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Grupo iPED Curso de Indstria Farmacutica

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Sumrio

Introduo ............................................................................................................ Pg. 7


Termos e definies ............................................................................................. Pg. 8
Classes teraputicas ............................................................................................ Pg. 13
Histrico do uso de medicamentos ...................................................................... Pg. 35
Incio das atividades da indstria farmacutica no Brasil ..................................... Pg. 38
O cenrio atual da indstria farmacutica no Brasil e a ANVISA ......................... Pg. 39
Problemas atuais na indstria farmacutica no Brasil .......................................... Pg. 41
Produto farmacutico ........................................................................................... Pg. 43
O perfil do setor industrial farmacutico no Brasil ................................................ Pg. 47
Distribuio de medicamentos ............................................................................. Pg. 56
Ao acaso .............................................................................................................. Pg. 62
Triagem emprica ................................................................................................. Pg. 63
Extrao do frmaco de fontes naturais ............................................................... Pg. 65
Modificao molecular de medicamentos j conhecidos ..................................... Pg. 69
Planejamento racional .......................................................................................... Pg. 71
Modernas tecnologias na obteno de frmacos e terapias ................................ Pg. 72
Prottipo ............................................................................................................... Pg. 76
Pr-frmaco ......................................................................................................... Pg. 77
A RDC n 136, de 29 de maio de 2003 ............................................................... Pg. 87
Medicamento novo: definio............................................................................... Pg. 89
Nomenclatura de frmacos .................................................................................. Pg. 90
Caracterizao biolgica ...................................................................................... Pg. 91
Estudos de formulao......................................................................................... Pg. 92
Aspectos farmacolgicos sua ralao com os aspectos fsico-qumicos do
medicamento........................................................................................................ Pg. 97
Aspectos metablicos e sua relao com os aspectos fsico-qumicos dos
medicamentos ...................................................................................................... Pg. 104
Aspectos txicos e sua relao com os aspectos fsico-qumicos do
medicamento........................................................................................................ Pg. 113

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Institucional
O iPED, Instituto Politcnico de Ensino a Distncia, um centro de
educao on-line que oferece informao, conhecimento e treinamento para
profissionais, educadores e qualquer um que queira evoluir
profissionalmente e culturalmente.
Nosso objetivo torn-lo uma base forte de conhecimento e expandir cada
vez mais o seu nvel intelectual e cultural.
Oferecemos uma quantidade enorme de informao, alm de diversos
cursos on-line, onde voc se mantm atualizado em qualquer lugar e a
qualquer hora.

Educao Distncia
Aulas online ou a prtica de aprendizagem distncia, atravs de ambientes
virtuais e redes de computadores interligadas para fins educacionais e
culturais, nada mais do que o meio mais prtico e inteligente de
proliferao de conhecimento.
Atravs de ambientes virtuais e sistemas inteligentes, possvel adquirir
conhecimento de forma total ou gradativa.
Esse nosso conceito de educao, em tempo real, total ou gradativo,
quando quiser e onde quiser e acima de tudo, da forma que quiser!

Nossa Misso
O Grupo iPED foi lanado com o intuito de aprimorar e disseminar o conceito
de
ensino
a
distncia.
Com a implantao do ensino a distncia, pesquisas recentes registram que
as pessoas alavancam os resultados dos mdulos de treinamento em at
70%, eliminando as distncias geogrficas e proporcionando a melhoria da
gesto do conhecimento e dos recursos humanos por competncias.
Pensando nisso o iPED presta esse servio a todos, para que a excluso
digital seja cada vez menor e com o passar do tempo ela desaparea
completamente.
Esse nosso objetivo, essa nossa misso, e esteja certo que vamos
conseguir!
Fabio Neves de Sousa
Diretor Geral - Grupo iPED

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Certificao
O conceito de reconhecimento virtual concedido atravs de avaliao feita
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aluno em suas atitudes individuais e em comparao as atitudes do coletivo.
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Introduo
O presente curso fornece ao aluno os princpios gerais da indstria
farmacutica, disciplina esta que aborda o desenvolvimento e a sntese de
medicamentos. O desenvolvimento de novos frmacos imprescindvel para
a promoo da sade dos indivduos. Para tanto, precisa de delineamento
preciso, que envolve desde o desenho da estrutura molecular do frmaco
at a preveno de efeitos indesejveis. Para que o medicamento alcance
seu rgo alvo e desempenhe seu efeito biolgico necessrio que seja
apresentado em forma farmacutica adequada e seja administrado pela via
correta. Recentemente, a indstria farmacutica vem formulando e aplicando
em novos medicamentos sistemas de liberao que otimizem a sua
farmacocintica e a sua farmacodinmica. Dessa forma, alm dos conceitos
gerais sobre a indstria farmacutica e dos medicamentos, este curso
apresenta aos alunos o delineamento, desenvolvimento e os conceitos das
formas farmacuticas e dos sistemas de liberao empregados na sntese
dos frmacos. Ao final do curso, o aluno ter em mos as informaes
necessrias para melhor compreenso do desenvolvimento e sntese de
novos frmacos, bem como os conceitos das formas farmacuticas e
sistemas de liberao empregados na atualidade.

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Captulo 01 Introduo ao medicamento
1.1 Termos e definies
O termo medicamento definido como o "produto farmacutico,
tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profiltica, curativa,
paliativa ou para fins de diagnstico". (Lei n 5.991, de 17/12/73). uma
forma farmacutica terminada que contm o frmaco, geralmente em
associao com adjuvantes farmacotcnicos (RDC n 135, de 29/05/03). O
medicamento, assim, um produto farmacutico terminado que contm um
ou mais princpios ativos associados a adjuvantes farmacotcnicos.
O termo princpio ativo, atualmente, substitudo pelo termo
frmaco. Os frmacos so as molculas contidas no medicamento
responsveis pela produo do efeito farmacolgico. Exemplo pode ser
citado pelo medicamento Aspirina, cujo frmaco o cido acetilsaliclico.
Como dito anteriormente, alm do frmaco, o medicamento deve
conter os adjuvantes farmacotcnicos, tambm chamados excipientes, os
quais correspondem s substncias responsveis no pelo efeito
farmacolgico esperado, mas por fornecer propriedades fsico-qumicas que
aumentem a aceitabilidade do medicamento no comrcio e que propiciem a
elaborao adequada da forma farmacutica. Assim, quanto
aceitabilidade do medicamento no comrcio, os adjuvantes farmacotcnicos
podem dar cor, sabor e odor atravs do uso de corantes, aromas,
flavorizantes, edulcorantes e outras substncias a fim de tornar mais
favorveis as sensaes relacionadas administrao do medicamento.
Quanto elaborao da forma farmacutica, os adjuvantes farmacotcnicos
devem propiciar a formulao adequada do medicamento atravs da
promoo de consistncia e viscosidade adequadas, incorporao do
princpio ativo forma farmacutica e de sistemas para sua liberao,
alm de proporcionar estabilidade fsico-qumica, proteo da
contaminao microbiana e garantia da solubilidade dessas formas
farmacuticas.
O medicamento deve ser eficaz e, durante o perodo que no for
administrado (ou seja, perodo em que estiver na prateleira), deve estar na
sua forma ntegra. Esta uma das razes da importncia da adio de
adjuvantes farmacotcnicos ao medicamento. As molculas do frmaco
devem ser protegidas da decomposio qumica, da contaminao
microbiana e dos efeitos nocivos da luz, umidade e calor. As molculas de
frmaco, ainda, devem ser liberadas nas quantidades apropriadas, de forma
a proporcionar o incio e a durao da ao desejados. A administrao
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deve ser eficiente e apresentar sabor, odor e textura atraentes, como dito
acima. Por fim, a embalagem deve proteger adequadamente o produto e o
rtulo deve conter as informaes necessrias e legais. Assim, molculas
de frmacos, adjuvantes e material de embalagem devem ser
compatveis entre si. Para tanto, devem ser empregados conhecimentos de
diversas reas, tais quais: fsica, qumica, biologia, farmacologia,
farmacotcnica, microbiologia, tecnologia farmacutica, entre outras (Allen Jr
et al.).
A forma farmacutica, por sua vez, definida como o estado final
de apresentao que os princpios ativos farmacuticos possuem, aps uma
ou mais operaes farmacuticas executadas com a adio de excipientes
apropriados ou sem a adio de excipientes, a fim de facilitar a sua
utilizao e obter o efeito teraputico desejado, com caractersticas
apropriadas a uma determinada via de administrao (RDC n 31, de
11/08/10). Dessa forma, as formas farmacuticas podem ser slidas, semislidas ou lquidas e incluem ps e grnulos para dissoluo, cpsulas,
comprimidos, pomadas, cremes, gis, supositrios, xaropes, suspenses
orais, entre muitas outras.
A forma farmacutica deve possuir caractersticas prprias para
facilitar a via de administrao. A via de administrao o caminho pelo
qual o medicamento levado ao organismo para exercer seu efeito (Basile &
Paulo, 1994). A via de administrao permite a absoro das molculas de
frmaco, as quais, atingindo a corrente sangunea, alcanam o rgo ou
tecido alvo. A absoro pode ser definida como a passagem de uma
substncia de seu local de administrao para o plasma. Assim, ocorre para
todas as vias de administrao, exceto para a intravenosa (j que nesse
caso, a substncia administrada diretamente na corrente sangunea).
Ocorrem excees onde a absoro no importante para a ao do
frmaco, como o caso de inalao de broncodilatadores na forma de
aerossol, onde a via de administrao (inalao) leva o frmaco diretamente
para o local de ao (brnquios e bronquolos), no sendo necessria a
passagem pelo plasma. As principais vias de administrao de frmacos
so:
a- Oral;
b- Sublingual;
c- Retal;

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d- Aplicao a outras superfcies epiteliais (pele, crnea, mucosa nasal e


vagina);
e- Inalao;
f- Injeo (vias subcutnea, intramuscular, intravenosa e intratecal).
Ainda, a forma farmacutica deve conter a quantidade especfica de
medicamento a fim de facilitar e permitir a exatido da dose durante a
administrao (Allen Jr et al.). Essas formas farmacuticas so estruturas ou
sistemas de liberao de molculas de frmacos que permitem
influenciar a biodisponibilidade do frmaco conforme as necessidades do
organismo. So, ainda, desenvolvidas e formuladas por modernas
tecnologias farmacuticas e seu uso correto indispensvel para um bom
resultado farmacoteraputico. Vale lembrar que a biodisponibilidade deve
ser caracterizada como a proporo de molculas de frmacos que chegam
circulao sistmica aps administrao, considerando a absoro e a
degradao metablica de primeira passagem (Rang et al.).
Pelo exposto acima, portanto, no se deve confundir os termos
frmaco e medicamento. Ainda, tambm no se deve confundir
medicamento e remdio. O termo remdio, popularmente, utilizado para
designar o medicamento, a formulao farmacutica acabada. Entretanto,
remdio no se refere apenas ao mediamento, mas sim a qualquer
substncia ou recurso usado para combater uma patologia. Assim, alm das
formulaes farmacuticas, as cirurgias, a radioterapia e a fisioterapia so
todos exemplos de remdios, j que so recursos para cura ou tratamento
de uma doena. Assim, o uso do termo remdio deve ser evitado e o uso
de medicamento deve ser estimulado para quando deseja-se referir ao
produto farmacutico acabado.
A definio de medicamento, descrita acima, cita que este deve ser
usado para diagnosticar, curar ou prevenir uma patologia ou aliviar seus
sintomas. Para exemplificar o uso de medicamentos para fins de
diagnstico cita-se aqui a ingesto oral de glicose anidra em um dos
exames laboratoriais para dosagem plasmtica de glicose no diagnstico de
diabetes. Outro exemplo refere-se ao diagnstico de tuberculose atravs da
injeo, na pele de um paciente, de uma substncia denominada
tuberculina, uma protena derivada da cultura do bacilo da tuberculose.
Quanto cura de enfermidades, os medicamentos antiparasitrios,
por exemplo, podem eliminar parasitas como helmintos e artrpodes. J os

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soros podem evitar a morte do paciente ao neutralizar venenos, como o


antiofdico para o veneno de cobras.
A profilaxia de muitas doenas e eventos pode ser realizada atravs
da administrao de medicamentos. Cita-se aqui o uso de contraceptivos
orais para preveno da gravidez e o uso de imunossupressores na
preveno da rejeio a rgos transplantados. As vacinas, por sua vez,
tm importncia inegvel na preveno de doenas infecciosas como
caxumba, rubola, poliomielite, hepatite C e tantas outras.
Ainda, os medicamentos podem ser utilizados no alvio de sintomas,
seja em conjunto com outros medicamentos que promovam a cura da
patologia primria, seja como paliativo para determinadas sintomatologias
cuja cura da doena primria ainda no foi descoberta, seja para o retardo
da evoluo da doena. Os medicamentos antirretrovirais, por exemplo,
no curam a Aids nem eliminam a infeco pelo HIV (Vrus da
Imunodeficincia Humana), mas diminuem a replicao desse vrus,
retardando a evoluo da doena. Os anti-inflamatrios aliviam os
sintomas caractersticos das respostas inflamatrias, as quais esto
presentes em incontveis patologias. Atualmente, os interferons e os
anticorpos monoclonais, obtidos atravs de modernas tcnicas de
biotecnologia, tm sido utilizados no tratamento de infeces virais, tumores
slidos, linfomas e doenas autoimunes.
Assim, os medicamentos so classificados conforme sua atividade
biolgica, (ou tambm chamada efeito teraputico). Anti-histamnicos
podem ser usados no tratamento de alergias, os anti-inflamatrios so
utilizados para diminuir a inflamao e a dor e a febre decorrentes, antihipertensivos diminuem a presso arterial, anti-anginosos tratam a angina
e outros inmeros exemplos de frmacos e funes podem ser citados. O
item posterior (item 1.2) traz uma listagem das principais classes
teraputicas disponveis.
A quantidade de medicamentos atualmente aprovados para
comercializao e uso bastante grande e permite utiliz-los para uma igual
variedade de patologias e eventos. Esse panorama deve ser visto como uma
conquista para pacientes e profissionais da sade, estes ltimos envolvidos
desde o desenvolvimento ou descobrimento de uma nova molcula de
frmaco at a prescrio, venda e administrao dos medicamentos. O
avano tecnolgico hoje disponvel permite descobrir ou desenhar novas
molculas de frmacos, pesquisar sua eficcia em diferentes populaes e
identificar doses txica e eficaz, bem como a melhor via de administrao e
a posologia. Doenas antes vistas como aviltantes, como a hansenase, ou
como ceifadoras de vidas, como o cncer, hoje podem ser vistas com olhos
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mais otimistas e seus pacientes podem desfrutar de melhor qualidade de


vida graas s possibilidades teraputicas disponveis. Hoje a gravidez pode
ser prevenida e o controle de natalidade pode ser alcanado, o ciclo
menstrual pode ser regulado e os casos de hipodesenvolvimento orgnico
podem ser tratados. As doenas autoimunes so tratveis e os transplantes
de rgos podem ser realizados com sucesso em muitos casos.
Para que determinado medicamento pudesse ser fabricado pela
indstria farmacutica surgiu a necessidade de pesquisas que
envolvessem a sua caracterizao. Essas pesquisas deram origem a uma
nova rea, chamada de pesquisa clnica. Essa nova rea de atuao criou
a possibilidade de realizar testes para determinar a eficcia de determinados
frmacos, suas doses eficaz e txica, seus efeitos indesejveis, sua
posologia e a melhor via de administrao. Com o advento da pesquisa
clnica, essas caractersticas passaram a ser primeiramente testadas em
animais para, s ento, serem testadas em seres humanos. Dessa forma,
somente aps a comprovao de sua eficcia que o frmaco poderia ser
lanado no mercado de consumo. Ainda, aps o incio da comercializao, a
pesquisa clnica tornou-se um meio importante para a monitorao dos
efeitos indesejveis naqueles pacientes que tomavam o determinado
medicamento (Bisson). Todo o processo de desenvolvimento de um frmaco
envolve pesquisas intensas durante um perodo de cerca de dez anos. A
pesquisa clnica e a indstria farmacutica, assim, tornaram-se aliadas para
visar um bem comum: o desenvolvimento de novos agentes teraputicos e
a monitorao desses agentes aps seu comrcio e uso para melhoria da
qualidade de vida da populao.
A pesquisa clnica envolve os conceitos ticos de testes primrios em
animais e a obrigatoriedade de consentimento livre e esclarecido de
pacientes para participao como voluntrios nestes testes. Ainda, a
pesquisa clnica envolve vrios profissionais, dentre eles farmacuticos,
mdicos, bilogos, qumicos, fsicos, entre outros. Essa rea, como aliada da
indstria farmacutica, tem possibilitado o desenvolvimento de novas
molculas de frmacos, representando um grande avano na medicina, j
que no passado as propriedades teraputicas dos medicamentos eram
descobertas ao acaso (veja captulo 03). Antes do advento da indstria
farmacutica, as fontes de medicamentos consistiam em plantas, animais,
subprodutos do crescimento microbiano ou minerais. Hoje, alm destas
fontes, a sntese qumica, a modificao molecular e os processos
biotecnolgicos, meios possveis atravs da indstria farmacutica, so
fontes de medicamentos (Allen Jr et al.).

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1.2 Classes teraputicas
Os medicamentos so classificados conforme sua atividade biolgica,
ou seja, conforme o efeito teraputico produzido no organismo, conforme
citado no item anterior. Para melhor desenvolvimento de formas
farmacuticas e sistemas de liberao e para a melhor relao entre via de
administrao e frmaco a ser utilizado necessrio ter conhecimento sobre
os tipos de frmacos e suas principais atividades biolgicas. O presente
tpico apresenta uma breve definio dos principais termos teraputicos de
uso corrente, seguida de exemplo(s) desse termo. Ainda, traz outros termos
de substncias e frmacos que auxiliam no tratamento medicamentoso. Esta
listagem foi baseada naquela elaborada por H. Douglas Johnson, Ph.D.,
professor emrito das disciplinas de farmacologia e toxicologia do College of
Pharmacy, da University of Georgia.
Abrasivo: substncia que remove uma camada externa, como uma placa
dentria. Exemplos: pedra-pome, microesferas de vidro.
Absorvente: frmaco que captura outras substncias qumicas em sua
estrutura. Empregado para reduzir a biodisponibilidade de substncias
txicas. Exemplos: policarbofil, utilizado no trato gastrintestinal.
Acidificante sistmico: frmaco que reduz o pH corporal, til para
restabelecer o pH normal em pacientes com alcalose sistmica. Exemplo:
cloreto de amnia.
Acidificante urinrio: frmaco que reduz o pH do filtrado renal e da urina.
Exemplo: fosfato de sdio monobsico.
Adjuvante da penicilina: frmaco que aumenta a durao de ao
sistmica da penicilina por inibir sua excreo renal. Exemplo: probenecida.
Adrenrgico: frmaco que ativa rgos inervados pelo sistema nervoso
simptico. Tambm pode ser chamado simpatomimtico, j que simula os
efeitos da noradrenalina e da adrenalina. Exemplos: noradrenalina
(norepinefrina), adrenalina (epinefrina), dobutamina, salbutamol, terbutalina,
fenilefrina, clonidina, anfetamina, efedrina.
Anti-inflamatrio adrenocorticosteroide: hormnio do crtex adrenal que
regula o metabolismo orgnico e inibe a resposta inflamatria. Tambm
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chamado de glicocorticoide. Os frmacos glicocorticoides diminuem a


inflamao atravs da diminuio do edema e da inibio da liberao de
citocinas inflamatrias e prostaglandinas, mediadores que coordenam a
inflamao. Exemplos: beclometasona, dexametasona, budesonida,
hidrocortisona , prednisolona.
Adrenocorticosteroide regulador: hormnio do crtex adrenal que regula o
equilbrio de sdio/potssio no corpo. Tambm chamado de
mineralocorticoide. Exemplo: acetato de desoxicorticosterona.
Adsorvente: frmaco que liga-se a outras substncias na sua superfcie.
usado para reduzir a biodisponibilidade de substncias txicas. Deve-se ter
o cuidado em no confundir o termo adsorvente (liga-se a substncias
txicas) com o absorvente (captura a substncia txica). Exemplo: caulim,
utilizado no trato gastrintestinal.
Adstringente: frmaco de uso tpico que produz constrio dos tecidos.
Bastante utilizado como cosmtico. Exemplo: acetato de alumnio.
Adstringente oftlmico: produz o efeito de um adstringente, entretanto de
forma suave, para uso ocular. Exemplo: sulfato de zinco.
Agente alquilante: frmaco antineoplsico no-ciclo-especfico que forma
uma molcula reativa que promove alquilao dos grupos nucleoflicos das
bases do DNA atravs de forte ligao, ocasionando sua quebra. Entre os
agentes alquilantes podem ser citadas as mostardas nitrogenadas (como
clorambucil, ciclofosfamida, mecloretamina), as nitrosoureias (como a
carmustina e a lomustina) e os alquilsulfonatos (busulfan). A cisplatina, a
dacarbazina e a procarbazina so exemplos de frmacos que agem como
alquilantes apenas em parte.
Agente antiacneico: frmaco que combate as leses de acne vulgar.
Exemplo: tretinona.
Agente anticolesterol: frmaco que reduz o nvel de colesterol sanguneo.
Exemplo: colestipol.
Agente antienxaquecoso: frmaco que reduz a incidncia ou gravidade de
enxaquecas vasculares. Exemplo: metilsergida.

