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36-371-A-10
E F. a. 36-371-A-10
Ficha adicional:
farmacologa de los morfnicos
y antagonistas de la morfina
Remifentanilo
M Chauvin
Propiedades fisicoqumicas
El remifentanilo es el 3-(4-metoxicarbonil-4-[(1-oxipropil)-fenilamino]-1-piperidina) cido propanoico, metil-ster (fig. 1).
Forma parte de la familia de las 4 anilidopiperidinas. Se asemeja al fentanilo y a sus otros derivados. El peso molecular
del clorhidrato de remifentanilo (C20H28N2O5 .HCl) es de
412,9 Da y el de la base de 376,5 Da. El coeficiente de particin octanol/agua es de 17,9 a un pH de 7,4. Esta liposolubilidad es parecida a la del alfentanilo.
El remifentanilo se comercializa en forma de polvo cristalino
blanco que se descompone a 205 C. La solubilidad de este
polvo en agua es superior a 100 mg/ml. El pKa es 7,07 y el
pH de la solucin acuosa al 1 % se acerca a 4,5 [20].
La fijacin del remifentanilo en las protenas plasmticas es
del 70 % en promedio. La unin proteica se efecta probablemente con la 1-glucoprotena cida. El remifentanilo en
forma acuosa es estable 24 horas a temperatura ambiente. La
frmula qumica del remifentanilo en solucin inyectable
Metabolismo
El remifentanilo es hidrolizado por colinesterasas no especficas presentes en gran cantidad en numerosos tejidos. Este
metabolismo extraheptico es de la misma naturaleza que el
del esmolol [13]. No se modifica por la edad [48] ni por alteraciones de las funciones hepticas [15] ni renales [34]. Los estudios in vitro han demostrado que el remifentanilo no es un
buen substrato para las colinesterasas plasmticas y ello se
ha visto confirmado por la ausencia de efecto de la neostigmina sobre la depuracin del remifentanilo [13, 59]. En voluntarios con dficit congnitos o adquiridos de colinesterasas
Remifentanilo
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GI90291
Remifentanilo
Parmetros
Va principal
H3C
H3C
O
C
CH3
O
C
O CH3
Remifentanilo
Alfentanilo
0,9
6,3
35,1
0,7
16,3
94,5
Volmenes (l)
central
volumen perifrico 1
volumen perifrico 2
en estado de equilibrio
7,6
9,4
4,7
21,8
4,1
12,2
17,8
34,1
Depuraciones (lmin-1)
central
intercompartimental 1
intercompartimental 2
2,92
1,95
0,10
0,36
2,52
0,29
GI94219
N
N O
C
CH3
H3C
O
C
O
C
OH
CH3
N
H
Propiedades farmacocinticas
La farmacocintica del remifentanilo ha sido objeto de estudios que tienen en cuenta diversos factores de variacin: la
dosis, el modo de administracin (bolo o perfusin continua), el tipo de ciruga y diferentes condiciones fisiolgicas
y fisiopatolgicas. Los mtodos de dosificacin que se utilizan, espectromtricos o cromatogrficos, miden las concentraciones de remifentanilo en sangre total.
Tras la administracin intravenosa, el descenso hemtico del
remifentanilo es muy rpido en comparacin con el de los
otros morfinomimticos. Se realiza segn una curva bi- [21, 23]
o tri-exponencial [21, 22, 48, 74], con una distribucin inicial cuya
vida media se sita en alrededor de 1 minuto y, en las concentraciones ms tardas, una vida media terminal del orden
de 30 minutos (cuadro I).
Los parmetros farmacocinticos del remifentanilo se caracterizan por tener un pequeo volumen de distribucin, cercano al del alfentanilo y un aclaramiento total elevado, ocho
veces superior a este ltimo. El volumen del compartimento
central es bajo, de 5 a 7 l en el adulto, y representa la distribucin inicial del medicamento en la sangre y los tejidos
muy vascularizados, en particular el sistema nervioso central [21, 48]. El volumen aparente de distribucin en equilibrio
est comprendido entre 20 y 40 l segn los estudios [15, 22, 27, 74].
