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DRUG DESIGN BASED ON NATURAL PRODUCTS. In the area of drug discovery, natural products
represent a myriad of templates for new lead discovery. It is, however, most unlikely that the bioactive
principle itself shall become a drug; it is much more likely that a medicinal chemistry project needs to be
initiated as soon the potency or selectivity or specificity of the new natural product candidate has been
disclosed. Brazil has an enormous biodiversity where just a few has been disclosed. Nevertheless, it urges
to initiate a joint collaboration in order to circumvent a major breakdown linking between natural products
and medicinal chemistry in this country. This paper is intended to encourage people to follow up one of
the most pushing forward enterprise that needs to be settled: the pharmaceutical industry.
Keywords: natural products; medicinal chemistry; pharmaceutical industry.
INTRODUO
Os metablitos secundrios produzidos por plantas, melhor
conceituados, segundo Gottlieb 1 como metablitos especiais,
tiveram um papel fundamental no desenvolvimento da qumica
orgnica sinttica moderna. Historicamente, o desenvolvimento da qumica orgnica ocorreu paralelamente ao estudo de
plantas, principalmente a partir do sculo XIX, quando foram
registrados os primeiros estudos sobre plantas, com base cientfica. Isso resultou no isolamento de alguns princpios ativos
de plantas, j ento conhecidas como medicinais. Desses estudos foram obtidas algumas substncias que se consagraram
como prncipios ativos eficazes, e que at hoje, ainda so muito
empregados no tratamento de certas doenas, a exemplo de
morfina, quinina, cnfora, e cocana, Figura 12,3.
A natureza, de forma geral, tem produzido a maioria das
substncias orgnicas conhecidas. Entretanto, o Reino Vegetal que tem contribudo de forma mais significativa para o
fornecimento de substncias teis ao tratamento de doenas
que acometem os seres humanos 4. A fantstica variedade e
complexidade de metablitos especiais biossintetizados pelas
plantas teriam-se formado e evoludo, como mecanismo de
defesa desses vegetais s condies ambientais ricas em microrganismos, insetos, animais e tambm s condies de adaptao e regulao 5. No contexto da evoluo das plantas terrestres, estima-se, atualmente, que cerca de 500.000 espcies
ocupam todo o planeta, sendo que, 50% (250.000) so constitudas pelas angiospermas 6. No auge desse processo evolutivo,
as angiospermas alcanaram, sem dvida, um desenvolvimento
mpar, dada a ocorrncia de micromolculas distintas e complexas, com vrios centros estereognicos; possivelmente, devido a essas caractersticas, sejam-lhes atribudas inmeras finalidades alelopticas e biolgicas 7. Desta forma, as plantas
constituem-se num enorme laboratrio de sntese orgnica, fruto de milhes de anos de evoluo e adaptao sobre a terra.
importante ressaltar tambm que, devido ao fantstico desenvolvimento de tcnicas analticas de separao e elucidao
estrutural, nas ltimas trs dcadas - mais recentemente de
instrumentos analticos hifenados, conhecem-se cerca de 50.000
1
2
Email: montana@dedalus.lcc.ufmg.br
Email: bolzaniv@iq.unesp.br
Morfina
Quinina
Cnfora
Cocana
Figura 1. Estruturas qumicas de alguns princpios ativos isolados
de plantas.
metablitos secundrios isolados de angiospermas, muitos desses ainda sem qualquer avaliao com relao ao seu potencial
farmacolgico. Devido a tais constataes, os produtos naturais e derivados foram, e continuam sendo, notoriamente, de
importncia crucial em determinados setores de uma sociedade
moderna, mesmo considerando-se o grande nmero de produtos produzidos por sntese.
No sculo XX, o surgimento dos antibiticos produzidos por
fermentao microbiana aliado ao desenvolvimento marcante de
frmacos sintticos produzidos pela indstria farmacutica, logo
depois da Grande Guerra, foram causas marcantes no declnio
do uso de plantas medicinais e consequentemente, no investimento em frmacos de origem vegetal. Nas ltimas dcadas,
uma importante mudana no paradigma das sociedades ocidentais fez com que os produtos de plantas passassem novamente a
ocupar papel de destaque por grandes contigentes das populaes de pases desenvolvidos e em desenvolvimento.
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Quim. Nova
Mais fantstico ainda, o acmulo de substncias enantiomericamente puras, pelas plantas. Todo qumico sinttico sabe o
desafio que produzir uma sntese assimtrica no laboratrio, e
que a natureza realiza de maneira excepcional. A preocupao
da indstria farmacutica com produtos quirais intensificou-se
depois dos graves efeitos causados por drogas como a
talidomida, por exemplo. Sabe-se hoje que a teratognese fetal
decorrente da ao do enantimero (-). O mercado de cardivasculares, antibiticos, hormnios, vitaminas, antiinflamatrios
e anticancergenos enantiomricos entre 1993 e 1994 girava em
torno de 27%. Este mercado explodiu em 1994 e o faturamento
de produtos quirais produzidos a partir de plantas, s nesse ano,
alcanou 45.2 bilhes de dlares11, 12.
