Actualidad Clínico Terapéutica MEDICINE 2013

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ACTUALIZACIN
Diagnstico y tratamiento de la
fibrosis pulmonar idioptica
J. Ancochea y C. Valenzuela
Servicio de Neumologa. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Espaa.
Instituto de Investigacin Sanitaria Princesa (iP). Universidad Autnoma de Madrid. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Fibrosis pulmonar idioptica
La fibrosis pulmonar idioptica (FPI) es una enfermedad diferenciada de la neumona intersticial

crnica idioptica, progresiva y fibrosante. Afecta generalmente a adultos mayores de 50 aos y
cursa con disnea de esfuerzo progresiva y tos seca. Se auscultan estertores crepitantes de predominio en bases en la mayora de los pacientes, y existen acropaquias en el 50%. El diagnstico definitivo requiere: a) la exclusin de otras entidades clnicas definidas o enfermedades pulmonares
difusas de causa conocida y b) la presencia de un patrn histolgico de neumona intersticial usual
(NIU) en el examen de tejido pulmonar obtenido mediante biopsia quirrgica, la evidencia radiolgica de patrn definido de NIU en la tomografa computerizada de alta resolucin (TCAR) o ambos.
La precisin diagnstica mejora con la valoracin multidisciplinar entre clnicos, radilogos y patlogos expertos. El mejor conocimiento de la patogenia de la FPI ha permitido poner en marcha distintos ensayos clnicos en busca de estrategias teraputicas ms selectivas y eficaces ante el mal
pronstico de la enfermedad.
- Neumona intersticial usual

- Diagnstico radiolgico e
histolgico
- Tratamiento
Keywords:
Abstract
- Idiopathic pulmonary fibrosis
Diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
- Usual interstitial pneumonia

- Radiologic and histological
diagnosis
- Treatment
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a disease differentiated from chronic, progressive and
fibrosing interstitial pneumona. It generally affects adults over 50 years and evolves with
progressive stress dyspnea and dry cough. Crackling rales with predominance in bases is
auscultated in most of the patients and clubbing in 50%. The final diagnosis requires: a) exclusion
of other defined clinical conditions or diffuse pulmonary diseases of known cause and b) the
presence of a histological pattern of usual interstitial pneumonia (UIP) in the pulmonary tissue
obtained by surgical biopsy, radiological evidence of UIP in the high resolution computed
tomography (HRCT) or both. Diagnostic precision improves with multidisciplinary evaluation among
expert clinicians, radiologists and pathologists. Better knowledge of the pathogeny of the IPF has
made it possible to initiate different clinical trials in search for more selective and effective
therapeutic strategies against the poor prognosis of the disease.
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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)
Definicin y terminologa
posible en gran medida gracias al inters mostrado por la comunidad cientfica en los ltimos aos, y las normativas y
consensos realizados por distintas sociedades cientficas1-3.
La terminologa aplicada a las neumonas intersticiales idiopticas (NII) ha sido histricamente muy confusa y no es
hasta la publicacin del documento de consenso entre la
American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS) hace una dcada cuando se homogenizan conceptos y se empieza a hablar en un idioma comn1.
La fibrosis pulmonar idioptica (FPI) es una enfermedad
de etiologa desconocida, limitada a los pulmones, que cursa
con fibrosis progresiva y se caracteriza por una fisiologa pulmonar restrictiva y alteraciones radiolgicas e histolgicas de
neumona intersticial usual (NIU). Se manifiesta habitualmente ms all de la quinta dcada de la vida. El diagnstico
de FPI requiere de la exclusin de otras formas de neumona
intersticial tanto idiopticas como asociadas a enfermedades
sistmicas, exposicionales o por frmacos1-3 (fig. 1). La mejora
en el abordaje diagnstico y teraputico de la FPI ha sido
Epidemiologa
Segn la definicin de la Unin Europea, las enfermedades

raras, minoritarias o hurfanas son aquellas con peligro de
muerte o de invalidez crnica que tienen una prevalencia
menor de 5 casos por cada 10.000 habitantes. La FPI es una
de ellas.
Con una prevalencia estimada en Espaa que se sita entre 13 casos por cada 100.000 habitantes en mujeres y 20 por
cada 100.000 en hombres, se cree que en Espaa la FPI puede estar afectando a unas 7.500 personas.
Se estima que la FPI afecta a ms de 5 millones de personas en el mundo. En los ltimos aos, se ha observado un
incremento en su incidencia4. Dentro del espectro de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID), la FPI seguida de la
sarcoidosis son las dos ms freDe causa
Neumonas
Enfermedad
Entidades
conocida
intersticiales idiopticas
granulomatosa
nicas
cuentes5-7. La FPI representa un
50-60% de todas las NII2. A diferencia de la sarcoidosis, la FPI sue55%
FPI
Otras NII
le afectar con mayor frecuencia a
hombres y con una mayor edad
25% NINE
BR-EPID
media8. Tambin es una enferme10-15%
dad de fumadores, encontrando
NIA
NID
< 2%
algunos estudios una mayor probabilidad de desarrollar FPI en pa< 5%
NOC
NIL < 1%
cientes con historia de tabaquismo
(20-40 paquetes-ao), con una odds
ratio de 2,3 (intervalo de confianza
Fig. 1. Clasificacin de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (en revisin). BR-EPID: bronquiodel 95%, 1,3 a 3,8)9. El nmero de
litis respiratoria asociada a EPID; EPID: enfermedad pulmonar intersticial difusa; FPI: fibrosis pulmonar idioptica; NIA: neumona intersticial aguda; NID: neumona intersticial descamativa; NII: neumonas intersticiamuertes asociadas a esta enfermeles idiopticas; NIL: neumona intersticial linfoide; NINE: neumona intersticial no especfica; NOC: neumona
dad se ha incrementado de una maorganizada criptogentica.
nera muy significativa en los ltimos 20 aos10.
Historia natural
Funcin respiratoria
sntomas
Progresin lenta
Acelerada
0
Fig. 2. Historia natural de la fibrosis pulmonar idioptica.
Exacerbaciones
agudas
2
La historia natural de la FPI es variable e impredecible en el momento del diagnstico (fig. 2). La mayora de los pacientes presentan una
lenta progresin con deterioro clnico y funcional que ocasiona insuficiencia respiratoria crnica. En
otros casos, existen periodos de relativa estabilidad, con episodios de
agudizacin (exacerbaciones agudas
u otras complicaciones) que son la
causa de una alta morbilidad y mortalidad. En una minora, la enfermedad es de corta duracin, con
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DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPTICA
una progresin ms rpida (forma acelerada). En general, la

supervivencia media es de 2-5 aos desde el inicio de los sntomas3. Se desconoce si las diferentes formas de historia natural representan fenotipos diferentes de la enfermedad.
Etiologa y factores de riesgo

La etiologa de la FPI no se conoce, aunque probablemente
es debida al efecto de diversos factores en sujetos con predisposicin gentica3.
Factores genticos
Las alteraciones genticas ms relevantes son: mutaciones en
los genes que mantienen la longitud de los telmeros (TERT,
TERC) en la protena C-del surfactante y en la regin promotora de la mucina 5B (MUC5B).
Factores ambientales
El tabaquismo (ms de 20 paquetes al ao) y la exposicin al
latn, acero, plomo y polvo de madera son considerados factores de riesgo.
Reflujo gastroesofgico
Varios estudios han demostrado que el reflujo gastroesofgico es un factor de riesgo para la predisposicin y progresin
de la FPI.
Infecciones vricas
No existe evidencia suficiente para considerar que las infecciones vricas (virus de la hepatitis C, herpes virus, citomegalovirus) sean factores etiolgicos de la FPI.
Autoinmunidad
El posible origen autoinmune de la FPI se basa en que las
manifestaciones radiolgicas y/o histolgicas de la NIU se
asocian tambin a enfermedades del tejido conectivo.
Caractersticas clnicas y pruebas

complementarias
El cuadro clnico es de comienzo insidioso y se caracteriza
por disnea de esfuerzo progresiva, en muchas ocasiones acompaada de tos improductiva. El inicio de los sntomas es lento,
pero van empeorando con el tiempo. La demora entre el inicio de la sintomatologa y el diagnstico final oscila entre los
6 meses y los dos aos11. La presencia de sntomas sistmicos
debe hacer sospechar un diagnstico alternativo. Se auscul-
tan estertores crepitantes en el 90% de los pacientes y se observan acropaquias en el 50%. Los datos obtenidos de la exploracin fsica son poco especficos, por lo que la exploracin
en estos pacientes debe estar en gran parte dirigida a identificar otra serie de signos que puedan sugerir que estamos en
presencia de una entidad diferente.
Tampoco hay alteraciones de laboratorio especficas para
esta enfermedad. Aun en ausencia de signos o sntomas de
enfermedades del tejido conectivo se deben realizar determinaciones serolgicas en todos los pacientes3. Se puede detectar positividad en los anticuerpos antinucleares (ANA) o factor reumatoide (FR) hasta en un 20% de los casos de FPI.
Por otra parte, en los ltimos aos ha cobrado inters la
posibilidad de emplear nuevos biomarcadores en el diagnstico y caracterizacin de esta enfermedad. Algunos como
KL-6, SP-A y SP-D, fibrocitos circulantes y metaloproteinasas 1 y 7 estn bajo investigacin en el momento actual12-14.
Se han detectado valores elevados incluso en pacientes asintomticos. Mientras que ningn marcador de manera individual es capaz de predecir con seguridad la presencia o ausencia de FPI, es posible que un panel compuesto de distintos
biomarcadores pueda emplearse en el futuro con utilidad
diagnstica15.
El lavado broncoalveolar (BAL) es una tcnica que ha
sido ampliamente empleada en el estudio de las EPID. Su
anlisis en la FPI suele mostrar neutrofilia discreta con o sin
eosinofilia, y su empleo clsicamente ha estado relacionado
con su capacidad para descartar otras entidades. En el ltimo
consenso ATS-ERS-JRS-ALAT, se recomienda que el BAL
con anlisis celular no debera realizarse rutinariamente a todos los
pacientes en el proceso diagnstico pero, sin embargo, podra ser
apropiado para una minora3. No obstante, en ocasiones el
anlisis celular del BAL puede ayudarnos a valorar otras posibilidades que nos lleven a descartar una FPI. As, Oshimo S
et al, en una serie de 74 pacientes con diagnstico previo de
FPI en base a la tomografa computerizada de alta resolucin
(TCAR) y que fueron sometidos a una biopsia pulmonar quirrgica entre otras investigaciones, observaron que 6 de los
pacientes con una linfocitosis mayor del 30% en el BAL presentaron como diagnsticos finales neumonitis por hipersensibilidad (NH) o neumona intersticial no especfica
(NINE)16.
Diagnstico
El consenso ATS/ERS1 sent las bases del diagnstico de la
enfermedad apoyndose en una serie de criterios mayores y
menores que combinaban datos clnicos, fisiolgicos, radiolgicos y patolgicos. Debido a la insuficiente sensibilidad y
especificidad de estos criterios a la hora de realizar el diagnstico de FPI y a la alta correlacin existente entre determinados hallazgos del TCAR y la biopsia, en la ltima revisin del consenso3 estos criterios han sido eliminados y se
refuerza el papel esencial de los hallazgos de la TCAR en el
diagnstico.
El diagnstico definitivo de FPI requiere: a) la exclusin de
otras entidades clnicas definidas o enfermedades parenquimatosas pulmonares difusas de causa conocida (por ejemplo,
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(especialmente si son mltiples, bilaterales y alejados de las

reas de panalizacin), patrn en mosaico o datos de atrapamiento areo y consolidaciones segmentarias con broncograma areo3 (tabla 1).
Patrn histopatolgico
Fig. 3. Patrn de la neumona intersticial usual (NIU) en la tomografa computadorizada de alta resolucin (TCAR) torcica.
exposicin ambiental u ocupacional, enfermedades del tejido

conectivo, toxicidad por frmacos, etc.) y b) la presencia de
un patrn histolgico de NIU en el examen del tejido pulmonar obtenido mediante biopsia pulmonar quirrgica, la
evidencia radiolgica de patrn NIU en la TCAR o ambos3.
Una valoracin multidisciplinar en la que participen
neumlogos, radilogos y patlogos expertos en el diagnstico y manejo de las EPID consigue aumentar la precisin
diagnstica3,17.
El patrn histolgico de NIU viene definido por el cumplimiento de cuatro criterios: a) evidencia de fibrosis marcada
o distorsin de la arquitectura pulmonar asociada o no a
panalizacin y con un predominio subpleural y paraseptal;
b) presencia de lesiones parcheadas en las que se combinan
reas fibrticas con zonas de pulmn sano; c) presencia de
focos fibroblsticos y d) ausencia de hallazgos histopatolgicos inconsistentes con NIU. Entre las caractersticas no
compatibles con patrn NIU estara la presencia de membranas hialinas, la presencia de focos con neumona organizada, granulomas, marcado infiltrado inflamatorio intersticial
alejado de las zonas de panalizacin y cambios predominantemente centrados en la va area o la presencia de
otros hallazgos sugestivos de un diagnstico alternativo
(tabla 2).
Diagnstico diferencial
El diagnstico de FPI debe ser preciso y riguroso. La aproximacin diagnstica, basada en el algoritmo que se presenta
en la figura 4, ha de ser dinmica, integrada y multidisciplinar.
El actual consenso define, segn los hallazgos de la
Radiologa
TCAR, un patrn radiolgico caracterstico de NIU, un patrn de posible NIU y concreta los hallazgos no concorEl patrn definitorio de NIU incluye la presencia de alteradantes con un patrn NIU radiolgico3.
ciones reticulares de predominio subpleural y basal acompaDe la misma manera, la anatoma patolgica de las muesadas de reas de panalizacin con o sin bronquiectasias de
tras obtenidas mediante biopsia pulmonar permite definir un
traccin (fig. 3). En estos casos, siempre que no existan datos
patrn histolgico de NIU caracterstico, un patrn de proinconsistentes, se puede definir como un patrn radiolgico
bable NIU y un patrn de posible NIU en funcin de los
tipo NIU. Entre los hallazgos radiolgicos inconsistentes
datos histolgicos3.
est un predominio en campos medios o superiores, un preLa integracin de los hallazgos de la TCAR con el patrn
dominio de las lesiones a nivel peribroncovascular, abundanhistopatolgico nos sirve para establecer el diagnstico de
te vidrio deslustrado o microndulos, presencia de quistes
FPI, excluirlo o, si los datos no son
concluyentes, mantenerlo como proTABLA 1
bable o posible.
Criterios de patrn de la neumona intersticial usual (NIU) en la tomografa computadorizada de alta
A pesar de lo anteriormente exresolucin (TCAR)
puesto, el diagnstico diferencial
de la FPI nos sigue planteando imPatrn de NIU
Posible patrn de NIU
No concordante con patrn de NIU
(las 4 caractersticas)
(las 3 caractersticas)
(cualquiera de las 7 caractersticas)
portantes desafos. As, pueden
Predominio basal, subpleural
Predominio basal, subpleural
Predominio en campos superior o medio
existir hallazgos patolgicos comPredominio peribroncovascular
patibles con NIU en pacientes con
Anomala reticular
Anomala reticular
Alteracin extensa en vidrio esmerilado
NINE (principalmente en su for(extensin > alteracin reticular)
ma fibrtica), enfermedades del
Abundantes microndulos (bilateral,
predominantemente en lbulos superiores)
tejido conectivo, neumopata inPanalizacin con o sin
Quistes discretos (mltiples, bilaterales,
tersticial secundaria por exposicin
bronquiectasia por traccin
adems de las reas de panalizacin)
al asbesto o a determinados frmaAusencia de caractersticas
Ausencia de caractersticas
Discreta atenuacin en mosaico/atrapamiento
cos y en la NH.
incompatibles con el patrn
incompatibles con el patrn
areo (bilateral, en tres o ms lbulos)
de NIU
de NIU
Por otra parte, puede observarConsolidacin en segmento(s)/lbulo(s)
Modificada de Raghu G, et al3.
se un patrn de NIU en la TCAR
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TABLA 2
Patrn de neumona intersticial usual (NIU): criterios histopatolgicos

Patrn de NIU (los 4 criterios)
Patrn de NIU probable
Patrn de NIU posible (los 3 criterios)
Evidencia de marcada fibrosis/deformacin

de la arquitectura +/- panalizacin con
distribucin predominantemente subpleural/
paraseptal
Evidencia de marcada fibrosis/deformacin

de la arquitectura +/- panalizacin
Afectacin parcheada o difusa del

parnquima pulmonar por fibrosis, con o sin
inflamacin intersticial
Afectacin parcheada del parnquima

pulmonar por fibrosis
Ausencia de la afectacin parcheada o de los Ausencia de otros criterios de NIU (ver

focos fibroblsticos, pero no de ambos
columna patrn NIU)
Presencia de focos fibroblsticos
Ausencia de caractersticas incompatibles

con diagnstico de NIU que sugieran un
diagnstico alternativo
Ausencia de caractersticas incompatibles

con diagnstico de NIU que sugieran un
Slo cambios tipo panalizacin
No patrn de NIU (alguno de los 6 criterios)

Membranas hialianas
Neumona organizada
Ausencia de caractersticas compatibles con Granulomas

diagnstico de NIU que sugieran un
Marcado infiltrado celular inflamatorio
intersticial adems de la panalizacin
Cambios centrados predominantemente en
las vas areas
Otras caractersticas sugestivas de un
Modificada de Raghu G, et al3.
en todas estas entidades y en formas avanzadas y poco habituales de

sarcoidosis18,19.
En pacientes de edad avanzada
debe considerarse la posible inhalacin de txicos (trabajo, ambiente, hobbies), la afectacin pulmonar
en el seno de una enfermedad sistmica, el reflujo gastroesofgico
crnico, la enfermedad infecciosa
residual y la toma de frmacos.
Sospecha de FPI
Otras enfermedades pulmonares fibrosantes
No
Patrn radiolgico claro de NIU
TCAR
Posible NIU
No concordante con NIU
Histologa:
Patrn claro de NIU
Biopsia pulmonar quirrgica
Histologa:
Probable NIU
Posible NIU
No-clasificable EPID
Cmo llegar a una mayor

confianza en el
diagnstico?
Para optimizar el diagnstico de
FPI ante su sospecha clnica es preciso tener en cuenta una serie de
consideraciones que enumeramos a
continuacin.
Otras EPID
Debate multidisciplinar
FPI
FPI/No FPI
No FPI
Fig. 4. Algoritmo diagnstico de la fibrosis pulmonar idioptica (FPI). EPID: enfermedad pulmonar intersticial
difusa; FPI: fibrosis pulmonar idioptica; NIU: neumona intersticial usual; TCAR: tomografa computadorizaAplicar de forma adecuada las
da de alta resolucin.
recomendaciones
Es fundamental realizar una exhaustiva historia exposicional para
evitar sobrediagnsticos, as como
Emplear predictores de diagnstico clnico
establecer probabilidades de patrn NIU al analizar la TCAR
Es lo que se apunta en un estudio de Fell et al23 en donde
o las piezas de biopsia. Es preciso, de forma dinmica, llevar
analizaron a un grupo de pacientes sin panalizacin en la
a cabo una discusin multidisciplinar y consensuar el diagTCAR. Determinaron que una edad elevada y un score de
nstico. Este proceso debe llevarse a cabo en unidades espeenfermedad intersticial en la TCAR elevado eran factores
cializadas.
predictores de FPI. En pacientes mayores de 50 aos, con
una TCAR score mayor de 0,8 el valor predictivo positivo
Mejorar la capacidad diagnstica de las pruebas
(VPP) de FPI que encontraron fue del 97%. Estos resultade imagen
dos, aunque pendientes de ser confirmados en una cohorte
Imgenes en pronacin, aplicacin de herramientas de post
de validacin, es posible que abran la puerta para conseguir
procesamiento de imagen como la proyeccin de mnima inuna mayor certeza en la estimacin del diagnstico de la FPI.
tensidad (mIP), determinar scores de fibrosis o aplicacin de
Por otra parte, es posible que un panel determinado de bionuevas herramientas como el anlisis de texturas o del ummarcadores pueda ser de utilidad diagnstica en un futuro
bral de mtodo de segmentacin20-22.
prximo.
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Optimizar las pruebas diagnsticas clsicas