La depuracin total del remifentanilo es muy elevada, de
40 ml/kg/min, muy superior al de los otros morfnicos
conocidos. La depuracin rpida del remifentanilo implica
que, contrariamente a los otros morfinomimticos, el cese de
su accin proviene ms de una destruccin rpida que de
una redistribucin. Esta caracterstica evita todo riesgo de
aparicin de un efecto de rebote. La farmacocintica del
remifentanilo es lineal y los parmetros farmacocinticos,
2
Anestesia
depuracin total y volumen de distribucin, son independientes de las dosis administradas, sea en bolos [74], sea en
perfusin continua [22]. La vida media terminal es un mal
parmetro para evaluar la duracin de la accin y el riesgo
de acumulacin de un medicamento que se distribuye en
varios compartimentos. En cambio, el tiempo de descenso
de las concentraciones del 50 % tras interrupcin de la perfusin, denominado vida media contextual (context-sensitive
half time), es un parmetro ms adecuado porque tiene en
cuenta la duracin de la perfusin. La vida media contextual
del remifentanilo es corta, de 3 minutos [22, 39, 74], cualquiera
que sea la duracin de la perfusin; lo mismo ocurre con el
tiempo de descenso del 80 % de la concentracin plasmtica,
que es de 10 minutos (fig. 2). En todos los otros morfnicos,
la vida media contextual aumenta con la duracin de la perfusin, lo que refleja un efecto acumulativo, y hace necesario
interrumpir la perfusin varios minutos antes del ltimo
acto quirrgico doloroso, hecho que no es necesario con el
remifentanilo. En cambio, la rpida disminucin del 80 % de
la concentracin plasmtica de remifentanilo muestra la
ausencia de analgesia residual al despertar.
La farmacocintica del remifentanilo no se modifica en caso
de insuficiencia renal [34]. Lo mismo ocurre en caso de insuficiencia heptica, pero aumenta la sensibilidad [15]. Esta caracterstica metablica hace que su farmacocintica sea ms previsible que la de los otros morfnicos, sobre todo, que la del
alfentanilo.
La difusin del remifentanilo en el sistema nervioso central
es rpida. Tras un bolo intravenoso, el pico de concentracin
en el lugar de accin se alcanza en 1 minuto 30 segundos
(fig. 3) [23, 27]. La constante de transferencia (keo) entre la sangre y el lugar de accin es de 1,1 min-1 en el caso del remifentanilo, comparable a la del alfentanilo que se ha calculado en 1,4 min-1 en el mismo estudio [23]. Esta difusin rpida
del remifentanilo est en relacin con un ndice de difusin
hstica elevado que se explica, en parte, por un volumen
pequeo del compartimento central, como en el caso del
alfentanilo [21]. Estudios animales han confirmado su rpida
cintica de accin, tanto para la instauracin como para la
desaparicin del efecto [6, 7].
Con la edad, se producen modificaciones farmacocinticas y
farmacodinmicas [48, 49]:
el volumen del compartimento central (V1) y la depuracin a partir de este compartimento (Cl1) disminuyen con la
edad y se reducen, respectivamente, de 25 y de 33 % entre 20
y 85 aos;
la constante de equilibrio en el lugar de accin aumenta
con la edad y se alcanza el pico de concentracin entre 2 y 3
minutos a los 80 aos frente a 1-2 minutos a los 20 aos;
Remifentanilo
Anestesia
- 20 %
60
40
a
20
b
c
d
- 50 %
120
a
90
b
60
c
30
d
0
300
- 80 %
a
240
b
180
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120
Propiedades farmacodinmicas
60
d
0
0
120
240
360
480
600
Simulacin de los tiempos de descenso del 20, 50 % y 80 % de las concentraciones a nivel del lugar de accin tras interrupcin de una perfusin
continua de duracin variable segn Shafer (66). a. Fentanilo; b. alfentanilo; c. sufentanilo; d. remifentanilo.
100
a
80
60
40
c
20
d
0
0
4
6
Tiempo (min)
10
Remifentanilo
15
4
10
2
5
1
0
0
15
30
45
60
75
90
Concentracin-blanco de la concentracin
de equilibrio (expresada en %)
100
80
60
b
c
d
20
0
0
10
20
30
40
50
60
5 Evolucin de la concentracin blanco expresada en porcentaje de la concentracin de equilibrio de fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo administrados en perfusin continua segn Shafer [65]. a. remifentanilo; b. alfentanilo; c. sufentanilo; d. fentanilo.
10
Concentracin (ng/ml)
Sangre
8
Lugar de accin
1g/kg
0,17g/kg/min
2
0
0
10
20
30
Tiempo (min)
40
60
85
90
1
0,1
1
3
0,2
3
1
1
10
1,4
32
Modifica poco los potenciales provocados auditivos y somestsicos [11] y no tiene accin sobre el ndice biespectral en
las concentraciones habituales [29], mientras que vuelve ms
lento el trazado EEG en concentraciones ms altas [23]. Los
efectos del remifentanilo en la hemodinmica cerebral son
idnticos a los que se han descrito en otros morfnicos [31, 54, 55].