Fundamentada nesse princpio, a indstria farmacutica vem
aplicando grandes investimentos em pesquisas de bioprospeo,
mesmo tendo em conta que a pesquisa de novos frmacos
um mercado de alto risco. De acordo com a Pharmaceutical
Research and Manufactures of America (PhRMA) dentre
5.000-10.000 candidatos a frmacos, apenas um passa para fase
de testes pr-clnicos e clnicos e submetido a aprovao do
FDA para comercializao. Levando em considerao o custo
Vimblastina
Vimcristina
Etoposdeo
Teniposdeo
Camptotecina
Figura 2. Quimioterpicos de origem vegetal de interesse da indstria farmacutica.
Taxol
do investimento, e o retorno econmico de um produto farmacutico, a indstria transnacional tem canalizado gigantescos
investimentos em doenas como AIDS, mal de Alzheimer,
cncer, depresso, diabetes, doenas cardacas, derrame e
osteoporose, principalmente 13.
Com objetivos muito bem definidos, a indstria farmacutica
no despreza o potencial que as plantas possuem em fornecer
substncias novas. Entretanto, para otimizar a busca por princpios bioativos de maneira racional, por volta dos anos 80, a
indstria farmacutica redirecionou todo o processo de seleo
de produtos bioativos, no que se denominou de busca racional
de drogas pelo uso de fracionamento guiado por bioensaios
especficos para enzimas, receptores, DNA, etc, e tambm motivado pelo conhecimento de mecanismo de ao de novas substncias qumicas bioativas [bioactives new chemical entities
(BIONCEs)]14. Dentro desse modelo, uma indstria farmacutica de grande porte selecionava em mdia, cerca de 5.000 substncias por ano. Nos anos 90, com advento da qumica
combinatria,15 , 15a banco de germoplasma16 e bioensaios em
larga escala17 [high-throughput screening (HTS)], os programas
de descoberta de novos frmacos mudaram radicalmente. Hoje,
um programa de HTS pode testar o mesmo nmero de substncias (ou mais) em apenas um dia. Usando a qumica
combinatria como ferramenta, a qumica medicinal aumentou
em centenas de vezes a produtividade de BIONCEs. De acordo
com Salvatore Forenza, Diretor executivo do Lead DiscoveryBristol-Myers Squib Pharmaceutical Research Institute, a qumica
medicinal hoje, responsvel pela produo de todas as classes
de substncias, em mdia de 50-100 substncias por semana.18
A descoberta de produtos naturais bioativos constitui, portanto, no apenas uma necessidade de sua identificao prpria mas, principalmente, contribui para o conhecimento de
NCEs; que podem ser usadas como matrizes para a descoberta
de novos frmacos. A avaliao e confirmao iniciais da
bioatividade de uma NCE frente a um determinado alvo (receptor, enzima, etc) no caracterizam que esse princpio ativo
torna-se- um novo frmaco. Essa NCE no ser, necessariamente, uma substncia matriz e, certamente no ser um
frmaco. Isso significa que as propriedades de absoro e distribuio tero importncias semelhantes s afinidades eventualmente apresentadas pelo ligante. muito provvel, portanto,
que um produto natural de uma espcie vegetal, includo nessa
categoria, ter necessariamente de se adequar a um projeto em
qumica medicinal para planejar, racionalmente, as modificaes
moleculares que sero realizadas na estrutura do prottipo.
A respeito de produtos naturais de espcies vegetais visando novos frmacos, a indstria farmacutica considera que s
um programa tipo produo de NCEs via HTS poderia selecionar substncias bioativas em tempo e custo hbeis para sua
viabilizao como frmaco e posterior comercializao. A grande contradio para o sucesso absoluto de um programa dessa
natureza com plantas que, se por um lado os pases desenvolvidos detm a tecnologia, so os pases em desenvolvimento que detm praticamente toda biodiversidade da terra. E mais,
so as indstrias transnacionais as responsveis pela maioria
das pesquisas envolvendo novos frmacos.
No Brasil, j no incio de um novo sculo, as pesquisas
com plantas ainda esto muito centradas no mbito da Universidade e Institutos de Pesquisa onde se desenvolve basicamente a fitoqumica tradicional. Muito embora j existam vrios
grupos nacionais envolvidos com a busca de princpios
bioativos de plantas, essa pesquisa fundamentalmente acadmica. Apesar disso, a academia poder contribuir de forma
decisiva para o descobrimento de NCEs. Talvez, esse seja o seu
papel exatamente porque essa etapa da pesquisa demanda muito
tempo e pode envolver a qualificao de recursos humanos.