El BAL, en casos determinados, puede ser de gran ayuda en
el diagnstico diferencial con otras entidades como la NH o
la NINE16. El seguimiento estricto y protocolizado de la
funcin pulmonar, fundamentalmente de la capacidad vital
forzada (FVC) y de la difusin de monxido de carbono
(DLCO) pueden orientarnos a una u otra patologa. As, se
ha visto que una cada mayor del 5% en la FVC y mayor del
7,5% de la DLCO en un seguimiento longitudinal de 6 meses es ms frecuente en los pacientes con FPI que con
NINE24.
Mejorar el rendimiento de la biopsia pulmonar
En este sentido, cada vez disponemos de mayor experiencia
sobre los beneficios y seguridad de la utilizacin de criosondas en la biopsia pulmonar transbronquial en las EPID. Por
otra parte, en caso de indicarse, debe optimizarse la tcnica
para obtener la mejor rentabilidad diagnstica de la biopsia
pulmonar quirrgica por video-ciruga toracoscpica (VATS).
Tratamiento
Previo al inicio del tratamiento se debe valorar el estadio de
la enfermedad, los factores pronsticos y las comorbilidades
asociadas. El abanico teraputico incluye25: a) considerar los
tratamientos antifibrticos disponibles en la actualidad; b)
evitar factores agravantes de la enfermedad (reflujo gastroesofgico, infecciones respiratorias, hipertensin pulmonar); c) tratar los sntomas; d) considerar siempre el trasplante pulmonar en casos seleccionados y e) ofrecer terapia
paliativa en la fase final de la enfermedad.
Tratamiento farmacolgico
Tras diversos avances en el conocimiento de la patogenia de
la FPI (enfermedad reparativa epitelio-mesenquimal), se
abrieron diferentes vas de investigacin con el objetivo de
inhibir el proceso fibrognico, lo que fue el inicio de la era
anti-fibrtica. En 2003, una revisin Cochrane demostr
que los glucocorticoides no poseen ninguna eficacia para el tratamiento de la FPI26.
N-acetilcistena
La N-acetilcistena (NAC) aumenta la sntesis de glutatin
(potente mediador antioxidante) y disminuye la respuesta fibrtica en modelos animales de fibrosis pulmonar. Un estudio prospectivo multicntrico en fase III evalu la eficacia de
NAC (1.800 mg/da) en una cohorte de pacientes con FPI27.
Los pacientes recibieron NAC o placebo, en combinacin
con prednisona y azatioprina. Despus de un ao de seguimiento, los pacientes que recibieron NAC mostraron una
tasa menor de deterioro funcional. El nmero limitado de
pacientes incluidos, la ausencia de grupo placebo y el corto
periodo de tiempo evaluado son limitaciones de este estudio.
A pesar de ello, la combinacin de glucocorticoide, azatioprina y NAC ha sido el tratamiento de eleccin hasta que se han
conocido los resultados del estudio PANTHER28 El estudio
PANTHER compar la eficacia de placebo frente a NAC y

frente a glucocorticoides asociados a NAC y azatioprina.
Este estudio ha demostrado mayor mortalidad e ingresos
hospitalarios en los pacientes que reciban la triple terapia en
comparacin con el placebo o con el tratamiento con NAC.
Por tanto, no se aconseja utilizar esta triple terapia. En la
actualidad, el ensayo continua con slo dos ramas: NAC y
placebo. Los resultados finales del estudio podrn dilucidar
la verdadera eficacia de la NAC en el tratamiento de la FPI.
Pirfenidona (Esbriet)
Pirfenidona es un frmaco con propiedades antiinflamatorias
y antifibrticas. Inhibe la proliferacin fibroblstica y la sntesis de protenas pro-fibrognicas y citocinas. Diversos estudios experimentales han demostrado el efecto antifibrtico
de pirfenidona. Su eficacia clnica se ha evaluado en tres ensayos clnicos fase III, multicntricos, aleatorizados, dobleciego, controlados con placebo en pacientes con FPI en Europa y EE. UU. (estudio CAPACITY) y Japn. Los resultados han mostrado que pirfenidona en dosis de 2.403 mg cada
24 horas (3 cpsulas de 267 mg cada 8 horas) reduce la progresin de la enfermedad en un 30%, y disminuye en un
30% la cada de la FVC. Adems, un menor porcentaje de
pacientes presentaron progresin rpida (20% pirfenidona
frente a 35% placebo), y se observ una mejora significativa
en la capacidad de esfuerzo, determinada por la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos, as como
un aumento del intervalo libre de progresin de la enfermedad29-31. Hasta la fecha, pirfenidona es el nico frmaco con
eficacia contrastada en el tratamiento de la FPI. En marzo de
2011, fue aprobada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de la FPI de leve-moderada
intensidad, definida por una FVC mayor del 50% y DLCO
mayor del 35% (www.ema.europa.eu). El frmaco est disponible en varios pases de la Comunidad Europea, y prximamente en Espaa. Debe considerarse como el frmaco de
primera lnea para el tratamiento de la FPI leve-moderada.
La dosis que se utiliza es de 1 cpsula de 257 mg/8 horas
durante una semana, en la segunda semana 2 cpsulas/8 horas, y a partir de la tercera semana 3 cpsulas/8 horas. La
duracin recomendable del tratamiento es de 12 meses como
mnimo. Si existe mejora o estabilizacin de la enfermedad,
se debe continuar el tratamiento. En caso de empeoramiento, debe considerarse en cada paciente si es aconsejable continuar el tratamiento o instaurar otras estrategias teraputicas. Las principales contraindicaciones son hipersensibilidad
al frmaco, uso concomitante de fluvoxamina, hepatopata o
nefropata grave y embarazo (no comprobado su uso en esta
poblacin). Los efectos secundarios ms frecuentes son fotosensibilidad (imprescindible proteccin solar cutnea y ocular), molestias digestivas y alteraciones de la funcin heptica, en general reversibles al disminuir la dosis.
BIBF-1120
BIBF-1120 es un potente inhibidor de la tirosincinasa que
acta sobre los receptores de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), plaquetario (PDGF) y fibroblstico
(FGF). Los resultados comunicados recientemente tras la
fase II del ensayo clnico TOMORROW han evidenciado
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que la administracin de BIBF-1120 150 mg/12 horas conlleva una tendencia positiva a la reduccin de la prdida de la
FVC y de las exacerbaciones de la enfermedad y una mejora
de la calidad de vida32. Actualmente se est llevando a cabo
un ensayo clnico en fase III para evaluar la eficacia del
BIBF-1120 en el tratamiento de la FPI.
Otros frmacos antifibrticos
Durante la ltima dcada se han realizado varios ensayos clnicos aleatorizados, fase II y III, con frmacos considerados
experimentalmente antifibrticos, pero que no han demostrado ninguna eficacia para el tratamiento de la FPI3. Entre
ellos se incluyen mesilato de imatinib (Gleevec), interfern
gamma 1-beta, ambrisentan, antagonistas del factor de necrosis tumoral- (etanercept), anticoagulante (warfarina),
antagonistas de la endotelina (bosentan, macitentan) y sildenafilo (tabla 3). Por otra parte, estn en desarrollo ensayos
clnicos en fases I o II, con el objetivo de comprobar la seguridad del frmaco y evaluar su posible eficacia teraputica
(www.clinicaltrial.gov): anticuerpo anti-IL13/IL4 (SAR156597),
antagonista del receptor AT1 de la angiotensina-II (losartan),
anticuerpo monoclonal anti-integrina v6 (STX-100), colgeno V (IW-001), anticuerpo anti-IL13 (QAX576), antagonista del factor de crecimiento conectivo (FG-3019), anticuerpo anti-LOXL2 o GS-6624 (AB0024), protena
recombinante pentraxin-2 o rhPTX-2 (PRM-151) y sirolimus. Finalmente, existen infinidad de opciones experimentales consideradas como posibles antifibrticos. Entre ellos cabe
destacar el anticuerpo monoclonal anti-TGF-1 CAT-192, el
factor de crecimiento hepatoctico (HGF), la prostaglandinaE2 (PGE-2) o los RNA de interferencia (nkRNA y PnkRNA).
Es previsible que, en el futuro, el tratamiento de la FPI incluir la asociacin de frmacos que acten sobre diferentes vas
patognicas de la enfermedad de forma sinrgica.
Tratamiento no farmacolgico
Oxigenoterapia domiciliaria
La indicacin de oxigenoterapia domiciliaria en pacientes
con FPI e hipoxemia en reposo emana, fundamentalmente,
de extrapolar las conclusiones de los estudios realizados en
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(EPOC) con insuficiencia respiratoria crnica. Se recomienda administrar oxigenoterapia crnica domiciliaria si existe
hipoxemia significativa en reposo (SaO2 igual o menor de
88%) o desaturacin importante durante el ejercicio (recomendacin fuerte, calidad de evidencia muy baja).
Trasplante pulmonar
El trasplante pulmonar es el nico tratamiento para la FPI
en estadios evolucionados que ocasiona una importante mejora funcional e incremento de la supervivencia, con tasas
comunicadas a 1, 5 y 10 aos del 74, 45 y 22%, respectivamente, superando los resultados del mejor tratamiento farmacolgico disponible en este subgrupo de pacientes. Los
pacientes con FPI deben evaluarse en una unidad de trasplante pulmonar independientemente del tipo de tratamiento mdico que reciban, siempre que no existan contraindica-
TABLA 3
Tratamiento farmacolgico de la fibrosis pulmonar idioptica (FPI)

basado en la evidencia actualmente disponible
Agente
Recomendaciones
Recomendado en pacientes seleccionados

Pirfenidona
S (recomendacin moderada)*
NAC en monoterapia
No (recomendacin dbil)
No recomendados
Esteroides + azatioprina + NAC
No utilizar
Anticoagulacin
No utilizar
Bosentan
No utilizar
Esteroides en monoterapia
No utilizar
Esteroides + terapia inmunomoduladora
No utilizar
Colchicina
No utilizar
Ciclosporina A
No utilizar
Etanercept
No utilizar
Interferon gamma
No utilizar
*FPI leve-moderada.
ciones para tal procedimiento quirrgico (recomendacin

fuerte, calidad de evidencia baja)33.
Rehabilitacin respiratoria
La revisin Cochrane de 2008 actualizada en 2010 confirma
que la rehabilitacin es segura en pacientes con EPID en general, y con FPI en particular, en trminos de mejora de la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos y de
calidad de vida relacionada con la salud34. No estn documentados los efectos beneficiosos de la rehabilitacin sobre la supervivencia a largo plazo. Se recomienda incluir a pacientes
con FPI en un programa de rehabilitacin respiratoria en las
fases iniciales, antes de que la enfermedad alcance estadios evolucionados (recomendacin dbil, calidad de evidencia baja).
Conflicto de intereses
Julio Ancochea ha recibido honorarios por impartir conferencias en eventos educacionales y/o por asesora cientfica
y/o investigacin de Boehringer Ingelheim, Novartis, Takeda-Nycomed, Almirall, GlaxoSmithKline, InterMune, Faes
Farma, Chiesi y Actelion. Claudia Valenzuela declara no tener ningn conflicto de inters.
Bibliografa
Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
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ACTUALIZACIN
Actualizacin en el tratamiento
de la diabetes mellitus tipo 2
C. Marcuello Foncillas y A.L. Calle Pascual
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Departamento de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid. Espaa.
Hospital Clnico San Carlos. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Estilo de vida
La prevalencia de la diabetes mellitus contina aumentando de forma alarmante. El manejo de la

diabetes se ha ido volviendo ms complejo en los ltimos aos con la incorporacin de varios frmacos orales nuevos que amplan mucho las posibilidades teraputicas. Parece claro que la metformina es el primer frmaco que se recomienda utilizar, inicialmente en dosis bajas, simultneamente a inducir cambios en el estilo de vida. Sin embargo, existe poca evidencia acerca de las mejores combinaciones a utilizar y por eso las recomendaciones de las guas de prctica clnica cada
vez son menos prescriptivas. La tendencia en el momento actual es recomendar un tratamiento individualizado para cada paciente, basado en su estilo de vida y hbitos, su edad, peso corporal y
estado evolutivo de la enfermedad, siendo sta la clave del xito para obtener unos buenos resultados.
- Glucosa capilar
- Estrategias farmacolgicas
Keywords:
Abstract
- Lifestyle
Update in the treatment of diabetes mellitus type 2
- Capillary blood glucosa

- Phamacological strategies
Prevalence of diabetes mellitus continues to increase at an alarming rate. Management of diabetes

has become more complex in recent years with the incorporation of several new oral drugs that
greatly increase the therapeutic possibilities. It seems clear that metformin is the first drug whose
use is recommended, initially at low doses, while simultaneously inducing changes in the style of
life. However, there is little evidence on the best combinations to use and thus the
recommendations of the clinical practice guidelines are increasingly less prescribed. The current
tendency is to recommend an individualized treatment for each patient, based on their style of life
and habits, age, body weight and evolutive state of the disease, this being the key to success to
obtain some good results.
Introduccin
La prevalencia de la diabetes mellitus contina aumentando
a nivel mundial de una forma alarmante. La Federacin Internacional de Diabetes predice que la prevalencia global
aumentar de 366 millones en la actualidad hasta 552 millones en el ao 2030, siendo los pases en desarrollo los que se
vern ms afectados1.
En un estudio espaol publicado en el ao 2012 (di@bet.

es) se estima que casi el 30% de la poblacin espaola presenta algn tipo de alteracin del metabolismo hidrocarbonado, siendo la prevalencia de la diabetes de casi un 14%. Lo
que resulta ms preocupante es que casi el 50% de las personas
afectadas por diabetes no estn diagnosticadas. Se observ un aumento de la prevalencia con la edad y una mayor afectacin
de los hombres. Este estudio incluy una muestra amplia y
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representativa de la poblacin espaola, y la mayora de diagnsticos de diabetes fueron realizados mediante sobrecarga
oral de glucosa, por lo que los datos obtenidos suponen un
hallazgo veraz2.
La diabetes tipo 2 tiene una larga fase asintomtica y,
cuando se diagnostica, una proporcin elevada de los pacientes ya presenta complicaciones derivadas de la enfermedad
que pueden ser irreversibles. En el momento del diagnstico
casi la mitad de sujetos en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) tena una o ms complicaciones3. Por lo
tanto, es necesaria una modificacin de los programas de salud para realizar una deteccin y tratamiento precoz de esta
enfermedad.
En esta revisin se va a abordar el tratamiento de la diabetes tipo 2 de acuerdo con la evidencia disponible en la literatura, pero basndose en la idea de individualizacin del
tratamiento para cada paciente.
Objetivos de control
El abordaje del paciente con diabetes debe ser multifactorial,
contemplando, adems del control glucmico, el control del
resto de los factores de riesgo cardiovascular. Esta aproximacin ha demostrado ser muy eficaz en el estudio STENO-24,
realizado con pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, una intervencin simultnea e intensiva de todos los factores de riesgo con una combinacin de mltiples frmacos y
modificacin del estilo de vida, demostrndose efectos beneficiosos sobre complicaciones vasculares y en cuanto a tasas de
muerte cardiovascular o de cualquier etiologa. Este estudio ha
servido de base para lo que conocemos como tratamiento
multifactorial. En la tabla 1 se muestran los objetivos a conseguir dependiendo de los diferentes factores de riesgo.
Existen controversias acerca del objetivo ptimo de
HbA1c. ste debe individualizarse para cada paciente, as
pues, cifras menores del 6,5% es el nivel deseado en pacientes
con prolongada expectativa de supervivencia, sin enfermedad
cardiovascular significativa y corta duracin de la enfermedad, siempre y cuando pueda obtenerse sin efectos adversos e
hipoglucemias graves. Un objetivo menos estricto, en torno
al 7,5% podra considerarse en el extremo opuesto, es decir,
pacientes con una expectativa de vida limitada, complicaciones avanzadas y comorbilidades importantes, en los que intentos previos de optimizar el control se han asociado con un
riesgo de hipoglucemia que resulta inaceptable.
Lgicamente, los objetivos ms ambiciosos son ms
atractivos, especialmente si pueden conseguirse con regmenes de tratamiento sencillos y mnimos efectos adversos.
Pozzili et al5 llegaron a la conclusin de que es imprescindible tener en cuenta la edad biolgica del paciente.
Consideran que en pacientes jvenes se debe buscar una
HbA1c lo ms baja posible (incluyendo el rango de la normalidad) y actuando de una forma rpida, mientras que en ancianos con comorbilidades se debe actuar ms despacio primando la seguridad del tratamiento. No obstante, no se debe
caer en la inercia teraputica (mantenerse en expectativa sin
modificar el tratamiento) porque el paciente presente edad
avanzada.
TABLA 1
Objetivos de control metablico

Factor
Objetivo de control
HbA1c
< 6,5 %*
Glucemia preprandial capilar
< 110 mg/dl
Glucemia postprandial capilar
< 140 mg/dl
Tensin arterial
< 130/80 mm Hg
HDL
> 40 mg/dl en hombres y > 50 mg/dl en mujeres
LDL
< 100 mg/dl o < 70 si evento CV previo
Triglicridos
< 150 mg/dl
Permetro de cintura
Hombres 94,5 cm**

Mujeres 89,5 cm**
Tabaco
Cese del hbito tabquico
Estado protrombtico
Antiagregacin en prevencin secundaria

Antiagregacin en prevencin primaria si alto
riego
CV: cardiovascular.
*El objetivo de HbA1c a conseguir debe ser individualizado, en funcin principalmente de la
edad, presencia de comorbilidades y riesgo de hipoglucemia grave.
**Los datos deseables de cintura se han obtenido de un estudio espaol que determin
puntos de corte especficos para que tuvieran la mayor sensibilidad y especificidad para
detectar 2 componentes de sndrome metablico o resistencia a la insulina.
Fuente: Martnez-Larrad MT, et al42.
Ahora bien, si la persona de avanzada edad presenta un

buen nivel funcional y cognitivo, con una expectativa de vida
razonable, se debera perseguir el mejor control posible al
igual que en los adultos jvenes, siempre que se realice de
forma segura.
Tanto en el Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT)6, en la diabetes tipo 1, como en el UKPDS7, en la
diabetes tipo 2 con una corta evolucin de la enfermedad, se
observ un beneficio a largo plazo en el grupo que inicialmente recibi un tratamiento intensivo, con respecto al grupo estndar, que persista al menos por una dcada y aun
cuando en los ltimos aos las cifras de HbA1c fueron similares en ambos grupos de tratamiento8,9. Esto se denomina la
memoria metablica.
Por tanto, no buscar valores de glucemia casi normales
en diabticos tipo 2 de bajo riesgo es difcil de justificar, pues
la experiencia del DCCT y UKPDS sugieren que individuos
con un diagnstico reciente de diabetes sin otras enfermedades se
benefician de un tratamiento intensivo precoz, permaneciendo este
efecto positivo incluso aos despus. Esto se atribuye a la posible
existencia de una memoria metablica10 que consistira en
que la hiperglucemia transitoria podra inducir una activacin prolongada de cambios epigenticos. Se producira una
alteracin de la funcin mitocondrial mediante glicacin
proteica que sera un fenmeno irreversible.
Estudios ms recientes que se publicaron en 2008; Action
to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group
(ACCORD)11, el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)12 y el
ADVANCE13 mostraron que esfuerzos teraputicos vigorosos aplicados demasiado tarde (los pacientes eran individuos
con diabetes establecida y alto riesgo de evento cardiovascular) pueden tener un beneficio a corto plazo limitado (no se
pudo demostrar reduccin significativa de los end points cardiovasculares) e incluso causar algo de dao11. La causa del
riesgo que acompaaba al tratamiento intensivo permanece
incierta, aunque la ganancia de peso y la hipoglucemia son
candidatas obvias.
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ACTUALIZACIN EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2
Por tanto, el objetivo de HbA1c

debe ser individualizado y revisado
peridicamente, teniendo en cuenta beneficios, seguridad y tolerabilidad.
Existe tambin controversia en
cuanto a los niveles de glucosa capilar deseables. Mientras la American Diabetes Association (ADA) y la
European Association for the Study of
Diabetes (EASD) recomiendan alcanzar valores de glucemia en ayunas y preprandial entre 70 y 130
mg/dl y 2 horas postprandial entre
70 y 180 mg/dl, la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE/
ACE) considera entre 70 y 110 mg/
dl y entre 70 y 140 mg/dl respectivamente14,15.
Tratamiento de la
diabetes mellitus
tipo 2: estilo de vida
TABLA 2
Cuestionario para la evaluacin y seguimiento de los cambios en el estilo de vida