En condiciones de normocapnia y de mantenimiento de la
presin de perfusin cerebral, el remifentanilo no aumenta el
dbito sanguneo cerebral ni la presin intracraneal.
EFECTOS RESPIRATORIOS
40
Anestesia
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Deprime la respiracin y da lugar a rigidez muscular y torcica; los efectos dependen de las concentraciones hemticas
[22, 71]
. En un paciente no curarizado, es indispensable inyectar el remifentanilo lentamente y en forma fraccionada. El
bolo de 1 g/kg debe administrarse por va intravenosa en
30 segundos. La duracin de la depresin respiratoria del
remifentanilo es tan corta como la de la analgesia. Un estudio con voluntarios ha comparado los efectos de dosis equipotentes de remifentanilo y de alfentanilo para reducir en el
50 % la ventilacin por minuto estimulada con aire enriquecido en CO2. La perfusin se interrumpi al cabo de 3 horas.
La ventilacin espontnea volvi al valor control en 9 minutos en el grupo remifentanilo frente a 73 minutos en el
grupo alfentanilo. Tras la interrupcin de la perfusin continua, incluso en dosis fuertes y durante varias horas, la ventilacin espontnea reaparece al cabo de algunos minutos y
el enfermo puede extubarse en 10 a 15 minutos [16, 20, 59, 71]. En
cirugas de larga duracin, tales como la ciruga abdominal
mayor, el remifentanilo tambin se ha comparado con el
alfentanilo durante una anestesia equilibrada en la que se
utiliza el isoflurano [62]. El primer grupo reciba 1 g/kg de
remifentanilo seguido de 0,5 g/kg/min; el segundo grupo,
25 g/kg de alfentanilo y, a continuacin, 1 g/kg/min. Las
dosis de alfentanilo eran ms bajas (de 5 a 10 veces) que las
de remifentanilo. A pesar de ello, la extubacin, la reanudacin de una ventilacin espontnea adecuada y la salida de
la sala de reanimacin eran idnticas. El despertar es rpido
y en todos los estudios disponibles, la extubacin siempre
ha sido posible antes del 16 minuto. Ello ocurre cualquiera
que sea la dosis. As, para una misma ciruga, el hecho de
doblar la dosis de remifentanilo no prolonga los tiempos de
despertar y de extubacin. Un trabajo realizado en ciruga
ambulatoria ha demostrado que los plazos de reanudacin
de una ventilacin espontnea adecuada, de extubacin y
de salida a la calle, eran ms cortos con el remifentanilo que
con el alfentanilo [57]. En otro estudio [16], se ha demostrado
que cualquiera que sea la dosis instilada al final de la intervencin y el nivel alcanzado de concentraciones hemticas,
los plazos de reanudacin de una ventilacin espontnea
son inferiores a 8 minutos. Contrariamente a los otros morfnicos, tras la interrupcin de la perfusin, en poco tiempo,
ya no queda remifentanilo en el organismo. El descenso
plasmtico rpido est en relacin con la eliminacin y no
con la distribucin; no existe redistribucin. Por otra parte,
tampoco se han descrito apneas secundarias cualesquiera
que sean las dosis y la duracin de la perfusin. Adems,
los efectos respiratorios del remifentanilo pueden ser antagonizados por la naloxona.
Remifentanilo
Anestesia
EFECTOS CARDIOVASCULARES
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pueden acompaarse de hipotensin (presin arterial sistlica (PAS)< 80 mmHg) y de bradicardia (frecuencia cardiaca
(FC) < 40 latidos/min) [9, 17, 32]. Ello demuestra la importancia
de adaptar el ritmo de la perfusin del remifentanilo al nivel
de los estmulos nociceptivos peroperatorios. En la mayora
de los estudios, las dosis de remifentanilo se han calculado
sin N2O. Por otra parte, la mejora de la analgesia que se
obtiene con el remifentanilo permite no tener que utilizar
ms el N2O [65].
En la mayor parte de los estudios, el remifentanilo se administra peroperatoriamente en enfermos intubados y bajo ventilacin controlada. En caso de mantenimiento de una ventilacin espontnea, las dosis son obligatoriamente bajas [2, 43, 56] y
es necesario tomar ciertas precauciones para evitar la aparicin de rigidez torcica: diluir el remifentanilo a 10 g/ml y
no administrarlo en bolo. De hecho, a pesar de estas precauciones, no se recomienda actualmente la utilizacin peroperatoria del remifentanilo en ventilacin espontnea [58].