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Agente antiglaucoma: frmaco que reduz a presso do fluido intraocular.


Utilizado para tratamento do glaucoma. Exemplos: metazolamida (reduz a
produo do fluido intraocular), isofluorofato (promove drenagem do fluido).
Agente antigota: frmaco utilizado no tratamento da gota. Agem inibindo a
sntese do cido rico (exemplo: alopurinol), ou aumentando a excreo de
cido rico (exemplos: probenecida e sulfinpirazona), ou inibindo a migrao
de leuccitos nas articulaes (exemplo: colchicina) ou atravs de efeitos
anti-inflamatrios desempenhados pelos anti-inflamatrios no esteroidais.
Agente anti-herptico: frmaco que inibe a replicao do herpes simples.
utilizado para o tratamento da herpes genital. Exemplo: aciclovir.
Agente antinauseoso: frmaco que suprime nusea, vmito e vertigem
induzidos pelo movimento. Exemplo: dimenidrinato.
Agente antiplaquetrio: frmaco que inibe a agregao das plaquetas,
mantendo nveis adequados dessas clulas e seu bom funcionamento.
Usado para prevenir o ataque cardaco. Exemplo: aspirina.
Agente antitireoidiano: frmaco que reduz a ao da tireoide, geralmente
por inibir a sntese dos hormnios dessa glndula. Exemplo: metimazol.
Agente bloqueador neuromuscular: frmaco que paralisa o msculo
esqueltico pela preveno dos impulsos neurais a ele destinados. Pode ser
utilizado como adjuvante da anestesia para bloquear a funo
neuromuscular, facilitando a entubao do paciente. Essa substncia
interfere na ao da acetilcolina, bloqueando os seus receptores. Exemplo:
pancurnio, o vecurnio e o atracrio.
Agente complexante metlico: frmaco que liga ons metlicos. til no
tratamento de envenenamento por metais. Exemplo: dimercaprol, que
importante agente complexante para arsnico, mercrio e ouro.
Agente de fertilizao: frmaco que promove a ovulao em mulheres de
baixa fertilidade ou a espermatognese em homens. Exemplo: clomifeno.
Agente despigmentante: frmaco que inibe a produo de melanina na
pele. Usado para induzir a despigmentao geral em algumas condies
como o vitiligo. Exemplo: hidroquinona.
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Agente esclerosante: substncia irritante aceitvel para injeo em veias


varicosas para induzir fibrose e destruio. Exemplo: morruato sdico.
Agente hemorreolgico: frmaco que melhora o fluxo sanguneo pela
reduo da sua viscosidade. Exemplo: pentoxifilina.
Agente imunizante ativo: antgeno que induz a produo de anticorpos
contra um microrganismo patognico. Esse antgeno pode tratar-se de vrus
ou outro microrganismo morto ou atenuado ou, ainda, um produto desse
microrganismo. Usado para produzir proteo permanente, porm no
imediata, contra infeces atravs das vacinas. Exemplo: toxoide tetnico.
Agente imunizante passivo: frmaco que contm anticorpos contra
microrganismos patognicos. Esses anticorpos fornecem proteo imediata,
porm temporria, contra infeces. Correspondem aos soros contra
microrganismos ou venenos produzidos por eles. Exemplo: imunoglobulina
tetnica, imunoglobulina da raiva.
Agente inotrpico: frmaco que aumenta a fora contrtil do miocrdio.
Tambm chamado de cardiotnico. Exemplo: digitoxina, dopamina.
Agente pigmentante: substncia que promove a sntese de melanina na
pele. Exemplos: trioxaleno, um pigmentante oral, e metoxaleno, um
pigmentante tpico.
Agente quelante: frmaco que se liga aos metais pesados no organismo e
promove sua excreo, quando estes ltimos encontram-se em doses
excessivas. Exemplos: dimercaprol, edetato de clcio dissdico.
Agonista: substncia que ocupa o espao do receptor e o ativa, produzindo
uma resposta biolgica. Tanto as substncias endgenas quanto as
exgenas podem desempenhar funo agonista. Para cada substncia
endgena pode haver um ou vrios frmacos agonistas exgenos.
Exemplo: morfina uma substncia exgena agonista do receptor opioide.
Outro exemplo refere-se ao agonista do receptor alfa adrenrgico, como por
exemplo, a norepinefrina, que ativa os receptores alfa adrenrgicos do
sistema simptico para induzir aes caractersticas dos neurotransmissores
adrenrgicos.

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Alcalinizante sistmico: frmaco que aumenta o pH interno corporal.


utilizado no restabelecimento do pH normal em pacientes com acidose
sistmica. Exemplo: bicarbonato de sdio.
Alcaloide da beladona: frmaco (princpio ativo) natural, proveniente da
planta Atropa belladonna e de espcies relacionadas, que apresenta ao
anticolinrgica. Exemplo: atropina.
Alcaloide da vinca: frmaco (ou princpio ativo) natural, obtido da planta
Vinca rosea e espcies relacionadas, com ao antineoplsica. Exemplos:
vincristina, vimblastina.
Alcaloide do ergot: frmaco (ou princpio ativo) natural, obtido do fungo
Claviceps purpura, o qual desenvolve-se em gros como o de centeio.
Exemplo: ergonovina, que utilizado para promover contrao uterina,
ergotamina, utilizada no tratamento da enxaqueca.
Alcaloide xantnico: frmaco (ou princpio ativo) encontrado originalmente
em plantas. Exemplos so teofilina, teobromina e cafena. A teofilina pode
ser encontrada em chs, a teobromina no cacau e a cafena, obviamente, no
caf. Terapeuticamente, a teofilina utilizada como broncodilatador e a
cafena como estimulante do sistema nervoso central.
Alcaloide da rauwolfia: frmaco (ou princpio ativo) encontrado
originalmente na planta Rauwolfia serpentina. Apresenta aes antihipertensiva e antipsictica. Exemplo: reserpina.
Analptico: frmaco estimulante do sistema nervoso central. Utilizado
algumas vezes para estimular a respirao durante a depresso do sistema
nervoso central. Exemplo: doxapram.
Analgsico: frmaco que suprime a percepo da dor (tambm conhecida
como nocicepo) sem induzir a inconscincia. Exemplo: morfina, um
analgsico opioide, e aspirina, um analgsico no opioide.
Andrgeno: hormnio que estimula e mantm as caractersticas sexuais e a
funo reprodutora no homem. Exemplo: testosterona.
Anestsico geral: agem diretamente sobre o sistema nervoso central
promovendo depresso de suas funes. Assim, os anestsicos gerais
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produzem quatro efeitos sobre o organismo: analgesia, perda da


conscincia, relaxamento muscular e diminuio da atividade reflexa. Desta
forma, sob anestesia geral, o paciente torna-se inconsciente do estmulo
doloroso, e no responsivo a ele. Exemplos: propofol (anestsico geral de
uso intravenoso), isoflurano (anestsico geral de uso inalatrio).
Anestsico local: agem atravs do bloqueio da conduo dos impulsos nos
nervos sensoriais perifricos, eliminando a percepo de dor em uma rea
limitada do corpo. Exemplos: procana, lidocana.
Anorexgeno: frmaco que suprime o apetite, geralmente pela elevao do
humor. Exemplo: fentermina.
Ansioltico: um frmaco depressor no seletivo do sistema nervoso
central e, assim sendo, age inibindo vrias funes cerebrais sem ter um
rgo alvo. Seus efeitos biolgicos so analgesia, relaxamento muscular e
diminuio da atividade reflexa. Diferem dos anestsicos gerais por no
produzir perda da conscincia. Os ansiolticos so utilizados para o
tratamento da ansiedade. Antigamente, eram chamados de tranquilizantes.
Exemplos clonazepam, bromazepam, diazepam.
Antagonista: substncia ou frmaco que liga-se ao receptor, mas no o
ativa. O antagonista, ento, no produz a resposta biolgica e impede a
ocupao do receptor pelo agonista. Exemplo: antagonista do receptor
adrenrgico, como por exemplo, o propanolol, que inativa os receptores beta
adrenrgicos do sistema simptico para inibir aes caractersticas dos
neurotransmissores adrenrgicos.
Antagonista anticoagulante: tambm chamado de pr-coagulante.
Frmacos que atuam contra sobredoses de anticoagulantes ou para
tratamento de hemorragia. Exemplo: fitomenadiona (ou vitamina K), utilizada
quando da ocorrncia de hemorragias pela deficincia de vitamina K.
Antagonista de metais pesados: frmaco utilizado como antdoto no
envenenamento por metais txicos como arsnico e mercrio. Exemplo:
dimercaprol.
Antagonista do receptor histamnico H1: tambm denominado antihistamnico H1. Inibe os sintomas provocados pela histamina nas reaes

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alrgicas. Exemplos desses frmacos so a difenidramina, a prometazina, a


clorfeniramina e a mequitazina.
Antagonista do receptor histamnico H2: inibe as atividades biolgicas da
histamina relacionadas secreo de cido gstrico. utilizado no
tratamento de lceras ppticas e duodenais. Exemplo: cimetidina.
Anticido: frmaco utilizado em casos de dispepsia e no alvio sintomtico
das lceras e do refluxo. Age neutralizando o cido gstrico, aumentando o
pH estomacal. Os anticidos incluem sais de magnsio e sais de alumnio.
Os primeiros podem provocar diarreia, enquanto os segundos podem
provocar constipao intestinal. Como exemplos so citados o hidrxido de
magnsio, o hidrxido de alumnio e o bicarbonato de sdio.
Antiandrgeno: frmaco que inibe a resposta de hormnios andrgenos.
Antiambico: frmaco que mata ou inibe o crescimento de parasitas
protozorios como, por exemplo, a Entamoeba histolytica, causadora da
amebase. Exemplos: metronidazol, antiambico intestinal; cloroquina,
antiambico extra-intestinal.
Antianmico: frmaco utilizado para tratamento da anemia.
Antianginal: frmaco tambm conhecido como antianginoso. Causa
vasodilatao coronariana melhorando o fluxo sanguneo nas artrias
coronrias, principalmente, e/ou reduzindo a demanda metablica do
miocrdio. Os dois grupos principais de antianginosos so os nitratos
orgnicos (exemplos: trinitrato de gliceril (nitroglicerina) e mononitrato de
isossorbida) e os antagonistas do clcio (verapamil. nifedipina, amlodipina e
diltiazem).
Antiarrtmico: frmaco usado para normalizar o ritmo cardaco. Os
antiarrtmicos so divididos em quatro classes, de acordo com seu
mecanismo de ao: substncias que bloqueiam os canais de Na+
(exemplos: disopiramida e flecainida), antagonistas dos receptores adrenrgicos (exemplo: propranolol), substncias que bloqueiam os canais
de K+ (exemplo: amiodarona) e antagonistas do on Ca+2 (exemplo:
verapamil). A adenosina exemplo de mediador qumico endgeno e
frmaco antiarrtmico no pertencente a nenhuma classe qumica.

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Antiartrtico: frmaco que reduz a inflamao das articulaes (artrite).


Exemplos: glicocorticoides como a prednisolona, anti-inflamatrios no
esteroidais como a indometacina.
Antibacteriano: frmaco que mata ou inibe bactrias patognicas.
Exemplos: penicilina G, nitrofurantona, bacitracina.
Antibitico: frmaco de origem microbiana usado para matar ou inibir
bactrias ou outros agentes infecciosos. Exemplos: penicilina, tetracana.
Anticoagulante para estocagem de sangue total: agente atxico
adicionado em coletas de sangue para prevenir a coagulao. Exemplo:
soluo de dextrose citrato.
Anticoagulante sistmico: frmaco utilizado para impedir a formao de
trombos atravs da diminuio da coagulao sangunea. Exemplos:
heparina (anticoagulante injetvel) e warfarin (anticoagulante oral).
Anticolinrgico: frmaco que inibe a resposta aos impulsos nervosos
parassimpticos. tambm denominado parassimpatoltico. Exemplo:
atropina.
Anticonvulsivante: tambm denominado frmaco antiepiltico. Utilizado
para prevenir ataques de epilepsia ou para interromper as convulses.
Exemplos: fenitona (um antiepiltico profiltico), diazepam e clonazepam
(anticonvulsivantes depressores do sistema nervoso central).
Anticorpos monoclonais: so imunoglobulinas do tipo IgG obtidas da
hibridao de plasmcitos em camundongos. So obtidos por engenharia
gentica e podem ser utilizados tanto para tratamento quanto para
diagnstico de doenas. Os anticorpos monoclonais so obtidos de forma
purificada, ou seja, aptos a ligar-se contra apenas um determinado antgeno,
o que promove alta sensibilidade e especificidade. Exemplos: infliximab
(utilizado para tratamento da artrite reumatoide e doena de Crohn)
basiliximab e daclizumab (utilizados na rejeio de transplantes renais),
abcximab (utilizado na preveno da coagulao em pacientes submetidos a
cirurgias coronrias), palivusamab (utilizado em crianas infectadas pelo
vrus sincicial respiratrio), gemtuzumab (utilizado no tratamento da
leucemia mielide aguda), alemtuzumab (utilizado no tratamento de
leucemia B), rituximab (utilizado no linfoma no-Hodgkin).
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Antidepressivo: frmaco que atua no sistema nervoso central induzindo a


elevao do humor, tratando a depresso mental. Exemplos: imipramina e
amitriptilina.
Antidiabtico: medicamento que fornece insulina ou estimula sua secreo.
utilizado no tratamento do diabetes melito. Estes frmacos visam a
diminuio da taxa circulante de glicose. Exemplos: insulina (fornece
insulina), tolbutamida (estimula a secreo de insulina).
Antidiarreico: frmaco que inibe o peristaltismo intestinal. Utilizado para o
tratamento da diarreia. Exemplos: difenoxilato.
Antidiurtico: frmaco que promove a reabsoro de gua pelos rins,
reduzindo o volume de urina. Usado para o tratamento do diabetes inspido
neurognico. Exemplo: desmopressina.
Antdoto de ao especfica: frmaco que reduz os efeitos de um veneno
sistmico ou de sobredoses de frmacos por um mecanismo especfico para
esse veneno ou frmaco. Exemplo: dimercaprol, utilizado no tratamento de
envenenamento por arsnico, mercrio e ouro.
Antdoto de ao geral: frmaco que reduz os efeitos de venenos ou
frmacos ingeridos. Age atravs da adsoro do material txico. Exemplo:
carvo ativado.
Antdoto anticolinesterase: frmaco que reativa a enzima colinesterase
aps sua inativao por venenos organofosforados. Exemplo: pralidoxima.
Antieczema: frmaco de uso tpico que auxilia no controle das leses
exudativas crnicas da pele. Exemplo: coaltar.
Antiemtico: utilizado para cessar ou evitar o vmito. Tambm tem grande
importncia como coadjuvantes no tratamento quimioterpico do cncer.
Exemplos: hioscina, prometazina, metoclopramida. Os frmacos
ondansetron, granisetron, tropisetron e dolasitron so usados no tratamento
e preveno de vmitos em pacientes sob quimioterapia do cncer.
Antieneuttico: frmaco que auxilia no controle da enurese (urinar quando
dormindo). Exemplo: imipramina.

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Antiescorbtico: frmaco contendo vitamina C (ou cido ascrbico).


Utilizado no tratamento de deficincia desta vitamina, como no escorbuto.
Exemplo: cido ascrbico.
Antiespasmdico: frmaco que inibe a motilidade da musculatura visceral.
Utilizado no tratamento de clicas menstruais e renais. Exemplo: hioscina.
Antiesquistossomose: frmaco que mata ou inibe
patognicos do gnero Schistosoma. Exemplo: oxaminiquina.

trematdeos

Antiestrgeno: frmaco que inibe a ao de hormnios estrognicos.


Exemplo: tamoxifeno.
Antifibrinoltico: frmaco que inibe a dissoluo de cogulos , ou seja, inibe
a fibrinlise, promovendo a homeostasia. Exemplo: cido tranexmico e
cido aminocaproico.
Antifilrico: frmaco que inibe ou mata parasitas filricos patognicos,
como os causadores da filariose. Exemplo: dietilcarbamazina.
Antiflatulento: frmaco que reduz o gs intestinal. Exemplo: dimeticona.
Antifngico: frmaco que mata ou inibe fungos patognicos. Exemplos:
griseofulvina (uso sistmico), tolnaftato (uso tpico).
Antigonadotropina: frmaco que inibe a secreo de gonadotropina pela
hipfise anterior. Utilizado para suprimir a disfuno ovariana. Exemplo:
danazol.
Anti-helmntico: frmaco que erradica infeces intestinais por parasitas.
Exemplo: tiabendazol.
Anti-hemoflico: frmaco que substitui os fatores de coagulao ausentes
em quadros de hemofilia hereditria. Exemplo: fator anti-hemoflico.
Anti-hiperlipmico: frmaco que reduz os nveis plasmticos de lipdios,
inclusive triglicerdeos e colesterol. Exemplo: vastatinas e clofibrato.
Anti-hipertensivo: frmaco utilizado para reduzir a presso arterial.
Exemplos: diurticos (hidroclorotiazida), inibidores adrenrgicos (propanolol
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e o metoprolol), vasodilatadores diretos, antagonistas dos canais de clcio


(verapamil e o diltiazem), inibidores da enzima conversora de angiotensina e
antagonistas dos receptores da angiotensina II.
Anti-hipocalcmico: frmaco que eleva os nveis plasmticos de clcio.
Utilizado no tratamento da hipocalcemia. Exemplo: injeo de paratireoide.
Anti-hipoglicmico: frmaco que eleva o nvel plasmtico de glicose.
Utilizado no tratamento de hipoglicemia. Exemplo: glucagon.
Anti-infeccioso: frmaco que inibe ou mata microrganismos patognicos.
Os agentes de uso tpico so utilizados para assepsia da pele e tratamento
de feridas. Exemplo: povidona iodada.
Anti-inflamatrio: frmaco que reduz a resposta inflamatria atravs da
reduo de seus sinais (dor, calor, rubor, tumor e perda da funo). Existem
dois tipos de anti-inflamatrios: no esteroidais e glicocorticoides.
Anti-inflamatrio no esteroidal: frmaco que tem como mecanismo de
ao a inibio da enzima cicloxigenase. Esta enzima imprescindvel nos
processos inflamatrios, pois regula a sntese de mediadores inflamatrios
como as prostaglandinas. Os anti-inflamatrios no esteroidais (AINE)
podem ser de dois tipos: AINE no-seletivos para COX (exemplos: aspirina,
diflunisal, ibuprofeno, cido mefenmico, paracetamol, diclofenaco,
sulindaco, indometacina, piroxicam) e AINE seletivos para COX-2
(exemplos: celoxib e rofecoxib).
Antileishmanioso: frmaco que mata ou inibe os protozorios patognicos
do gnero Leishmania. Exemplo: isetionato de hidroxiestilbamidina.
Antileprtico: frmaco que mata ou inibe o Mycobacterium leprae, agente
causador da lepra. Exemplo: dapsona.
Antilitisico: frmaco que promove a dissoluo dos clculos biliares.
Exemplo: cido ursodesoxiclico.
Antimalrico: frmaco que mata ou inibe os protozorios do gnero
Plasmodium, causadores da malria. Exemplo: cloroquina.

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Antimanaco: fase que inibe a fase de excitao, tambm chamada de


mania, em quadros de distrbio bipolar do humor. Exemplo: carbonato de
ltio.
Antimetablito: frmaco que ataca clulas neoplsicas ou patognicas,
atuando como substituto no funcional de um metablito essencial. Exemplo:
fluorouracil.
Antimuscarnico: frmaco anticolinrgico que inibe os sintomas mediados
pelos receptores da acetilcolina, os chamados receptores muscarnicos.
Exemplos: atropina e hioscina.
Antineoplsico: frmaco que ataca as clulas malignas (neoplsicas).
Exemplo: clorambucil, um agente alquilante.
Antiparasitrio: frmaco que erradica parasitas como artrpodes,
helmintos, protozorios, entre outros. Exemplos: lindane para sarna,
tiabendazol para vermes intestinais, metronidazol para amebase.
Antiparkinsoniano: tambm chamado de antidiscintico. o frmaco que
suprime os distrbios neurolgicos e sintomas da doena de parkinson.
Exemplo: levodopa.
Antipirtico: frmaco que restabelece a temperatura corprea normal
quando esta encontra-se elevada. Exemplo: paracetamol.
Antiprotozorio: frmaco que mata ou inibe protozorios patognicos.
Exemplo: metronidazol.
Antipruriginoso: frmaco que reduz pruridos (coceira). Exemplos:
trimeprazina, um antifngico sistmico, e mento, um antipruriginoso tpico.
Antipsictico: frmaco que suprime a origem da psicose em vrios
quadros. Exemplo: haloperidol.
Antipsorase: frmaco que suprime as leses originadas da psorase.
Exemplos: metotrexato, um frmaco de uso sistmico, e antralina, de uso
tpico.

