3
1) NaOH, H2O
2) SOCl2
NH2NH2
NaBH4
O
NaOH
OCH3
CH3O
1) NH2OH-HCl, NaOh
2) HCl conc.
4-(Antracen-9-ilmetil)-5-(piperidin-4-il)isoxazol-3-ol
(C25H24N2O4)
HBr, AcOH
(C23H22N2O2)
OC2H5
O
O
NH2
B
NH3 (acuoso)
A
SH
HCl, EtOH
OCH3
OCH3
I2 / K2CO3
OEt
Br
N
S
NBS
EtBr
D
K2CO3
OCH3
HBr, AcOH
HBr, H2O
F
E
PBr3, DMF
CHCl3
60-70 oC, 5 h
H
C9H6BrNO
NH3
Urea, DMF
microondas
C9H6N2S
360 W, 140 oC
10 bar, 3 min
49