Actividad fsica
Pasea al da
Subo pisos por da
30 minutos o ms de deporte moderado
(por semana)
Alimento (nmero de veces
que se consume por semana)
(A +1)
(B, 0)
(C, -1)
1 h
> 1/2 h
< media hora
> 16
Entre 4 y16
<4
> 3 das
> 1 da
1 da
(A +1)
(B, 0)
(C, -1)
Verduras y/o ensaladas
de 12 veces
Entre 6 y 12
< de 6
Piezas de frutas
12 piezas
Entre 6 y 12
< de 6
Frutos secos
> de 3 das
Entre 1 y 3
< de 1 da
Aceite de oliva virgen
6 das
3 das
< 3 das
Pescado azul y/o embutidos ibricos
> de 3 das
Entre 1 y 3
< de 1 da
Pan y cereales integrales
6 das
Entre 3 y 6
< de 3 das
Legumbres
> de 2 das
Entre 1 y 2
< de 1 da
Lcteos/quesos desnatados
de 6 veces
Entre 3 y 6
< de 3 das
Carne roja
< de 3 das
Entre 3 y 6
> de 6 das
Salsas mostaza o similares
de 2 das
Entre 2 y 4
> de 4 das
Bebidas azucaradas
de 2 das
> 2 das
> de 4 das
Galletas/molde
de 2 veces
> 2 das
> de 4 das
Alcohol (nmero de bebidas cada da)
Entre 1 y 4
Ninguna, o entre 4 y 6
Ms de 6
Puntos
Puntos
No puntan (n/semana)
Pescado blanco
Cules
Marisco/concha
Cules
Carnes procesadas
Cules
Existe evidencia suficiente en la liProductos funcionales

Cules
teratura acerca de la efectividad del
Caf (de cualquier tipo)
> 3 cada da
<3
tratamiento nutricional y la activiAgua con comidas
Exclusiva
Mixta
Nunca
dad fsica en la prevencin y maneA: efecto favorable; B: neutro; C: desfavorable, se debe modificar.
Objetivo: puntuacin deseable; actividad fsica: al menos 1 punto; nutricin: al menos 7 puntos. En caso de no beber alcohol, no se
jo de la diabetes tipo 2. Diferentes
recomienda iniciarlo.
Adaptada de Duran A, et al35.
estudios han comunicado descensos en la HbA1c entre el 1-2%, dependiendo de la duracin de la diabetes y el nivel de control glucmico16. En el UKPDS17 la
Nuestro propio grupo ha elaborado un cuestionario que
intervencin inicial nutricional fue muy efectiva en el desrene una serie de 16 tems sobre actividad fsica y ejercicio
censo de los niveles de glucemia tras el diagnstico, y algu(tabla 2), recogidos en orden de importancia, que se le da a
nos pacientes fueron capaces de mantener un buen control
cada uno de los hbitos para su modificacin. A cada tem del
glucmico durante muchos aos, slo con modificaciones
cuestionario se le asigna una puntuacin de 1 si la recomennutricionales. El principal problema es que la modificacin
dacin beneficiosa se realiza de forma regular, -1 si no se
del estilo de vida es difcil de mantener a largo plazo.
lleva a cabo y 0 si se realizan ingestas intermedias o ejercicio
Se debe aconsejar al paciente incrementar el consumo de
intermedio entre individuos saludables y no saludables. El
frutas enteras y verduras, frutos secos, pescado azul y fibra, y
cuestionario se dise en base a las recomendaciones nutrireducir el consumo de grasa saturada y trans, as como alicionales de la ADA20, adaptado a la poblacin espaola y prementos con carga glucmica elevada. El consumo de caf se
viamente validado21. Esta herramienta es til para programar
ha demostrado que puede ser beneficioso para reducir la apaestrategias con el fin de mejorar el estilo de vida de las perricin de diabetes. En cuanto al alcohol, aunque en dosis basonas en riesgo y con diabetes tipo 2. El cuestionario se comjas es saludable, no se debe recomendar su consumo, si el
pleta con 6 tems que evalan la frecuencia de consumos de
paciente no lo tomaba previamente.
alimentos que no tienen una evidencia definitiva o son neuEl estudio Look AHEAD es un ensayo clnico que ha detros, para recomendar de forma alternativa su consumo en
mostrado que una intervencin intensiva sobre el estilo de
sustitucin de alimentos cuyo consumo es desfavorable, y
vida y la prdida de peso consigue una reduccin significatitambin para diferenciar el consumo de los alimentos ms
va de HbA1c y de varios factores de riesgo cardiovascular
desfavorables (carnes procesadas) dentro de las carnes rojas o
que se mantienen en el tiempo al menos durante 4 aos18.
grasas, para limitar su consumo especfico.
En un estudio espaol realizado en sujetos de elevado
Asimismo, la realizacin de ejercicio fsico es una parte
riesgo se demostr que una dieta mediterrnea era capaz de
primordial para un buen control metablico. Prdidas de peso
reducir la incidencia de diabetes an en ausencia de prdida
modestas, entre un 5 y un 10 % ya suponen una mejora en el
de peso en un 52%, comparado con el grupo control de diecontrol glucmico. Antes de recomendar la realizacin de un
ta baja en grasas19.
tipo de ejercicio fsico se debe evaluar al paciente para descarMedicine. 2012;11(23):1397-4051399
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tar enfermedad coronaria. En pacientes de elevado riesgo hay

que comenzar con ejercicio de baja intensidad durante cortos
periodos de tiempo e ir incrementndolo de forma paulatina.
Hay que tener cuidado si existe hipertensin no controlada,
neuropata autonmica grave, neuropata perifrica, lesiones
en los pies o retinopata proliferativa. Un ejercicio muy vigoroso podra aumentar el riesgo de hemorragia vtrea o desprendimiento de retina en pacientes con retinopata.
Se aconseja realizar al menos 150 minutos a la semana de
ejercicio aerbico de intensidad moderada, repartidos en 3 das
por semana. Para que sea beneficioso no debe estar ms de 2
das sin realizar ejercicio22 Asimismo, el ejercicio de resistencia
realizado al menos 2 veces por semana mejora la sensibilidad a
la insulina en pacientes diabticos mayores igual o ms que el
ejercicio aerbico, independientemente de los cambios en el
peso22-24 Pacientes mayores o con alguna discapacidad deben
mantenerse lo ms activos fsicamente que les sea posible.
Terapia farmacolgica
El tratamiento se iniciar habitualmente con un frmaco,
que si no existe intolerancia o contraindicacin ser metformina. Tanto la ADA como la EASD14 abogan por el inicio
conjunto de metformina y modificaciones del estilo de vida
desde el diagnstico de diabetes, excepto si existe contraindicacin para el uso de la misma. Esta recomendacin se basa
en los efectos favorables de metformina sobre el peso, bajo
riesgo de hipoglucemia y un posible efecto beneficioso sobre
eventos cardiovasculares, aunque los datos en este aspecto no
son consistentes. Es importante monitorizar la intolerancia
gastrointestinal y la funcin renal. Se aconseja no utilizar
metformina en caso de aclaramiento inferior a 60 ml/minuto, aunque las guas NICE25 son menos restrictivas en este
aspecto, aconsejando una titulacin de dosis si el aclaramiento es menor de 45 ml/minuto y no utilizarlo slo en caso de
que exista insuficiencia renal grave (filtrado glomerular inferior a 30 ml/minuto). Se debe empezar con dosis pequeas
de medio comprimido de 850 mg diario e ir aumentado de
forma progresiva cada 4-5 das hasta llegar a una dosis de 850
mg 2 o 3 veces al da. Si no se consigue el objetivo se requiere una intensificacin del tratamiento. Un metaanlisis sugiere que la mayora de las combinaciones de dos frmacos
descenda la HbA1c en un porcentaje similar (en torno a un
1%)26. No hubo datos concluyentes acerca de la efectividad
de los diferentes grupos de antidiabticos orales (ADO) en
cuanto a mortalidad cardiovascular o de prevencin de eventos a nivel microvascular. No existen consensos ni estudios
comparativos que se decanten claramente por una combinacin de frmacos a la hora de elegir un segundo escaln26 y,
por tanto, los algoritmos no podrn estar basados en la evidencia. La eleccin de un segundo frmaco debe hacerse con
carcter individual y depender del riesgo de inducir hipoglucemias, de la influencia en el peso corporal, del impacto
preferente sobre la glucemia basal o prandial, de las complicaciones o patologas asociadas que presente el paciente y del
riesgo de efectos adversos relacionados con el frmaco5,27.
Se dispone de una amplia variedad de frmacos: sulfonilureas (SU), glinidas, tiazolidindionas, inhibidores de la di-
peptildipeptidasa tipo 4 (IDPP4), anlogos de pptido glucagn like (GLP) 1, inhibidores de las alfa glucosidasas y
anlogos de dopamina como la bromocriptina y glucosricos
(estos dos ltimos de uso muy limitado en EE. UU. y todava
no aprobados en Europa para el tratamiento de la diabetes).
Todava se encuentran en vas de estudio frmacos glucosricos que actan como inhibidores selectivos del cotransportador sodio-glucosa en el tbulo renal proximal. En la tabla 3
se detallan las caractersticas y dosificacin de cada uno de
los antidiabticos, que puede resultar de ayuda a la hora
de elegir un frmaco como segundo escaln, y pueden guiar
la individualizacin del tratamiento.
La Sociedad Espaola de Diabetes (SED) en un consenso elaborado en 2010 propone en determinados casos (si la
Hba1c es mayor del 8,5%) iniciar el tratamiento con dos
frmacos en el momento del diagnstico si se considera que
es poco probable que un solo frmaco logre los objetivos de
glucosa deseados27.
Las SU presentan las desventajas de la posibilidad de hipoglucemia, ganancia de peso e incluso algunos estudios indican que podran inducir el fallo secundario de la clula beta
antes que la metformina o las glitazonas28. Dado que la hipoglucemia puede exacerbar la isquemia miocrdica y causar
arritmias, es aconsejable evitar frmacos que predispongan
ms a la hipoglucemia en pacientes con isquemia coronaria.
Las glinidas tienen un perfil similar, aunque con accin principalmente postprandial.
Los IDPP4 resultan una alternativa atractiva para su utilizacin como primer escaln en caso de intolerancia a metformina, ya que prcticamente no presentan riesgo de hipoglucemia, son neutras con respecto al peso y su tolerancia es
buena27. Es necesario reducir la dosis en los casos de enfermedad renal avanzada, excepto para linagliptina que se elimina por va enteroheptica.
Los agonistas de GLP 1 son frmacos de administracin
subcutnea, cuya principal ventaja es que son capaces de conseguir una prdida de peso mantenida en un porcentaje importante de pacientes, e incluso algunos estudios han sugerido descensos discretos en la tensin arterial y mejora en el
perfil lipdico29. Por tanto, son una opcin atractiva en pacientes con obesidad que no consiguen ninguna prdida de
peso con dieta y ejercicio. Exenatide est contraindicado en
estadios con aclaramientos menores a 30 ml/minuto. Todava
no existen datos con liraglutide, aunque parece que no requiere funcin renal para su aclaramiento.
El perfil de seguridad de los nuevos grupos farmacolgicos, como los inhibidores DPP4 y anlogos de GLP 1, todava requieren de estudios observacionales a largo plazo.
En la enfermedad heptica avanzada, los secretagogos deberan evitarse por mayor riesgo de hipoglucemia. En la enfermedad heptica leve, las incretinas pueden prescribirse, excepto si hay historia previa de pancreatitis. En pacientes con
insuficiencia heptica es preferible el tratamiento con insulina.
Los efectos secundarios de las tiazolidindionas y dudas
con respecto a su seguridad han llevado a una disminucin
en su utilizacin y retirada de rosiglitazona en Europa a finales del 2010. Los efectos adversos ms comunes de rosiglitazona eran la ganancia de peso y la retencin de lquidos, que
puede ocasionar un edema perifrico e insuficiencia cardiaca
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TABLA 3
Caractersticas de los principales antidiabticos

Frmaco (dosis mxima/da)
Ventajas
Desventajas
Contraindicaciones
Biguanidas
No hipoglucemia
Efectos secundarios gastrointestinales
Insuficiencia renal (FG < 60 ml/min)
Metformina (850 mg/8-12 horas con las

comidas)
No aumento de peso
Acidosis lctica (raro)
Insuficiencia cardiaca aguda grave
Reduccin en eventos cardiovasculares

y mortalidad (UKPDS)
Malabsorcin de vitamina B12
Insuficiencia heptica
Reduccin en eventos cardiovasculares

y mortalidad (UKPDS)
Riesgo de hipoglucemia que puede ser

prolongada
Insuficiencia respiratoria
Alcoholismo
Sulfonilureas
Gliclazida (30-120 mg/da)
Aumento de peso
Glimepirida (1-4 mg/da)
Duracin de la eficacia hipoglucemiante

inferior a metformina
Glibenclamida/gliburida (2,5-15 mg/da)

Glipicida (5-20 mg/da)
Glinidas
Insuficiencia renal grave

Insuficiencia heptica grave
Alergia a sulfamidas
Si existe isquemia previa puede producir

arritmias si hipoglucemia
Control de hiperglucemia postprandial
Hipoglucemia
Aumento de peso
Repaglinida (2 mg cada 8 horas 15 minutos

antes de las comidas)
Coste elevado
Nateglinida (60-120 mg/8 horas)

Inhibidores de DPP4
No hipoglucemia
Seguridad a largo plazo no conocida
Sitagliptina100 mg/da
Efecto neutro sobre el peso
Coste elevado
Vildagliptina 50 mg /12 horas
Buena tolerancia
Urticaria
En insuficiencia renal con FG < 30 reducir

dosis a la mitad
Anlogos de GLP 1
Reduccin de peso
Efectos secundarios GI (diarrea, nuseas)
Exenatide (10 mcg/12 horas subcutneo,

1 hora antes de las comidas)
Posible incremento de clulas beta
Casos de pancreatitis
Liraglutide (1,2-1,8 mg/da subcutneo

independiente de la ingesta)
No hipoglucemia
Hiperplasia medular tiroides en animales
Acciones protectoras cardiovasculares?
Administracin subcutnea
Saxagliptina 5 mg/24 horas

Linagliptina (5 mg/da)
Insuficiencia renal FG < 30 ml/min para
exenatide
Liraglutide pendiente evaluar
Eficacia a largo plazo no conocida
Tiazolidindionas o glitazonas
No hipoglucemia
Aumento de peso
Pioglitazona (15-45 mg/da)
Disminucin de TG, aumento de colesterol

HDL
Edema/Insuficiencia cardiaca
Insuficiencia cardiaca
Fracturas seas
Disminucin de eventos cardiovasculares?

Inhibidores de las alfa glucosidasas
Disminucin hiperglucemia postprandial
Acarbosa (50-100 mg/8 horas antes de las

comidas)
Efectos secundarios gastrointestinales

(diarrea, flatulencia)
Dosificacin frecuente
Miglitol (50-100 mg/8 horas)

Agonistas dopaminrgicos -2
Cncer de vejiga?
No hipoglucemia
Bromocriptina
Enfermedad intestinal crnica

Efecto modesto sobre HbA1c
Insuficiencia renal (< 60 ml/minuto miglitol

y < 30 ml/minuto acarbosa)
Mareo
Cardiopata isqumica grave
Nusea
HTA no controlada
Astenia
Efecto modesto sobre la hiperglucemia
Modificada de ADVANCE Collaborative Group13 y Bennett WL26.
FG: filtrado glomerular; HTA: hipertensin arterial; TG: triglicridos
congestiva. Se ha observado un incremento de fractura, especialmente en las mujeres. La pioglitazona no se ha asociado

con un incremento del riesgo cardiovascular, y el estudio
PROactive detect una reduccin modesta de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad macrovascular establecida30. Pero recientemente se ha descrito que
pacientes tratados con pioglitazona durante ms de un ao
podran tener un mayor riesgo de cncer de vejiga31.
En las figuras 1 y 2 se muestran algoritmos para intentar
la prescripcin de un segundo frmaco en funcin de los niveles de glucosa pre y postprandial capilar, ya que pensamos que
se trata de una forma mejor de ajuste que la basada nicamente en las cifras de HbA1c que es emprica, y coloca al segundo
frmaco en funcin de la experiencia del mdico o su precio.
Por ltimo, si no se consigue el grado de control deseable, ser necesaria la insulinizacin o la adicin de triple terapia, en cualquier caso individualizada al paciente. Debido a
la prdida progresiva de clulas beta, especialmente en diabetes de muchos aos de evolucin, en pacientes con 2 frmacos y con HbA1c mayores de 8,5% estara indicado aadir
insulina, ya que probablemente la adicin de un tercer frmaco ser insuficiente para lograr objetivos.
El primer paso sera la adicin de una insulina basal
(NPH), glargina o detemir, en dosis de 0,1-0,2 U/kg de peso,
o si presenta mayor hiperglucemia a 0,3-0,4 U/kg peso. Todas las insulinas se asocian con ganancia de peso. Las dos
primeras se asocian de forma modesta con algo menos de
hipoglucemia nocturna y detemir con menor ganancia de peso.
No se debe caer en la inercia a la hora de la modificacin del tratamiento y retrasar innecesariamente el inicio de la insulinizacin.
Se puede continuar con metformina, y si la nica insulina
utilizada es basal tambin se pueden mantener otros frmacos orales de accin sobre la glucemia postprandial. Algn
estudio ha demostrado una menor ganancia de peso cuando
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Considerar Ciruga Baritrica

si IMC > 30 Kg/m2
Cambios en el estilo de vida

Metformina 1/2 - 0 - 1/2
Se alcanzan objetivos
No
Igual
Dosificar metformina
hasta alcanzar dosis
mxima tolerada
No
Igual
IMC
< 30 Kg/m2
> 30 Kg/m2
Aadir insulina basal
GLP-1
Alcanza objetivos
No
No
Igual
Dosificar
Igual
Aadir/sustituir
insulina basal
Fig. 1. Algoritmo de decisin en funcin de la glucosa capilar en ayunas.

IMC: ndice de masa corporal.
Adaptada de Durn A, et al35.
se mantiene metformina en pacientes con insulinizacin basal32. El tratamiento insulnico debera ser diseado de forma
individual para el paciente y acoplar la insulina a sus hbitos
de dieta y ejercicio, segn los datos de monitorizacin de
glucosa capilar, realizndose la intensificacin en la insulinoterapia segn las necesidades.
Si el paciente se presenta con sntomas importantes de
hiperglucemia o tuviera cifras muy elevadas de glucosa, 300350 mg/dl o cifras de HbA1c entre 10 y 12% se recomienda
iniciar un tratamiento con insulina en un primer momento.
Esto es obligatorio si existe cetonuria o clnica catablica.
continuada por el equipo diabetolgico. Ha cambiado desde una

aproximacin ms terica a otro modelo que persigue proporcionar al paciente diabtico los recursos suficientes para tomar
decisiones propias. Si esto se lleva a cabo de forma adecuada, se
ha demostrado en diversos estudios un mejor control glucmico,
del peso y perfil lipdico, especialmente a corto plazo33.
La monitorizacin capilar de glucosa (MCG) est ampliamente aceptada como una parte integral del manejo autnomo del paciente en tratamiento con insulina. Sin embargo, existe controversia sobre su utilizacin en pacientes en
tratamiento con dieta, ejercicio y/o frmacos orales.
Existen datos a favor del beneficio de la MCG en pacientes sin insulina. En una revisin sistemtica de ms de 3.200
pacientes se asoci a una reduccin significativa en la HbA1c.
Este efecto tenda a ser mayor en pacientes con pobre control glucmico. Adems, se asoci con una mayor deteccin
de hipoglucemia leve y moderada34.
La MCG debera ser considerada como una parte integral del tratamiento de los pacientes desde el momento del
diagnstico, ya que le permiten adaptar su estilo de vida de
una forma ms efectiva para obtener un buen control glucmico (una herramienta educativa), as como detectar hipoglucemias. En un estudio publicado por nuestro grupo35 se
demostr que la MCG mejoraba el control glucmico en
pacientes con reciente diagnstico de diabetes, consegua
mayores tasas de regresin de diabetes y tena como resultado una mayor adherencia a las recomendaciones nutricionales saludables. Adems, sirve de ayuda para la seleccin del
tratamiento ms adecuado, para el control de glucosa pre o
postprandial segn corresponda y para realizar un ajuste de
dosis de una forma ms precoz que basndose en la HbA1c.
La HbA1c traduce un riesgo cardiovascular pero no provee
de informacin en tiempo real y no puede ser utilizada para
adaptar el tratamiento a las oscilaciones de la glucosa.
Por otro lado, la variabilidad glucmica representa un
riesgo cardiovascular independiente36,37, y la MCG permite
monitorizar las excursiones glucmicas minimizndolas.
La frecuencia ptima de la monitorizacin capilar tampoco
est establecida. En el momento del diagnstico o tras una modificacin en el tratamiento se aconseja realizar al menos un
perfil de 6 puntos (pre y postcomidas) cada 3 das y, posteriormente, un perfil completo cada 2 semanas en caso de pacientes
con frmacos orales. Si la realizan con menos frecuencia de la
anteriormente citada, se debe medir por parejas (pre y postprandial) en relacin con cada comida que se quiera monitorizar, de forma escalonada, para que aporte informacin til.
En los pacientes con insulina basal o premezclada estn
indicadas entre 2-4 determinaciones cada da.
Para personas con un rgimen intensivo bolo-basal se
recomiendan entre 4-8 determinaciones diarias y especialmente preprandial y antes de dormir. Las determinaciones
postprandiales se deberan realizar entre 7 y 10 a la semana
y una determinacin nocturna una vez por semana38.
Automanejo o self management y

monitorizacin capilar de la glucosa
Aspectos psicolgicos
La educacin en el paciente diabtico es una pieza fundamental

para un buen control metablico, que se debe realizar de forma
El bienestar psicolgico es un objetivo importante en el cuidado de la diabetes. Se debera explorar la situacin social y
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Cambios en el estilo de vida