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Anti-raqutico: medicamento contendo vitamina D. Utilizado no tratamento


da deficincia desta vitamina e em quadros de raquitismo. Exemplo:
colecalciferol.
Anti-reumtico: anti-inflamatrio utilizado para tratamento de artrite e
reumatismo. Exemplo: indometacina.
Anti-rickettsia: frmaco que mata ou inibe microrganismos patognicos do
gnero Richettsia. Exemplo: cloranfenicol.
Anti-seborreico: frmaco que auxilia no controle da dermatite seborreica,
vulgarmente conhecida como caspa. Exemplo: sulfeto de selnio.
Antitreponema: frmaco que mata ou inibe o Treponema pallidum, agente
causador da sfilis. Exemplo: penicilina.
Antitricomonas: frmaco que mata ou inibe os protozorios do gnero
Trichomonas. Exemplo: metronidazol.
Antituberculose: frmaco que mata ou inibe o Mycobacterium tuberculosis,
agente causador da tuberculose. Exemplo: isoniazida.
Antitussgeno: frmaco que suprime o reflexo da tosse. Exemplo:
dextrometorfano.
Antiviral: frmaco que mata ou inibe infeces virais. Exemplo: idoxuridina,
um antiviral oftlmico.
Antiviral profiltico: frmaco til na preveno de infeces virais.
Exemplo: amantadina, um antiviral utilizado no tratamento profiltico da
gripe.
Antixeroftlmico: frmaco utilizado no tratamento da deficincia da vitamina
Ae
tratamento de xeroftalmia. Exemplo: vitamina A.
Auxiliar digestivo: frmaco que promove a digesto. Usualmente supre a
deficincia em alguma enzima gastrintestinal. Exemplo: pancreatina.

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Auxiliar do diagnstico: substncia utilizada para determinar o estado


funcional de um rgo do corpo ou determinar a presena de uma doena.
Exemplos: peptavlon, utilizado no teste de secreo gstrica, fluorescena
sdica, utilizado com indicador de trauma corneal.
Barbiturato: tambm conhecido como barbitrico. Utilizados em abundncia
no passado para tratamento da depresso e ansiedade. Atualmente, so
utilizados apenas para tratamento da epilepsia ou como anestsico geral.
Exemplos: fenobarbital (anticonvulsivante) e tiopental (anestsico geral
inalatrio ).
Benzodiazepnicos: compreendem a classe mais importante e mais
utilizada de ansiolticos e hipnticos. Suas molculas so formadas por dois
anis aromticos e um heterocclico. Exemplos clonazepam, bromazepam,
diazepam. O diazepam e o clonazepam so utilizados, tambm, como
antiepilpticos. O midazolam utilizado como medicao pr-anestsica.
Bloqueador dos canais de clcio: frmaco que impede a funo do clcio
nas clulas da musculatura lisa. utilizado, muitas vezes, como
antianginoso. Exemplo: verapamil.
Broncolilatador: frmaco que expande os bronquolos. Utilizados em
quadros de asma. Os broncodilatadores so classificados em trs grupos:
agonistas adrenrgicos, que promovem dilatao dos brnquios atravs de
sua ligao aos receptores adrenrgicos (exemplos: salbutamol, terbutalina,
salmeterol, formoterol, fenoterol), xantinas, que so encontradas
originalmente em plantas (exemplo: teofilina) e antagonistas muscarnicos,
que inibem os receptores muscarnicos, inibindo a ao da acetilcolina
(exemplo: ipatrpio).
Cardiotnico: frmaco que aumenta a fora de contrao do miocrdio.
Utilizado no tratamento de insuficincia cardaca congestiva. Exemplo:
digoxina.
Catrtico: frmaco que promove a defecao. Geralmente apresenta ao
mais forte que o laxante. Exemplo: dantrona.
Custico: frmaco de uso tpico que destri o tecido. Utilizado na remoo
de leses na pele. Exemplo: nitrato de prata.

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Cefalosporina: frmaco antimicrobiano que contem uma poro de


cefalosporina em sua estrutura. Exemplo: cefotaxima.
Cicloplgico: frmaco anticolinrgico usado topicamente no olho para
induzir paralisia da acomodao (chamada cicloplegia) e dilatao das
pupilas. Exemplo: ciclopentolato.
Colertico: frmaco que aumenta a secreo da bile pelo fgado. Exemplo:
cido desidroclico.
Colinrgico: frmaco que ativa rgos inervados pelo sistema nervoso
parassimptico. Exemplos: neostigmina, um colinrgico sistmico;
pilocarpina, um colinrgico de uso oftlmico.
Contraceptivo oral: frmaco administrado por via oral que previne a
concepo (gravidez). Exemplos: acetato de noretindrona e etinilestradiol.
Contraceptivo tpico: agente espermicida usado topicamente na vagina
para impedir a concepo. Exemplo: nonoxinol-9.
Contrator uterino: frmaco utilizado em obstetrcia, aps a sada ou
rompimento da placenta, para induzir contrao do tero e hemorragia.
Exemplo: metilergonovina.
Crisoteraputico: frmaco contendo ouro. Utilizado no tratamento da artrite
reumatoide. Exemplo: auranofina.
Demulcente: lquido viscoso suave, geralmente aquoso. Utilizado para
cobrir e aliviar a dor e o incmodo oriundos da inflamao de membranas
mucosas ou da pele. Exemplo: metilcelulose.
Depressor cardaco ou antiarrtmico: usado para normalizar o ritmo
cardaco. Os depressores cardacos so divididos em quatro classes:
substncias que bloqueiam os canais de Na+ (exemplos: disopiramida e
flecainida), antagonistas dos receptores -adrenrgicos (exemplo:
propranolol), substncias que bloqueiam os canais de K+ (exemplo:
amiodarona), antagonistas do on Ca+2 (exemplo: verapamil). A adenosina
no pertence a nenhuma classe qumica, mas muito utilizada como
antiarrtmico.

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Descongestionante nasal: frmaco adrenrgico usado oral ou topicamente


para induzir vasoconstrio na mucosa nasal. Exemplo: fenilefrina.
Desinfetante: agente que destri microrganismos pelo contato. aceitvel
na esterilizao de objetos e superfcies. Exemplo: soluo de formaldedo.
Dessensibilizante de dentina: agente aplicado nos dentes para reduzir a
sensibilidade da dentina exposta. Exemplo: cloreto de zinco.
Detergente: tensoativo empregado na remoo de sujeira. Exemplo:
hexaclorofeno.
Diurtico: frmaco utilizado para aumentar a excreo renal de eletrlitos e
gua. Utilizado como coadjuvante na terapia contra hipertenso arterial
sistmica e em quadros de edema generalizado. Exemplos: furosemida, um
diurtico de ala; hidroclorotiazida, um diurtico tiazdico.
Emtico: frmaco que induz o vmito. Utilizado na expulso de venenos
ingeridos mas no absorvidos. Exemplo: xarope de ipeca.
Emoliente: substncia ativa de uso tpico, particularmente de carter
lipdico, utilizado para suavizar a pele e torn-la mais flexvel. Exemplo: cold
cream.
Escabicida: inseticida aceitvel para erradicao da sarna (Sarcoptes
scabiei). Exemplo: lindane.
Esteroide anablico: anlogo andrognico que apresenta atividade
metablica relativamente maior. Utilizado para tratamento de distrbios do
catabolismo. Exemplo: metandrostenolona.
Estimulante central: frmaco que aumenta o estado funcional do sistema
nervoso central. Compreendem os frmacos anticonvulsivantes e aqueles
indicados no tratamento de transtornos mentais. Exemplo: flurotil.
Estimulante respiratrio: frmaco que estimula seletivamente a respirao,
seja por iniciao perifrica dos reflexos respiratrios, seja pelo estmulo
seletivo do sistema nervoso central. Exemplo: dixido de carbono, que
estimulante dos reflexos respiratrios; etamivan, que estimula o sistema
nervoso central.
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Estrgeno: hormnio que estimula e mantm as caractersticas sexuais e


rgos reprodutores femininos e atua no ciclo uterino. Exemplo:
etinilestradiol.
Expectorante: frmaco que aumenta as secrees do trato respiratrio,
reduz a viscosidade e promove sua remoo. Exemplo: iodeto de potssio.
Frmaco de ao central: aquele que produz seu efeito teraputico por
meio de ao sobre o sistema nervoso central. Podem inibir, estimular ou
modificar as aes desse sistema. Exemplos: anestsicos gerais,
anticonvulsivantes, antidepressivos, entre outros.
Frmaco de uso tpico: frmaco aplicado na superfcie do corpo para
exercer ao teraputica local.
Fenotiazina: antipsictico ou antidepressivo que contm o ncleo
fenotiazina em sua estrutura qumica. Exemplos: clorpromazina,
antipsictico; imipramina, antidepressivo.
Fibrinoltico proteoltico: enzima aplicada topicamente para hidrolisar
exsudatos em leses inflamatrias infectadas. Exemplos: fibrinolisina,
desoxirribose bovina.
Filtro solar: agente protetor que absorve a energia da luz de comprimentos
de onda que causam queimaduras. Exemplo: cido para-aminobenzoico
(PABA).
Fotossensibilizante: frmaco que aumenta a resposta cutnea luz
ultravioleta. Utilizado com esse tipo de luminosidade para tratar algumas
doenas de pele como a psorase. Exemplo: metoxaleno.
Galactocintico: frmaco utilizado para iniciar a lactao aps o nascimento
da criana. Exemplo: oxitocina.
Glicocorticoide: hormnio adrenocortical que regula o metabolismo
orgnico e inibe a resposta inflamatria. Exemplo: betametasona.
Glicosdeo cardaco: frmaco natural obtido da Digitalis purpurea e de
espcies relacionadas e que apresenta ao cardiotnica. Exemplo:
digoxina.
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Gonadotropina: frmaco que fornece aes gonadoestimulantes do


hormnio folculo estimulante (FSH) e/ou luteinizante (LH). Utilizado para
promover a fertilidade. Exemplos: menotropinas contm tanto FSH quanto
LH, gonadotropina corinica humana promove atividade semelhante ao LH.
Hematnico: frmaco que promove a formao de hemoglobina por meio do
fornecimento de ferro. Exemplo: sulfato ferroso.
Hematopoietico: vitamina que estimula a formao de eritrcitos. Utilizado
em quadros de anemia por deficincia de vitamina. Exemplo:
cianocobalamina.
Hemosttico local: frmaco que, quando aplicado sobre a superfcie do
sangramento, promove a sua coagulao, ou serve como matriz do cogulo.
Exemplos: trombina, um promotor do cogulo; celulose oxidada, matriz do
cogulo.
Hemosttico sistmico: frmaco que pra o sangramento ao inibir a
fibrinlise sistmica. Exemplo: cido aminocaproico, cido tranexmico.
Hidantona: frmaco antiepilptico que contm uma poro de hidantona
em sua estrutura qumica. Exemplo: fenitona.
Hidroltico injetvel: enzima que promove a difuso de outros frmacos
injetados atravs do tecido conjuntivo. Exemplo: hialuronidase.
Hiperglicmico: frmaco que eleva o nvel de glicose no sangue. Exemplo:
glucagon.
Hipntico: depressor do sistema nervoso central utilizado para induzir o
sono. Exemplo: flurazepam.
Hormnio: substncia que atua como regulador celular fisiolgico.
Exemplos: insulina, estradiol, tiroxina.
Hormnio adrenocorticotrpico: hormnio que estimula o crtex adrenal
para produzir glicocorticoides. Exemplo: corticotropina.
Hormnio da tireoide: hormnio que mantm a funo metablica e a taxa
de metabolismo do tecido. Exemplo: levotiroxina.
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Hormnio do crescimento humano: frmaco que atua como o hormnio


do crescimento endgeno. Utilizado em crianas com deficincia desse
hormnio para estimular seu crescimento. Exemplo: somatrema.
Imunoglobulina: anticorpo derivado do soro sanguneo. Utilizado para
conferir imunidade passiva para doenas infecciosas.
Imunossupressor: frmaco que inibe a resposta imune a agentes
estranhos. Empregado para suprimir a rejeio em transplante de rgos.
Inibidor da anidrase carbnica: frmaco que inibe a enzima anidrase
carbnica, cujos efeitos teraputicos so: diurese e reduo da formao de
fluido intraocular. Exemplo: acetazolamida.
Inibidor da contrao uterina: frmaco que inibe a contrao do msculo
uterino. Utilizado na profilaxia do parto prematuro para prolongar a gestao.
Exemplo: ritodrina.
Inibidor da enzima conversora da angiotensina: frmaco que inibe a
biotransformao da angiotensina I para angiotensina II, a qual
vasoconstritora. usado no tratamento da hipertenso arterial sistmica.
Exemplo: captopril.
Inibidor da monoaminoxidase: a monoaminoxidase (MAO) uma enzima
que metaboliza as catecolaminas noradrenalina, adrenalina e dopamina. A
diminuio na concentrao dessas ltimas est relacionada com quadros
de depresso. Os frmacos que inibem a ao da MAO permitem que as
aminas no sejam metabolizadas to rapidamente e, dessa forma,
aumentam sua concentrao livre no crebro Exemplos: os antidepressivos
iproniazida e fenelzina.
Inibidor da prostaglandina sintase: frmaco que inibe a sntese de
prostaglandinas e sintomas induzidos por esse mediador inflamatrio.
Exemplo: frmacos anti-inflamatrios no esteroidais como o ibuprofeno,
cetoprofeno, entre outros.
Inibidor da sntese de catecolaminas: frmaco que inibe a biossntese de
neurotransmissores noradrenrgicos como a noradrenalina, a adrenalina e a
dopamina. Exemplo: metirosina.

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Irritante local: substncia que reage fracamente e de modo no especfico


com os tecidos biolgicos. Utilizado para induzir resposta inflamatria suave.
Exemplo: cnfora.
Laxante: frmaco tambm conhecido como purgativo. utilizado em casos
em que o trnsito gastrintestinal est lento. Assim, o frmaco acelera a
passagem de alimentos atravs do intestino. No recomendvel seu uso
de forma contnua. Exemplo: bisacoidil.
Laxante amolecedor de fezes: frmaco que promove a defecao por meio
de amolecimento das fezes. Exemplo: docusato.
Meio de contraste de raio X: frmaco opaco aos raios X que auxilia na
visualizao de um rgo durante o exame radiogrfico. Exemplos: sulfato
de brio, cido iopanoico.
Midritico: frmaco adrenrgico usado topicamente no olho para induzir a
dilatao das pupilas (midrase). Exemplo: fenilefrina.
Mineralocorticoide: hormnio adrenocortical que regula o balano dos ons
sdio/potssio no organismo. Exemplo: acetato de desoxicorticosterona.
Mitico: frmaco colinrgico usado topicamente no olho para induzir a
constrio da pupila (miose). Exemplo: pilocarpina.
Mucoltico: frmaco que hidrolisa a mucoprotena. Utilizado na reduo da
viscosidade do muco pulmonar. Exemplo: acetilcistena.
Narctico: frmaco que induz a ao reagindo com receptores opioides do
sistema nervoso central. O termo opioide sinnimo para narctico.
Exemplo: morfina.
Narctico anagonistas: frmaco que reagem com receptores opioides
assintomaticamente. Utilizado para terminar a ao dos narcticos. Exemplo:
naloxona.
Oxitxico: frmaco que estimula a motilidade uterina. Utilizado em
obstetrcia para iniciar o trabalho de parto e controlar a hemorragia psparto. Exemplo: oxitocina.

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Parassimpatoltico: frmaco que inibe a resposta aos impulsos do nervo


parassimptico e de frmacos parassimpatomimticos. Ou seja, inibem a
ao da acetilcolina e de seus agonistas. Exemplo: anticolinrgicos como a
atropina e a hioscina.
Parassimpatomimticos: frmaco que produz os mesmos efeitos da
acetilcolina. So agonistas da acetilcolina. Exemplo: neostigmina.
Pediculicida: inseticida aceitvel para erradicao de infestaes de piolhos
(pediculose). Exemplo: lindane.
Potenciador: frmaco adjuvante que aumenta a ao do frmaco principal,
sendo a resposta teraputica global maior que as respostas obtidas pelos
frmacos isolados. Exemplo: hexafluornio, potenciador da succinilcolina.
Profiltico de cries dentais: agente aplicado nos dentes para reduzir a
incidncia de cries. Exemplo: fluoreto estanhoso.
Progestina: hormnio semelhante progesterona que estimula a fase
secretria do ciclo uterino. Exemplo: noretindrona.
Prostaglandina: frmaco da classe dos hormnios cclicos da regulao
celular derivado do cido araquidnico. Exemplo: alprostadil, que mantm a
patncia dos canais arteriais em recm-nascidos que aguardam cirurgia
corretiva de cardiopatias congnitas.
Proteoltico injetvel: enzima para injeo dentro dos discos intervertebrais
lombares herniados. Utilizado para reduzir a presso interdiscal. Exemplo:
quimopapana.
Protetor: substncia de uso tpico que fornece uma barreira ao ambiente.
Exemplos: gelatina zncica, um protetor cutneo; metilcelulose, um protetor
ocular.
Protrombognico: frmaco com atividade de vitamina K. Utilizado no
tratamento da hipoprotrombinemia de deficincia da vitamina K ou de
superdose de antagonista da vitamina K. Exemplo: fitomenadiona.
Psicoteraputico: frmaco usado para tratar processos emocionais ou
mentais anormais. Exemplos: haloperidol, clorpromazina.
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Queratoltico: frmaco de uso tpico que fortalece e protege a pele.


Exemplo: tintura de benzona composta.
Radiofrmaco: frmaco contendo um istopo radioativo. Utilizado para fins
diagnsticos ou teraputicos. Exemplo: albmem iodado com I125 ou I131.
Regulador do metabolismo sseo: frmaco que reduz o turnover sseo.
Utilizado para tratamento da doena de Paget. Exemplo: etidronato.
Relaxante muscular esqueltico: frmaco que inibe a contrao dos
msculos voluntrios. Exemplos: dantrolene, succinilcolina.
Relaxante muscular liso: frmaco que inibe as contraes da musculatura
lisa visceral. Exemplo: aminofilina, um broncodilatador.
Repressor do abuso de lcool: frmaco que altera a fisiologia, de modo
que a ingesto de produtos contendo etanol seja seguida de sintomas
desagradveis. Exemplo: dissulfiram.
Resina removedora de eletrlitos: tambm chamada de resina trocadora
de ons. Substncia que captura ons presentes em quantidades txicas no
trato gastrintestinal com liberao equivalente de ons no txicos. Exemplo:
sulfonato de poliestireno sdico captura ons potssio com liberao de ons
sdio.
Rubefaciante: frmaco de uso tpico que induz uma irritao suave da pele
com eritema. Exemplo: lcool isoproplico para massagem.
Sedativo: frmaco depressor do sistema nervoso central usado para induzir
o relaxamento suave. Exemplo: fenobarbital.
Simpatoltico: frmaco que inibe a resposta a impulsos nervosos simpticos
e de frmacos simpatomimticos. um frmaco antiadrenrgico. Exemplos:
fentolamina, um simpatoltico alfa; propanolol, um simpatoltico beta.
Simpatomimtico: frmaco que ativa a resposta desencadeada por
neurotransmissor adrenrgico (como a epinefrina, norepinefrina e dopamina)
ou de seus frmacos agonistas. Exemplo: adrenalina (epinefrina).

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Substituto do sal: substncia alternativa, isenta de sdio. Utilizada como


flavorizante alimentar. Exemplo: cloreto de potssio.
Supressor: frmaco que inibe a progresso da doena mas no sua cura.
Toxoide: antgeno modificado de um organismo infeccioso usado como
vacina. Exemplo: toxoide tetnico.
Tromboltico: enzima administrada pela via parenteral para solubilizar
cogulos sanguneos. Exemplo: uroquinase.
Uricosrico: frmaco que promove a excreo renal de cido rico.
Utilizado no tratamento da gota. Exemplo: probenecida.
Vacina: medicamento contendo um antgeno. Utilizado para induzir a
imunidade ativa contra doenas infecciosas. Exemplos: vacina contra
hepatite B, vacina contra raiva.
Vasoconstritor: frmaco que provoca o estreitamento das artrias.
Usualmente utilizado para elevar a presso sangunea. Tambm chamado
de vasopressor. Exemplo: norepinefrina.
Vasodilatador coronariano: frmaco que expande os vasos do corao e
melhora o fluxo coronariano. Utilizado no tratamento da angina (um
antianginoso). Exemplo: nitroglicerina.
Vasodilatador perifrico: frmaco que expande os vasos sanguneos
perifricos e melhora o fluxo sanguneo nas extremidades do corpo.
Exemplo: minoxidil.
Vitamina: substncia orgnica essencial, administrada ou ingerida em
pequenas quantidades, necessria para o metabolismo. Empregada
terapeuticamente para suplementao alimentar.