NUSEAS Y VMITOS
Utilizacin clnica
PERIODO OPERATORIO
La utilizacin del remifentanilo es, principalmente, peroperatoria. La farmacocintica del remifentanilo permite
aumentar el componente morfnico peroperatorio sin retraso
de la extubacin al despertar y sin riesgo de apnea secundaria. En una simulacin, Vuyk et al [73] calcularon, a partir de
datos existentes, las concentraciones ptimas de remifentanilo, de fentanilo, de alfentanilo y de sufentanilo asociados
con propofol que permiten un despertar ms rpido y una
probabilidad del 95 % de ausencia de respuesta durante una
ciruga abdominal (cuadro III). Dadas las vidas medias contextuales respectivas de las diferentes sustancias, el componente morfnico es preponderante con la asociacin propofol/remifentanilo y el despertar es siempre muy corto (entre
8 y 11 minutos), cualquiera que sea la duracin de la perfusin. En este estudio, se observa que la concentracin ptima
de remifentanilo en ciruga digestiva es de alrededor de 7,5
a 8,5 ng/ml.
Los flujos de perfusin que se utilizan en diferentes estudios
corresponden a estas concentraciones sanguneas. En las
cirugas dolorosas (abdomen, pequea pelvis, trax, columna vertebral, miembros), los dbitos de perfusin medios
varan entre 0,25 y 0,5 g/kg/min [16, 32, 51, 62]. En intervenciones
neuroquirrgicas con craneotoma, el dbito medio era de
0,2 g/kg/min [30]. En las cirugas ambulatorias, los dbitos
medios se sitan entre 0,05 y 0,25 g/kg/min [28, 57]. La dosis
recomendada para disminuir la reaccin hemodinmica de
la intubacin orotraqueal es de 1 g/kg en 30 segundos,
seguida o no de una perfusin de 0,5 o 1 g/kg/min hasta
la intubacin [1, 29, 32, 44, 46, 70]. Dosis ms elevadas bloquean an
ms el mensaje nociceptivo de la intubacin, pero a costa de
una bradicardia y de una hipotensin tras la intubacin [29, 68].
En el nio, las dosis deben aumentarse [14], en cambio en el
anciano deben reducirse de la mitad a los dos tercios con respecto a las recomendadas para el adulto joven [48, 49].
En todos estos estudios, el mensaje nociceptivo se bloquea
mejor y la estabilidad hemodinmica es mayor con el remifentanilo que con los otros morfnicos prescritos en dosis
compatibles con la extubacin del paciente al finalizar la
intervencin. Sin embargo, dosis demasiado fuertes de remifentanilo para el mensaje nociceptivo que se quiere controlar,
Es importante evitar el efecto bolo que creara una conexin larga sobre el catter corto o la acumulacin a lo largo
de la lnea de perfusin. Se aconseja, por lo tanto, conectar
directamente el extremo de la perfusin del remifentanilo
en el acceso venoso, o utilizar una conexin corta. En caso
de utilizacin de una llave de tres vas, se necesita una vlvula antirreflujo correctamente posicionada para evitar la
acumulacin del remifentanilo en la perfusin, ms arriba
del empalme. Al final de la intervencin, cuando se interrumpe el remifentanilo, la jeringa de este ltimo debe desconectarse de la va venosa; a continuacin, sta debe ser
purgada.
Remifentanilo
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Anestesia
Cuadro III. Concentraciones-blanco ptimas, para la ciruga digestiva, de las asociaciones propofol-morfnico (fentanilo, alfentanilo,
sufentanilo, remifentanilo) a fin de garantizar el despertar (definido como la abertura de los ojos) lo ms rpidamente posible segn la
duracin de la perfusin [73].
Duracin de la perfusin (min)
PPF/FEN
PPF/ALF
PPF/SUF
PPF/RF
15
C (g/ml, ng/ml)
Despertar (min)
4,5/1,9
13
4,2/131
12
4,5/0,2
13
2,8/7,6
8
60
C (g/ml, ng/ml)
Despertar (min)
4,5/1,6
21
4,5/114
20
4,1/0,2
19
2,7/7,7
19
300
C (g/ml, ng/ml)
Despertar (min)
5,3/1,3
41
4,4/118
31
4,2/0,2
29
2,6/8,0
11
600
C (g/ml, ng/ml)
Despertar (min)
5,4/1,3
56
4,2/125
37
4,1/0,2
35
2,6/8,3
11
C: concentraciones diana ptimas; PPF: propofol; FEN: fentanilo; ALF: alfentanilo; SUF: sufentanilo; RF: remifentanilo.