Metformina 1/2 - 0 - 1/2
Considerar ciruga baritrica

si IMC > 30 Kg/m2
No
Igual
IMC
< 25 Kg/m2
G > 200 mg/dl
G < 200 mg/dl
Aadir Su
Aadir glidina
o inhibidor DPPT4
< 25 Kg/m2
> 30 Kg/m2
Aadir glidina
o inhibidor DPPT4
Aadir GLP1
seguimiento de por vida para detectar la aparicin de osteoporosis

y deficiencias de vitaminas y minerales. Algn estudio ha mostrado
beneficio en el IMC entre 30 y 35
kg/m2 cuando la diabetes no puede
ser bien controlada con tratamiento mdico ptimo y especialmente
en presencia de factores mayores
de riesgo cardiovascular, pero todava no existen datos suficientes
para recomendarlo. Las tasas de
remisin de diabetes parece que
son menores en las tcnicas restrictivas que en las derivativas. Adems, se ha postulado que los procesos de bypass intestinal pueden
tener efectos beneficiosos sobre la
glucemia, independiente de la prdida de peso y quiz en relacin
con el eje incretnico40.
Direcciones futuras
1. Los datos comparativos entre

frmacos orales son escasos y no
permiten la elaboracin de algoritmos teraputicos basados en la eviDosificar
Igual
dencia. Dado que nuevos frmacos
han sido introducidos en el trataSe alcanzan objetivos
miento de la diabetes tipo 2, su beneficio y seguridad debe ser demostrado en estudios a largo plazo.
S
No
2. Es necesario realizar estudios
acerca de la durabilidad del control
Insulina prandial
Igual
glucmico, que sera equiparable a
evaluar el potencial para la conservacin de clulas beta de los difeFig. 2. Algoritmos de decisin en funcin de la glucosa capilar postprandial. IMC: ndice de masa corporal;
rentes frmacos. Algunas evidenSu: sulfonilurea.
35
cias sugieren que la funcin de la
Adaptada de Durn A, et al .
clula beta puede conservarse mejor tras un tratamiento inicial intensivo con insulina para el control
las creencias del paciente. En un medio con los suficientes
de la diabetes tipo 2, seguido de
recursos econmicos el equipo debera ser entrenado en tcuna terapia oral, frente al tratamiento oral nicamente41. Un
nicas de comunicacin y motivacin para que fueran capaces
extenso estudio est en marcha para estudiar el efecto de la
de establecer una comunicacin sin juicios. En un metaanutilizacin de una insulina basal de forma precoz en pacienlisis la presencia de diabetes supona el doble de riesgo para
tes diabticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular, la mayodesarrollar depresin con respecto a la poblacin general39.
ra de los cuales ya han tenido un evento cardiovascular. Se
trata del estudio Origin (The Outcome Reduction with an Initial
Glargine Intervention) que ha reclutado ms de 12.500 paCiruga baritrica
cientes con diabetes tipo 2 tratados con un cambio en el estilo de vida con o sin un agente oral. Los resultados de este
La ciruga baritrica puede ser considerada como una opcin
estudio tienen el potencial de definir los riesgos y beneficios
para adultos con ndice de masa corporal (IMC) igual o sudel uso precoz de insulina basal en pacientes con alto riesgo
perior a 35 kg/m2 y diabetes tipo 2, especialmente si presencardiovascular. Dicho estudio ha demostrado ser eficaz para
ta otras comorbilidades y la diabetes es difcil de controlar a
controlar la glucemia y el peso corporal sin inducir efectos
pesar del tratamiento farmacolgico adecuado. Necesitan un
indeseables cardiovasculares.
S
No
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3. Es necesario utilizar dianas teraputicas sobre el peso

corporal y los permetros de cintura adaptado a las poblaciones locales42.
4. La farmacogentica podra guiar la toma de decisiones
en el futuro, basndose en diversos predictores de respuesta
y susceptibilidad a efectos adversos.
5. La Federacin Internacional de Diabetes (IDF) reconoce diferentes estrategias de tratamiento de la diabetes tipo
2 adaptado a los niveles de desarrollo del sistema sanitario
donde reciben asistencia los pacientes con diabetes tipo 243.
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa

Metaanlisis
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ACTUALIZACIN
Diagnstico y tratamiento
del insomnio
F. Ferre Navarretea e Y. Vilches Aguirreb
Servicio de Psiquiatra. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa.
Unidad de Cuidados Paliativos. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Insomnio
El sueo es necesario para la salud fsica y mental. Tiene una funcin homeosttica y restauradora, bsicas para la termorregulacin y conservacin de la energa. El insomnio es un sndrome caracterizado por una cantidad o calidad de sueo insatisfactorio, que ocasiona disfuncin diurna alterando la calidad de vida y que persiste durante un considerable perodo de tiempo. La prevalencia del insomnio en la poblacin general es del 10 al 25%. Es ms frecuente en mujeres, ancianos y
personas con enfermedad mdica o psiquitrica. A pesar de esta prevalencia, hasta un 10% de los
insomnes no reciben un tratamiento adecuado. Para el adecuado tratamiento hay que establecer
un cambio en el estilo y hbitos de vida y asociar tratamiento no farmacolgico con farmacolgico.
El tratamiento farmacolgico se basa en la utilizacin de frmacos hipnticos como benzodiacepinas e hipnticos no benzodiacepnicos. Es importante utilizarlos en monoterapia, en la menor dosis
posible, durante periodos cortos o de forma intermitente y durante un mximo de 14-21 das.
- Tipos de insomnio
- Diagnstico clnico
- Hipnticos no
benzodiacepnicos
- Benzodiacepinas
Keywords:
Abstract
- Insomnia
Diagnosis and treatment of insomnia
- Insomnia subtypes
- Clinical diagnostic
- Non- benzodiacepinic
hypnotics
- Benzodiacepines
Sleep is necessary for physical and mental health. It has a homeostatic and restoration function,
fundamental for thermoregulation and energy conservation. Insomnia is a syndrome characterized
by an unsatisfactory amount or quality of sleep, which causes daytime dysfunction, altering quality
of life and which persists for a considerable period of time. Prevalence of insomnia in the general
population is 10 to 25%. It is more frequent in women, the elderly and persons with medical or
psychiatric disease. In spite of this prevalence, up to 10% of the insomnias do not receive adequate
treatment. For adequate treatment, it is necessary to establish a change in the style and habits of
life and to associate non-pharmacological with pharmacological treatment. Pharmacological
treatment is based on the use of hypnotic drugs such as benzodiazepines and non-benzodiazepinic
hypnotics. It is important to use them in monotherapy, with the lowest possible dose, for short or
intermittent periods and for a maximum of 14-21 days.
Concepto de insomnio
El insomnio es un sndrome no una enfermedad. El punto de
partida del clnico es la queja del paciente sobre su sueo.
Hay tres tipos de quejas en relacin al dormir1:
1. Sueo insuficiente o sueo no reparador (insomnio).

2. Dormir demasiado (somnolencia diurna excesiva).
3. Episodios alterados durante el sueo (parasomnias), como las pesadillas y los terrores nocturnos entre
otros.
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DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DEL INSOMNIO
Por lo tanto, definimos insomnio como un sndrome caracterizado por una cantidad o calidad de sueo insatisfactorio, que persiste durante un considerable perodo de tiempo. Los insomnes se
quejan de no poder conciliar el sueo y/o no poder mantenerlo, y/o que se despiertan antes de tiempo (despertar precoz). En la prctica clnica encontramos muchos casos que
son una combinacin de todas estas quejas1,2. En trminos
generales, el insomnio es ms frecuente en mujeres, en personas mayores, en pacientes con enfermedades mdicas (enfermedades neurolgicas, respiratorias, cncer) y con trastornos psicolgicos o psiquitricos previos3.
Para diagnosticar insomnio sern necesarias las siguientes condiciones4:
1. Quejas de dificultad para conciliar o mantener el sueo
o sobre la mala calidad de ste.
2. Dicha manifestacin ha aparecido con cierta frecuencia, es decir, al menos tres veces por semana durante un mes
como mnimo.
3. Existe preocupacin excesiva (diurna y nocturna) sobre
las consecuencias de no dormir bien.
4. Al ser un sueo de cantidad y calidad insuficiente, se
genera un malestar importante o interfiere en el rendimiento
funcional habitual del paciente.
TABLA 1
Etiologa y diagnstico del insomnio

Trastornos especficos del sueo
Insomnio adaptativo
Insomnio psicofisiolgico
Insomnio paradjico
Insomnio idioptico
Alteracin del ritmo circadiano
Parasomnias
En la tabla 1 se ofrece una visin general de las posibles causas de insomnio y de cmo orientar el diagnstico5-8. Dado
que el tratamiento del insomnio supone la correccin de las
causas que lo inician o mantienen, debemos intentar, en primer lugar, definir la causa y solucionarla.
Adems de lo recogido en dicha tabla, hay otras circunstancias que pueden precipitar el insomnio y que exponemos
a continuacin.
Uso de hipnticos
Los hipnticos usados de forma crnica pueden interferir
con el sueo REM, dando as lugar a mayor irritabilidad,
apata y disminucin de la agilidad mental. La supresin
abrupta de los hipnticos y sedantes puede generar varios
sntomas, incluso nerviosismo, intranquilidad, convulsiones y
rebotes de REM en forma de pesadillas9. El aumento de la
vigilia fisiolgica que ocurre durante el rebote de REM puede ser peligroso para los pacientes con lceras ppticas o antecedentes de problemas cardiovasculares.
La hospitalizacin
Hay que tener en cuenta la importancia de los factores ambientales en pacientes mdicos hospitalizados. En cualquier
persona, el exceso de luz o ruido, estar fuera de casa en cama
extraa, poca actividad diurna, interrupciones excesivas, etc.
son circunstancias propias de cualquier hospitalizacin, que
impiden un sueo normal10.
Diario del sueo

Descartar patologa especfica del sueo
derivando al paciente a neurofisiologa
para actigrafa, polisomnografa, etc.
Trastorno de movimientos peridicos

Sndrome de piernas inquietas
Apnea del sueo
Trastornos mentales
Ansiedad
Trastornos adaptativos
Trastornos afectivos (depresin
y mana)
Esquizofrenia
Abuso y/o dependencia de sustancias
Evaluar factores predisponentes como

ansiedad o depresin fundamentalmente
Detectar acontecimientos estresantes
previos
Antecedentes de trastorno mental grave
Interrogar acerca de consumo de cafena,
alcohol, tabaco, y drogas de abuso
especialmente estimulantes
Enfermedades mdicas
Cncer, dolor
Anamnesis mdica y exploracin fsica
Cardiovasculares (insuficiencia
cardiaca)
Pruebas complementarias
Alteracin endocrina (enfermedad

del tiroides)
Etiologa
Orientaciones para el diagnstico

Evaluar frecuencia, duracin y
consecuencias diurnas en el
funcionamiento del paciente
Interconsulta al especialista
Gastrointestinal (reflujo, colon irritable)

Urolgico (prstata)
Respiratorio (EPOC) e infecciosas
Perimenopausia
Inmunopatas (fibromialgia,
enfermedades reumticas)
Dermatolgicas (psoriasis)
Neurolgicas (parkinson)
Frmacos
Antidepresivos: ISRS, ISRSN, bupropin Interrogar acerca de consumo de
medicaciones prescritas, automedicacin
Antihipertensivos y diurticos
y tratamientos previos
Estimulantes: cafena, metilfenidato
Hormonas: corticoides, hormona
tiroidea
Fenilefrina, pseudoefedrina, teofilina
Quimioterapia y opioides
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; ISRS: inhibidores selectivos de
recaptacin de la serotonina; ISRSN: inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina y
noradrenalina.
Manifestaciones clnicas
Sintomatologa general
El insomnio es un estado caracterizado por una cantidad o
calidad del sueo no satisfactorio que persiste durante un
considerable periodo de tiempo. La diferencia con lo que se
considera habitualmente como cantidad normal de sueo no
debera ser el elemento principal para un diagnstico de insomnio, dado que algunos individuos (con escasas necesidades de sueo) duermen una cantidad mnima de tiempo y no
se consideran a s mismos como insomnes. Por otro lado, hay
enfermos que sufren intensamente a causa de la mala calidad
de su sueo, mientras que la cantidad del mismo es valorada
subjetiva y objetivamente como dentro de lmites normales.
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Los insomnes refieren padecer un sueo no reparador y se

notan cansados al despertarse.
Entre estos pacientes, el relato ms frecuente es la dificultad para conciliar el sueo, seguida de la de mantenerlo y la de
despertar precozmente11. De ah los trminos muy usados en
psiquiatra de insomnio de conciliacin y de despertar precoz o
insomnio tardo. Cuando se sufre repetidamente de insomnio
se desencadena un miedo creciente a padecerlo y una preocupacin sobre sus consecuencias. Esto crea un pensamiento reiterativo que tiende a perpetuar el problema del enfermo3.
Alteraciones del sueo que cursan clnicamente

como insomnio
Insomnio adaptativo
Es un insomnio transitorio debido a estrs agudo. Evoluciona a lo largo de un periodo de tiempo que va de una semana
a pocos meses, desapareciendo cuando el estrs cesa. Es lgicamente muy comn12,13.
Insomnio psicofisiolgico
A la hora de acostarse el enfermo cuenta que se siente tenso,
ansioso, preocupado o deprimido y como si careciera de control sobre sus pensamientos. Frecuentemente da vueltas a la
idea de conseguir dormir lo suficiente, a problemas personales, preocupaciones, etc. Por la maana se queja de sensacin
de cansancio fsico y mental, y durante el da est deprimido,
preocupado, irritable y obsesionado consigo mismo. Este
tipo de insomnio a menudo responde a la combinacin de
estrs, ansiedad, sndrome de fase retrasada del sueo y abstinencia de hipnticos. Tambin es frecuente en pacientes
con dolor donde el insomnio disminuye el umbral del mismo, y el dolor dificulta el sueo creando un crculo vicioso.
Son pacientes que estn preocupados por dormir, lo intentan exhaustivamente, piensan de forma rumiativa cuando
se meten en la cama y curiosamente se quedan dormidos
cuando no lo pretenden por ejemplo viendo TV.
Insomnio paradjico
Estos pacientes creen que no duermen bien o que incluso
pasan despiertos horas durante la noche y, sin embargo, cuando se hace una polisomnografa se comprueba que su sueo
es normal. Esta disociacin entre la percepcin y la actividad
neurofisiolgica rara vez se asocia a psicopatologa grave; sin
embargo, se asume que es una forma de hipocondra.
Insomnio idioptico
La incapacidad de por vida para tener un sueo normal y
reparador es un diagnstico muy poco frecuente al que se ha
de llegar tras hacer un exigente diagnstico diferencial. Sin
embargo, existen pacientes con un trastorno de los mecanismos neurolgicos que controlan el dormir que nunca dormirn bien y se vern abocados a distintos tratamientos sintomticos a largo plazo.
Insomnio debido a trastorno mdico
En la tabla 1, se ven las enfermedades que se asocian con el
insomnio con ms frecuencia. Los pacientes con insomnio tie-
nen ms a menudo trastornos mdicos, utilizan los servicios

mdicos con ms frecuencia y suponen un mayor gasto sanitario. Adems, si tienen enfermedades cardiovasculares o son ancianos institucionalizados tienen mayor tasa de mortalidad14,15.
Insomnio debido a trastorno mental
El 90% de los pacientes con depresin mayor tienen alteraciones del sueo constatadas con electroencefalografa que
consisten en: aumento de la latencia del sueo, despertares
frecuentes, descenso del sueo de ondas lentas, acortamiento
de la latencia para el sueo REM e incremento de la densidad del sueo REM. Todo ello traducido clnicamente en un
despertar precoz con cierta angustia. El trastorno bipolar se
caracteriza no tanto por insomnio sino por la disminucin de
la necesidad de dormir. En la esquizofrenia no hay una alteracin caracterstica en el insomnio, puede haber fragmentacin de sueo y pesadillas. El insomnio se asocia con otros
trastornos psiquitricos como ansiedad (insomnio de conciliacin) y delirium con inversin ritmo sueo-vigilia.
Insomnio debido a mala higiene del sueo
Se debe a un patrn de actividades diurnas que son incompatibles con el mantenimiento de un sueo de calidad y un
estado de alerta. Muestra de esas conductas son el consumo
de cafena o nicotina por la noche, o la estimulacin audiovisual excesiva a la hora de dormir, sestear durante el da y alterar el ritmo de vigilia diurna y sueo nocturno como ocurre en los trabajos con turnos cambiantes.
Insomnio por abuso de drogas y frmacos
El alcohol y los hipnticos son utilizados ampliamente por las
personas cuando se sienten tensas y creen que no van a poder
dormir. Efectivamente la latencia del sueo se acorta pero sin
embargo producen muchos despertares y fragmentan el sueo.
En pacientes alcohlicos esta situacin se agrava especialmente en situaciones de abstinencia etlica aguda e incluso cuando
ha pasado mucho tiempo sin beber. La cafena y la theobromina (ingrediente del chocolate) son metilxantinas estimulantes
del sistema nervioso central. Como otros estimulantes (cocana, xtasis, etc.) alargan la latencia del sueo, disminuyen su
eficacia y reducen el tiempo total de sueo nocturno. Otros
frmacos como algunos antidepresivos (fluoxetina), antihipertensivos, hipolipidemiantes, antiparkinsonianos y especialmente los corticoides pueden producir insomnio.
Trastornos del sueo relacionados con la respiracin
Se asocian con situaciones clnicas potencialmente graves
que incluyen ronquido primario, sndrome de resistencia de
vas areas altas, sndrome de apnea del sueo central y sndrome de apnea obstructiva del sueo.
Hipersomnias
Se define como una acentuada tendencia fisiolgica a dormir.
La hipersomnia tiene que ser diurna y afectar a las actividades rutinarias, a la productividad o al ocio del paciente.
Trastornos del ritmo circadiano
Se deben contemplar como diagnstico diferencial en pacientes con insomnio o hipersomnia. En estos trastornos, la
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hora de dormir y despertarse y la duracin del sueo estn

alterados. Destacan, entre otros, el retraso en la fase de sueo, un ciclo sueo-vigilia irregular y el jet lag.
Parasomnias
Son fenmenos motores involuntarios que tienen lugar en la
transicin del despertar al dormir o durante los despertares
nocturnos. Por ejemplo, terrores nocturnos, sonambulismo,
trastornos de la alimentacin relacionados con el sueo, etc.
Trastornos del movimiento relacionados con el sueo
Entre estos trastornos est el sndrome de piernas inquietas
que sucede en un 5-15% de las personas sanas, en un 1520% de los pacientes con uremia y en un 30% de los pacientes con artritis reumatoide16. El paciente refiere malestar en
las piernas, con una necesidad imperiosa de moverlas e incluso de caminar para aliviarse. Ocurre antes del inicio del sueo. Es una causa frecuente de insomnio, la mayora de las
veces idioptico, y en otras ocasiones asociado a dficit de
hierro, neuropatas perifricas e insuficiencia renal crnica.
Otros trastornos son movimientos peridicos de las piernas,
bruxismo, calambres relacionados con el sueo, etc.
Diagnstico
En la tabla 2 se muestran los criterios diagnsticos para la
investigacin de la Academia Americana de Medicina del
Sueo, que coinciden con los de la Clasificacin Internacional de Trastornos del Sueo y con la CIE-1017.
La Academia Americana de Medicina del Sueo recomienda que se pregunte sobre el insomnio al realizar la valoracin del paciente, especialmente en aquellos con ms riesgo de padecer trastornos del sueo, como mujeres, ancianos
y pacientes con enfermedades mdicas o psiquitricas. En la
historia del sueo debe recogerse la rutina, patrn de sueo
y calidad del mismo. Es importante preguntar por sntomas
diurnos, como somnolencia, fatiga y toma de frmacos o alcohol.
TABLA 2
Criterios diagnsticos (RDC, ICSD-2, CIE-10)
Tratamiento
Para el tratamiento del insomnio es importante recomendar
unas medidas generales de modificacin de conducta y estilo
de vida. En la tabla 3 se enumeran estas recomendaciones
para una adecuada higiene del sueo18.
Las medidas no farmacolgicas deberan ser la primera
lnea del tratamiento del paciente con insomnio. Son eficaces
para modificar los hbitos del sueo de una manera permanente en pacientes con insomnio crnico, no tienen efectos
secundarios a diferencia de los frmacos, su eficacia es similar
y se pueden asociar. Sin embargo, hay una serie de limitaciones a estas terapias que hace que sean infrautilizadas, como
son la falta de profesionales entrenados, la dificultad de acceso, su elevado coste y el hecho de que requieren ms tiempo
que la prescripcin farmacolgica. Se basan fundamentalmente en intervenciones conductuales y cognitivo-conductuales (control de estmulos, restriccin del sueo, tcnicas
de relajacin), existiendo un adecuado nivel de evidencia sobre sus beneficios19,20.
En la tabla 4 se exponen las medidas farmacolgicas para
tratar el insomnio21,22. Los hipnticos se usarn slo si el insomnio es severo, altera la calidad de vida y se necesita una
respuesta inmediata.
Siete principios bsicos para tratamiento de insomnio crnico23
son:
1. Deben utilizarse en monoterapia.
2. Usar la dosis eficaz ms baja, sobre todo en ancianos,
ya que los efectos adversos son dosis dependientes.
3. Usar dosis intermitentes si es posible (2-4 veces por
semana).
4. Intentar mantener el tratamiento durante el menor
tiempo posible (2-4 semanas). La utilizacin durante periodos prolongados puede alterar el patrn normal del sueo
(disminucin fase REM).
5. Discontinuar gradualmente. La interrupcin sbita
produce sntomas de abstinencia.
6. Vigilar insomnio de rebote tras su discontinuacin.
7. Vigilar la tolerancia, la dependencia y los efectos secundarios.
La eleccin del hipntico se har en funcin del tipo de insomnio, patologa subyacente si la hay, vida media, etc. Los
I. El paciente refiere de una o ms de las siguientes quejas