1.3 Histrico do uso de medicamentos


O uso de medicamentos surgiu com o desenvolvimento da
civilizao, quando estes, poca, eram feitos base de ervas (Rang et
al.). Toda substncia utilizada era obtida da natureza e, para seu emprego,
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no havia qualquer verificao cientfica de eficcia. Assim, o uso de


determinado medicamento para a cura de determinada doena era feito ao
acaso. Com o passar dos sculos e evoluo da civilizao surgiram os
boticrios, profissionais responsveis pela manipulao e comrcio dos
medicamentos, um prottipo da hoje profisso de farmacutico. Com o
avano do conhecimento, embora no cientfico ainda, foram redigidas
farmacopeias, as quais at hoje podem ser utilizadas para estudo nas
verses atualizadas.
At meados do sculo XIX, todo o conhecimento farmacolgico era
obtido, essencialmente, atravs de experimentaes empricas, ou seja,
sem qualquer evidncia cientfica, baseado Apenas em observaes
cotidianas dos efeitos dos medicamentos empregados. poca, o efeito
teraputico de cada medicamento era descoberto ao acaso. O emprego de
cada substncia, por sua vez, era ditado por autoridades governamentais e
religiosas, as quais detinham, poca, o pouco conhecimento sobre o
assunto. Nesta poca, chamada de Idade Mdia, as doenas eram vistas
como castigo divino. Para a cura do mal eram utilizadas poes, misturas
de ervas, urina, substncias de forte odor. Acreditava-se na poca que,
sendo submetido a essas poes, o paciente seria curado e libertado do
castigo.
Somente com as mudanas filosficas e comportamentais
surgidas a partir de meados do sculo XIX que os profissionais da sade
comearam a atentar para a necessidade de melhorar a interveno clnica
perante os enfermos. Assim, lentamente, foram se afastando dos dogmas
religiosos da poca e se aproximando dos princpios de experimentao
que caracterizam a cincia. Dessa forma, foi a partir dessa poca que o
estudo
cientfico
tornou-se
necessrio
para
a
elaborao,
desenvolvimento e produo do medicamento.
O pensamento cientfico, que trouxe tona a necessidade de tcnicas
apropriadas para a elaborao e produo de medicamentos, incentivou a
criao de indstrias farmacuticas. A produo de medicamentos em
larga escala, atravs dessa indstria, surgiu aps o final da Segunda Guerra
Mundial em pases desenvolvidos como Estados Unidos da Amrica. Dessa
forma, os conhecimentos cientficos adquiridos at aquele momento, aliados
Revoluo Industrial e necessidade da reconstruo de diversos pases
arrasados pela guerra, propiciaram o incio dessa nova fase para a rea da
sade, caracterizada, ento, pela produo de medicamentos em larga
escala e decada da manipulao de frmacos. Com essa franca ascenso
da indstria farmacutica, os currculos das faculdades de farmcia,
principalmente nos pases desenvolvidos, comearam a sofrer alteraes.
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Essa mudana representou menor foco em disciplinas relacionadas


manipulao, como homeopatia, e maior enfoque em disciplinas voltadas
indstria de frmacos e assistncia a pacientes usurios de
medicamentos. Foi a partir dessa nova viso na rea da sade que surgiram
os conceitos de ateno farmacutica e de pesquisa clnica (Bisson).
Entretanto, no Brasil, estas mudanas de conduta s foram
posteriormente, quando as farmcias hospitalares e as universidades
comearam a pensar novas formas de trabalho como, por exemplo, o
esquema da dose unitria. A partir dessa poca, ento, os currculos dos
cursos de farmcia no Brasil introduziram novas disciplinas, voltadas
ateno farmacutica e pesquisa clnica. As indstrias farmacuticas
multinacionais comearam a instalar-se no Brasil e a venda de
medicamentos industrializados tornou-se cada vez maior.

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Captulo 02 Introduo indstria farmacutica
2.1 Incio das atividades da indstria farmacutica no Brasil
No Brasil o incio das atividades industriais, no ramo farmacutico,
ocorreu por volta do ano de 1890, e seu desenvolvimento inicial durou at
meados do sculo seguinte, por volta dos anos de 1950. Entretanto, os
avanos observados no Brasil ocorreram posteriormente queles ocorridos
na Europa e Estados Unidos, onde j no sculo XIX os avanos na indstria
farmacutica eram notveis graas Revoluo Industrial e ao
desenvolvimento
do
conhecimento
cientfico,
como
assinalado
anteriormente.
O Estado brasileiro teve participao importante no incio do
desenvolvimento da indstria farmacutica neste pas atravs do
financiamento e do incentivo aos primeiros laboratrios farmacuticos
que aqui se instalaram. Tambm auxiliou na formao dos primeiros
cientistas brasileiros que, aliados indstria farmacutica, contriburam
para a sade pblica com o desenvolvimento de vacinas, soros e
medicamentos (Ribeiro).
quela poca, o Brasil carecia de conhecimento cientfico sobre as
doenas e os tratamentos. A sade pblica era calamitosa por esse motivo
e agravada pelas pssimas condies de trabalho de imigrantes europeus e
migrantes de toda parte do pas. A higiene tambm era precria em portos,
cidades, vilas e cortios, hospedagem caracterstica daquela poca. Esses
fatores de condies precrias de higiene e sade tambm contriburam
para que o Estado brasileiro investisse em pesquisas, cincia, produo de
medicamentos e pesquisadores. Assim, foram criados os dois primeiros
institutos de pesquisa e produo de produtos biolgicos na cidade de So
Paulo. O Instituto Vacinognico produzia vacinas contra a varola, doena
castigava milhares de pessoas poca, enquanto o Instituto Butantan
produzia vacinas contra a peste. Mais tarde, na dcada de 20, o pesquisador
Vital Brasil trouxe importantes contribuies para a sade pblica brasileira
ao descobrir a eficcia de soros contra animais peonhentos e inicializar sua
produo (www.fcf.usp.br).
A indstria brasileira de medicamentos comeou por produzir
substncias simples, tais quais, anilinas, ceras, leos e medicamentos,
obtidos originalmente de fontes naturais vegetais. Foi aps alguns anos
que a produo de substncias de origem mineral comeou, atraso este
devido falta de tecnologia e recursos como enxofre, nitratos e compostos
clorados, estes ltimos importados da Europa (www.fcf.usp.br). As indstrias
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brasileiras comearam a crescer e, para isso, lanaram mo de algumas


praticas que hoje so comuns e legais, mas que poca no o eram, como
segredo industrial e proteo atravs de patentes.
Na dcada de 50 a indstria brasileira sofreu abalos devido
concorrncia de indstrias de capital estrangeiro que comearam a
chegar ao pas. A instalao dessas indstrias foi incentivada por uma nova
viso poltica, como aquela adotada pelo ento presidente Juscelino
Kubitscheck e pelo governo militar, onde o desenvolvimento do pas seria
acelerado pela alta concorrncia e injeo de recursos financeiros e
tecnologia do exterior (www.fcf.usp.br). Essa viso prolongou-se at a
dcada de 80, quando foi observado um perodo de estagnao econmica
e descontrole inflacionrio. Na dcada de 80 os investimentos em indstrias,
inclusive na farmacutica, foram escassos principalmente pela opo de
muitas empresas em obter lucros atravs de aplicaes financeiras. Ainda,
no perodo que se estendeu de dos anos 80 at meados dos anos 90 as
indstrias brasileiras sofreram algumas dificuldades, dentre as quais citamse o controle de preos por parte do governo, a lei de patentes reforando
o monoplio, a censura imprensa (que dificultava a veiculao de
propagandas), questes culturais (como a viso da sociedade de que os
produtos importados seriam melhores que os nacionais), e ausncia de
polticas industriais a longo prazo (da Silva 2002).

2.2 O cenrio atual da indstria farmacutica no Brasil e a ANVISA


Atualmente, uma das maiores dificuldades da indstria farmacutica,
e das indstrias brasileiras de modo geral, continua sendo a falta de
investimentos polticos e de polticas fiscais a longo prazo que
favoream o crescimento deste importante setor no pas.
Entretanto, um maior controle sanitrio e regulamentador tem sido
aplicado indstria farmacutica a partir da dcada de 1990, o que fornece
parmetros para a atuao desse setor no pas. Esse controle e
regulamentao regido pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
(ANVISA), criada pela Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999.
A ANVISA uma autarquia sob regime especial, ou seja, uma
agncia reguladora caracterizada pela independncia administrativa,
estabilidade de seus dirigentes durante o perodo de mandato e autonomia
financeira. A gesto da ANVISA responsabilidade de uma Diretoria
Colegiada, composta por cinco membros. Na estrutura da Administrao
Pblica Federal, a Agncia est vinculada ao Ministrio da Sade, sendo
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que este relacionamento regulado por Contrato de Gesto


(www.anvisa.gov.br).
Na esfera administrativa federal, tanto o Ministrio da Sade quanto a
ANVISA fazem parte de um sistema denominado Sistema Nacional de
Vigilncia Sanitria (SNVS), o qual composto pelos seguintes rgos:
- o Ministrio da Sade (MS);
- a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA);
- o Conselho Nacional de Secretrios Estaduais de Sade (CONASS);
- o Conselho Nacional de Secretrios Municipais de Sade (CONASEMS);
- os Centros de Vigilncia Sanitria Estaduais, do Distrito Federal e
Municipais (VISAs);
- os Laboratrios Centrais de Sade Pblica (LACENS);
- o Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Sade (INCQS);
- a Fundao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ);
- os Conselhos Estaduais, Distrital e Municipais de Sade.

A ANVISA responsvel por assegurar a qualidade na produo de


medicamentos, pela autorizao de funcionamento das empresas e pelo
controle sanitrio dos insumos farmacuticos mediante a realizao de
inspees sanitrias e elaborao de normas (www.anvisa.gov.br). Vale
lembrar que o insumo farmacutico representa o incio da cadeia produtiva
da indstria farmacutica, sendo definido como droga ou matria-prima
aditiva ou complementar de qualquer natureza, destinada a emprego em
medicamentos, quando for o caso, e seus recipientes (Lei n 5.991, de
17/12/73).
Para melhor regulao da aquisio e uso de insumos farmacuticos,
a ANVISA implementou o cadastramento dessas substncias para as
empresas que exeram as atividades de fabricar, importar, exportar,
fracionar, armazenar, expedir, embalar e distribu-los. As notificaes de

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insumos farmacuticos com desvios de qualidade comprovados tambm so


avaliadas pela agncia (www.anvisa.gov.br).
Ainda, a ANVISA responsvel pelo registro de medicamentos, pela
autorizao de funcionamento dos laboratrios farmacuticos e demais
empresas da cadeia farmacutica, e pela regulao de ensaios clnicos e de
preos, por meio da Cmara de Regulao do Mercado de Medicamentos
(CMED). Divide com os estados e municpios a responsabilidade pela
inspeo de fabricantes e pelo controle de qualidade dos medicamentos,
realizando a vigilncia ps-comercializao, as aes de farmacovigilncia e
a regulao da promoo de medicamentos. Est encarregada, ainda, de
analisar pedidos de patentes relacionados a produtos e processos
farmacuticos, em atribuio conjunta com o Instituto Nacional da
Propriedade Industrial (INPI) e com a finalidade de incorporar aspectos da
sade pblica ao processo. Alm disso, a agncia exerce o controle de
portos, aeroportos e fronteiras e a interlocuo junto ao Ministrio das
Relaes Exteriores e instituies estrangeiras para tratar de assuntos
internacionais na rea de vigilncia sanitria (www.anvisa.gov.br).
Como se v, a agncia cria parmetros para regularizar e fiscalizar
todo o processo de desenvolvimento, produo, aquisio e uso de
medicamentos. Cuida da patente de produtos e processos farmacuticos e
fiscaliza a atuao de indstrias, laboratrios, farmcias e drogarias,
hospitais e demais estabelecimentos de sade, portos, aeroportos e
quaisquer rotas por que passe o insumo farmacutico ou o medicamento.
Na indstria farmacutica, o controle sanitrio integra todo o ambiente
de trabalho, quer seja na sua organizao, quer seja na sua gesto. A
ANVISA estrutura e regulamenta todos os setores organizacionais e de
gesto do ambiente industrial, entre eles as rotinas, os hbitos, a busca pela
qualidade na produo e na aquisio de produtos e a disciplina dos
trabalhadores (Lbo). Busca propiciar melhor qualidade de vida populao
e melhorar a sade pblica atravs da qualidade do medicamento e do
atendimento em estabelecimentos de sade.

2.3 Problemas atuais na indstria farmacutica no Brasil


A ANVISA, como agncia reguladora, cria normas que visam o bom
andamento de toda a rotina organizacional e de gesto da indstria brasileira
de medicamentos. Entretanto, o que se observa uma grande dificuldade,
por grande parte dos trabalhadores, em aderir s regras impostas pela
agncia. Isso ocorre porque estas regras so em grande nmero, so rgidas
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e esto constantemente em mudana devido evoluo da sociedade, da


tecnologia e da cincia.
Os trabalhadores submetidos s normas e regulaes, muitas vezes,
fazem interpretaes prprias, estabelecendo o que deve ou no ser
seguido, fazendo resistncia s exigncias e ao controle dessas normas.
Como estas so restritivas, os trabalhadores que no as aceitam acabam
por burl-las em todo ou em parte (Lbo).
Alguns trabalhadores, ainda, manifestam-se contrrios s exigncias
do controle sanitrio e evidenciam as contradies entre a viso da prpria
indstria e dos rgos reguladores. Entre essas contradies citam-se o
trabalho repetitivo, a responsabilidade exigida e o estresse (Lbo).
O mesmo autor acima citado tambm traz reflexo os danos que o
estresse e o excesso de responsabilidade podem trazer ao trabalhador em
decorrncia do rigor sobre a produo de medicamentos. Entretanto, esse
fator deve ser analisado com cautela e deve-se pesar os benefcios
populao quanto s medidas necessrias para as boas praticas de
fabricao e manipulao. Os problemas inerentes a esse rigor no devem
se sobressair s regras estabelecidas, desde que respaldadas em
comprovao cientfica, legal e/ou evidentemente teis e necessrias. O
autor cita que os problemas relacionados s normas sanitrias incluem a
insalubridade e os acidentes de trabalho. Entretanto, esses problemas no
so especficos para os trabalhadores da indstria farmacutica, no
devendo ser vistos como impedimento ao cumprimento das regras da
ANVISA. Ao contrrio, os acidentes de trabalho, por exemplo, podem ser
evitados com as determinadas normas, especialmente aqueles relacionados
com acidentes com material biolgico, radioativo ou contaminado.
Pequenos descuidos ou no observao de normas, mesmo que
aparentemente sem importncia, infelizmente so frequentes tanto na
indstria quanto em outros ramos da rea da sade. Essas atitudes, na
realidade, revelam um descontentamento geral por parte do controle das
normas sanitrias. Uma das formas mais eficazes de combater esse
desnimo a propagao dos benefcios em relao aplicao correta
dessas normas. Palestras, debates, apresentao de resultados so atitudes
positivas que visam ganhar a adeso dos trabalhadores.
A negligncia s regras da ANVISA, o maior problema enfrentado
nos segmentos da rea da sade, deve ser combatido. A fiscalizao por
parte desse rgo deve ser feita rigorosamente e os responsveis tcnicos
de cada empresa devem seguir e garantir o seguimento das normas por
parte de seus funcionrios.

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2.4 Produto farmacutico
O investimento em pesquisas de novos medicamentos visa obter
produtos farmacuticos comercializveis, com propriedades teraputicas e
que melhorem a qualidade de vida da populao. Para o desenvolvimento
de medicamentos, devem, primeiramente, ser realizadas pesquisas intensas,
as quais perduram por cerca de dez anos, at que a eficcia e a segurana
do produto sejam confirmadas ou negadas. A pesquisa envolvida no
processo de desenvolvimento do medicamento chama-se Pesquisa Clnica,
como citado no captulo 01. Dessa forma, a trajetria longa para o
desenvolvimento da nova molcula, suas pesquisas e sua aprovao pelo
rgo regulador competente. Envolve, assim, o processo de extrao da
molcula e as etapas de testes farmacolgico, toxicolgico e de segurana
at a aprovao final para a comercializao e uso (Vormittag).
De forma geral, os medicamentos podem ser classificados em quatro
categorias, de acordo com Campos et al:
a) novas molculas: so as matrias-primas, ou frmacos. So materiais
farmacoqumicos derivados de altos investimentos realizados por
laboratrios nas atividades de pesquisa e desenvolvimento. Agregam, por
esse motivo, alto valor.
b) produtos de prescrio mdica: so medicamentos que s podem ser
comercializados ou utilizados mediante prescrio mdica. So tambm
denominados produtos ticos. Sua comercializao regulamentada por
lei e os pontos de venda s o podem faz-lo mediante a apresentao de
receita.
Os produtos de prescrio mdica podem ser subdivididos em
produtos de marca e produtos similares. Os primeiros so assim
denominados quando os laboratrios produtores so os detentores das
patentes, enquanto os similares apresentam propriedades teraputicas
semelhantes aos produtos de marca. Os similares geralmente so
compostos pelos mesmos frmacos (ou princpios ativos) que os de marca e
sua comercializao s possvel aps o prazo de expirao da patente do
medicamento de marca.
A lei n 9.787, de 10/2/99, caracteriza o medicamento de referncia
como o "medicamento inovador registrado no rgo federal responsvel pela
vigilncia sanitria e comercializado no Pas, cuja eficcia, segurana e
qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao rgo federal
competente, por ocasio do registro". A mesma lei tambm define o termo
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medicamento inovador: medicamento comercializado no mercado
nacional, composto por, pelo menos, um frmaco ativo, sendo que esse
frmaco deve ter sido objeto de patente, mesmo j extinta, por parte da
empresa responsvel por seu desenvolvimento e introduo no mercado do
pas de origem. Em geral, o medicamento inovador considerado
medicamento de referncia, entretanto, na sua ausncia, a ANVISA indicar
o medicamento de referncia.
A lei n 9.787, de 10/2/99, ainda, define o medicamento similar como
"aquele que contm o mesmo ou os mesmos princpios ativos, apresenta a
mesma concentrao, forma farmacutica, via de administrao, posologia e
indicao teraputica, e que equivalente ao medicamento registrado no
rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria, podendo diferir somente
em caractersticas relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de
validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veculos, devendo sempre
ser identificado por nome comercial ou marca. (Redao dada pela MP
2.190-34, de 23 de agosto de 2001)" (Lei n 9.787, de 10/2/99).
Visualmente, tanto as embalagens dos produtos de marca como a dos
similares contm faixas horizontais vermelhas ou pretas. A colorao das
faixas depende de sua classificao em listas de medicaes controladas,
baseadas em suas propriedades teraputicas e efeitos colaterais, como
dependncia qumica e psquica. Por exemplo, a embalagem do
medicamento contendo morfina apresenta tarja preta devido classificao
desse frmaco na listagem A1 da lista de medicamentos controlados pela
portaria 344/98 (Portaria 344, de 12/05/1998). Nesta lista esto includos as
substncias entorpecentes, que podem determinar dependncia fsica ou
psquica. J a medicao contendo haloperidol deve ser comercializada em
embalagens contendo tarja vermelha pela presena dessa substncia na
lista C1 da lista de medicamentos controlados pela portaria acima citada. Os
antibiticos tambm so vendidos sob prescrio mdica, cuja primeira via
da receita deve ser retida pela farmcia ou drogaria que comercializar o
produto, conforme RDC n 44, de 26/10/2010.
c) produtos OTC (over the counter): a traduo literal da expresso OTC
seria sobre o balco, que em verdade representa toda a classe de produtos
farmacuticos que pode ser comercializada sem a necessidade de
apresentao de receita mdica. No Brasil estes produtos so
regulamentados pela portaria n 02, de 24/01/95, que relaciona 19
categorias teraputicas autorizadas para comercializao. Os medicamentos
elencados nesta portaria so:

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I- profilticos da crie;
II- antisspticos bucais;
III - solues isosmticas de cloreto de sdio para uso oftlmico;
IV produtos para uso oftlmico com ao emoliente ou protetora. Solues
isosmticas de cloreto de sdio;
V Anticidos simples, anticidos com antifisticos ou carminativos
(antiflatulentos). Antifisticos simples e carminativos;
VI Colagogos e colerticos;
VII Laxantes suavizantes e emolientes. Laxantes incrementadores do bolo
intestinal;
VIII Absorventes intestinais;
IX Digestivos contendo exclusivamente enzimas;
X Suplementos dietticos com vitaminas. Suplementos dietticos
proteicos. Produtos para dietas especiais;
XI Tnicos e reconstituintes para uso oral;
XII - Vitamina B1. Vitamina B6. Vitamina C. Associaes de Vitamina B1
com at trs Vitaminas do Complexo B. Complexo B. Associaes do
Complexo B com at outras trs vitaminas. Polivitamnicos com cinco ou
mais Vitaminas. Polivitamnicos com minerais;
XIII Hidratantes eletrolticos orais;
XIV Preparaes contendo ferro;
XV Emolientes e protetores da pele e mucosas. Ceratolticos e
ceratoplsticos. Agentes cicatrizantes, adstringentes e rubefacientes.
Antisspticos e desinfetantes;
XVI Analgsicos no narcticos;
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XVII Balsmicos e mucolticos. Unguentos percutneos. Inalantes
tradicionais;
XVIII Anti-inflamatrios no esteroidais de uso tpico;
XIX Produtos fitoterpicos.
d) produtos genricos: "medicamento similar a um produto de referncia ou
inovador, que se pretende ser com este intercambivel, geralmente
produzido aps a expirao ou renncia da proteo patentria ou de outros
direitos de exclusividade, comprovada a sua eficcia, segurana e
qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausncia, pela DCI". (Lei n
9.787, de 10/2/99). A sigla DCB indica Denominao Comum Brasileira e
significa a "denominao do frmaco ou princpio farmacologicamente ativo
aprovada pelo rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria". (Lei n
9.787, de 10/2/99). J a sigla DCI indica Denominao Comum Internacional
(DCI): "denominao do frmaco ou princpio farmacologicamente ativo
recomendada pela Organizao Mundial da Sade". (Lei n 9.787, de
10/2/99).
Dessa forma, os medicamentos genricos so produtos que no
possuem marca, so identificados pelo nome da substncia ou
princpio ativo. A autorizao de sua produo ocorre apenas aps o
trmino do prazo de vigncia da patente do medicamento referncia ou de
marca. Entretanto, para que um medicamento possa ser classificado como
genrico, este deve ser submetido a testes de bioequivalncia para
verificar se possuem equivalncia teraputica com o medicamento de
referncia. Assim, aps demonstrada a equivalncia teraputica, diz-se que
os medicamentos genrico e de referncia so equivalentes
farmacuticos, ou seja, so bioequivalentes. Todos estes termos so
definidos pela RDC n 135, de 29 de maio de 2003, conforme descrito a
seguir:
Medicamentos bioequivalentes so equivalentes farmacuticos que,
ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condies
experimentais, no apresentam diferenas estatisticamente significativas em
relao biodisponibilidade RDC n 135, de 29/05/2003).
Equivalentes farmacuticos so medicamentos que contm o mesmo
frmaco, isto , mesmo sal ou ster da mesma molcula terapeuticamente
ativa, na mesma quantidade e forma farmacutica, podendo ou no conter
excipientes idnticos. Devem cumprir com as mesmas especificaes
atualizadas da Farmacopeia Brasileira e, na ausncia destas, com as de
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outros cdigos autorizados pela legislao vigente ou, ainda, com outros
padres aplicveis de qualidade, relacionados identidade, dosagem,
pureza, potncia, uniformidade de contedo, tempo de desintegrao e
velocidade de dissoluo, quando for o caso (RDC n 135, de 29/05/2003).
Equivalncia teraputica: dois medicamentos so considerados
terapeuticamente equivalentes se eles so farmaceuticamente equivalentes
e, aps administrao na mesma dose molar, seus efeitos em relao
eficcia e segurana so essencialmente os mesmos, o que se avalia por
meio de estudos de bioequivalncia apropriados, ensaios farmacodinmicos,
ensaios clnicos ou estudos in vitro (RDC n 135, de 29/05/2003).
O grande benefcio do mercado de medicamentos genricos a
possibilidade que eles oferecem ao Estado de democratizar polticas
pblicas de atendimento, facilitando o acesso da populao a
medicamentos muitas vezes de custo elevado, j que os genricos podem, e
devem, ser comercializados a um valor muitas vezes inferior ao de
referncia. O menor valor de custo dos medicamentos genricos deve-se
aos menores tempo e esforo dispendido durante a etapa de
desenvolvimento do frmaco, o que agrega valor ao medicamento de
referncia. Isso torna o tratamento menos dispendioso, tanto para o governo
quanto para a prpria populao (www.fcf.usp.br).

2.5 O perfil do setor industrial farmacutico no Brasil


Atualmente, o setor industrial farmacutico constitudo por
aproximadamente 369 empresas, sendo 17% delas de capital estrangeiro e
83 % de capital nacional. A maioria dessas empresas concentra-se na regio
sudeste (<www.fcf.usp.br>).
um setor caracterizado pela pulverizao de mercado, onde
nenhuma empresa detm mais do que 8% do mercado (Campos et al.). O
nmero de apresentaes comercializadas gira em torno de 11 mil.
Com o advento do controle de preos estabelecido pelo governo nos
anos a partir do ano de 2002, a indstria farmacutica no tem conseguido
repassar a seus clientes parte da elevao de custos de insumos que, em
boa parte, so atrelados ao dlar. A indstria farmacutica destina 18,7% de
seu faturamento na pesquisa e desenvolvimento (P&D) de novos
tratamentos (<www.interfarma.org.br>). Estes novos tratamentos, sejam eles
medicamentosos ou no, contribuem para o aumento da qualidade de vida
da populao e pode aumentar a expectativa de vida da mesma. As
indstrias farmacuticas brasileiras que incentivam e investem em P&D
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fazem parte da Associao da Indstria Farmacutica de Pesquisa


(INTERFARMA).
Esta associao atribui algumas mudanas na vida dos brasileiros
aos benefcios de investimento em novos frmacos e tratamentos atravs da
P&D em indstrias e universidades. Entre eles esto o aumento da
expectativa de vida mdia mundial de 48 anos em 1900 para 78 anos em
2010 (<www.interfarma.org.br>). Cita ainda o avano no tratamento de
doenas antes vistas como fatais e que, atualmente, so crnicas,
proporcionando maior tempo de vida aos pacientes, tais como vrios tipos
de cncer. Patologias como a febre tifoide e a hansenase, que antes
provocavam pnico na populao, hoje podem ser tratadas com maior
facilidade. A aids, letal em pouco tempo na dcada de 80, hoje ainda no
tem cura, mas seus pacientes podem ter melhor qualidade e tempo de vida.
Estes so alguns dos benefcios do investimento das indstrias
farmacuticas em pesquisa e desenvolvimento de novos tratamentos.
O grfico abaixo mostra a quantidade de novos medicamentos que
esto em desenvolvimento. Observa-se neste grfico que a maioria desses
medicamentos correspondem queles destinados ao tratamento do cncer e
a menor quantidade refere-se queles destinados a problemas mentais e
mal de Alzheimer.

A tabela a seguir indica os investimentos em pesquisa e


desenvolvimento (P&D) de novos tratamentos (em US$) nos Estados Unidos
da Amrica (EUA) e faz um comparativo entre os investimentos deste pas
com relao a outros. Observa-se que no ano de 2009 foi estimado um
investimento de 45,8 bilhes de dlares apenas pelos EUA em P&D,
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enquanto que a estimativa de investimento na somatria de outros pases foi


de 19,5 bilhes de dlares. Estes valores significam que os EUA, sozinhos,
investiram mais que o dobro (em dlares) em P&D com relao ao resto do
mundo. Pode-se perceber, portanto, que a indstria farmacutica americana
possui muita fora e investe grandiosamente em tratamentos.

Com relao indstria farmacutica brasileira, os investimentos em


P&D ainda so baixos. Entretanto, o faturamento desse setor no Brasil vem
crescendo ano a ano, principalmente se observarmos a ltima dcada,
conforme mostra o grfico abaixo.

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O perfil da indstria farmacutica no Brasil pode ser ilustrado pela tabela


abaixo, que mostra a quantidade de empresas ligadas Associao da
Indstria Farmacutica de Pesquisa (INTERFARMA). Mostra tambm o
faturamento desse setor no Brasil no ano de 2008 e sua participao no
mercado brasileiro industrial. Os empregos diretos gerados, o investimento
em P&D e os valores de importao e exportao de produtos tambm so
mostrados na tabela. Nota-se que o volume de importaes realizadas pela
indstria farmacutica brasileira supera, em muito, o volume das
exportaes realizadas pelo mesmo seguimento. Verifica-se tambm um alto
faturamento e uma grande gerao de emprego. Ainda, a presena da
indstria farmacutica no Brasil corresponde a uma grande parcela do setor
industrial neste pas, valor correspondente a mais de 50%.

O grfico abaixo ilustra o volume de vendas de medicamentos no


Brasil (em bilhes de unidades) no perodo de 1999 at 2008. O volume
nesse perodo no apresentou grandes variaes, mas vem crescendo
paulatinamente desde 2003.

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O grfico a seguir mostra o valor (em bilhes de dlares) de vendas


globais da indstria farmacutica no perodo de 2001 a 2008. As vendas
vm crescendo desde o incio desse perodo e, no ano de 2008, chegaram
ao nmero elevado de 773 bilhes de dlares em medicamentos vendidos.

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A seguinte tabela mostra o volume e a porcentagem de vendas de


medicamentos em diversas partes do mundo no ano de 2008. Observa-se
nitidamente que o maior crescimento corresponde queles mostrados pela
Amrica Latina (incluindo o Brasil) e pela sia. Enquanto o continente
asitico apresentou ndices de crescimento de vendas superiores a 15%, a
Amrica do Norte apresentou ndice pouco maior que 1%. interessante
tambm notar que o crescimento da sia foi trs vezes maior que o do
europeu e pouco acima do crescimento obtido pela Amrica Latina. Os dez
principais mercados, no total, cresceram cerca de 3% em 2008, sendo este
aumento alavancado, principalmente, pela sia e pela Amrica Latina.

A tabela abaixo mostra quem so os maiores laboratrios


farmacuticos do mundo, o crescimento de suas vendas e sua porcentagem
de participao no mercado farmacutico no perodo de 2004 a 2008. O

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crescimento mdio de cada empresa nesse quadrinio tambm mostrado.


Observa-se que no perodo de 2004 a 2008 a empresa que teve o maior
crescimento de vendas foi a Roche (15,9), enquanto a maior queda de
vendas neste perodo pertence Pfizer (-3,2). Entretanto, a Pfizer ainda
detm 6% do mercado de medicamentos no mundo, representando uma
grande empresa. As empresas Abbott e Eli Lilly tambm alcanaram
crescimento elevado, 10,0 e 10,1, respectivamente, sendo que ambas
representam pouco menos de 3% do mercado farmacutico (cada uma)
atualmente.

Outro parmetro que pode ser analisado para traar o perfil da


indstria farmacutica a observao dos medicamentos mais vendidos no
mundo, como representado pela tabela abaixo. No ano de 2008 foram
vendidos US$ 13,655 bilhes do medicamento Lipitor, da empresa Pfizer.
Realmente, se analisarmos em conjunto as tabelas sobre vendas de
medicamentos e maiores laboratrios farmacuticos do mundo, v-se a
grande participao do laboratrio Pfizer no ano de 2008.
Pode-se tambm observar as indicaes dos 15 medicamentos mais
vendidos no mundo e, atravs desta observao, ter uma ideia de como est
a sade da populao mundial. Observa-se que o medicamento mais
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vendido indicado para o combate ao colesterol. Ora, realmente, uma das


maiores preocupaes dos governos, dos profissionais da rea da sade e
da populao so as dislipidemias, associadas com outras comorbidades
como a hipertenso arterial, o diabetes, a obesidade, o acidente vascular
cerebral, as doenas arteriais coronarianas, a insuficincia renal crnica,
entre outras. As dislipidemias, ainda, esto associadas com o estilo de vida
observado nas cidades, caracterizado por um ritmo de vida mais agitado dos
indivduos, associado, paradoxalmente, com o sedentarismo e com m
alimentao, uso de lcool, cigarro e drogas ilcitas e nveis elevados de
estresse. Essa associao de maus hbitos de vida leva, em consequncia,
ao prejuzo na qualidade de vida dos indivduos. No Brasil, e em muitos
pases desenvolvidos, a dislipidemia tratada como problema de sade
pblica devido ao seu carter endmico. Pela sua elevada taxa de incidncia
na populao brasileira, a patologia tem elevado, e muitos, os gastos do
Sistema nico de Sade (SUS) com mdicos, internaes, cirurgias e
tratamentos.
Observa-se tambm que problemas relacionados ao sistema
respiratrio, principalmente a asma, tm acometido uma grande parte da
populao, haja visto que dois medicamentos para a asma esto entre os 15
mais vendidos no mundo (Seretide, em 4 lugar, e Singulair, em 9). Fato
semelhante envolve o tratamento de lceras, sendo que o Plavix (2 lugar
em vendas) e o Takepron (12 lugar) esto tambm entre os 15 mais
vendidos. Ainda, para o tratamento de artrite reumatoide dois medicamentos
esto na mesma lista, representados pelo Enbrel (5 lugar) e pelo Remicade
( 8 lugar).

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Para finalizar a anlise sobre o os dados da indstria farmacutica no


Brasil e no mundo, o grfico abaixo mostra o dficit enfrentado pela balana
comercial brasileira com relao aos produtos farmacuticos. De 1997 at
2009 as importaes de produtos farmacuticos aumentaram
progressivamente, enquanto as exportaes dos mesmos produtos
aumentaram ligeiramente desde 2004, apenas. O resultado o crescente
dficit da balana comercial brasileira ao longo deste perodo. Nos anos de
2008 e 2009 esse dficit bateu nveis recordes, ultrapassando a marca de
3.000.000.000 de dlares (US$). Este quadro representa o papel da indstria
brasileira no mercado farmacutico mundial. Apesar de o Brasil possuir um
grande nmero de empresas fortes e muitas multinacionais, infelizmente, o
pas ainda depende da importao de produtos farmacoqumicos,
representados pelos princpios ativos e matrias-primas intermedirias para
a produo do medicamento. Isso significa que o Brasil produz grande
quantidade de medicamento, o produto final acabado, mas tambm depende
da tecnologia e das substncias farmacoqumicas externas para a produo
deste. Ainda, pouco exporta medicamentos. Dessa forma, seu papel no
mercado mundial no o de vendedor ou de produtor de tecnologia e
medicamentos, mas de comprador e consumidor destes.
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2.6 Distribuio de medicamentos


Para que o medicamento produzido pela indstria chegue at o
destino final, representado pelo consumidor, necessrio que este produto
seja levado da indstria at o ponto de comercializao ou uso. Estes
pontos so representados pelas farmcias, drogarias, hospitais e outros
estabelecimentos de sade.
O processo de distribuio de medicamentos no Brasil sofreu grandes
transformaes durante o sculo XX. No incio daquele sculo no existia a
figura do distribuidor, j que a produo do medicamento era muito simples e
reduzida. Por essas facilidades, o produto acabado (medicamento) era
diretamente levado do fabricante (laboratrio farmacutico) at os pontos de
venda. Esse relacionamento direto era conhecido como PVC, ou seja, inclua
apenas as figuras do Propagandista, do Vendedor e do Cobrador. (Almeida).
Ao longo dos anos, enquanto aumentavam-se substancialmente os
pontos de venda de medicamentos no Brasil, o sistema de distribuio PVC
tornava-se insuficiente para abastecer toda essa rede de pontos e atender a
toda a demanda de consumo. Alm disso, a inadimplncia de consumidores
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nos pontos de venda, a instalao desses pontos em localidades distantes e


o aumento no custeio da logstica trouxeram tona a necessidade de criar
uma figura intermediria entre o ponto de venda e a indstria. Foi nesse
momento que surgiram, ento, as distribuidoras de medicamentos
(<www.fcf.usp.br>).
As primeiras distribuidoras de medicamentos que surgiram atuavam
apenas na regio de instalao da empresa e eram compostas,
majoritariamente, por pessoas que abandonaram o trabalho nas indstrias
para dedicar-se ao novo ramo. A partir da dcada de 70 novas vises de
gesto de empresas foram sendo aplicadas, tambm, nas distribuidoras de
medicamentos, contribuindo para a expanso do setor de distribuio.
Outra mudana ocorrida foi a criao de novas formas de comunicao e
propaganda, que aumentaram a visibilidade tanto dos medicamentos a
serem utilizados quanto das empresas que proporcionavam a distribuio. O
terceiro fator que contribuiu para a expanso das distribuidoras foi a criao
e melhoramento das rotas rodovirias, em detrimento das ferrovirias, o
que facilitava a chegada de medicamentos para as mais distantes
localidades brasileiras medida que novas estradas eram construdas.
Essas novas vias de locomoo proporcionaram a aquisio de novas frotas
de caminhes para as distribuidoras e facilitaram e agilizaram o acesso da
populao ao medicamento (<www.fcf.usp.br>).
Na dcada de 80, o advento da exploso inflacionria fez com que
os pontos de venda sentissem insegurana quanto s perdas de seus lucros
e, por esse motivo, passaram a aumentar seus estoques de
medicamentos.
A introduo do Plano Real, em 1994, voltou a trazer segurana
econmica tanto para pontos de venda, quanto para distribuidores e
indstrias. Assim, essas empresas puderam preocupar-se menos com os
prejuzos financeiros devidos alta de preos e puderam dedicar-se mais
gesto administrativa. Estas empresas passaram a adotar um novo estilo de
administrao, voltado para aquisio de lucros, treinamento de seus
funcionrios, padronizao de atendimento e reduo de estoque. Este
ltimo tpico, a reduo de estoque por parte dos pontos de venda,
possibilitou melhor investimento na manuteno de locais para
armazenamento de medicamentos, reduzindo espaos fsicos mas
acondicionando esses produtos de forma mais adequada. O estoque menor
por parte dos pontos de venda, ainda, transformou o conceito de distribuio
de medicamentos: a partir de ento, a distribuio de medicamentos
envolveria entrega de menor quantidade destes em cada pedido, j que o
processo tornaria-se mais rpido e mais frequente (<www.fcf.usp.br>).
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Os distribuidores adaptaram-se ao processo de entregas dirias, de


acordo com o pedido reduzido dos pontos de venda. Para tanto, criaram
centros de telefonia, os call centers, para que o pedido de entrega de
medicao pudesse ser agilizado atravs de pedidos de compra por
telefone. As ferramentas tecnolgicas e de informtica tambm foram
adquiridas pelos distribuidores, como o comrcio eletrnico, os armazns
inteligentes (WMS), a automao das atividades de picking (sistema de
separao e preparao de pedidos) e o embarque rpido de mercadorias.
(<www.fcf.usp.br>).
O desenvolvimento do ramo de distribuio de comrcio fez com que
muitas empresas destacam-se no setor tercirio da economia brasileira.
Muitos deles passaram a ter abrangncia nacional, e no mais
abrangncia regional, capacitando-se a entregar medicamentos para todo o
territrio brasileiro. Esse fator, certamente, foi acelerado e auxiliado pelas
novas rotas rodovirias que surgiram no pas, como dito acima. Outro fator
que favoreceu o estabelecimento e desenvolvimento dessas distribuidoras
foi a associao de vrias farmcias e drogarias, formando redes de
varejo neste setor, as quais passaram a manter contrato de distribuio com
uma empresa especfica para abastecimento de toda a sua rede de
farmcias (<www.fcf.usp.br>).
Atualmente, o setor de distribuio de medicamentos tem optado por
realizar vendas verticalizadas, ou seja, selecionar seus clientes por
regies. Os objetivos dessa nova viso estratgica reduzir gastos, evitar
roubos de cargas e reduzir margens. Essa nova atitude por parte das
distribuidoras ocorre frente ao controle de preos exercido pelo governo
federal. Infelizmente, com essa mudana estratgica, alguns pontos de
localizao mais distantes do pas passaram a ser atendidos com menor
frequncia.
Essa nova forma de agir das distribuidoras fez surgir uma nova figura
dentro do setor de distribuio, inclusive de medicamentos: o operador
logstico (<www.fcf.usp.br>). Esse profissional habilitado para escolher as
melhores ferramentas de atuao para a promoo dos recursos,
ferramentas e informaes para a execuo de todas as atividades da
empresa. O operador logstico trabalha, portanto, para melhorar e prover
todos os recursos, ferramentas e informaes necessrias para a retirada do
medicamento do laboratrio farmacutico e seu transporte e sua chegada
at o ponto (ou centro) de distribuio na distribuidora. Tambm cuida da
estocagem do medicamento no centro e seu transporte at o ponto de
venda. Ou seja, o operador logstico cuida das ferramentas, meios, recursos
e informaes para melhor acondicionamento e transporte do medicamento
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desde sua retirada pelo laboratrio farmacutico, passando pelo centro de


distribuio e terminando pelo seu transporte e sua chegada segura em seu
local de venda (farmcia e drogaria ou outro estabelecimento de sade).
Dessa forma, o roteiro logstico do medicamento segue os seguintes
passos. Primeiramente, o medicamento retirado do laboratrio
farmacutico e transportado at o centro de distribuio. Este produto
recebido no armazm e passa por uma pr-seleo que visa separ-los
em locais adequados para seu acondicionamento, de acordo com as
instrues do fabricante. Geralmente, esses armazns possuem tecnologia
de ponta que possibilita e disponibiliza aos fabricantes, almoxarifes e
clientes o acompanhamento on-line do status de pedidos. Ou seja,
fabricantes, almoxarifes e clientes podem fazer o rastreamento do produto
comercializado, localizando esse produto no interior do armazm, na rota do
veculo transportador e, consequentemente, fazer a previso da entrega.
Esse fator facilita a previso de pedidos por parte dos pontos de venda,
fazendo um cronograma adequado de pedidos de compra. Os pedidos
colocados por clientes so processados pelos fabricantes que, em seguida,
enviam os dados magnticos de notas fiscais a fim de que o operador
logstico possa dar prosseguimento ao atendimento dos pedidos.
Apesar dos grandes avanos no sistema de distribuio de
medicamentos h alguns problemas em evidncia no modelo atual. O maior
deles est relacionado com a preocupao constante de cada entidade do
sistema de distribuio em visar apenas o lucro, e no a melhora do
desempenho do sistema. Compradores, distribuidores e indstrias esto
preocupados, em sua maioria, com as maiores margens de lucro possveis,
em detrimento de melhorias no sistema que possam comprometer a renda.
(Campos et al.). Assim, cada entidade, em cada negociao, procura
comprar a um menor preo e logo em seguida vender ao maior valor
possvel. Este tipo de relacionamento ergue barreiras comerciais e culturais
que dificultam o trnsito de matrias-primas, produtos e informaes ao
longo da cadeia de suprimentos (<www.fcf.usp.br>). O resultado desta
poltica pode gerar os seguintes pontos:
a) a poltica de remunerao da fora de vendas, baseada no sistema de
cotas mensais, um fator de incentivo ineficincia e criao de
demandas fictcias. As promoes visam somente empurrar grandes
quantidades de medicamentos, aumentando o nvel de estoques ao longo da
cadeia de suprimentos;

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b) o prazo de validade mdio dos medicamentos reduzido face ao


acmulo de estoques em armazns e dificuldade em desov-los. Ao
chegarem aos pontos de venda, muitos destes produtos j se encontram
com prazos de validade muito prximos da sua expirao;
c) as pequenas oscilaes de demanda nos pontos de venda so
amplificadas montante da cadeia de suprimentos, provocando, em muitos
casos, grandes oscilaes entre fornecedores, fabricantes e distribuidores;
d) o nmero de distribuidores atualmente maior do que a demanda do
mercado, ocorrendo perda de eficincia, aumento de custos de distribuio
e elevao de estoques de produtos intermedirios. Uma das solues para
o problema a entrada em ao dos operadores logsticos, o que tende a
diminuir incertezas no melhor apontamento da demanda;
e) pontos de venda em regies mais distantes do raio de atuao dos
distribuidores tendem a ser preteridos no atendimento, causando a falta de
produtos.