Estudios
Cuadro IV. Incidencia de la depresin respiratoria que se presenta despus de la extubacin de los enfermos que todava reciben
una perfusin mnima (0,05-0,20 g/kg/min) de remifentanilo.
Schttler et al
n = 116
[62]
Bowdle et al [3]
n = 157
Yarmush et al [75]
n = 150
Apnea
11 %
29 %
13 %
Rigidez
muscular
8%
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Remifentanilo
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Puntos esenciales
El remifentanilo es un morfinomimtico cuyo tiempo de accin tan corto se explica por un metabolismo muy rpido y por
las esterasas hsticas no especficas.
El metabolismo del remifentanilo es independiente de la edad y de las funciones hepticas y renales.
La vida media contextual del remifentanilo es de 3 minutos, cualquiera que sea la duracin de la perfusin y, al cese de esta ltima,
el tiempo de descenso del 80 % de la concentracin plasmtica, tras la interrupcin, es de 10 minutos.
La constante de transferencia del remifentanilo entre la sangre y el compartimento-efecto es muy corta, comparable a la
del alfentanilo. El pico de efecto se obtiene en 1 minuto 30 segundos tras un bolo, a los 20 aos, y en 2 minutos 30 segundos
a los 80 aos.
El remifentanilo es un potente agonista de los receptores morfnicos .
En dosis equipotentes, los efectos farmacodinmicos del remifentanilo son idnticos a los de los otros morfnicos.
Tras la interrupcin de la perfusin de remifentanilo, la ventilacin espontnea reaparece al cabo de varios minutos y el paciente
es extubable en 10 a 15 minutos, cualquiera que sea la dosis total administrada.
Es necesario anticipar la interrupcin del remifentanilo con la administracin de analgsicos de ms larga duracin de accin.
En la ciruga moderadamente dolorosa, se recomiendan el paracetamol, el ketoprofeno y la infiltracin de anestsicos locales.
En la ciruga dolorosa, pueden proponerse diferentes protocolos de sustitucin, pero algunos tienen que ser evaluados: asociacin
morfina-ketamina y utilizacin de bloqueos perifricos o centrales.
El remifentanilo es un nuevo morfinomimtico, agonista de los receptores , cuya originalidad reside en la naturaleza
de su metabolismo.
Contrariamente a los otros morfnicos, su metabolismo no es heptico. Consiste en una degradacin por esterasas histolgicas
no especficas. Este metabolismo es extremadamente rpido y su efecto desaparece muy de prisa, hecho que limita la utilizacin
del remifentanilo en perfusin intravenosa continua.
inmediato [14, 16, 30, 57]. El consumo de morfina es an importante durante la primera hora del postoperatorio de una
ciruga dolorosa, a pesar de una dosis alternativa de morfina de 0,15 mg/kg [24, 75]. La hiptesis sera el desarrollo de
una tolerancia aguda morfnica que aparecera a partir de
los 90 minutos de una perfusin de remifentanilo y que se
manifestara al despertar por un sndrome de abstinencia [72].
No se recomienda una dosis de morfina de 0,25 mg/kg debido a los efectos depresores respiratorios que se han observado en un estudio [24] tras la extubacin y an ms tarde.
As, debern llevarse a cabo estudios complementarios para
precisar mejor las modalidades de alternativa analgsica en
las cirugas muy dolorosas para completar la eficacia de la
dosis de 0,15 mg/kg de morfina. Ello se inscribe en el esquema general de la analgesia multimodal que combina los
medicamentos con el mecanismo de accin complementario. El propacetamol (2g intravenosos) puede utilizarse
cmodamente en el peroperatorio. Puede asociarse a los
AINE si no existe ninguna contraindicacin. La asociacin
ketamina-morfina parece particularmente interesante [47]. La
ketamina potencia la accin analgsica de la morfina y previene la tolerancia aguda morfnica [10]. La ketamina en bajas
Conclusin
El remifentanilo es el morfnico de accin ms corta. Permite
obtener un bloqueo mximo de los estmulos dolorosos peroperatorios al mismo tiempo que preserva una extubacin precoz
sin riesgo de apnea secundaria al despertar. Sin embargo, la
elevada frecuencia de dolores postoperatorios intensos al despertar, a pesar de la anticipacin de su sustitucin por analgsicos de ms larga duracin que se administran durante la operacin, hace que su utilizacin sea difcil, sobre todo, en caso de
cirugas dolorosas.
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Remifentanilo
Anestesia
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Chauvin M. Rmifentanil. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Anesthsie-Ranimation, f. a. 36-371-A-10, 2000, 8 p.
Bibliografa
Anestesia
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