1. Dificultad para conciliar el sueo
2. Dificultad para mantenerlo
3. Se despierta muy temprano
4. Sueo habitualmente poco reparador y de mala calidad
II. Las dificultades del sueo referidas se producen a pesar de que las circunstancias
externas son adecuadas para dormir
TABLA 3
Recomendaciones higinicas del sueo

Establecer una rutina diaria antes de acostarse, incluyendo un horario lo ms regular
posible de la hora de acostarse y levantarse
Ir a la cama slo cuando se sienta sueo
III. Refiere al menos una de las siguientes formas de deterioro diurno relacionado
con la dificultad de dormir
No realizar excesiva actividad fsica antes de acostarse. Puede ser til un bao
relajante
1. Cansancio
Evitar las siestas durante el da, sobre todo si son excesivamente largas
2. Prdida de concentracin, memoria
Evitar la ingesta excesiva de lquidos o comidas pesadas por la noche
3. Repercusin laboral o acadmica
Evitar tomar cafena, nicotina y alcohol antes de acostarse
4. Somnolencia diurna
Mantener un entorno del sueo silencioso, oscuro y confortable, ropa cmoda que no
apriete, temperatura agradable
5. Motivacin, energa e iniciativa disminuidas

6. Proclividad a tener accidentes en trabajo o trfico
7. Cefaleas tensionales y/o alteraciones gastrointestinales
8. Preocupacin entorno al dormir
Si no se concilia el sueo en 30-45 minutos aproximadamente, salir de la cama y

realizar una actividad relajante y montona hasta sentir sueo de nuevo
Es recomendable utilizar la cama slo para dormir y no para otras actividades como
leer, ver la televisin, or la radio, etc.
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TABLA 4
Tratamiento farmacolgico del insomnio

Benzodiacepinas de vida media corta
Frmaco
Nombre comercial
Vida media
Inicio accin
Dosis mg
Va
Alprazolam
Trankimazin
Intermedia
Rpido 1 h
0,5-1
VO, SL
Brotizolam
Sintonal
Muy corta
Rpido 1-2
0,25-0,5
VO
Loprazolam
Somnovit
Corta
Rpido 1-2
1-2
VO
Lorazepam
Orfidal
Intermedia
Rpido 1-2
1-2
VO, SL
Lormetazepam
Loramet
Intermedia
2-3 h
1-2
VO
Noctamid
Midazolam
Dormicum
Muy corta
Muy rpido 0,3
7,5-15
VO, SC, IV
Oxacepam
Oxacepam
Corta
2-4 h
10-20
VO
Triazolam
Halcin
Muy corta
Rpido 1 h
0,12-0,25
VO
Benzodiacepinas de vida media larga

Clonazepam
Rivotril
Larga
1-2 h
0,5-2
VO, SC, IV
Cloracepato dipotsico
Tranxilium
Larga
1-3 h
2,5-5
VO
Diacepam
Valium
Muy larga
1h
Flunitrazepam
Rohipnol
Larga
1h
0,5-1
VO
Flurazepam
Dormodor
Muy larga
1h
7,5-15
VO
Ketazolam
Sedotime
Corta
2h
Quazepam
Quiedorm
Larga
1,5 h
5-10
VO,IV
VO
7,5-15
VO
Hipnticos no benzodiacepnicos
Frmaco
Zopiclona
Nombre comercial
Limovan
Compuesto
Ciclopirrolona
Vida media
4-6 h
Datolan
Inicio de accin
Dosis mg
1h
3,75-7,5
Poca somnolencia diurna
Zolpidem
Stilnox
Imidazopiridina
2-3 h. No metabolismos activos
0,5
05-10
Zaleplon
Sonata
Imidazopiridina
1 h Inductor de sueo
0,5
05-10
Eszopiclona
Lunivia
Isomero S de la zopiclona
4-6 h
1h
3 mg
FDA 2004
EMEA 2008
Antidepresivos de uso hipntico

Frmaco
Amitriptilina y Doxepina
Nombre comercial
Tryptizol
Sinequam
Trazodona
Mirtazapina
Deprax
Efectos secundarios
Vida media
Anticolinrgicos
cardiotoxicidad sobre todo en
ancianos
17-40 h
Bloqueo adrenrgico
somnolencia e hipotensin
ortosttica en ancianos
Priapismo
Rexer
Edemas
Vastat
Somnolencia
Inicio de accin
2-4 h
Somnolencia diurna
8h
Dosis mg
10-50
Dosis lo ms bajas posibles
0,5-2 h
50-150
Dosis ms bajas que las
antidepresiva
20-40 h
1,2-1,6
15-45 mg. Dosis de 15 mg eficaz

antidepresiva
Aumento de peso
Agomelatina
Valdoxan
Somnolencia
grupos teraputicos ms utilizados y con mayor nivel de evidencia de efectividad y seguridad (nivel de evidencia A)24 son
las benzodiacepinas (BDZ) y los compuestos no benzodiacepnicos (frmacos Z). No hay grandes diferencias entre unos
y otros, por lo que se utilizar la que mejor se ajuste a la
clnica del paciente. Son la primera lnea de tratamiento (tabla 4).
Los antidepresivos con accin hipntica podran ser una
segunda lnea de tratamiento. El nivel de evidencia sobre su
eficacia y seguridad es moderado (nivel de evidencia B). Son
una opcin en pacientes con antecedentes de consumo de
sustancias, ya que no producen adicin ni tolerancia25.
Otros agentes menos habituales son:
1. Antihistamnicos como doxilamina (Dormidina), difenhidramina o hidroxicina (Atarax). Existe poca evidencia
de su eficacia y seguridad sobre todo en ancianos. Efectos se-
25 mg
cundarios son: somnolencia, efectos anticolinrgicos, alteraciones psicomotoras, delirium y tolerancia con uso repetido.
2. Clometiazol (Distraneurine 2 cpsulas cada 24 horas).
Puede utilizarse en ancianos cuando no est indicada la BDZ.
Se ha utilizado en deprivacin alcohlica pero no debe utilizarse, ya que hay poca evidencia. Tiene una accin sedante y
anticonvulsivante con gran poder de adiccin. No debe utilizarse durante ms de 7 das.
Los frmacos con un nivel de evidencia variable e insuficiente y que deben utilizarse slo en casos puntuales (nivel
de evidencia C). son:
1. Valeriana (Valeriana officinalis). Aumenta los niveles de
GABA en animales, pero su mecanismo exacto es desconocido. Su efecto hipntico tarda de 2 a 4 semanas, por lo que no
debe recomendarse para insomnio agudo. Tiene buena tolerancia y puede producir cefalea y somnolencia diurna.
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2. Melatonina. Existe poca evidencia para su uso. Regula

el ciclo sueo-vigilia.
3. Ramelteon (Rozerem). Es un agonista de la melatonina que se une al receptor de esta (MT1 y MT2) en el ncleo
supraquiasmtico. La Food and Drug Administration (FDA) lo
aprob en el ao 2005 como inductor de sueo en ancianos.
No produce habituacin. La Agencia Europea del Medicamento an no ha aprobado su comercializacin en Europa y
ha emitido un dictamen negativo para su utilizacin como
hipntico por la necesidad de ms estudios que confirmen su
eficacia y seguridad.
Psicofrmacos con otras indicaciones pero que puede ser
usados en el insomnio:
1. Pregabalina. Acta unindose a la subunidad 2 de
los canales de calcio voltaje dependientes, e inhibe la liberacin de neurotransmisores en las neuronas del sistema nervioso central. Incrementa el tiempo total de sueo, mejora la
eficiencia del sueo, incrementa de forma significativa el
sueo de ondas lentas comparado con alprazolam y en pacientes con trastorno de la ansiedad generalizada remite el
insomnio en el 77%26. Gabapentina en dosis de 300 mg/noche mejora la ansiedad, los sofocos del tratamiento hormonal
y el dolor neuroptico.
2. Los antipsicticos estn indicados en caso de trastorno
mental orgnico y delirium (insomnio con pesadillas y alucinaciones). Se usa tradicionalmente haloperidol.
3. Si existe sndrome de piernas inquietas estn indicados: clonazepam, gabapentina, agentes dopaminrgicos (levodopa) y agonistas de la dopamina (pergolide).
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Importante
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ACTUALIZACIN
Tratamiento de la dependencia
del alcohol
J.J. vila Escribanoa, M. Marcos Martnb, I. Pastor Encinasb y F.J. Laso Guzmnb,c
Unidad de Alcoholismo. aServicio de Psiquiatra. bServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Salamanca.
Salamanca. Espaa. Hospital Universitario de Salamanca. cDepartamento de Medicina. Universidad de Salamanca. Salamanca.
Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Dependencia de alcohol
En los ltimos aos ha habido un avance considerable en el conocimiento de los trastornos neurobiolgicos implicados en el efecto del alcohol, de manera que el nmero de frmacos disponibles
para el tratamiento de esta dependencia ha aumentado. El tratamiento de la dependencia del alcohol consta de dos fases: desintoxicacin y deshabituacin.
Los objetivos generales del tratamiento son: aliviar los sntomas de abstinencia y prevenir la aparicin de manifestaciones graves relacionadas con ella, y conseguir la abstinencia y su mantenimiento indefinido. Para alcanzar estos objetivos se utilizan diferentes estrategias teraputicas, como tratamiento psicofarmacolgico, tcnicas psicoteraputicas (individuales, familiares y de grupo) e intervenciones sociales. La eleccin del tipo de tratamiento concreto debe realizarse teniendo en
cuenta las caractersticas de la enfermedad, necesidades del paciente y sus preferencias.
El reto de asignar a cada paciente el tratamiento personalizado ms adecuado no est resuelto todava, aunque los resultados de la investigacin farmacogentica son prometedores.
- Neurobiologa del alcohol

- Desintoxicacin
- Mantenimiento de la
abstinencia
- Tratamientos
psicofarmacolgicos
- Tratamientos
psicoteraputicos
- Farmacogentica
Keywords:
Abstract
- Alcohol dependence
Treatment of alcohol dependence
- Neurobiology of alcohol
- Detoxification
- Maintenance of abstinence
- Pharmacological treatments
- Psychotherapeutic
treatments
- Pharmacogenetics
In recent years, there has been considerable advance in the knowledge of the neurobiological
disorders involved in the effect of alcohol, so that the number of drugs available for the treatment
of this dependence has increased.
Treatment of alcohol dependence consists of two phases: desintoxication and dishabituation.
The general objectives of the treatment are to relieve the abstinence symptoms and prevent the
appearance of severe manifestations of abstinence and to achieve abstinence and its indefinite
maintenance. To reach these objectives, different therapeutic strategies are used, as
psychopharmacological treatment, psychotherapy techniques (individual, family and group) and
social interventions. The choice of the specific type of treatment should be made considering the
characteristics of the disease, needs of the patient and the patients preferences.
The challenge of assigning each patient the most adequate personalized treatment has not been
solved as of yet, although the results of the pharmacogenetic research are promising.
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TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA DEL ALCOHOL
Introduccin
miologic Survey on Alcohol and Related Conditions), el 30,3% de

la poblacin padecer dicho trastorno a lo largo de su vida
(17,8% abuso de alcohol y 12,5% dependencia). La prevalencia anual de un trastorno por consumo de alcohol es del
8,5% (4,7% abuso de alcohol y 3,8% dependencia de alcohol)3.
El consumo excesivo de alcohol origina diversos trastornos somticos, principalmente gastrointestinales, cardiovasculares y neurolgicos, y elevada mortalidad. Adems, existe
una asociacin muy frecuente entre trastornos por uso de
alcohol y diferentes alteraciones mentales, tales como trastornos afectivos, de ansiedad, abuso de otras drogas y trastornos de personalidad2.
La Organizacin Mundial de la Salud y la Asociacin Americana de Psiquiatra definen la adiccin al alcohol como un
conjunto de manifestaciones cognitivas, conductuales y fsicas, junto con una incapacidad para controlar el consumo de
alcohol. Ambas sociedades distinguen entre abuso y dependencia de alcohol. El abuso de alcohol se caracteriza por un
patrn recurrente de consumo de dicha sustancia, a pesar de
los efectos adversos psicolgicos, somticos y sociales que
ocasiona, mientras que la dependencia se caracteriza por la
presencia de sntomas de abstinencia, tolerancia y fuertes deseos y preocupacin por el alcohol a pesar de las consecuencias adversas que origina1 (tabla 1).
Diferentes estudios longitudinales han puesto de manifiesto que ambos trastornos son relativamente estables a lo
largo del tiempo, de manera que slo el 30% de los pacientes
que presentan abuso de alcohol presentar sntomas de dependencia en el futuro2.
La prevalencia de los trastornos por consumo de alcohol
es muy elevada. Segn el estudio NESARC (National Epide-
Neurobiologa del alcohol

En la actualidad se dispone de un mayor conocimiento de los
mecanismos neurobiolgicos que conducen a la dependencia
alcohlica. El alcohol interacta en diversos sistemas de neurotransmisin, dando lugar a sus efectos farmacolgicos por
todos conocidos4 (tabla 2). El consumo continuado de alcohol provoca cambios neuroqumicos y morfolgicos (neuroadaptacin) en estos sistemas, siendo responsables de la
aparicin de los sntomas de abstinencia4 y del deseo por
la sustancia, que puede reaparecer muchos meses despus de
cesar el consumo5,6 (tabla 2). Los sistemas de neurotransmisin en los que el alcohol acta son los que constituyen el
circuito de motivacin o de recompensa, tambin conocido como circuito dopaminrgico mesolmbico-cortical6,7 (fig. 1), que constituyen el rea ventral tegmental (AVT), el ncleo accumbens, la
corteza prefrontal (orbital y cingulada), la amgdala y el hipocampo. El alcohol, directa e indirectamente, libera dopamina
(DA) en el ncleo accumbens, lo que refuerza su consumo. Posteriormente, de forma progresiva van interviniendo mecanismos de aprendizaje condicionado (estmulos asociados al
consumo), procesos cognitivos (expectativas de experimentar
los efectos agradables del alcohol o aliviar el malestar de la
abstinencia) y factores emocionales que mantienen el consumo, de manera que los efectos hedonistas del alcohol son
menos intensos pero su consumo ms compulsivo, como
consecuencia de un estado de sensibilizacin del citado cir-
TABLA 1
Criterios diagnsticos de abuso y dependencia segn la DSM-IV

Abuso de alcohol
Dependencia de alcohol
Patrn desadaptativo de consumo de

alcohol que conlleva un malestar o
deterioro significativo, expresado por uno
o ms de los siguientes tems, durante un
periodo de 12 meses:
Patrn desadaptativo de consumo de

alcohol que conlleva un malestar o
deterioro significativo, expresado por tres
o ms de los siguientes tems, durante un
periodo de 12 meses:
1. Consumo recurrente de alcohol con

incumplimientos de obligaciones en
trabajo, casa, escuela
1. Tolerancia
2. Consumo recurrente en situaciones

peligrosas (embarazo, conduccin)
3. Problemas legales repetidos por
consumo de alcohol
4. Problemas sociales e interpersonales
repetidos causados por consumo de
alcohol
2. Sntomas de abstinencia
3. Consumir ms alcohol o durante ms
tiempo del que se pretenda
4. Deseo persistente o esfuerzos
infructuosos de controlar el consumo
5. Se emplea mucho tiempo en
actividades relacionadas con la
obtencin y consumo de alcohol
6. Reduccin importante de actividades
sociales, laborales o recreativas por el
consumo
7. Consumo continuado a pesar de tener
conciencia de problemas psicolgicos o
fsicos recidivantes causados por el
alcohol
TABLA 2
Efectos del alcohol en los sistemas de neurotransmisin

Sistemas neurotransmisin
Efectos agudos
Sistema
Efectos consumo crnico

Receptor
Sistema
Receptor
Sistema GABA
Aumento de la inhibicin, sedacin, Potencia receptor GABAA

ataxia, menos ansiedad
Menor inhibicin,
hiperexcitabilidad, ansiedad
Disminucin receptor GABAA y

alteracin composicin
Glutamato
Disminucin de la excitabilidad,
fallos mnsicos
Inhibicin receptor NMDA
Hiperexcitabilidad, crisis
convulsivas
Aumento receptor NMDA
Dopamina (DA)
Aumento liberacin DA, refuerzo

consumo alcohol
Mecanismos indirectos
Menos niveles DA
Descenso de receptor D2, deseo