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Captulo 03 Fontes de frmacos
3.1 Introduo
O produto farmacutico, como citado no captulo 01, relaciona-se
com o termo medicamento. Deve ser visto como o material j acabado,
destinado cura, profilaxia, ao diagnstico ou ao tratamento de
determinado evento ou enfermidade. A origem do produto farmacutico o
seu frmaco, ou antigamente chamado princpio ativo, correspondente
molcula que promover o efeito biolgico esperado.
Atualmente, uma das principais fontes de frmacos o laboratrio
farmacutico, ou indstria farmacutica. O laboratrio o local onde
molculas j conhecidas so estudadas em seus carteres fsico-qumico,
bioqumico e biolgico e so realizados testes para verificar quais as doses
txica e eficaz, seus efeitos sobre determinadas populaes, sobre a
populao sadia, seus efeitos adversos, sua concentrao, entre outros
aspectos. Outra forma de obter novas molculas a sua sntese em
laboratrios a partir de prottipos ou atravs de informaes colhidas
previamente sobre elas.
De forma geral, os frmacos podem ser introduzidos para uso
teraputico atravs dos seguintes processos: ao acaso, por triagem
emprica, por extrao de fontes naturais, por modificao molecular e por
planejamento racional. Entretanto, com o advento de tecnologias cada vez
mais modernas, os dois primeiros tipos de obteno de frmacos
praticamente no so utilizados na atualidade pela indstria farmacutica.
Estas, portanto, tm o objetivo de descobrir novas molculas de frmacos
atravs do planejamento racional e da modificao molecular ou de obt-las
atravs da extrao e isolamento de fontes naturais.
Para cumprir o objetivo de obter novas molculas de frmacos, os
pesquisadores devem possuir uma gama extensa de informaes e
conhecimentos baseados em mtodos cientficos validados. Esses
conhecimentos so gerados em todo o mundo por indstrias farmacuticas,
universidades e institutos de pesquisa que investem em P&D. No Brasil,
existem algumas agncias financiadoras de projetos de pesquisa
importantes, das quais saem muitos investimentos para a obteno e
gerao de tecnologia na rea farmacutica. Dentre elas destacam-se as
federais CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e
Tecnolgico) e CAPES (Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de
Nvel Superior) e a estadual paulista FAPESP (Fundao de Amparo
Pesquisa do Estado de So Paulo). Os pesquisadores envolvidos na
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obteno de novas molculas e na gerao de P&D podem ter vrias


formaes e especializaes e entre eles encontram-se mdicos,
farmacuticos, bioqumicos, bilogos, biomdicos, engenheiros, qumicos,
fsicos, estatsticos, ente outros. Ainda, todos estes profissionais precisam
conhecer ampla e profundamente diversas reas do conhecimento, tais
quais farmacologia, toxicologia, patologia, imunologia, fisiologia, biologia
molecular, engenharia gentica, imunohematologia. A evoluo da cincia e
da tecnologia deve ser acompanhada de perto pelos cientistas a fim de
cumprir o objetivo de descobrir e desenvolver novos frmacos e terapias
para o bem da populao e melhoria da qualidade de vida.

3.2 - Ao acaso
O descobrimento por mero acidente de novas molculas de
frmacos ou de novas aplicaes para medicamentos j conhecidos ocorre
hoje em frequncia menor que no passado, visto a quantidade elevada de
pesquisas em laboratrios farmacuticos e as inovaes tecnolgicas
(Korolkovas & Burckhalter). Esses frmacos foram descobertos graas s
observaes alertas de pesquisadores quando da execuo de
experimentos cientficos ou quando da administrao de determinado
medicamento de forma equivocada. Vrios exemplos importantes de
frmacos descobertos ao acaso podem ser citados:
a) propriedades antipirticas da acetanilida pelos mdicos Strasbourg, Cahn
e Hepp, em 1886, quando um paciente foi medicado equivocadamente com
acetanilida e teve abaixamento de sua temperatura corprea elevada;
b) propriedades anti-inflamatria, antipirtica e analgsica da fenilbutazona;
c) propriedade antimicrobiana da penicilina por Alexander Fleming, em
1929. Este um dos casos mais importantes e conhecidos de frmaco
descoberto ao acaso. A penicilina utilizada como antibitico at os dias
atuais pela observao cuidadosa de Fleming sobre uma cultura de
bactrias contaminada por um fungo. Fleming observou que a cultura estava
contaminada por fungos, mas que ao redor da colnia de fungos no havia
crescimento bacteriano. O pesquisador concluiu que esse fungo produzia
uma substncia bactericida, a qual foi denominada penicilina. O fungo
produtor dessa substncia pertence ao gnero Penicillium, da vindo o nome
penicilina;
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d) a utilidade da carbutamida no tratamento do diabetes mellito favoreceu o


desenvolvimento das substncias denominadas sulfonilureias, as quais
pertencem uma nova classe de hipoglicemiantes orais;
e) a eficcia do dissulfiram no tratamento do alcoolismo foi descoberta por
Hald e Jacobsen, em 1948, durante pesquisa sobre anti-helmnticos;
f) a ao anti-helmntica da piperazina foi descoberta em 1949 pelo
farmacutico Rouen, que a utilizou para tratamento da gota;

g) as propriedades antidepressivas da iproniazida foram descobertas por


Fox, em 1952, durante pesquisas desta substncia como agente para
tratamento da tuberculose. Esta descoberta deu incio ao desenvolvimento
dos antidepressivos inibidores da monoaminoxidase (IMAO);
h) a atividade da mecamilamina foi descoberta ao acaso por Stone e
colaboradores em 1955;
i) o efeito antidepressivo da imipramina foi descoberto por Kuhn, em 1958,
tambm de forma ocasional durante uma investigao clnica sobre novos
hipnticos;
j) em um experimento para obter novos compostos relacionados com a
diclorfenamina, Sprague e Beyer, em 1958, acabaram por descobrir a
clorotiazida;
k) o clordiazepxido foi obtido primeiramente pelos pesquisadores
Sternbach e colaboradores durante um experimento.

3.3 - Triagem emprica


A obteno de novos frmacos atravs da triagem emprica consiste
em submeter vrias substncias qumicas a uma variedade de
experimentos na tentativa de que alguma delas manifeste atividade eficaz e
til (Korolkovas & Burckhalter). Esse mtodo, atualmente, no utilizado
pelos laboratrios farmacuticos e universidades devido ao alto custo e
tempo dispendido de forma desnecessria. Enquanto no havia tecnologia
adequada para a escolha de molculas a ser testada, a triagem emprica foi
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de grande valia. Nos dias atuais, pela quantidade de molculas conhecidas e


pelas tecnologias disponveis, esse mtodo de busca de frmacos no
conveniente. Por exemplo, como um mtodo emprico (baseado em
observaes cotidianas e no em comprovaes cientficas), para descobrir
um novo anticonvulsivante seria preciso submeter triagem emprica cerca
de 500.000 compostos qumicos (Korolkovas & Burckhalter).
A triagem emprica racionalmente dirigida uma variao da
triagem emprica e foi utilizada durante a Segunda Guerra Mundial (19391945), quando foram selecionadas menos substncias qumicas para a
descoberta de um nico frmaco. A diminuio no nmero de substncias
experimentadas baseou-se em caractersticas fsico-qumicas dessas
amostras. Alguns exemplos podem ser citados:
a) no perodo da Segunda Guerra esse mtodo foi til na descoberta de
novos antimalricos;
b) a descoberta de novos antibiticos foi agilizada devido procura restrita
s plantas superiores e alguns microrganismos graas descoberta ao
acaso da penicilina;
c) o isolamento e identificao de novos
medicamentos mostra que muitos deles
acetanilida e a fenacetina so duas
metabolizadas em paracetamol, o qual o
analgsica e antipirtica;

produtos do metabolismo de
so ativos. Por exemplo, a
molculas que podem ser
frmaco que possui atividades

d) alguns frmacos utilizados no passado, ou at hoje em alguns casos,


foram obtidos pelo metabolismo de outras substncias, como so os casos a
seguir citados: oxofenarsina, derivada da arsfenamina; oxifembutazona,
derivada da fenilbutazona; desipramina, derivada da imipramina;
hicantona, derivada da lucantona; cicloguanila, derivada da proguanila.
Atualmente, a triagem de um nmero de substncias para pesquisa
de suas possveis atividades teraputicas utilizada. Entretanto, essa
triagem no mais baseada no empirismo, mas em escolhas baseadas em
dados previamente conhecidos e cientficos. Esse novo tipo de triagem
denominado triagem randomizada. A princpio, uma grande quantidade de
compostos orgnicos pode ser testada para detectar uma atividade
desconhecida ou para identificar os compostos mais promissores para
serem estudados.
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Para detectar e avaliar a atividade biolgica de determinada


substncia, so utilizados bioensaios para diferenciar o efeito e a potncia
(intensidade do efeito) da substncia testada dos controles (cuja ao e
efeito so conhecidos). Os bioensaios iniciais podem ser feitos in vitro,
utilizando, por exemplo, cultura de clulas. So testados os efeitos sobre os
sistemas enzimticos ou de clulas tumorais. Posteriormente, so realizados
bioensaios in vivo, usando modelos animais mais especficos (Allen Jr et al.).
Uma variante ainda mais moderna a triagem de alta velocidade,
capaz de examinar 15.000 compostos qumicos por semana usando apenas
10 a 20 ensaios biolgicos. Essas substncias so armazenados em
bibliotecas de compostos qumicos. Essas bibliotecas, na verdade, contm
centenas de milhares de compostos qumicos, as quais so licenciadas de
fontes acadmicas ou comerciais. (Harris).

3.4 - Extrao do frmaco de fontes naturais


Os extratos naturais de partes vegetais ou de rgos animais so
utilizados para tratamento de algumas patologias desde a antiguidade
(conforme j mencionado no captulo 01). Atualmente essa pratica est
reduzida pelo aumento de produtos industrializados e pela tecnologia e
cincia avanadas. Mas esses fatores no impediram que frmacos
derivados de fontes naturais ainda estejam em uso e que a fitoterapia
(terapia atravs de frmacos naturais, especialmente plantas) hoje ganhe
adeptos na medicina (Korolkovas e Burckhalter). Assim, uma das maiores
contribuies para a terapia medicamentosa da atualidade a converso da
sabedoria popular sobre frmacos derivados de plantas para medicamentos
eficazes terapeuticamente.
Entre os medicamentos derivados de fontes naturais utilizados na
atualidade citam-se os alcaloides, os antibiticos, as vitaminas, os
hormnios e a insulina. Esses medicamentos so obtidos da purificao de
extratos naturais e do isolamento do frmaco.
As fontes naturais de frmacos e terapias podem ser obtidas de
animais, atravs da extrao de frmacos de seus tecidos ou rgos ou por
meio de outros processos biolgicos. Os hormnios so utilizados para
reposio no organismo humano e podem ser obtidos a partir da glndula
endcrina de bovinos, ovinos e sunos. Entre os exemplos esto os extratos
da tireoide e da hipfise e a insulina (Allen Jr et al.). O extrato animal
permite o isolamento e identificao estrutural do hormnio desejado e, a

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partir desse conhecimento, so desenvolvidos hormnios sintticos ou


semissintticos com atividade semelhante quele extrado.
Alm dos medicamentos, os animais tambm podem ser utilizados na
produo de produtos biolgicos como soros , antitoxinas e vacinas. Por
exemplo, a vacina contra a poliomielite fabricada a partir da cultura de
tecido renal de macaco, as vacinas contra caxumba e gripe so fabricadas
a partir do fluido de embries de pinto, enquanto a vacina contra rubola
fabricada a partir do fluido de embries de pato. Ainda, as modernas
tecnologias tm permitido o desenvolvimento e estudos de vacinas contra a
aids e cncer atravs da cultura de clulas e tecidos (Allen Jr et al.).
J as plantas foram consideradas fontes importantes de frmacos
desde a antiguidade. A reserpina, utilizada como ansioltico e agente
hipotensor, um frmaco extrado e isolado da Rauwolfia serpentina.
Substncias como a vinblastina e a vincristina, extradas da Vinca rosea
tm demonstrado potentes efeitos antitumorais. Um terceiro exemplo pode
ser citado atravs do paclitaxel, frmaco obtido do extrato de arbusto do
Pacfico, e que possui atividade teraputica no tratamento do cncer
ovariano. A tabela 3.1 elenca outros exemplos de frmacos extrados de
fontes naturais e o ano em que foi isolada da planta originria.
Tabela 3.1 Frmacos extrados de fontes naturais e ano de isolamento. Fonte:
(Korolkovas & Burckhalter).

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FRMACO

ANO DE ISOLAMENTO

Morfina

1805

Emetina

1817

Quinina

1820

Atropina

1831

Papaverina

1848

Cocana

1859

Fisostigmina

1864

Pilocarpina

1875

Escopolamina

1881

Efedrina

1885

Tubocurarina

1895

Epinefrina

1901

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Ergotamina

1918

Insulina

1926

Penicilina

1929

Ergometrina

1935

Dicumarol

1941

Estreptomicina

1943

Cloranfenicol

1947

Reserpina

1952

Prostaglandinas

1962

Fosfomicina

1969

Encefalinas

1975

Todavia, o emprego de medicamentos fitoterpicos ou extrados de outras


fontes naturais deve ser realizado com cautela e com o devido
acompanhamento mdico. Diz um ditado popular: Se natural, ento no
faz mal. Isso uma inverdade. Todo medicamento passvel de produzir
reaes adversas. Ainda a no confirmao cientfica da propriedade
teraputica de determinado medicamento tambm deve ser levada em
considerao na hora de administr-lo. Outro
fator
importante

a
automedicao. O uso de medicamentos sem a recomendao mdica
perigoso pois pode levar
ao chamado problema relacionado a
medicamento (PRM).
O problema relacionado ao medicamento um problema de sade
relacionado ou suspeito de estar relacionado farmacoterapia que interfere
nos resultados teraputicos e na qualidade de vida do usurio (Ivama et
al.).Ou seja, a administrao de determinado medicamento pode levar a
problemas advindos da escolha do medicamento, sua necessidade, sua
eficcia e sua segurana. Apenas o mdico pode analisar e decidir qual o
melhor medicamento a ser prescrito e tomado pelo paciente.
Os PRM so consequncias negativas advindas do seu uso e incluem
reaes adversas ou a ineficcia em obter os resultados esperados
desse medicamento. Eles podem se relacionar com a necessidade do
paciente em tom-los, com a sua efetividade ou com sua segurana.
Segundo o Consenso de Granada, os PRM podem ser classificados
conforme mostrado na tabela 3.2:

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Tabela 3.2 Classificao dos Problemas relacionados a medicamentos (PRM)

Necessidade
PRM 1

O paciente sofre um problema de sade


em consequncia de no receber uma
medicao de que necessita.

PRM 2

O paciente sofre um problema de sade


em consequncia de receber uma
medicao de que no necessita.

Eficcia
PRM 3

O paciente sofre um problema de sade


de uma inefetividade no quantitativa da
medicao.

PRM 4

O paciente sofre um problema de sade


de uma inefetividade quantitativa da
medicao.

Segurana
PRM 5

O paciente sofre um problema de sade


em consequncia de uma insegurana
no quantitativa de um medicamento.

PRM 6

O paciente sofre um problema de sade


em consequncia de uma insegurana
quantitativa de um medicamento.

As tecnologias hoje disponveis permitem que a substncia ativa do


vegetal seja isolada e, a partir desse isolamento, sua estrutura qumica
seja definida. Conhecendo a estrutura qumica da molcula com atividade
teraputica, os pesquisadores podem recri-la totalmente no laboratrio
atravs da sntese total. Esse procedimento evita que a planta ou
organismo seja explorado na natureza e, assim, seja extinto de seu habitat
natural. A sntese total em laboratrio tambm permite a produo do
medicamento em larga escala e em menor perodo de tempo. Ainda, a partir
de um extrato vegetal, podem ser obtidos frmacos semissintticos com
atividade semelhante ou diferente do extrado originalmente atravs da
modificao molecular, como ser descrito a seguir.

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3.5 - Modificao molecular de medicamentos j conhecidos


Atualmente o mtodo de obteno de medicamentos que leva em
conta a modificao estrutural de molculas de frmacos j conhecidos
um dos mais empregados pela sua efetividade e obteno mais rpida de
benefcios e resultados (quando em comparao com o mtodo de triagem
emprica ou a descoberta ao acaso). Os sinnimos para esse mtodo so
mtodo de variao, mtodo mecanstico e processo seletivo. Sua
metodologia consiste em utilizar uma substncia qumica j bem
determinada e de ao biolgica j conhecida como prottipo (modelo) e a
partir dela sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congneres,
anlogos ou homlogos (Korolkovas & Burckhalter). Por exemplo, a
modificao da molcula de compostos arsnicos, como o arsanilato sdico,
pode gerar novos e melhores agentes quimioterpicos, como o melarsoprol,
o melarsen e o glicobiarsol. Outro exemplo: alguns anti-histamnicos e
frmacos fenotiaznicos foram obtidos atravs do mtodo de modificao
molecular a partir de compostos derivados do benzodioxano, entre eles a
difenidramina e a prometazina (anti-histamnicos) e a clorpromazina
(frmaco fenotiaznico).
Os autores Korolkovas & Burckhalter citam em sua obra algumas
vantagens deste mtodo:
a- maior probabilidade de os congneres, homlogos e anlogos
apresentarem propriedades farmacolgicas semelhantes s do
prottipo em relao queles compostos descobertos ao acaso ou por
empirismo;
b- possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores;
c- produo dos novos frmacos de forma mais econmica;
d- sntese semelhante ao do prottipo com economia de tempo e dinheiro;
e- os dados obtidos com a nova sntese podem elucidar a relao entre
estrutura e atividade; e
f- emprego dos mesmos mtodos de ensaio biolgico utilizado pra o
prottipo.
Os objetivos do mtodo de modificao molecular so descobrir o
grupo farmacofrico especial e obter frmacos que apresentem
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propriedades mais desejveis que o prottipo com relao potncia,


durao da ao, efeitos adversos, eficcia, facilidade de administrao,
estabilidade e custo de produo. Vale citar aqui que grupo farmacofrico
corresponde caracterstica da molcula que responsvel pela ao
farmacolgica esperada do medicamento. A figura 3.1 ilustra a sntese do
propanolol, o primeiro betabloqueador comercial, a partir da modificao
estrutural da molcula da epicloridina.