Considerando-se que um programa de descoberta de novos
frmacos um processo muito longo, complexo e de alto custo;
considerando-se ainda que o processo envolve duas etapas
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distintas a fase de descoberta e a de desenvolvimento e comercializao; no h dvidas que a competncia cientfica nacional
est qualificada para atuar na primeira fase desse processo, com
sucesso. E mais, o Brasil sendo um pas detentor de uma
biodiversidade fantstica, abrigando o maior repositrio de
angiospermas do planeta, tem em princpio, as condies bsicas para se comear a estruturar um programa nacional de
bioprospeo em busca de NCEs.
Em se tratando de um produto natural, a NCE conter, provavelmente, uma estrutura qumica muito complexa. A sua
modificao no constitui, portanto, tarefa trivial. Entretanto, a
identificao de grupos farmacofricos presentes na estrutura
matriz ser de fundamental importncia para que as modificaes moleculares sejam realizadas de forma produtiva. Um procedimento para modificar a NCE, neste estgio, pode ser pela
excluso de algumas subunidades fragmentais com o intuito de
se determinar quais so as partes essenciais e quais so desnecessrias. Talvez, o exemplo clssico da importncia da identificao farmacofrica seja encontrado em molculas como a
morfina, codena e herona, Figura 319. Portanto, apenas uma
parte de uma molcula complexa poder elicitar uma resposta
biolgica e, muitas vezes, pouco potente. O exemplo mostrado
na Figura 3, entretanto, mostra que a atividade pode ser modificada e tambm pode ter sua potncia aumentada (o farmacforo est identificado em negrito). Por exemplo, a excluso do
oxignio do anel hidrofurnico de (1, R=R1 = H, morfina) resulta no morfinano (2, R = H). O seu anlogo hidroxilado (2, R =
OH, levorfanol) 3-4 vezes mais potente do que a morfina,
embora ainda retenha propriedades de vcio. A pentazocina (3,
R = CH2-CH=C(CH3)2 tambm um anlogo com menor propriedade de vcio. Mesmo anlogos aciclcos so ativos. O dextropropoxifeno, (4, Darvon) apresenta de metade at dois teros da atividade da codena (1, R = CH3, R1 = H). Neste caso,
admite-se que seja uma relao entre a conformao farmacofrica e o farmacforo da morfina.
Em alguns casos, entretanto, o aumento da complexidade e/
ou da rigidez pode resultar no aumento da potncia. Por exemplo, a etorfina, Figura 3 (5), que tem uma ponte de dois tomos de carbono e um substituinte no localizado na subunidade
da morfina cerca de 1000 vezes mais potente do que a morfina e, por isso, tem uso em medicina veterinria para imobilizar grandes animais.
preciso ressaltar ainda que a simplificao molecular da
estrutura do produto natural, aps a identificao do farmacforo, no resulta, necessariamente em substncias bioativas.
Talvez um exemplo tpico seja o da artemisinina. 1,2,4Trioxanos simplificados como os espiroalquil trioxanos, Figura
4, so de trs vezes menos potentes at equipotentes
artemisinina contra Plasmodium berghei sensvel a cloroquina20.
DISCUSSO
A qumica combinatria, ainda em plena fase de consolidao, poder se tornar o ouro da indstria farmacutica do
prximo milnio. Com a disponibilizao de ensaios biolgicos especficos, eficientes e rpidos, os ensaios aleatrios sem
qualquer intelectualizao vm sendo substitudos dia a dia
nas pesquisas em busca de NCEs. Os bioensaios guiados por
semelhanas estruturais e/ou interao NCE/receptor constituram uma verdadeira revoluo na busca de princpios
bioativos (como no caso do AZT, por exemplo). Os estudos
do metabolismo de drogas 21, as observaes clnicas tambm
so ferramentas poderosas na descoberta racional de matrizes
de NCEs.
A aquisio e informatizao de grandes colees de compostos qumicos estabeleceram um novo paradigma no conceito
de diversidade qumica15. Uma coleo de compostos qumicos
de elevada diversidade qumica , naturalmente, muito cara, mas
ela oferece um sem-nmero de diversidade molecular disponvel
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Quim. Nova
R
N
N
R
O
OR`
OH
OR
OH
OH
(1)
(3)
(2)
HO
N
O
N
O
O
OCH3
OH
(4)
(5)
Figura 3. Exemplos de modificaes moleculares que simplificam a estrutura, mas mantm a atividade farmacolgica (1-4) e de incremento
estrutural que aumenta a potncia (5).
Z
H
O
Ar
O
O
Ar
109
110
Identificao
do alvo
biolgico
Descobrimento da
substncia
matriz
Otimizao
da substncia
matriz
Quim. Nova
Seleo
da droga
potencial
Sntese combinatria
Figura 5. Impacto da sntese combinatria.
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