(craving)
Adenosina
Aumento actividad, sntomas

intoxicacin
Inhibicin del transportador
Serotonina
Aumento actividad, refuerzo

consumo alcohol
Estimula receptor 5-HT3, liberacin

DA
Sistema opioide
Aumento actividad, refuerzo alcohol Estimula receptor
Menor actividad
Endocanabinoides
Aumento actividad, refuerzo
Menor sntesis canabinoides
No est claro
Disminucin receptor A2
Disminucin niveles deseo de
alcohol y depresin
Descenso de receptor CB1
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Crtex prefrontal
(funcin cognitiva y ejecutiva; control de la inhibicin)
Tratamientos psicoteraputicos
DA
Hipocampo
(memoria espacial)
Amgdala
(memoria, emociones)
DA
rea ventral tegmental
Antagonistas opioides
(naltrexona, nalmelfene)
GLUTAMATO
GABA
DA
Agonistas GABA
(baclofen, topiramato)
Ncleo Accumbens
(refuerzo)
Agonistas/antagonistas DA
(disulfiran, tiapride)
Antagonistas glutamato
(acamprosato, topiramato)
Fig. 1. Circuito motivacional o de recompensa. Se exponen de forma simplista las diferentes reas que constituyen el circuito dopaminrgico mesolmbico-cortical
(circuito motivacional), as como su funcin en el desarrollo de la dependencia del alcohol, los neurotransmisores implicados y el lugar donde actan los diferentes
tratamientos. DA: dopamina.
cuito, conduciendo as a un estado de dependencia. Este estado de sensibilizacin suplanta al sistema que interviene en
los refuerzos naturales como comida y sexo y altera otros
sistemas, por ejemplo el eje hipotlamo-hipfisis-adrenal
que modula la respuesta al estrs, ocasionando niveles altos
de ansiedad y mayor susceptibilidad a factores estresantes8.
La funcin especfica de cada una de las reas del circuito en el desarrollo de la dependencia no est suficientemente
dilucidada, ni tampoco la funcin concreta de cada neurotransmisor, excepto por lo que se refiere a la dopamina y su
funcin reforzante. Durante la abstinencia, estmulos asociados al consumo de alcohol (visuales, gustativos, espaciales),
mnsicos, factores emocionales (ansiedad, depresin) y situaciones estresantes estimulan el circuito mesolmbico-cortical, lo que despierta el deseo (craving) por el alcohol; este
deseo, junto con la prdida de la capacidad inhibitoria de la
corteza prefrontal puede conducir a la recada9.
Los aspectos neurobiolgicos descritos pueden ser de
ayuda para comprender mejor el tratamiento complejo de la
dependencia del alcohol.
Tratamiento
Existe una evidencia contrastada sobre la eficacia de las medidas teraputicas disponibles en la actualidad para la dependencia de alcohol, tanto a corto como a largo plazo10,11. Sin embargo, una serie de factores pueden interferir en el xito del
tratamiento. El primero es el bajo porcentaje de pacientes que
acude a tratamiento. Algunos estudios epidemiolgicos sealan que solamente el 25% solicita este tipo de ayuda, probablemente por la fuerte estigmatizacin que existe todava sobre esta enfermedad o porque la oferta teraputica no se
adapta a las necesidades reales del paciente12. El segundo es la
elevada tasa de pacientes que abandona el tratamiento. De los
resultados de diferentes estudios se puede concluir que un
20% de los pacientes abandona el tratamiento nada ms iniciado, y solamente entre el 25-30% lo finaliza completamente.
Adems, el cumplimiento teraputico de estos ltimos es muy
irregular, y es un factor que influye significativamente en la
evolucin de la enfermedad, de manera que los que realizan
correctamente el tratamiento presentan mayor nmero de
das de abstinencia y mayor duracin de la misma13.
Antes de iniciar el tratamiento es fundamental realizar
una buena historia clnica que recoja de forma pormenorizada el patrn de consumo, la cantidad de alcohol consumido y la
repercusin personal, familiar y laboral. Es conveniente completar la historia con informacin aportada por los familiares.
La aplicacin de algunos cuestionarios al paciente como
AUDIT (deteccin de trastornos por uso de alcohol), EIDA
(valoracin de la gravedad de la dependencia alcohlica),
Ciwa-Ar (valoracin del sndrome de abstinencia), puede
servir de orientacin en la eleccin del tratamiento ms adecuado o del dispositivo donde llevarlo a cabo. Finalmente, es
importante realizar un estudio analtico para evaluar la repercusin somtica del consumo de alcohol.
Los objetivos generales del tratamiento son varios: a) aliviar
los sntomas de abstinencia y prevenir la aparicin de manifestaciones graves producidas por esta, b) conseguir la abstinencia y su mantenimiento indefinido, c) reducir, al menos
en algunos casos concretos, el consumo o el dao ocasionado
por el alcohol, d) retener al paciente, e) evitar las recadas, f)
mejorar el funcionamiento psicolgico, familiar y social y g)
tratar una eventual patologa psiquitrica asociada, ya sea conocida previamente o que aparezca durante el proceso de
abstinencia. Para conseguir estos objetivos se utilizan diferentes estrategias teraputicas, como tratamiento psicofarmacolgico, tcnicas psicoteraputicas (individuales, familiares y de grupo) e intervenciones sociales. La eleccin del tipo
de tratamiento debe realizarse teniendo en cuenta las caractersticas de la enfermedad, necesidades del paciente y sus
preferencias.
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TABLA 3
Tratamientos farmacolgicos utilizados en el sndrome de abstinencia alcohlica

Tiapride
Carbamazepina
Oxcarbazepina
Topiramato
Mecanismo de accin
Activa receptor GABAA,

potencia actividad
gabargica,
Benzodiazepinas
Potencia actividad
gabargica
Clometiazol
Antagonista receptor D2
Potencia GABAB,
disminuye liberacin de
glutamato
Potencia GABAB,
disminuye liberacin de
glutamato
Facilita transmisin
gabargica, bloquea
receptores AMPA Y
kainato del glutamato
Efecto
Sedacin, ansioltico,
anticonvulsivante
Sedacin,
anticonvulsivante
Antitremrico, sedacin
Reduce sntomas de
abstinencia,
anticonvulsivante
Reduce sntomas de
abstinencia,
anticonvulsivante
Anticonvulsivante,
disminuye los sntomas
de abstinencia
Dosis
Segn tipo de BZD
1.200-1.400 mg/da tres

tomas
400-800 mg/da trescuatro tomas
600 mg/da tres tomas
900-1.200 mg/da tres

tomas
100-300 mg/da, 2 tomas,

en escalada
Efectos adversos
Tolerancia cruzada,
interaccin con alcohol,
riesgo dependencia,
alteracin memoria,
Tolerancia cruzada,
interaccin con alcohol,
riesgo dependencia,
depresin respiratoria
Desciende umbral
convulsivante, sntomas
extrapiramidales, no
interaccin con alcohol
Sedacin, mareo,
ataxia, alteracin
hematolgica y
heptica, induccin
enzimtica
Menos efectos
secundarios que
carbamazepina,
hiponatremia
Anorexia y prdida de
peso, ligera disfuncin
cognitiva y parestesias
manos y regin perioral
Contraindicaciones
Miastenia grave, apnea

del sueo
EPOC
Ninguna
Embarazo, alteracin
hematolgica
Ninguna
Ninguna
Interacciones
farmacolgicas
Alcohol, psicofrmacos
Con depresores del SNC Ninguna
Inductor citocromo
P450, anticonceptivos
Menos interacciones
que carbamazepina
Anticonceptivos,
valproato y digoxina
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; SNC: sistema nervioso central; BZD: benzodiacepina.
Se distinguen dos fases: una de desintoxicacin o tratamiento del sndrome de abstinencia y otra de deshabituacin
o mantenimiento de la abstinencia.
Tratamiento de la abstinencia del alcohol

Los objetivos son: aliviar los sntomas de abstinencia, prevenir la aparicin de manifestaciones de abstinencia ms graves como delirium tremens, alucinosis alcohlica y crisis convulsivas, y preparar al paciente para el tratamiento de
deshabituacin. En el sndrome de abstinencia existe una
hiperactividad noradrenrgica y glutamatrgica y una hipofuncin del sistema gabargico, que originan las siguientes
manifestaciones: temblor, sudacin, nuseas, vmitos, taquicardia, hipertensin arterial, hipertermia, ansiedad, insomnio, irritabilidad y deseo de ingerir alcohol. Las primeras
manifestaciones de abstinencia aparecen a las 8-12 horas de
cesar el consumo de alcohol, y las formas graves surgen entre 48-72 horas.
El tratamiento de la abstinencia debe realizarse en funcin de su gravedad, que se puede valorar de forma objetiva
mediante la escala CIWA-Ar (Revised Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol). Los pacientes con puntuaciones
superiores a 10 puntos requerirn tratamiento farmacolgico
especfico. El tratamiento farmacolgico consiste en corregir
la hiperactividad neuronal descrita. Los frmacos ms frecuentemente utilizados son: benzodiacepinas, clometiazol,
tiapride, carbamazepina, oxcarbazepina y topiramato. En la
tabla 3 se exponen las caractersticas de cada uno de ellos, as
como las correspondientes dosis, efectos adversos y contraindicaciones14-16.
Benzodiacepinas
Son el tratamiento de eleccin del sndrome de abstinencia.
Actan en el receptor GABAA potenciando la neurotransmisin gabargica, con lo que mejoran las manifestaciones de
abstinencia. Tienen, asimismo, efectos anticonvulsivantes.
Se dispone de dos pautas de administracin: una de ellas
consiste en adecuar la dosis a las manifestaciones del sndrome de abstinencia con reducciones progresivas posteriores
de la dosis; otra pauta es administrar una dosis nica y elevada el primer da de tratamiento y reducir progresivamente
los siguientes. Se deben utilizar preferentemente benzodiacepinas de vida media larga, y en personas mayores o con
patologa heptica es conveniente usar alguna de vida media
corta16.
Clometiazol
Es un derivado de la vitamina B1. Su mecanismo de accin es
anlogo a las benzodiacepinas y presenta efectos adversos
similares, sin poseer ventajas teraputicas sobre aquellas.
Tiapride
Es un antagonista dopaminrgico que provoca sedacin y
reduce el temblor. Es menos eficaz que las benzodiacepinas,
pero no interacciona con el alcohol, ni crea dependencia, resultando muy til para el tratamiento ambulatorio16.
Anticonvulsivantes
Poseen una eficacia similar a las benzodiacepinas y ofrecen
ventajas sobre estas porque no interaccionan con el alcohol,
no existe riesgo de dependencia y presentan un efecto antikindling16, (kindling es el mecanismo por el cual mltiples
experiencias de desintoxicacin con presencia de sntomas de
abstinencia incrementan la susceptibilidad para padecer sntomas de abstinencia cada vez ms graves).
La administracin de estos frmacos debe ir acompaada
de medidas de soporte general (hidratacin) y de administracin de vitaminas del grupo B, principalmente B1. Es especialmente importante administrar vitamina B1 antes de la administracin de suero glucosado para prevenir la encefalopata de
Wernicke.
Los pacientes con enfermedades mdicas y/o psiquitricas graves, o bien con riesgo de suicidio, sntomas de abstinencia graves actuales o en el pasado y falta de apoyo familiar
requerirn un tratamiento de abstinencia en rgimen hospitalario.
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TABLA 4
Frmacos utilizados en el tratamiento de la dependencia de alcohol

Disulfiram
Naltrexona
Nalmefene
Acamprosato
Topiramato
Ondasetron
Baclofen
Mecanismo de accin
Inhibicin irreversible
ALDH
Antagonista del
receptor opioide
Bloquea receptores
NMDA, restaura
actividad gabargica
Facilita la transmisin
gabargica, bloquea
receptores AMPA Y
kainato del glutamato
Antagonista del
receptor 5-HT3
Agonista del receptor

GABAB
Efecto
Disuasorio
Disminuye deseo y
efecto reforzante del
alcohol
Disminuye deseo,
mantiene abstinencia
Disminuye deseo y
efecto reforzante
Reduce consumo
alcohol, alcoholismo
tipo I
Disminuye deseo
Disminuye deseo?
Dosis
250 mg/da, 1 toma
50 mg/da, 1 toma
2 g/da, 3 tomas
100-300 mg/da, 2 tomas
4 g/kg/da, 2 tomas
30-60 mg/da
Efectos adversos
Somnolencia,
impotencia sexual,
halitosis (sabor
metlico), neuropata,
ligera toxicidad
heptica
Nuseas, dispepsia
Diarrea transitoria
gstrica, dolores
musculares irritabilidad,
cefalea, hepatotoxicidad
Anorexia y prdida de
peso, ligera disfuncin
cognitiva y parestesias
manos y regin perioral
Cefalea y estreimiento
Nuseas, vrtigo y dolor

abdominal
Contraindicaciones
Enfermedad
cardiovascular,
embarazo, EPOC,
cirrosis heptica
Hepatopata severa
Insuficiencia renal
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Interacciones
medicamentosas
Anticoagulantes,
fenitona e isoniazida
Analgsicos opioides
No se conocen
Anticonceptivos,
valproato y digoxina
No se conocen
No se conocen
ALDH: enzima aldehdo-deshidrogenasa.
Tratamiento de deshabituacin del alcohol

Una vez alcanzada la abstinencia, debe mantenerse por tiempo indefinido o el mayor tiempo posible, para lo cual es necesario reducir el deseo (craving) por el alcohol, la causa ms
importante de las recadas. Adems hay que fomentar la adquisicin de conciencia de la dependencia, reorganizar las
actividades del paciente y mejorar su funcionamiento cognitivo, mejorar las relaciones familiares y tratar los trastornos
psicopatolgicos que aparezcan en el curso evolutivo de la
enfermedad. En esta fase adquieren prioridad las medidas
psicoteraputicas y las intervenciones sociales sobre los tratamientos farmacolgicos.
Tratamientos farmacolgicos (tabla 4)
Frmacos aversivos o disuasorios. Interfieren en el metabolismo del alcohol, inhibiendo la enzima aldehdo-deshidrogenasa (ALDH), lo que provoca una elevacin de los niveles sanguneos de acetaldehdo, que a su vez se manifiesta por la
conocida reaccin alcohol-Antabus; esta reaccin aparece inmediatamente despus de beber alcohol, su intensidad est en
relacin con la cantidad de alcohol ingerida y se caracteriza por
enrojecimiento facial, cefalea, sudacin, malestar generalizado,
taquicardia, hiperventilacin e hipotensin arterial. El temor a
presentar esta reaccin evitara que el paciente iniciase el consumo de alcohol, o bien su aparicin al empezar el consumo
podra impedir seguir ingirindolo. Existen comercializados
dos frmacos disuasorios: disulfiram y cianamida clcica.
Disulfiram. Hasta hace una dcada fue el tratamiento de
eleccin de deshabituacin. Provoca una inhibicin irreversible de la ALDH, por lo que la reaccin alcohol-Antabus
puede aparecer hasta dos semanas despus de abandonar dicha medicacin.
Se inicia el tratamiento 12 horas despus de alcanzar la
abstinencia, con una dosis de 500 mg diarios en dos tomas los
primeros das y, posteriormente, 250 mg diarios durante un

ao aproximadamente14,17.
Aunque es bien tolerado, se han descrito algunos efectos
secundarios como somnolencia, impotencia sexual, halitosis
(sabor metlico), neuropata y ligera toxicidad heptica14,17.
Est contraindicado en individuos con enfermedades
cardiovasculares, cirrosis heptica, embarazo y enfermedad
pulmonar obstructiva crnica (EPOC). Se han descrito casos
de reagudizacin psictica en pacientes con esquizofrenia,
por lo que su administracin debe vigilarse14,17.
Se debe ser muy cuidadoso al administrar disulfiram a
pacientes en tratamiento con anticoagulantes, fenitona e
isoniazida, porque aumenta los niveles de esos frmacos y
existe mayor riesgo de toxicidad14,17.
Disulfiram inhibe tambin la dopamina--hidroxilasa
que interviene en el paso de dopamina (DA) a noradrenalina
(NA), lo que se traduce en un incremento de DA en el cerebro, por lo que podra disminuir el deseo por el alcohol y
tener un efecto anticraving aadido.
Cianamida clcica. Su mecanismo de accin es similar al del
disulfiram, aunque la inhibicin de ALDH es reversible, por
lo que requiere una administracin cada 12 horas. Se utiliza
en dosis de 75-100 mg al da, repartidas en 2 tomas (cada 12
horas), iniciando el tratamiento despus de un periodo de
abstinencia de 12 horas. Los efectos secundarios ms frecuentes son dermatolgicos, disfuncin erctil y mareo. Es ms
hepatotxico que el disulfiram, por lo que est contraindicado
en pacientes con patologa heptica grave. Sin embargo, presenta menos interacciones medicamentosas que aquel14.
Frmacos contra el deseo (anticraving). Se caracterizan
porque interactan con los diferentes sistemas de neurotransmisin relacionados con el efecto reforzante del alcohol
y con el estado de sensibilizacin creado por el consumo
continuado del mismo, fenmenos neurobiolgicos responsables de la aparicin del deseo imperioso de beber cuando
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el paciente se encuentra con estmulos asociados a dicho

consumo. Existen varios frmacos en la actualidad, unos cuya
eficacia est contrastada por diferentes estudios controlados
y aleatorizados y aprobados por agencias internacionales de
medicamentos, y otros que se hallan en fase de evaluacin,
aunque los resultados previos obtenidos son esperanzadores.
Nalmefene. Es un antagonista de los receptores y opioides. El mecanismo de accin sera similar al de naltrexona,
as como sus efectos en el tratamiento de la dependencia del
alcohol. Se utiliza en dosis de 20 mg/da administrados en
dosis nica. Los efectos adversos ms frecuentes son nuseas
y mareo. Es menos hepatotxico que naltrexona20.
Naltrexona. Es un antagonista del receptor opioide y provoca una reduccin de los niveles de dopamina en el ncleo
accumbens, por lo que los efectos reforzantes del alcohol
disminuyen. Estudios doble ciego han demostrado que este
medicamento disminuye el deseo por el alcohol, reduce la
tasa de consumo de alcohol y el nmero de das de consumo
excesivo16,18.
Se utiliza una dosis de 50 mg diarios por va oral. En algunos estudios se han usado dosis de 100 mg/da, obteniendo
resultados superiores a 50 mg/da. Los efectos secundarios
ms frecuentes son nuseas, dispepsia, dolores musculares y
articulares, irritabilidad y cefalea. Es hepatotxico, por lo que
est contraindicado en pacientes con hepatopata. Se debe
informar a los pacientes de que el consumo concomitante de
analgsicos opioides est contraindicado14.
Agentes serotoninrgicos. Hay dos tipos de sustancias serotoninrgicas que han demostrado su eficacia en la dependencia del alcohol en estudios preliminares: inhibidores selectivos de la receptacin de serotonina (ISRS) y ondasetrn.
Con respecto a los primeros, se han realizado estudios doble
ciego comparndolos con placebo, y los resultados no son
concluyentes. Sin embargo, su eficacia es mayor en pacientes
que presentan dependencia alcohlica de inicio tardo (alcoholismo tipo I o tipo A) y en los sujetos con psicopatologa
depresiva asociada21. Recientemente se ha realizado un estudio aleatorizado y doble ciego en el que se combinaba sertralina y naltrexona, comprobndose que el porcentaje de pacientes abstinentes en este grupo era significativamente
mayor, as como el tiempo de abstinencia22. Adems esta
combinacin era bien tolerada y la tasa de adherencia al tratamiento alto.
Ondasetrn es un antagonista del receptor 5-HT3, modulando la liberacin de dopamina en el sistema mesolmbicocortical23. Diferentes estudios doble ciego y aleatorizados han
puesto de manifiesto que ondasetrn disminua el deseo por el
alcohol y la tasa de pacientes abstinentes era ms elevada que
en el grupo con placebo, sobre todo en pacientes con inicio
precoz de la dependencia (alcoholismo tipo II o tipo B)23.
La dosis era de 4 g/kg diarios, repartida en 2 tomas.
Algunos pacientes han referido cefalea y estreimiento como
efectos secundarios de este frmaco.
Acamprosato. Bloquea los receptores NMDA del glutamato

y restaura la actividad gabargica, normalizando el balance
excitatorio-inhibitorio cerebral, alterado por el consumo
crnico de alcohol. Se utiliza en dosis de 2 g/da repartidos
en 3 tomas y antes de las comidas. No se metaboliza por el
hgado, por lo que puede administrarse a pacientes con hepatopata; tampoco interacciona con el alcohol. El efecto
adverso ms destacado es una diarrea transitoria. Est contraindicado en pacientes con insuficiencia renal16,18.
Mann18 ha sealado que naltrexona y acamprosato tienen
efectos diferenciales en relacin con la abstinencia. Mientras
que el primero disminuye el consumo de alcohol por inhibicin del efecto reforzante, el segundo estabiliza la abstinencia. Sin embargo, no parece que la combinacin de ambos
frmacos sea ms eficaz que la administracin aislada de cada
uno de ellos.
Otros frmacos. En este apartado se incluye un grupo de
frmacos que en diferentes estudios a doble ciego y aleatorizados han demostrado su eficacia en la reduccin del deseo
por el alcohol, pero no estn aprobados para el tratamiento
de la dependencia alcohlica.
Topiramato. Es un anticonvulsivante que facilita la transmisin gabargica y antagoniza la glutamatrgica por bloqueo
de los receptores AMPA y kainato del glutamato. En estudios
controlados en los que se comparaba con placebo se observ
que disminua el deseo por el alcohol, as como el nmero de
das y cantidad de consumo19. Se ha utilizado a dosis de 100300 mg diarios, repartidos en dos tomas, realizando un aumento gradual de la misma. Los efectos secundarios ms frecuentes son anorexia y prdida de peso, ligera disfuncin
cognitiva y parestesias en pies, manos y regin perioral14. Se
elimina por el rin y se han descrito casos en los que el frmaco ha ocasionado litiasis renal. El topiramato reduce los
niveles en sangre de anticonceptivos, valproato y digoxina14.
Baclofen. Es un agonista del receptor GABAB. Reduce los sntomas de abstinencia y disminuye el deseo por el alcohol. Los
estudios aleatorizados y doble ciego han demostrado que el
porcentaje de pacientes abstinentes tratados con este frmaco
era significativamente ms elevado que el del grupo placebo
y se apreciaba un descenso importante de los sntomas de ansiedad. La dosis administrada est comprendida entre 30-60
mg/da. Los efectos adversos ms frecuentes, aunque poco
intensos, son nuseas, vrtigo y dolor abdominal23.
Tiapride. Es un neurolptico del grupo de las benzamidas y
bloquea los receptores D2 dopaminrgicos. Se han realizado
algunos estudios abiertos en los que se ha comprobado que
los pacientes se mantenan abstinentes durante ms tiempo.
La dosis utilizada fue de 300-600 mg diarios repartidos en 3
tomas. Los efectos secundarios ms sobresalientes eran sedacin, somnolencia y distonas agudas16,18.
Combinaciones farmacolgicas. Se ha planteado la hiptesis de que si se interviene en varios sistemas de neurotransmisin se obtendran mejores resultados que actuando de
forma aislada sobre cada uno de ellos. Por tal motivo han
surgido diversas asociaciones entre los frmacos descritos
anteriormente. Por ejemplo, naltrexona y acamprosato, naltrexona y ondasetron, sertralina y naltrexona, combinacin
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ya mencionada anteriormente, y disulfiram y acamprosato.