A modificao molecular de substncias j conhecidas tambm pode


ser aplicada quelas extradas de fontes naturais, como as plantas. Nesse
caso, a substncia de origem natural o ponto de partida, ento, para a
obteno de estruturas modificadas por meio da manipulao molecular
(Allen Jr et al.). As novas estruturas geradas so frmacos semissintticos
e podem apresentar atividade farmacolgica pouco ou muito diferente
daquela apresentada pelo material de partida, dependendo da natureza e da
modificao estrutural. Outra forma de modificao qumica de extratos
naturais consiste em extrair constituintes naturais inativos e modific-los a
ponto de obter frmacos eficazes com atividade teraputica importante.
Exemplo importante a espcie Dioscorea, conhecida como arbusto
mexicano, que possui vrias substncias com carter esteroidal, a partir das
quais so produzidos estrgenos e cortisona de forma semissinttica.
O objetivo da modificao molecular o desenho de molculas que
se ajustem a estruturas celulares no organismo. A ligao das molculas
do frmaco a estruturas celulares se d por interaes qumicas.
Normalmente, as estruturas celulares so protenas celulares, as quais so
genericamente chamadas de alvos, e cujas estruturas qumicas acoplamse de forma justa molcula do frmaco (Rang et al.). Entretanto, h
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excees onde alguns agentes farmacolgicos interagem no com


protenas, mas com molculas de DNA ou lipdios. Os alvos proteicos
aos quais os frmacos se ligam podem ser: enzimas, molculas
transportadoras, canais de ons ou receptores. Geralmente, canais de
ons e receptores encontram-se acoplados membrana celular, enquanto
molculas transportadoras e enzimas podem estar presentes nos ambientes
intra ou extracelular.
Uma ferramenta til para o desenho da molcula do frmaco o
grfico molecular. Essa uma ferramenta computacional para representar
e manipular a estrutura de um frmaco de modo a se ajustar em uma
estrutura simulada do receptor (Allen Jr et al.). A seguir so citados
exemplos de medicamentos desenhados e modificados em sua estrutura
qumica atravs de grficos computacionais:
- composto enalaprilato: inibe a enzima de converso de angiotensina
(ECA) que catalisa a converso da angiotensina I substncia
vasoconstritora angiotensina II, levando diminuio dos efeitos
vasopressores e da presso sangunea;
- ranitidina: inibidor da histamina nos receptores histamnicos tipo H2,
presentes nas clulas gstricas. A ligao da ranitidina a esses receptores
H2 inibe a secreo gstrica, sendo este frmaco utilizado no tratamento da
lcera gstrica;
- sertralina: inibe a captura da serotonina por neurnios adrenrgicos,
tornando o frmaco til no tratamento da depresso.

3.6 - Planejamento racional


O planejamento racional de um frmaco atualmente consiste em
uma das principais metodologias para o desenvolvimento de novos frmacos
pela indstria farmacutica. O planejamento racional e a modificao
molecular so mtodos bastante teis, economicamente viveis e rpidos,
em relao a outras metodologias.
O planejamento racional de um frmaco consiste na procura
programada, planejada, de um frmaco ou molcula com um objetivo
especfico. Ou seja, os pesquisadores buscam uma molcula que produza
uma determinada ao biolgica.

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Para que um novo frmaco seja desenvolvido por este mtodo,


necessrio que os cientistas e pesquisadores possuam criatividade e
ateno. Tambm necessrio conhecimento profundo em diversas reas,
tais quais: qumica orgnica e inorgnica, qumica farmacutica, biologia,
bioqumica, fisiologia, patologia, imunologia, biotecnologia, biologia
molecular, farmacologia, entre tantas outras. Devem, ainda, aplicar a
metodologia cientfica em seus experimentos e formular hipteses vlidas.
Para tanto, devem dispor de conhecimentos ora disponveis, tais como:
a- local e mecanismo de ao do frmaco aos nveis celular e molecular;
b- relaes quantitativas e quantitativas entre estrutura qumica e atividade
biolgica;
c- receptores de frmacos e sua relao com os substratos;
d- efeitos farmacolgicos de grupos especficos;
e- parmetros fsico-qumicos relacionados com a atividade dos frmacos,
tais como solubilidade em compostos polares e apolares, coeficiente de
partio leo/gua, pH e pKa, entre outros;
f- diferenas entre os diferentes seres vivos;
Entre as substncias sintetizadas por planejamento racional podem
ser citadas: inibidores de enzimas (como a metildopa, o alopurinol e a
tranilcipromina), antimetablitos (como a pirimetamina, a cicloguanila e o
metotrexato), agentes alquilantes e antdotos (como o dimercaprol).

3.7 Modernas tecnologias na obteno de frmacos e terapias


A biotecnologia, atravs da engenharia gentica e da biologia
molecular, tem permitido o desenvolvimento de novos medicamentos e de
novas terapias, trazendo esperana a muitas pessoas que sofrem por
molstias at ento sem cura ou sem tratamento. O diagnstico e a
profilaxia de outras tantas patologias tambm tm sido triunfo dessas
modernas tcnicas.

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A engenharia gentica, grosso modo, manipula a cadeia de dupla


hlice do (DNA) cido desoxirribonucleico. E, mais fascinante, a
manipulao pode envolver o DNA de um vrus at o complexo DNA do ser
humano. Os produtos resultantes podem ser antibiticos, vacinas,
substncias qumicas e produtos biolgicos mais puros para combater
doenas.
Duas tecnologias importantes so utilizadas na biotecnologia para o
desenvolvimento de frmacos: a tecnologia do DNA recombinante e a
produo de anticorpos monoclonais (Wordell). As duas tecnologias
manipulam e sintetizam protenas, as quais so substncias imprescindveis
vida e que regulam inmeras funes e atividades do organismo. Ainda, as
protenas podem ser fonte importante de frmacos.

- Tecnologia do DNA recombinante


A tcnica do DNA recombinante (DNAr) pode produzir qualquer
protena. O fundamento da tcnica introduzir, ou transplantar, o material
gentico de espcies superiores, como o de seres humanos, em uma
bactria. Especificamente, a tcnica denominada gene splicing induz o
organismo inferior (bactria) a produzir protenas que no seriam
sintetizadas de outro modo. Atualmente esto sendo sintetizados desta
maneira frmacos como insulina, hormnio do crescimento humano,
vacina contra hepatite B, epoetina-alfa e interferons (Allen Jr et al.).
Os interferons (IFN) so uma subclasse de citocinas, mediadores
endgenos envolvidos em vrias respostas do organismo, principalmente na
resposta inflamatria. Os interferons compreendem trs diferentes formas:
IFN-, IFN- e IFN-. IFN- possui atividades antiviral e antitumoral. J o
IFN- apresenta apenas atividade antiviral. Ambos so liberados de clulas
infectadas por vrus e ativam mecanismos antivirais nas clulas adjacentes.
O IFN- exerce papel na induo da resposta imune mediada por clulas.
As importantes atividades biolgicas desempenhadas pelos
interferons tm mostrado que eles podem ser utilizados clinicamente para o
tratamento de diversas patologias. Na atualidade, pela sua importncia no
papel de combate s infeces virais, o IFN- est sendo utilizado
clinicamente no tratamento das hepatites B e C crnicas. Tambm foi
relatada ao antitumoral contra alguns linfomas e tumores slidos, o que
poder vir a ser outra aplicao clnica do IFN-. O IFN- utilizado
clinicamente no tratamento da esclerose mltipla, uma doena auto-imune.
Ainda, o IFN- utilizado clinicamente na doena granulomatosa crnica,
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em associao a frmacos antibacterianos, pela sua importante atividade na


resposta imune mediada por clulas (Rang et al.).
- A tecnologia da produo de anticorpos monoclonais
A tecnologia de produo de anticorpos monoclonais (mAb, do
ingls monoclonal antibody ou AcMn, do portugus) envolve a sntese
dessas molculas dentro de clulas de organismos superiores, incluindo
as clulas do paciente. Atravs da tcnica so produzidos anticorpos
especficos para determinado alvo, sendo estes anticorpos puros, e essa
produo somente possvel pela complexidade da maquinaria intracelular
dos organismos superiores (Allen Jr et al.).
Os anticorpos monoclonais so imunoglobulinas do tipo IgG obtidas
da hibridao de plasmcitos em camundongos. So obtidos por engenharia
gentica e podem ser utilizados tanto para tratamento quanto para
diagnstico de doenas. Os anticorpos monoclonais so obtidos de forma
purificada, ou seja, aptos a ligar-se contra apenas um determinado antgeno,
o que promove alta sensibilidade e especificidade (Candeias). Atualmente,
os anticorpos monoclonais mais importantes para tratamento de doenas
so:
- infliximab: dirigido contra TNF-, utilizado para tratamento da artrite
reumatide e doena de Crohn;
- basiliximab e daclizumab: ambos dirigidos contra receptor da citocina IL2, utilizados na rejeio de transplantes renais;
- abcximab: dirigido contra um tipo de receptor nas plaquetas, utilizado na
preveno da coagulao em pacientes submetidos a cirurgias coronrias;
- palivusamab: dirigido contra o vrus sincicial respiratrio, utilizado em
crianas infectadas por esse vrus;
- gemtuzumab: dirigido contra clulas leucmicas, utilizado no tratamento
da leucemia mielide aguda;
- alemtuzumab: dirigido contra um antgeno nos linfcitos, utilizado no
tratamento da leucemia B;
- rituximab: dirigido contra linfcitos B, utilizado no linfoma no-Hodgkin.
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Os anticorpos monoclonais constituem uma nova frente de combate


artrite reumatoide. Esses anticorpos direcionam a resposta farmacolgica
contra um alvo especfico, o alvo que gerou a resposta auto-imune. Os
anticorpos monoclonais em uso atual para o tratamento da artrite reumatoide
so o infliximab e o etanercept. So anticorpos dirigidos contra o TNF-. O
etanercept administrado por via intravenosa a cada dois meses sem
provocar grandes efeitos colaterais. J os efeitos indesejveis do infliximab
incluem possibilidade de recidiva da tuberculose e desenvolvimento de
anticorpos justamente contra esse medicamento. Entretanto, deve-se tomar
cuidado com a administrao desses frmacos j que o TNF apresenta
papel imprescindvel nas respostas inflamatria e imune e sua inibio pode
prejudicar o sistema de defesa do paciente.
Os anticorpos monoclonais basiliximab e daclizumab so
imunossupressores dirigidos contra o receptor para IL-2 em linfcitos T. So
administrados por via endovenosa e promovem graves reaes de
hipersensibilidade.
Os anticorpos monoclonais tambm podem ser utilizados para fins de
diagnstico. O diagnstico de gravidez atravs de testes caseiros emprega
anticorpos monoclonais, o qual bastante sensvel para ligar-se
molcula da gondotropina corinica humana (HCG, do ingls human
chorionic gonadotropin). A HCG um marcador especfico de gravidez
pois em mulheres saudveis produzida apenas pela placenta (Allen Jr et
al.). Ainda com relao ao diagnstico de patologias e eventos, os
anticorpos monoclonais esto sendo utilizados para localizar clulas
malignas.
- Terapia gnica
A terapia gnica outro exemplo de tecnologia nova e promissora,
utilizada para prevenir, tratar, curar, diagnosticar ou mitigar patologias
oriundas de distrbios genticos.
A dupla fita de DNA humano formada por 100.000 genes, os quais
so responsveis por controlar todas as funes e atividades do organismo.
Os genes so formados por pares de bases de adenina e timina (A e T,
respectivamente) e de citosina e guanina (C e G, respectivamente). Para
realizar determinada funo ou atividade, apenas alguns genes so
necessrios e, ento, aqueles que no so necessrios para o desempenho
daquela funo ficam inativados. A expresso ou ativao de determinados
genes produz as protenas necessrias para a realizao da funo
desejada. Nas doenas genticas, a expresso dos genes pode estar
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alterada e/ou uma sequncia destes pode estar emparelhada de forma


incorreta, ausente ou repetida vrias vezes (Allen Jr et al.).
Baseada nestes conceitos, a terapia gnica modifica o material
gentico da clula viva. Essa modificao pode ser realizada fora do corpo
(chamada ex vivo) para administrao subsequente, ou dentro do corpo (in
vivo) por um produto dado diretamente ao paciente. Em ambos os casos h
a transferncia de material gentico novo para a clula do paciente com o
distrbio gentico. O material gentico transferido para a clula do paciente
geralmente consiste em DNA clonado e a transferncia d-se por meio de
microinjeo, por procedimentos de transferncia com mediadores
qumicos ou por sistemas de transferncia de genes retrovirais, que
integram o material gentico diretamente no cromossomo das clulas
hospedeiras (Chew).
A primeira deficincia humana tratada com terapia gnica foi a
deficincia da enzima adenosina deaminase (ADA). A deficincia dessa
enzima gera disfuno do sistema imune. Nessa condio patolgica, a
terapia gnica consistia em administrar ao paciente clulas geneticamente
modificadas capazes de sintetizar a enzima ADA (Chew). Outras doenas
na atualidade tm sido alvo de pesquisas por indstrias e laboratrios
farmacuticos, institutos de pesquisas e universidades para o
desenvolvimento de tratamento gnico. Entre elas esto a anemia falciforme,
o melanoma maligno, cncer celular renal, doena cardaca,
hipercolesterolemia familiar, fibrose cstica, cncer de pulmo, cncer
colorretal e aids.

3.8 Prottipo
O prottipo uma substncia qumica que possui atividade biolgica,
mas que no possui certas caractersticas ideais, tais como potncia,
velocidade de absoro, solubilidade, baixa toxicidade, entre outras (Allen Jr
et al.). A qumica farmacutica busca modificar a estrutura desse prottipo a
fim de conseguir as caractersticas necessrias e reduzir as indesejadas. As
modificaes qumicas levam obteno de anlogos, apresentando
grupamentos qumicos funcionais adicionais ou diferentes, estruturas cclicas
alteradas ou configuraes qumicas diferentes. Os compostos modificados
resultantes so capazes de produzir diferentes interaes com os receptores
do organismo.
A sntese de novos compostos qumicos a partir do prottipo pode
levar a outros compostos da mesma classe farmacolgica, resultando em
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sucessivas geraes de frmacos. Exemplos deste caso so: o


desenvolvimento de novas geraes de antibiticos da classe das
cefalosporinas, antagonistas de receptores H2 adicionais cimetidina, e
vrias sries de frmacos ansiolticos obtidos a partir da estrutura
benzodiazepnica e do frmaco inovador clordiazepxido (Allen Jr et al.)
A maioria dos frmacos exibe atividade secundria a sua ao
farmacolgica primria. Alguns frmacos so prescritos e administrados
justamente por causa de seu efeito secundrio. Por exemplo, a finasterida foi
desenvolvida originariamente para o tratamento da hiperplasia prosttica
benigna mas foi aprovado mais tarde para tratamento da alopecia masculina
em baixas doses.

3.9 Pr-frmaco
Em alguns casos, o frmaco administrado ao paciente inativo e a
substncia s adquire atividade farmacolgica aps ter sido metabolizada.
Essas substncias, cujo composto original inativo, so chamadas de prfrmacos (Rang et al.). A tabela 3.3 fornece exemplos importantes de prfrmacos e seus respectivos metablitos ativos. Exemplo importante
citado na tabela abaixo o pr-frmaco maleato de enalapril que
biotransformado por hidrlise a enalaprilato. Este ltimo possui a
capacidade de inibir a ECA , sendo utilizado no tratamento da hipertenso.
Tabela 3.3 Pr-frmacos e seus respectivos compostos ativos (Fonte: Rang et al.).

Pr-farmaco

Composto ativo

Azatioprina

Mercaptopurina

Cortisona

Hidrocortisona

Prednisona

Prednisolona

Enalapril

Enalaprilato

Zidovudina

Trifosfato de zidovudina

Ciclofosfamida

Mostarda de fosforamida

A transformao do pr-frmaco em composto ativo denominada


biotransformao e ocorre principalmente por clivagem enzimtica. O
processo de biotransformao pode ocorrer em qualquer local do organismo,

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desde que neste local esteja presente a enzima necessria para a interao
frmaco-enzima (Allen Jr et al.).
As molculas de pr-frmacos podem ser empregadas por vrios
motivos, entre os quais, solubilidade, absoro, estabilidade e
prolongamento da liberao (Silverman). Ressalta-se, entretanto, que um
motivo de utilizao do pr-frmaco culmina na otimizao de outro aspecto
intimamente relacionado. Por exemplo, melhorar a absoro de uma
substncia requer alteraes na sua solubilidade, bem como a
bioestabilidade aumentada pode ser produzida pelo prolongamento do
tempo de liberao do composto. Antes de explicar cada motivo de uso de
pr-frmaco, torna-se necessrio relembrar alguns conceitos de absoro,
solubilidade e biodisponibilidade.
A absoro pode ser definida como a passagem de uma substncia
de seu local de administrao para o plasma. A via de administrao o
caminho pelo qual o medicamento levado ao organismo para exercer seu
efeito (Basile & Paulo, 1994). Ocorre para todas as vias de administrao,
exceto a intravenosa (j que nesse caso, a substncia administrada
diretamente na corrente sangunea). Dessa forma, para que um frmaco
possa exercer seu efeito biolgico na estrutura alvo, ele deve alcanar
essa estrutura atravs da corrente sangunea. Ocorrem excees onde a
absoro no importante para a ao do frmaco, como o caso de
inalao de broncodilatadores na forma de aerossol, onde a via de
administrao (inalao) leva o frmaco diretamente para o local de ao
(brnquios e bronquolos), no sendo necessria a passagem pelo plasma.
A absoro de molculas de frmaco influenciada pela
lipossolubilidade e ionizao das molculas e pelo pH do meio. Vale
lembrar aqui que frmacos considerados cidos ou base fracas apresentam
baixo valor de pKa por sofrerem pouca ionizao e, assim, apresentam baixa
lipossolubilidade. Dessa forma, essas substncias so transportadas
principalmente por molculas proteicas transmembrana. J os frmacos
classificados como cidos ou bases fortes apresentam alto valor de pKa e,
portanto, alta lipossolubilidade, sendo rapidamente transportados pelos
lipdios da membrana celular . A solubilidade da molcula do frmaco pelos
lipdios da membrana (chamada lipossolubilidade) pode ser expressa pelo
coeficiente de partio leo/gua. Esse coeficiente relaciona a distribuio
da molcula entre a fase de membrana (lipdica leo) e o ambiente aquoso
(Rang et al.).
Para alcanar a circulao sistmica e serem transportadas at o
rgo alvo, as molculas de frmaco no devem apenas ser absorvidas.
Essas molculas no podem ser inativadas pelas enzimas da parede
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intestinal ou do fgado. Somente passando intactas pelas enzimas do


sistema gastrintestinal e alcanando a circulao que as molculas do
frmaco estaro disponveis para serem transportadas at o rgo alvo.
Como sabido, o frmaco, aps ser absorvido pelo intestino, tem sua
primeira passagem pelo fgado, onde parte dele metabolizada e excretada
pela bile. Aps essa passagem, as molculas voltam ao intestino e a poro
metabolizada e no excretada poder ser reabsorvida e alcanar a
circulao sistmica. Assim, a proporo de molculas de frmacos que
chegam circulao sistmica aps administrao oral, considerando a
absoro e a degradao metablica de primeira passagem, chamada de
biodisponibilidade. Note-se que a taxa de concentrao de diversos
frmacos, aps sofrer o metabolismo de primeira passagem, menor do que
a quantidade administrada. Ou seja, a concentrao biodisponvel de
frmaco, muitas vezes, menor que a administrada (Rang et al.).
A biodisponibilidade de um frmaco particularmente importante em
testes de bioequivalncia para medicamentos genricos. Para serem
considerados como tal, so realizados diversos experimentos que
comprovam que medicamentos genrico e de referncia apresentam a
mesma taxa de biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporo
total de substncia que alcana a circulao sistmica.
Pr-frmacos e solubilidade
Com relao solubilidade, um composto pode apresentar tima
atividade biolgica, mas pode ser insolvel nos solventes disponveis para
produo de determinada forma farmacutica. Nesse caso, uma estratgia
eficiente a administrao de um pr-frmaco desse composto, o qual seja
solvel no solvente desejado.
Pr-frmacos e absoro
A absoro de um frmaco pela via de administrao desejada pode
ser otimizada tornando-o mais hidro ou lipossolvel, conforme necessrio.
Essa modificao na solubilidade gerar, portanto, o pr-frmaco.
Pr-frmacos e bioestabilidade
A bioestabilidade de determinados compostos tambm pode ser
aumentada. A utilizao de um pr-frmaco, portanto, evitaria a destruio
precoce do frmaco por processos enzimticos ou bioqumicos.
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Pr-frmacos e prolongamento da liberao


O tempo de biodisponibilidade de determinado frmaco no
organismo tambm pode ser aumentado pelo emprego de um pr-frmaco, o
qual promover a liberao de forma lenta das molculas de pr-frmaco
para que o frmaco encontre-se por maior tempo disponvel no organismo
aps a metabolizao.