Uno de los estudios ms interesantes es el denominado
COMBINE, que analiza la eficacia de diferentes modalidades teraputicas aisladas y combinadas entre s, entre ellas
naltrexona, acamprosato y la asociacin de naltrexona con
acamprosato. Dicho estudio conclua que naltrexona era significativamente ms eficaz que acamprosato, y que la combinacin de ambos frmacos era bien tolerada y segura, pero
no mejoraba la eficacia de naltrexona sola24. Tambin se ha
publicado un estudio doble ciego en el que se comprob que
naltrexona asociada a ondasetrn reduca el deseo por el alcohol en sujetos con alcoholismo precoz (tipo II o tipo B)25.
Tratamiento dirigido a reducir el consumo de alcohol.
Aunque la abstinencia es el objetivo final del tratamiento, no
todos los pacientes la consiguen o la mantienen durante periodos prolongados. Diferentes estudios epidemiolgicos
sobre la evolucin del alcoholismo han puesto de manifiesto
varios hechos relevantes que han llevado a plantear, como
objetivo teraputico al menos, la reduccin del consumo de
alcohol. En primer lugar, la dependencia del alcohol es un
trastorno crnico con un curso evolutivo caracterizado por
periodos de abstinencia y frecuentes recadas. Adems, se ha
comprobado que, si bien el porcentaje de personas que mejora con el tratamiento es muy significativo (49,3%), un porcentaje importante (24,4%) mejora sin apoyo teraputico12.
Finalmente, algunos autores han sealado que un elevado
porcentaje de pacientes (17,7%) que present dependencia
de alcohol en el pasado, consuma alcohol de forma controlada12.
El tratamiento dirigido hacia la reduccin del consumo de
alcohol es similar a los tratamientos de reduccin de daos,
empleados en otras drogodependencias, y muy diferente del
tratamiento de consumo controlado empleado en el pasado.
El objetivo de la reduccin del consumo de alcohol es evitar o
mejorar el dao fsico o psiquitrico provocado por el consumo de alcohol, y preparar al paciente para la abstinencia26.
Generalmente, esta estrategia teraputica est indicada
en pacientes poco motivados o interesados en la abstinencia, en
pacientes con un bajo grado de dependencia, y en los que han
realizado intentos infructuosos de abstinencia y que presentan complicaciones orgnicas importantes.
Se han empleado diferentes procedimientos teraputicos,
tanto farmacolgicos como psicoteraputicos para reducir el
consumo de alcohol. Entre los primeros, se han utilizado topiramato, naltrexona y, ms recientemente, nalmefene, con
buenos resultados26. Entre los segundos, hay que destacar las
intervenciones breves y medidas de apoyo y soporte como
registro diario del consumo, reduccin gradual del consumo
de acuerdo con el paciente y evaluacin peridica mediante
pruebas biolgicas.
Todos los tratamientos farmacolgicos descritos hasta
aqu deben complementarse con una serie de medidas enfocadas a promover la adherencia teraputica. Generalmente
se trata de intervenciones psicoteraputicas breves centradas
en la resolucin de los problemas que se presenta durante el
cumplimiento teraputico. Adems de este tipo de terapias,
hay que tener en cuenta una serie de criterios a la hora de
prescribir los frmacos, como dar instrucciones escritas de la
forma de prescripcin, prescribir el menor nmero de medicamentos, utilizar frmacos que sean eficaces en la abstinencia y en la deshabituacin, consensuar el tratamiento con el
paciente, posibilitar el contacto si aparecen efectos secundarios y suministrar informacin precisa y clara de estos26.
Tratamientos psicoteraputicos
Las tcnicas psicoteraputicas son la base fundamental del
tratamiento de la dependencia alcohlica y estn orientadas
al mantenimiento de la abstinencia. Todas estn encaminadas
a mantener la adherencia teraputica, conseguir mayor conciencia sobre la enfermedad que se padece, descifrar los elementos que suponen un riesgo de recada, aprender habilidades para manejar situaciones adversas, mejorar las relaciones
familiares y reducir la comorbilidad psiquitrica27.
Los estudios comparativos realizados han puesto de manifiesto que no hay un tratamiento que sobresalga significativamente de los dems. En el proyecto Match tres tipos de
tcnicas psicoteraputicas eran similares en eficacia, y en el
proyecto COMBINE la tcnica cognitivo-conductual era
ms eficaz que los tratamientos farmacolgicos (naltrexona y
acamprosato), pero si estos se combinaban con el tratamiento psicoteraputico anterior la eficacia no aumentaba.
Hay dos factores comunes esenciales en este tipo de tratamiento: la motivacin del paciente y una buena relacin
teraputica. Muchas han sido tcnicas psicoteraputicas utilizadas, pero las que poseen evidencia cientfica sobre su eficacia son, segn la Asociacin Americana de Psiquiatra, las
siguientes: terapias breves, terapias cognitivo-conductuales,
terapia motivacional, terapia de refuerzo comunitario, terapia de pareja y familiar y terapia de grupo. Este tipo de tcnicas deben realizarse en unidades especializadas, por lo se
har una descripcin somera de cada una de ellas.
Terapias cognitivos-conductuales. Estn basadas en los
principios de la teora del aprendizaje social que establece
que la conducta alcohlica est relacionada con los principales problemas del paciente. El objetivo consiste en facilitar el
autocontrol y crear habilidades o conductas para enfrentarse
a dificultades relacionadas con el alcohol, interpersonales y
malestar personal, como angustia y depresin, que pueden
suponer un riesgo de recada. La terapia comienza con el
anlisis para identificar creencias, actitudes y situaciones relacionadas con el consumo de alcohol. Posteriormente, se
aprenden, mediante entrenamiento, diferentes conductas y
estrategias para corregir las creencias y actitudes y para enfrentarse a las situaciones de riesgo de consumo. A medida
que el paciente comprueba los resultados favorables de las
tcnicas aprendidas, su autoestima aumenta paulatinamente28,29. Dentro de este grupo hay dos modalidades que destacan: terapia de prevencin de recadas y terapia de entrenamiento en habilidades sociales: la primera est centrada en el
abordaje y entrenamiento de conductas encaminadas a resolver las situaciones de riesgo de recada, y la segunda en el
abordaje y entrenamiento de conductas destinadas a resolver
conflictos interpersonales o personales27.
Terapia motivacional. Est fundamentada en la premisa de
que la responsabilidad y la capacidad para el cambio reside
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en el paciente, y que el cambio obedece a una motivacin

interior. Tambin se basa en el hecho de que el cambio es un
proceso que consta de varias etapas conocidas como precontemplacin, contemplacin, determinacin, accin y mantenimiento. Hay 5 principios bsicos motivacionales: expresar
empata, desarrollar discrepancia, evitar discusiones y confrontaciones, permitir la resistencia y promover la confianza.
Se desarrolla durante 4 sesiones y consta de dos fases. En la
fase primera se construye la motivacin para el cambio y su
finalidad es inclinar la balanza hacia el lado de la determinacin. La segunda fase se caracteriza por reforzar el compromiso del cambio para pasar de la fase de determinacin a la
de accin. Son seales de cambio cuando cede la resistencia
del paciente y hace declaraciones auto-motivacionales30.
Terapia de refuerzo comunitario. Est basada en los principios de la teora del cambio y en la teora del aprendizaje
social y reconoce que los apoyos socio-comunitarios son
muy importantes para conseguir la abstinencia, disminuyendo el refuerzo positivo asociado al consumo e incrementando
el refuerzo positivo de la sobriedad, es decir, aspira a modificar las conductas desadaptativas originadas por el alcohol.
Los objetivos son mantener la abstinencia, conseguir la integracin social y desarrollar actividades placenteras. Las estrategias empleadas para conseguirlos son mltiples: aprendizaje de habilidades sociales, asesoramiento en actividades
laborales, sociales y recreativas, administracin de disulfiram
e implicacin de la familia30.
Terapia de grupo. Fue durante muchos aos la nica tcnica psicoteraputica en el tratamiento de esta adiccin, y en la
actualidad es de las ms utilizadas. Hay diferentes clases de
grupos segn los principios tericos en los que se fundan:
grupos de orientacin dinmica, terapia emocional correctiva de Ellis, grupos cognitivo-conductuales, grupos de autoayuda (alcohlicos annimos, alcohlicos rehabilitados) y
grupos de terapia de facilitacin basados en los 12 pasos. Los
factores que intervienen en este tipo de terapias son: identificacin, comprensin de la influencia del alcohol en sus problemas, modelado y aprendizaje de estrategias para mantener
la abstinencia y control externo del consumo30.
Terapia familiar y de pareja. La dependencia del alcohol
ocasiona frecuentes e importantes conflictos, as como un
deterioro de las relaciones familiares que oscila entre discusiones y alejamiento afectivo hasta malos tratos fsicos con
ruptura familiar. Mltiples autores hablan de codependencia y familia alcohlica, para referirse a estas situaciones.
Los objetivos de este tipo de terapia son mantener la abstinencia y modificar y mejorar el sistema de relaciones y comunicacin familiares30.
Futuras estrategias en el tratamiento

de la dependencia del alcohol
En la evaluacin del tratamiento de la dependencia del alcohol hay que tener en cuenta dos hechos destacados: por un
lado, que nunca se dispondr de un tratamiento especfico
para este trastorno, dadas las interacciones del alcohol con

mltiples sistemas de neurotransmisin, y, por otro, la heterogeneidad de la poblacin alcohlica (edad, sexo, gravedad
de la dependencia y comorbilidad).
Estos hechos plantean el reto de cmo aumentar la eficacia teraputica en este trastorno adictivo. Una solucin sera
disponer de criterios fiables para asignar a cada paciente al
tratamiento ms adecuado, pero en el momento actual no
existen. Una segunda posibilidad sera realizar un abordaje
multidisciplinar de la dependencia alcohlica: se ha constatado que cuando en el tratamiento y seguimiento de pacientes
alcohlicos intervienen de forma coordinada sendas unidades de medicina interna y de atencin psicosocial, se incrementa significativamente el grado de abstinencia alcanzado10.
Finalmente, de acuerdo con los resultados de la investigacin
farmacogentica, un campo novedoso, es muy interesante la
posibilidad de administrar un frmaco acorde con determinadas variantes de genes implicados en la neurobiologa del
alcohol. En este sentido, hay estudios que han encontrado
una relacin entre el polimorfismo A118G del gen del receptor opioide (OPRM1) y el tratamiento con naltrexona: los
pacientes dependientes del alcohol que posean el alelo G de
dicho polimorfismo y eran tratados con naltrexona, presentaban mejor evolucin que los pacientes portadores del alelo
A31. Tambin la determinacin del polimorfismo Taq1 del
gen del receptor D2 de la dopamina (DRD2) podra ser de
utilidad para decidir si tratar el craving con acamprosato (homocigotos para el alelo A1) o con naltrexona (homocigotos
para el alelo A2).
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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ACTUALIZACIN
Avances en el tratamiento
antitrombtico. Nuevos
anticoagulantes orales para
reemplazar a acenocumarol
(Sintrom)
J.A. Pramo
Servicio de Hematologa. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Trombosis
Los trastornos vasculares de naturaleza trombtica representan la principal causa de mortalidad en los
pases industrializados y en vas de desarrollo. La activacin de la hemostasia con generacin de fibrina
en el interior del vaso provoca la reduccin del flujo sanguneo, con la consiguiente isquemia y trombosis. La base del tratamiento antitrombtico son los frmacos anticoagulantes, clsicamente representados por las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y fondaparinux o heparina no fraccionada (HNF)
por va parenteral en la fase inicial, y los antivitamina K (acenocumarol -Sintrom o warfarina-) por va
oral, como estrategia a largo plazo. En la ltima dcada, se han desarrollado nuevos inhibidores orales
de la trombina (dabigatran) y del factor Xa (rivaroxaban y apixaban) que presentan las ventajas de no
requerir monitorizacin y escasas interacciones farmacolgicas. Estudios clnicos recientes demuestran su utilidad en la prevencin del tromboembolismo venoso en ciruga ortopdica mayor, as como en
la prevencin del ictus en pacientes con fibrilacin auricular y en el tratamiento del tromboembolismo
venoso. Es probable que a corto plazo estos frmacos sustituyan a los antivitamina K en diversos escenarios clnicos que cursan con trombosis.
- Heparinas
- Inhibidores de la trombina
- Inhibidores del factor Xa
Keywords:
Abstract
- Thrombosis
Advances in antithrombotic treatment. New oral anticoagulants to replace

acenocoumarol (Sintrom)
- Heparins
- Thrombin inhibitors
- Anti-Xa factor inhibitors
Thrombotic vascular disorders represent the main cause of mortality in industrialized and
developing countries. Activation of the hemostasis with generation of fibrin inside the vessel
provokes the reduction of blood flow with the consequent ischemia and thrombosis. The basis of
the antithrombotic treatment is anticoagulant drugs, classically represented by low molecular
weight heparins and fondaparinux or unfractionated heparin parenterally in the initial phase and
the vitamin K antagonists (acenocoumarol [Sintrom or warfarin]) orally, as long-term strategy. In
the last decade, new oral thrombin inhibitors (dabigatran) and of the Xa factor (rivaroxaban and
apixaban) whose advantages are that they do not require monitoring and that they have scarce
pharmacological interactions have been developed. Recent clinical studies demonstrate their
utility in the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery and in the
prevention of stroke in atrial fibrillation patients and those under treatment for venous
thromboembolism. It is likely that in the short term these drugs will replace the vitamin K
antagonists in different clinical scenarios that occur with thrombosis.
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Necesidad de nuevos
frmacos
antitrombticos
Proceso de
coagulacin
Iniciacin
Cascada de la coagulacin
FT-VIIa
Anticoagulantes
VII
Desde su introduccin en la dcada

de 1950, los antagonistas de la vitamina K (antivitamina K [AVK],
X
IX
Antagonistas de la
warfarina y acenocumarol Sinvitamina K
VIIIa
trom) han constituido la base de
Warfarina
IXa
la profilaxis y el tratamiento de nuVa
Va
Propagacin
merosos procesos trombticos,
Inhibidores del factor X
Xa
como los sndromes coronarios, el
Rivaroxaban
Apixaban
ictus cerebral y el tromboembolisEdoxaban
mo venoso (TEV) que constituyen,
Protrombina
en su conjunto, la principal causa
de mortalidad en los pases indusFormacin de fibrina
Inhibidores directos
trializados.
de la trombina
Trombina
El tratamiento anticoagulante
Dabigatran
Fibringeno
del TEV tiene dos objetivos: a) reFibrina
ducir, en la fase aguda, los sntomas
derivados de la trombosis, previniendo la extensin del trombo y el
Fig. 1. Mecanismo de accin de las antivitaminas K y de los nuevos anticoagulantes orales.
riesgo de embolismo pulmonar
(EP) (tratamiento activo) y b) prevenir, a largo plazo, nuevos episodios de TEV (prevencin secundaria).
Antagonistas de la vitamina K y nuevos
El tratamiento del TEV en la fase aguda ha consistido en
anticoagulantes
la administracin de heparina no fraccionada (HNF), de bajo
peso molecular (HBPM) o fondaparinux, seguido de AVK
durante un perodo aproximado de 3-6 meses1,2.
La vitamina K es esencial para la sntesis de los factores de
Sin embargo, existen numerosas limitaciones para el emcoagulacin II, VII, IX y X, as como de las protenas anticoapleo clnico de estos frmacos, como son su administracin
gulantes C y S. Los ms utilizados son warfarina en EE. UU.
parenteral en el caso de las heparinas y, en el caso de los
y otros pases anglosajones y acenocumarol (Sintrom) en EsAVK, porque su farmacocintica se ve influenciada por nupaa. El tratamiento con estos agentes presenta numerosas
merosas interacciones con frmacos y alimentos. Adems,
limitaciones debido a su rango inespecfico de inhibicin de la
requieren monitorizacin para asegurar que el INR (ndice
coagulacin y a las interacciones farmacolgicas, en particular
normalizado internacional) se encuentre en rango teraputiinductores e inhibidores del citocromo P450, que pueden auco (tabla 1).
mentar o disminuir su efecto anticoagulante4. Adems, varios
La irrupcin en la ltima dcada de los nuevos anticoaalimentos, especialmente vegetales, pueden alterar sus caractegulantes orales hace que a corto plazo esta estrategia pueda
rsticas farmacocinticas y farmacodinmicas (tabla 1). En los
cambiar en los prximos aos y constituir una alternativa al
ltimos aos se han desarrollado 2 nuevos tipos de agentes
tratamiento con AVK, ya que no requieren monitorizacin y
anticoagulantes que, a diferencia de los AVK, bloquean selecpresentan menos interacciones farmacolgicas3.
tivamente un solo factor de la coagulacin (fig. 1, tabla 2).
Inhibidores directos de la trombina

TABLA 1
Problemas asociados con los antivitamina K (Sintrom, warfarina)

Farmacodinmica poco predecible
Gran variabilidad individual
Numerosas interacciones con frmacos y alimentos
Monitorizacin de laboratorio frecuente
Riesgo de complicaciones hemorrgicas
Necesidad de solapar con anticoagulacin parenteral
Necesidad de terapia puente en caso de ciruga
Problemas de adherencia a los frmacos
Se incluye ximelagatran (retirado del mercado por problemas de toxicidad heptica) y dabigatran. Ambos son inhibidores orales directos de la trombina, que es una enzima clave
en la cascada de la coagulacin, al convertir el fibringeno en
fibrina (fig. 1).
Dabigatran etexilato es un profrmaco que es convertido a
dabigatran por esterasas in vivo. No es metabolizado por el
citocromo P450, su biodisponibilidad oral es del 6-7%, y en su
formulacin se incluye cido tartrico para facilitar su absorcin. Se alcanza un pico plasmtico una o dos horas despus
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AVANCES EN EL TRATAMIENTO ANTITROMBTICO. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES PARA REEMPLAZAR

A ACENOCUMAROL (SINTROM)
TABLA 2
Nuevos frmacos anticoagulantes orales en la profilaxis y tratamiento de

la trombosis
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Nombre comercial
Pradaxa
Xarelto
Eliquis
Diana
Trombina
Factor Xa
Factor Xa
Biodisponibilidad
6,50%
80%
66%
Dosis/da
220/150 mg
10 mg
2,5 mg
(1 dosis)
(1 dosis)
(2 dosis)
Profrmaco
No
No
Vida media, horas
12-14
7-13
8-13
Monitorizacin
No
No
No
Aclaramiento renal
80%
33%
25%
Interacciones
No
Citocromo P450
Citocromo P450
Glucoprotena-P
Glucoprotena-P
RECORD 1-4
ADVANCE 1-3
AMPLIFY
Estudios clnicos de
profilaxis en ciruga
ortopdica
RE-NOVATE
Estudios clnicos en
tratamiento del TEV
RE-COVER
EINSTEIN DVT
RE-SONATE
EINSTEIN-PE
Estudios clnicos en FA
RE-LY
ROCKET-AF
AVERROES
ARISTOTLE
ATLAS-TIMI 51
APPRAISE-2
Estudios clnicos en SCA
RE-MODEL
RE-MOBILIZE
FA: fibrilacin auricular; SCA: sndromes coronarios agudos; TEV: tromboembolismo

venoso.
de su administracin y su semivida es de 9-13 horas. Aproximadamente el 80% del frmaco se elimina por va renal. Dabigatran presenta escasas interacciones farmacolgicas, si bien
inhibidores de glucoprotena-P como amiodarona, verapamilo
o quinidina aumentan su concentracin, mientras que rifampina reduce su efecto anticoagulante5. Dabigatran no tiene un
antdoto especfico, si bien la hemodilisis es efectiva para eliminar el 60% del frmaco en 2-3 horas (tabla 2).
Inhibidores directos del factor Xa

Se incluyen rivaroxaban, apixaban y otros en fases ms iniciales de desarrollo clnico. El factor Xa es tambin una diana
atractiva para la terapia antitrombtica al estar colocado en
la va comn de la coagulacin, en la encrucijada entre las
vas intrnseca y extrnseca, impidiendo la generacin de
trombina (fig. 1).
Rivaroxaban es una pequea molcula que inhibe de forma competitiva el factor Xa de la coagulacin. Se absorbe
rpidamente con una biodisponibilidad del 80%, alcanzando
mximas concentraciones a las 2,5-4 horas. Su vida media es
7-13 horas, y su modo de eliminacin dual un tercio excretado por el rin y dos tercios por el hgado6. No se debe
emplear en combinacin con inhibidores del citocromo
P3450 ni glucoprotena-P, tales como ketoconazol e inhibidores de proteasas (por ejemplo, ritonavir).
Al igual que rivaroxaban, apixaban inhibe selectivamente el
factor Xa, con una biodisponibilidad oral superior al 50%, y alcanza concentraciones mximas a las 3 horas. Su vida media es
de 8-13 horas, y es metabolizado fundamentalmente en el hgado, siendo excretado un 75% por las heces y un 25% por los
riones7. Inhibidores de citocromo P450 y de la glucoprotena-P
pueden incrementar los niveles plasmticos de apixaban (tabla 2).
Ventajas de los nuevos anticoagulantes

orales
Las principales ventajas de estos nuevos anticoagulantes son
que pueden administrarse por va oral sin ajuste de dosis, ya
que su respuesta anticoagulante es predecible y no necesitan
monitorizacin, lo que simplifica en gran medida el tratamiento. No obstante, deben ser utilizados con precaucin en
pacientes ancianos, con insuficiencia renal, que presenten
comorbilidades y polimedicados3.
Profilaxis del tromboembolismo venoso

La incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) en pacientes sometidos a ciruga general sin profilaxis es del 1530%, mientras que se eleva a 40-80% en los intervenidos de
ciruga ortopdica mayor, fundamentalmente prtesis total
de cadera y rodilla y fractura de cadera. La profilaxis antitrombtica reduce significativamente este riesgo a menos del
5%, y se realiza fundamentalmente con dosis bajas de HBPM
(enoxaparina, dalteparina, bemiparina, tinzaparina, etc.) o
fondaparinux iniciadas pre o postoperatoriamente y mantenidas durante varias semanas tras el postoperatorio8. Recientemente se han incorporado los nuevos anticoagulantes orales
(apixaban, dabigatran, rivaroxaban) por va oral, que muestran
eficacia similar o superior a las HBPM y algunas ventajas,
como la administracin exclusivamente postoperatoria, la no
necesidad de monitorizacin y las escasas interacciones frmacolgicas9. Dabigatran ha sido aprobado en Europa y Canad
para la prevencin del TEV en ciruga ortopdica mayor. Diversos estudios en pacientes sometidos a prtesis total de cadera o rodilla han demostrado que en dosis de 150 a 220 mg
administrado por va oral entre 1-4 horas despus del postoperatorio no es inferior a enoxaparina en dosis de 40 mg/da,
comenzando 12 horas preoperatoriamente, y no aumenta las
complicaciones hemorrgicas10. Rivaroxaban tambin se ha
aprobado en Europa y Canad para las mismas indicaciones
en dosis de 10 mg, comenzando entre 6-8 horas despus del
postoperatorio. Se han realizado varios estudios clnicos aleatorizados en ciruga ortopdica mayor (programa RECORD)
en los que se ha comparado rivaroxaban con enoxaparina,
mostrando superioridad en la prevencin del TEV postoperatorio, con incidencia similar de complicaciones hemorrgicas11-14. Finalmente, la eficacia de apixaban en este mismo tipo
de ciruga fue analizada en los estudios ADVANCE, que mostraron que en dosis de 2,5 mg dos veces al da es ms eficaz
que un rgimen con 40 mg de enoxaparina, con similar incidencia de complicaciones hemorrgicas15 (tabla 2).
Tratamiento del tromboembolismo

venoso
La TVP y el EP son manifestaciones de una misma enfermedad, el TEV representa una importante causa de mortalidad
y morbilidad. La TVP puede aparecer en cualquier localizacin, aunque es ms frecuente en las extremidades inferiores.
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El TEV tiene una alta incidencia en la poblacin general

(1-2/1.000/ao) y representa la tercera causa ms frecuente
de muerte por enfermedad cardiovascular tras el infarto agudo de miocardio y los accidentes cerebrovasculares. En cuanto a la morbilidad, las complicaciones a largo plazo ms importantes del TEV son la hipertensin arterial pulmonar
crnica, que aparece en el 2-4% de los pacientes despus de
un EP, y el sndrome postrombtico, que aparece en el 43%
de los casos de TVP16.
El diagnstico clnico es complejo, porque a menudo el
TEV es asintomtico o la clnica inespecfica. Por ello, ante
la sospecha de TEV se debe proceder a realizar exploraciones diagnsticas que permitan confirmar o descartar el proceso, para decidir el inicio de la teraputica ms adecuada17.
Los objetivos principales del tratamiento, a corto plazo,
son la prevencin de la extensin de la trombosis, as como de
la aparicin de episodios recurrentes de TEV. A largo plazo, el
objetivo consiste en intentar evitar las recidivas tardas y las
secuelas del TEV (hipertensin arterial pulmonar y sndrome
postrombtico). Para conseguirlo, disponemos de diferentes
estrategias teraputicas: terapia anticoagulante, tratamiento tromboltico, colocacin de filtro en vena cava o trombectoma quirrgica.
La eleccin de una estrategia u otra se realiza generalmente en
funcin de la gravedad y la forma de presentacin, mientras
que la presencia y tipo de factores de riesgo condiciona la decisin sobre la intensidad y duracin del tratamiento1,18.
El tratamiento estndar del TEV consta de tres fases, inicial, de mantenimiento y profilaxis secundaria (fig. 2).
Fase inicial
embarazadas se recomienda mantener el tratamiento con

HBPM y no utilizar las AVK que pueden ser menos eficaces
en el caso del cncer o provocar complicaciones hemorrgicas en la madre o efectos secundarios al feto en el caso de
gestacin.
Profilaxis secundaria
La duracin del tratamiento anticoagulante debe establecerse teniendo en cuenta el balance entre el riesgo de recurrencia de TEV y el de hemorragia inducida por el tratamiento.
Algunos parmetros como la determinacin del dmero D
un mes despus de terminar el tratamiento anticoagulante o
la presencia o ausencia de trombosis residual en las extremidades inferiores podran guiar la duracin del tratamiento.
Actualmente, todos los pacientes con TEV deben mantener
el tratamiento anticoagulante durante al menos 3 meses.
Posteriormente, en caso de presencia de un factor de riesgo
reversible o transitorio (ciruga, traumatismos, etc.) se podra suspender el tratamiento. En pacientes con TEV idioptica o no provocada el tratamiento se debe mantener hasta
que el balance riesgo-beneficio sea favorable, preferiblemente un mnimo de 6 meses o de manera indefinida. Los pacientes con TEV y cncer deberan recibir tratamiento hasta
la estabilidad de la enfermedad de base o la curacin del
proceso1,18,19.
Diversos estudios en fase III con series amplias indican
que los nuevos anticoagulantes orales son tan eficaces como
los AVK en el tratamiento de mantenimiento del TEV (fig.
2). Estos frmacos tienen como ventajas la administracin
oral, a una o dos dosis diarias fijas, con escasas interacciones
farmacolgicas y sin necesidad de monitorizacin.
El estudio RE-COVER compar dabigatran con warfarina en pacientes que haban recibido previamente anticoa-
Las HBPM y el fondaparinux son la base del tratamiento en

la fase inicial. Se administran por va subcutnea en una dosis
fija ajustada por peso (aproximadamente 150-200 UI/kg para
HBPM y 7,5 mg para fondaparinux) y no requieren monitorizacin. Son de eliminacin renal, por
lo que hay que tener especial cuidado en casos de aclaramiento de
Aguda
creatinina menor de 30 ml/minuto,
donde deberamos reducir la dosis,
monitorizar la actividad anti-Xa o
utilizar HNF por va intravenosa.
Este tratamiento debe mantenerse
al menos durante 5 das, al mismo
1) Tratamiento estndar
tiempo que se inicia la administraInicial
cin oral de antagonistas de AVK.
Fase de mantenimiento
Se realizan con AVK por va oral
que precisa monitorizacin mediante el INR, y el objetivo es mantener un INR de 2,5 (2,0-3,0) durante un mnimo de 3 meses (se
recomiendan 6 meses en caso de
EP). En pacientes con cncer o en
HNF va IV
HBPM va SC
Fondaparinux
5 das
Intermedia
Crnica
Mantenimiento
AVK (INR = 2-3)
Prevencin secundaria
a largo plazo
3-6 meses
> 6 meses, aos o indefinida
AVK (INR = 2-3)
2) Tratamiento con los nuevos anticoagulantes orales

Frmaco en dosis nica por va oral
Fig. 2. Esquema del tratamiento estndar con los nuevos anticoagulantes orales del tromboembolismo venoso.
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gulacin por va parenteral; la incidencia del TEV recurrente fue de un 2,4% en el grupo dabigatran frente al 2,1% en
el grupo de warfarina, cumpliendo el requisito de no inferioridad20. No hubo diferencias entre grupos con respecto a la
aparicin de complicaciones hemorrgicas (1,6 frente a
1,9%). En el estudio EINSTEIN-DVT se compar rivaroxaban por va oral (dosis inicial de 15 mg dos veces al da,
seguido de 20 mg/da) con warfarina, con una incidencia de
eventos cardiovasculares del 2,1% frente al 3% y de hemorragia mayor y no clnicamente relevante del 8,1% en cada
grupo de tratamiento. Cuando el tratamiento se extendi
ms all de 6 meses y se compar con placebo, la tasa de recurrencia fue del 1,3% frente al 7,1%, por lo que existieron
diferencias muy significativas21. Recientemente se ha evaluado este rgimen en pacientes con EP (EINSTEIN-PE), demostrando que es una alternativa tan beneficiosa como la
warfarina, con la ventaja de poder ser administrado en dosis
nica (15 mg cada 12 horas las 3 primeras semanas y 20 mg
al da a continuacin) sin necesidad de monitorizacin y sin
que se precise administracin inicial de anticoagulantes por
va parenteral, lo que puede simplificar el tratamiento22 (fig.
2).
Prevencin del ictus en pacientes

con fibrilacin auricular
TABLA 3
Escalas de riesgo CHADS2 y CHA2DS2-VASC en pacientes con fibrilacin

auricular
Escala de riesgo CHADS2
Insuficiencia cardiaca congestiva
Hipertensin
Edad 75 aos (age )
Diabetes
Ictus/AIT/embolismo perifrico previo (Stroke)
Escala de riesgo CHA2DS2-VASC

Insuficiencia cardiaca congestiva
Hipertensin
Edad 75 aos (age )
Diabetes
Ictus/AIT/embolismo perifrico previo (stroke)
Enfermedad vascular (arteriopata perifrica, cardiopata isqumica, placa

artica)
Edad entre 65 y 74 aos (age)
Sexo femenino
Puntuacin mxima
Bajo riesgo:0; riesgo moderado:1; riesgo alto 2
mg/12 horas) han demostrado que consiguen una reduccin significativa de eventos cardiovasculares, con una marcada disminucin del ictus hemorrgico en comparacin
con warfarina. En el caso de dabigatran (un 85% se excreta
a nivel renal) se aconseja una reduccin de la dosis en pacientes con insuficiencia renal o heptica, as como en sujetos de edad avanzada (tabla 4).
El estudio RE-LY incluy ms de 18.000 pacientes que
recibieron dabigatran 110 mg o 150 mg dos veces al da, o
dosis ajustadas de AVK. Tras un seguimiento de 2 aos, ambas dosis no fueron inferiores a warfarina al considerar el
objetivo primario de eficacia: reduccin de ictus o embolismo sistmico (1,69% con warfarina frente a 1,53% con 110
mg y 1,11% con 150 mg de dabigatran), sin aumento de
complicaciones hemorrgicas24. Los resultados fueron satisfactorios en pacientes con diferentes ndices CHADS2, distintos rangos de anticoagulacin e historia previa de ictus25.
El estudio ROCKET-AF compar rivaroxaban 20 mg una
vez al da (15 mg si el aclaramiento de creatinina era de 30-
La fibrilacin auricular (FA) es la arritmia ms frecuente,

afectando a un 9% de los sujetos con edad superior a 80 aos,
y su presencia multiplica por 5 la incidencia de eventos cerebrovasculares isqumicos. La anticoagulacin oral con AVK
ha constituido tradicionalmente la base del tratamiento, con
una reduccin del riesgo de ictus del 64%; sin embargo, el
tratamiento crnico se asocia con una incidencia no despreciable de complicaciones hemorrgicas, siendo la ms grave
la hemorragia intracraneal, por lo que para minimizar el
efecto del tratamiento es necesaria una monitorizacin rigurosa con la finalidad de obtener un INR en rango de 2-3. El
tratamiento estara indicado en aquellos pacientes con factores de riesgo tales como edad superior a 75 aos, insuficiencia cardiaca, hipertensin, diabetes o historia previa de ictus
recogidos en los ndices de riesgo
CHADS223 y CHA2DS2 (tabla 3).
En los ltimos aos, se han
TABLA 4
realizado diversos ensayos clnicos
Ensayos clnicos aleatorizados con los nuevos anticoagulantes orales en fibrilacin auricular en
con los nuevos anticoagulantes
comparacin con warfarina
orales en esta patologa, represenCaractersticas
RE-LY
ROCKET-AF
ARISTOTLE
tando una alternativa a la warfariN
de
pacientes
18.113
14.000
18.201
na para prevenir el ictus en paEdad media (aos)
71,5
73
70
cientes con FA (tabla 4). La
CHADS2
2,1
3,5
2,1
ventaja de estos frmacos deriva
Seguimiento
(aos)
2
1,9
1,8
de la administracin en forma de
Objetivo
primario:
ictus
o
embolismo
Dab
110
frente
a
warf;
Dab
150
frente
a
warf
dosis nica, o dos dosis al da, sin
sistmico (%)
1,53 frente a 1,69; 1,11 frente a 1,69
2,12 frente a 2,42 1,27 frente a 1,60
necesidad de monitorizacin de
Ictus hemorrgico (%)
0,12 frente a 0,38; 0,10 frente a 0,38
0,26 frente a 0,44 0,24 frente a 0,47
laboratorio. Los estudios RE-LY
Hemorragia intracraneal (%)
0,23 frente a 0,74; 0,30 frente a 0,74
0,49 frente a 0,74 0,33 frente a 0,80
(dabigatran, 150/12 horas o 110
Hemorragia gastrointestinal (%)
1,12 frente a 1,02; 1,51 frente a 1,02
3,15 frente a 2,16 0,76 frente a 0,86
mg/12 horas), ROCKET (rivaMortalidad (%)
3,75 frente a 4,13; 3,64 frente a 4,13
1,87 frente a 2,21 3,52 frente a 3,94
roxaban, 20 mg/da), AVERROES
FA: fibrilacin auricular; CHADS2: acrnimo en FA para insuficiencia cardiaca, hipertensin, edad superior a 75 aos, diabetes
y ARISTOTLE (apixaban, 5
mellitus e ictus/TIA.
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45 ml/minuto) con warfarina. Los resultados mostraron la no

inferioridad de rivaroxaban comparado con warfarina (2,12
frente a 2,426%) sin diferencia en hemorragia mayor o clnicamente relevante26. Finalmente, el estudio ARISTOTLE
explor el efecto de apixaban en dosis de 5 mg dos veces al
da (2,5 mg dos veces al da en pacientes de edad avanzada,
bajo peso o insuficiencia renal) frente a warfarina, observando una reduccin del 21% en el objetivo primario (1,27 frente a 1/60%), con una disminucin del 31% de hemorragia
mayor y del 11% en la mortalidad global27 (tabla 4).
Las guas europeas y americanas ms recientes han incorporado los nuevos anticoagulantes orales como alternativa a
warfarina en pacientes con FA28,29.
Sin embargo, existen algunos aspectos pendientes de resolver como la falta de antdoto, que puede ser un problema
en situaciones de hemorragia, y la posible falta de adherencia, lo que conllevara un riesgo elevado por ser frmacos de
vida media corta. Los nuevos anticoagulantes orales estn
contraindicados en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Finalmente, debern contemplarse aspectos econmicos,
ya que son considerablemente ms caros que los AVK, que
siguen siendo una opcin vlida en pacientes portadores de
vlvulas cardiacas mecnicas.
Consideraciones prcticas con los

nuevos anticoagulantes orales
Tres nuevos anticoagulantes orales han demostrado eficacia

y seguridad en la prevencin del ictus en pacientes con FA,
as como en la prevencin y tratamiento del TEV. No obstante, su aplicacin generalizada requiere conocer estudios
en curso y experiencia clnica, evaluando su efecto en pacientes con comorbilidades, polifarmacia y especialmente en
aquellos que experimentan cambios en la funcin renal. Por
otra parte, ninguno de ellos posee un antdoto especfico, lo que
puede representar un problema en situaciones en que se requiere una reversin rpida del efecto anticoagulante, si bien
su corta vida media hace que este no represente un serio
problema30,31. El cese de su administracin, la infusin de
concentrado del complejo protrombnico y la hemodilisis
en el caso de dabigatran son las medidas de eleccin en situaciones de hemorragia, recomendndose la monitorizacin
frecuente de la funcin renal en los pacientes que toman este
frmaco.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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3.
4.
Conclusin
5.
El tratamiento antitrombtico se ha basado en la administracin de anticoagulantes por va oral (AVK) o parenteral

(HNF y HBPM o fondaparinux). En los ltimos aos, se han
desarrollado nuevos anticoagulantes inhibidores de la trombina (dabigatran) y del factor Xa (rivaroxaban, apixaban) que
ofrecen indudables ventajas sobre las AVK, tanto en la prevencin y tratamiento del TEV, como en la prevencin del
ictus en pacientes con FA, ya que muestran un adecuado perfil de eficacia/seguridad, no requieren monitorizacin de laboratorio y presentan escasas interacciones con frmacos y
alimentos, lo que puede simplificar el cuidado del paciente y
a corto plazo reemplazar a Sintrom. Las situaciones en fibrilacin auricular no valvular en la que los nuevos anticoagulantes orales pueden presentar un mayor beneficio en relacin con los AVK seran pacientes con hipersensibilidad
conocida al Sintrom, con antecedentes de hemorragia intracraneal, que sufren epidosios tromboemblicos graves a pesar de un buen control del INR y pacientes en tratamiento
con AVK que han presentado episodios hemorrgicos graves
a pesar de un buen control del INR.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
1426Medicine. 2012;11(23):1421-7
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05 ACT 5 (1421-1427).indd 1427
11/12/12 12:32

Actualidad Clínico Terapéutica MEDICINE 2013

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- Fibrosis pulmonar idioptica

La fibrosis pulmonar idioptica (FPI) es una enfermedad diferenciada de la neumona intersticial

- Neumona intersticial usual

- Idiopathic pulmonary fibrosis

Diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

- Usual interstitial pneumonia

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1389

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

Segn la definicin de la Unin Europea, las enfermedades

Fig. 2. Historia natural de la fibrosis pulmonar idioptica.

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1390

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPTICA

una progresin ms rpida (forma acelerada). En general, la

Etiologa y factores de riesgo

Caractersticas clnicas y pruebas

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1391

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

(especialmente si son mltiples, bilaterales y alejados de las

exposicin ambiental u ocupacional, enfermedades del tejido

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1392

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPTICA

Patrn de neumona intersticial usual (NIU): criterios histopatolgicos

Patrn de NIU probable

Patrn de NIU posible (los 3 criterios)

Evidencia de marcada fibrosis/deformacin

Evidencia de marcada fibrosis/deformacin

Afectacin parcheada o difusa del

Afectacin parcheada del parnquima

Ausencia de la afectacin parcheada o de los Ausencia de otros criterios de NIU (ver

Presencia de focos fibroblsticos

Ausencia de caractersticas incompatibles

Ausencia de caractersticas incompatibles

Slo cambios tipo panalizacin

No patrn de NIU (alguno de los 6 criterios)

Ausencia de caractersticas compatibles con Granulomas

Modificada de Raghu G, et al3.

en todas estas entidades y en formas avanzadas y poco habituales de

Patrn radiolgico claro de NIU

Biopsia pulmonar quirrgica

Cmo llegar a una mayor

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1393

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

Optimizar las pruebas diagnsticas clsicas

PANTHER compar la eficacia de placebo frente a NAC y

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1394

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPTICA

Tratamiento farmacolgico de la fibrosis pulmonar idioptica (FPI)

Recomendado en pacientes seleccionados

Esteroides + terapia inmunomoduladora

ciones para tal procedimiento quirrgico (recomendacin

Importante Muy importante

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1395

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (I)

SEICAT/SEAP Committee. Consensus on the diagnosis of idiopathic

al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic pulmonary

fibrosis: Evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am

Comparison with idiopathic pulmonary fibrosis and nonspecific interstitial

01 ACT 1 (1389-1396).indd 1396

La prevalencia de la diabetes mellitus contina aumentando de forma alarmante. El manejo de la

Update in the treatment of diabetes mellitus type 2

- Capillary blood glucosa

Prevalence of diabetes mellitus continues to increase at an alarming rate. Management of diabetes

- Idiopathic pulmonary fibrosis

- Usual interstitial pneumonia