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Captulo 04 Desenvolvimento e aprovao de novos medicamentos
4.1 Introduo
Aps a descoberta ou a sntese de uma nova molcula de frmaco e
aps comprovada sua utilidade teraputica, esse frmaco precisa ser
aprovado por rgos reguladores da rea da sade. Cada pas possui as
prprias normas para aprovao de medicamentos, normas essas criadas
pelas devidas agncias reguladoras. Nos Estados Unidos da Amrica, por
exemplo, para que um novo produto farmacutico fabricado no pas seja
regulamentado para comercializao ou para que produtos farmacuticos
sejam importados, necessrio que sejam aprovados pela Food and Drug
Administration (FDA), rgo regulamentador norte-americano. A
regulamentao desses medicamentos pela FDA d-se atravs do Federal
Food, Drug and Cosmetic Act, regulamentado pela Edio 21 do United
States Code of Federal Regulations. (Allen Jr et al.).
No Brasil, por sua vez, a aprovao da comercializao de produtos
farmacuticos d-se atravs da RDC n 136, de 29 de maio de 2003. Essa
resoluo aplica-se a novos medicamentos ou medicamentos
inovadores com princpios ativos sintticos ou semissintticos, com
exceo daqueles regidos por legislao especfica. Alm dos
medicamentos novos ou inovadores, essa resoluo aplica-se a novas
formas farmacuticas, concentraes, novas vias de administrao e
indicaes de medicamentos por parte de empresas no detentoras do
registro inicial do princpio ativo do medicamento em questo. Ainda, a
mesma resoluo aplica-se ao registro de produtos resultantes de
alteraes das propriedades farmacocinticas, da retirada de
componente ativo de produto j registrado e de sais novos, ismeros,
embora a entidade molecular correspondente j tenha sido autorizada.
Para receber a autorizao para comercializao do novo
medicamento, a empresa responsvel por ele, seja ela indstria
farmacutica, universidade ou outro rgo responsvel, deve comprovar:
- que o medicamento seguro e eficaz para o uso proposto. Essa
comprovao deve ser realizada por tcnicas cientficas aprovadas pela
comunidade acadmica e cientifica;
- que os processos empregados na obteno da substncia ativa e na
produo, embalagem e rotulagem do medicamento so validados de forma
que o produto atenda aos padres de qualidade j especificados.
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necessrio ressaltar que todos os processos envolvidos desde a


descoberta ou sntese do frmaco at a obteno do produto final devem
estar de acordo com os princpios ticos da comunidade acadmica e
cientifica.
Todo o processo de desenvolvimento de um frmaco, produo de
um medicamento e seu registro leva vrios anos, podendo chegar a quase
duas dcadas. Entretanto, a indstria farmacutica j definiu e compreendeu
esses passos. Aps a descoberta ou sntese de um frmaco, todas as
pesquisas para verificar seu efeito teraputico, sua segurana e sua eficcia,
bem como a etapa de ps comercializao para verificar possveis efeitos
adversos, so denominados de Pesquisa Clnica, a qual subdividida em
vrias etapas: estudos pr-clnicos e estudos clnicos (fases I, II, III e IV).
A seguir, ser demonstrado um resumo das etapas do desenvolvimento de
um novo medicamento, desde o desenvolvimento de uma nova molcula, a
Pesquisa Clnica e as peties para a investigao de novos medicamentos
e para o registro de novos medicamentos:
- Nova entidade qumica: o primeiro passo para o desenvolvimento de um
novo medicamento a sntese de uma nova entidade qumica. Essa
entidade no possui, necessariamente, efeito teraputico. A existncia ou
ausncia desse efeito ser avaliada pelas etapas seguintes, que compem a
Pesquisa Clnica. As fontes atualmente empregadas para obteno de novas
entidades qumicas so, conforme explicado no captulo 03: planejamento
racional (sntese orgnica), modificao molecular e extrao (ou
isolamento) a partir de plantas.
- Estudos Pr-Clnicos: os estudos pr-clnicos compreendem a primeira
etapa da Pesquisa Clnica e envolvem os ensaios laboratoriais para a
investigao das caractersticas da nova entidade qumica. Entre as
caractersticas observadas esto as caractersticas qumicas, fsicas,
biolgicas (como as farmacolgicas e toxicolgicas) e as de pr-formulao.
Os estudos pr-clnicos avaliam a potencialidade teraputica da nova
entidade qumica. Estes estudos so realizados em laboratrios de
investigao cientifica utilizando animais de experimentao (tais como
ratos, camundongos e coelhos) ou tcnicas laboratoriais in vitro (como a
cultura de clulas).
- Petio para novos medicamentos sob investigao: verificadas a
segurana do uso do medicamento e o potencial efeito teraputico da nova
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entidade qumica, necessrio que seja realizada uma petio ao rgo


regulador do pas para que o medicamento sob investigao seja testado em
seres humanos. O medicamento sob investigao chamado IND, do ingls
investigational new drug application, nos Estados Unidos da Amrica. Em
caso de petio afirmativa, sero continuados os estudos pr-clnicos e
iniciados os estudos clnicos.
- Estudos pr-clnicos continuados: estes estudos devem ser realizados
concomitantemente com os estudos clnicos aps a aprovao da FDA para
investigao do novo medicamento. A continuao destes estudos deve
envolver a pesquisa da toxicidade a longo prazo e o desenvolvimento da
formulao do produto, da sua fabricao e de seus controles de produo,
e o desenho da embalagem, do rtulo e da bula do produto. Nessa etapa
so realizados o desenho do produto, o escalonamento da produo, os
controles dos processos de fabricao e os mtodos analticos.
- Estudos clnicos: envolvem as fases I, II e III e so realizados in vivo. So
realizados testes em seres humanos para verificar a eficcia e toxicidade
tanto em indivduos sadios quanto em outras populaes. Os participantes
desses estudos so voluntrios que aceitaram participar do projeto de
pesquisa por livre e espontnea vontade. Antes de participarem do estudo,
esses voluntrios so triados conforme os critrios de incluso e excluso e
os selecionados respondem a um questionrio e assinam um termo de
consentimento livre e esclarecido. Para o desenvolvimento destas etapas do
projeto de pesquisa, este deve ser submetido aprovao de entidades de
tica em pesquisa. Na fase I, so realizados testes para verificar a
segurana desse medicamento em seres humanos. Se demonstrada a
segurana do medicamento, estudos progressivos de fases II e III so
realizados para verificar a sua segurana e eficcia teraputica.
- Petio para registro de um medicamento novo: finalizadas os estudos
pr-clnicos e as etapas I, II e III dos estudos clnicos e confirmadas a
segurana e eficcia do novo medicamento, este deve ser submetido
aprovao para registro em uma petio encaminhada ao FDA (para
medicamentos pesquisados nos EUA). Esta petio ser avaliada pela FDA
e ser realizada uma inspeo da planta pr-aprovada. Em caso de
aprovao pelo rgo regulador, o medicamento novo, chamado NDA, do
ingls new drug application, ser registrado e poder, finalmente, ser
comercializado. A aprovao de uma NDA pela FDA indica que as
evidncias cientficas obtidas demonstram que o frmaco e o medicamento
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so seguros e eficazes para o uso teraputico proposto. Tambm indicam


que existem dados suficientes sobre sua produo e controle e que o rtulo,
a embalagem e a bula finais apresentam as informaes necessrias para
sua comercializao e uso.
- Ps-comercializao: aps o registro do novo medicamento, este ser
lanado no mercado consumidor. Entretanto, no ficar isento de avaliaes.
A fase ps-comercializao pertence fase IV do estudo clnico e envolve a
notificao de informaes sobre farmacologia e toxicologia do novo
medicamento, alm da observao, notificao e avaliao de novas
indicaes possveis para o mesmo. Assim, essa etapa envolve os relatos
de efeitos adversos e de defeitos do produto e a avaliao da extenso da
linha de produtos. A extenso da linha de produtos significa a introduo de
novos produtos da mesma categoria do produto inicial, geralmente para
fornecer ao consumidor mais possibilidades de escolha e proteger a
empresa de outros competidores.
Aps todos os testes e evidncias cientficas, o medicamento
considerado seguro e eficaz para uso e pode ser comercializado. Entretanto,
a fase ps-comercializao necessria para que efeitos no previstos ou
ainda no apresentados seja notificados, mesmo tendo sido realizados
vrios testes cientficos in vivo, in vitro e em animais. A notificao e registro
desses casos pode levar suspenso da venda e uso do medicamento,
caso seja demonstrada toxicidade ou efeito adverso grave. Essa medida de
segurana j retirou alguns medicamentos do comrcio, evitando prejuzos
na sade da populao. Entre os exemplos de frmacos retirados do
comrcio por razes de segurana esto: grepafloxacino HCl, bromfenac
de sdio, cisaprida, alosetrona HCl, fenfluramina HCl, dexfenfluramina
HCl, terfenadina, cerivastatina, mibefradil, astemizol e troglitazona.
A bula do produto acabado deve conter o resumo do processo de
desenvolvimento
do
medicamento,
descrevendo
os
aspectos
farmacolgicos, toxicolgicos, indicaes e contra-indicaes de uso, efeitos
adversos, composio da formulao, dose e condies de armazenamento.
Todas essas informaes so prestradas com base nas informaes obtidas
durante a Pesquisa Clnica.
Os produtos destinados a doenas que ameaam seriamente a
vida, como aqueles utilizados para o tratamento da aids e de cncer, devem
ser regulamentados por processos especiais, alm daquele processo geral
de aprovao descrito anteriormente. Pela sua finalidade, esses
medicamentos podem ser aprovados por programas acelerados. Outros
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protocolos especiais podem ser aplicados a medicamentos para tratamento


de patologias graves cujo tratamento medicamentoso ou alternativo ainda
no seja satisfatrio. Nesses casos, o medicamento sob investigao pode
ser utilizado para tratar alguns pacientes antes da aprovao do FDA. Esse
tipo de protocolo denominado tratamento IND. Nesses casos especficos, o
medicamento sob investigao denominado medicamento rfo, j que
direcionado para um nmero restrito de pacientes com alguma doena rara,
para a qual no existem tratamentos alternativos ou medicamentosos
satisfatrios (Allen Jr et al.).
Casos em que so necessrias alteraes no rtulo, na embalagem,
na bula ou na formulao do medicamento, o fabricante (laboratrio
farmacutico, geralmente) deve submeter uma petio suplementar para
registro do medicamento FDA. Qualquer suplementao desta natureza
denominada SNDA, do ingls supplemental new drug application.
Para a aprovao da comercializao de um medicamento genrico,
ou outra forma de cpia de medicao, de um produto pioneiro
(medicamento de referncia) que j foi aprovado e est sendo
comercializado, nos EUA, necessrio que seja feita uma petio ao FDA.
Esta petio deve ser resumida e denominada ANDA, do ingls
abbreviated new drug application. Nesse caso, o responsvel pelo
medicamento deve encaminhar a documentao contendo os aspectos
qumicos e a biodisponibilidade do medicamento proposto, os detalhes da
produo do medicamento e seus controles. Deve demonstrar, pois,
bioequivalncia com o produto pioneiro. Os dados clnicos sobre eficcia e
segurana no so exigidos, obviamente, pois esses estudos j foram
realizados pelo medicamento pioneiro (ou de referncia). (Code of Federal
Regulations).
No Brasil, a petio para fabricao de produtos genricos deve
seguir as regulamentaes da ANVISA, especificadas na RDC n 135, de 29
de maio de 2003, conforme citado no captulo 02. A autorizao de sua
produo ocorre apenas aps o trmino do prazo de vigncia da patente do
medicamento referncia ou de marca. Entretanto, para que um medicamento
possa ser classificado como genrico, este deve ser submetido a testes de
bioequivalncia para verificar se possuem equivalncia teraputica com o
medicamento de referncia. Assim, aps demonstrada a equivalncia
teraputica, diz-se que os medicamentos genrico e de referncia so
equivalentes farmacuticos, ou seja, so bioequivalentes. A
biodisponibilidade de um frmaco particularmente importante em testes de
bioequivalncia para medicamentos genricos. Para serem considerados
como tal, so realizados diversos experimentos que comprovam que
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medicamentos genrico e de referncia apresentam a mesma taxa de


biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporo total de
substncia que alcana a circulao sistmica. Vale aqui relembrar todos
estes termos, os quais so definidos pela RDC n 135, de 29 de maio de
2003:
Medicamentos bioequivalentes so equivalentes farmacuticos
que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condies
experimentais, no apresentam diferenas estatisticamente significativas em
relao biodisponibilidade RDC n 135, de 29/05/2003).
Equivalentes farmacuticos so medicamentos que contm o
mesmo frmaco, isto , mesmo sal ou ster da mesma molcula
terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacutica,
podendo ou no conter excipientes idnticos. Devem cumprir com as
mesmas especificaes atualizadas da Farmacopeia Brasileira e, na
ausncia destas, com as de outros cdigos autorizados pela legislao
vigente ou, ainda, com outros padres aplicveis de qualidade, relacionados
identidade, dosagem, pureza, potncia, uniformidade de contedo, tempo
de desintegrao e velocidade de dissoluo, quando for o caso (RDC n
135, de 29/05/2003).
Equivalncia teraputica: dois medicamentos so considerados
terapeuticamente equivalentes se eles so farmaceuticamente equivalentes
e, aps administrao na mesma dose molar, seus efeitos em relao
eficcia e segurana so essencialmente os mesmos, o que se avalia por
meio de estudos de bioequivalncia apropriados, ensaios farmacodinmicos,
ensaios clnicos ou estudos in vitro (RDC n 135, de 29/05/2003).
Nos EUA as regulamentaes so diferentes e especficas para
antibiticos, produtos biolgicos (como derivados do sangue humano e
vacinas), medicamentos de venda livre e medicamentos de uso veterinrio.
Dispositivos mdicos, como cateteres e marcapassos cardacos, seguem um
processo diferente de aprovao determninado pelo Code of Federal
Regulations.
O tempo requerido para a introduo de um novo medicamento no
mercado longo, podendo chegar a quinze ou vinte anos. Os estudos prclnicos, que envolvem a sntese e caracterizao inicial do produto, levam,
em mdia 6 anos. A avaliao da segurana da substncia pela FDA, na
petio para novos medicamentos sob investigao, pode durar 30 dias. S
ento que so iniciados os estudos clnicos e os estudos pr-clnicos
continuados, os quais duram, em mdia, 7 anos. A avaliao do NDA pela
FDA, na petio para registro de um medicamento novo, demora, em mdia,
18 meses. Aps aprovao pelo FDA que o medicamento novo pode ser
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registrado e, ento, ser comercializado. A etapa ps-comercializao (fase


IV do estudo clnico) caracterizada pela vigilncia , inspees sanitrias e
relatos de efeitos adversos. Novas levantamentos e testes no medicamento
tambm podem ser realizados durante esta fase (FDA Consumer).

4.2 A RDC n 136, de 29 de maio de 2003


No Brasil, como citado anteriormente, o registro e a aprovao da
comercializao de produtos farmacuticos novos ou inovadores d-se
atravs da RDC n 136, de 29 de maio de 2003. Essa resoluo aplica-se a
novos medicamentos ou medicamentos inovadores com princpios ativos
sintticos ou semissintticos, com exceo daqueles regidos por legislao
especfica. Alm dos medicamentos novos ou inovadores, essa resoluo
aplica-se a novas formas farmacuticas, concentraes, novas vias de
administrao e indicaes de medicamentos por parte de empresas no
detentoras do registro inicial do princpio ativo do medicamento em questo.
Ainda, a mesma resoluo aplica-se ao registro de produtos resultantes de
alteraes das propriedades farmacocinticas, da retirada de componente
ativo de produto j registrado e de sais novos, ismeros, embora a entidade
molecular correspondente j tenha sido autorizada.
Para esses casos, devem ser seguidas medidas em trs momentos,
conforme especificada pela RDC n 136, de 29 de maio de 2003: antes do
registro, no momento do registro propriamente dito e aps o registro.
- Parte I : medidas antecedentes de registro de medicamento novo
A primeira parte da RDC n 136, de 29 de maio de 2003, denominada
parte I diz respeito s medidas antecedentes de registro de
medicamentos novos. Essas medidas relacionam-se com as cabveis de
serem seguidas e executadas em momento anterior ao pedido de registro do
medicamento, ou seja, as medidas necessrias para que seja realizado um
pedido de registro de medicamento novo. So previstas, neste caso, duas
situaes: produto novo nacional (originariamente pesquisado e produzido
no Brasil) e produto novo importado que venha a fazer estudo clnico fase III
no Brasil (parte da pesquisa realizada no Brasil mas com produo em pas
estrangeiro) .
Para que um medicamento novo nacional possa submeter o pedido
de registro no Brasil deve-se apresentar protocolos de pesquisas clnicas e

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resultados do andamento destas pesquisas de acordo com a legislao


vigente ( RDC n 136, de 29/05/03).
J para os casos em que o medicamento novo seja importado mas
que a fase III de sua pesquisa clnica (ensaio clnico) seja realizado no
Brasil, a RDC n 136, de 29 de maio de 2003 especifica que deve
apresentar protocolo de pesquisa e resultado de seu andamento de acordo
com a legislao vigente .
- Parte II : medidas para o registro do medicamento novo
Para que um medicamento novo seja registrado no Brasil
necessria a submisso de um pedido de registro. Esse pedido deve ser
protocolado em um processo nico; entretanto cada forma farmacutica
deste medicamento deve possuir um relatrio separado (RDC n 136, de
29/05/03). Para o protocolo do pedido de registro de medicamento novo
devem ser entregues os seguintes documentos, segundo a mesma
Resoluo:
a) Formulrios de petio de registro;
b) Via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalizao de
vigilncia sanitria; ou comprovante de iseno, quando for o caso;
c) Cpia de Licena de Funcionamento da empresa (Alvar sanitrio)
atualizada;
d) Certificado de Responsabilidade Tcnica, atualizado, emitido pelo
Conselho Regional de Farmcia;
e) Cpia do protocolo da notificao da produo de lotes-piloto;
f) Certificado de Boas Praticas de Fabricao e Controle (BPFC) emitido
pela ANVISA, para a linha de produo na qual o produto classificado como
medicamento novo ser fabricado, ou ainda, cpia do protocolo de
solicitao de inspeo para fins de emisso do certificado do BPFC. Este
protocolo ser vlido desde que a linha de produo pretendida esteja
satisfatria na ltima inspeo para fins de verificao do cumprimento da
BPFC realizada. (RDC n 136, de 29/05/03).

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- Parte III: medidas ps-registro


As medidas ps-registro devem ser tomadas apenas se forem
necessrias alteraes no registro do medicamento. Para as medidas
cabveis a serem tomadas no perodo de ps-registro, a ANVISA
disponibiliza o Guia Para Realizao de Alteraes e Incluses Ps-Registro
de Medicamentos (RDC n 136, de 29/05/03).
Na fase ps-registro, a agncia reguladora preconiza a realizao da
anlise de lotes comercializados para o monitoramento da qualidade e da
conformidade do lote com o medicamento registrado. Ainda, a ANVISA
estabelece que no primeiro semestre do ltimo ano do quinqunio do
registro do medicamento, a empresa responsvel por ele deve apresentar
documentos para a renovao deste registro .(RDC n 136, de 29/05/03).

4.3 Medicamento novo: definio


Um medicamento novo definido como qualquer substncia que,
at ento, no tinha suas segurana e eficcia comprovadas e
reconhecidas, nas suas recomendaes de uso, por especialistas
qualificados. Essa definio foi elaborada pela Food and Drug Administration
(FDA) agncia reguladora norte-americana (Code of Federal Regulation).
Um medicamento no precisa pertencer a uma nova entidade qumica
para ser reconhecido como novo. Para tanto, basta sofrer qualquer alterao
em sua formulao ou em seu mtodo de preparao. A introduo de um
novo frmaco ao medicamento j existente ou a alterao em alguma etapa
da metodologia de fabricao deste medicamento, por exemplo, significam
inovao perante a lei. Por esse motivo, considerado medicamento novo e
deve ser realizado novo pedido de registro deste medicamento. Outras
situaes que classificam o frmaco como novo, pela ocorrncia de
inovao, so a associao de duas ou mais substancias j conhecidas
(antigas) e a mudana nas propores usuais dos frmacos em um produto
farmacutico (Allen Jr et al.).
Outras situaes, ainda, podem ser elencadas: novo uso proposto,
novo regime de dosagem e nova forma de apresentao para medicamentos
j existentes. Quaisquer dessas alteraes necessitam que a segurana e a
eficcia do medicamento sejam novamente reconhecidas para novo registro
do medicamento (Allen Jr et al.).

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4.4 Nomenclatura de frmacos
Quando um composto orgnico (princpio ativo ou frmaco so seus
sinnimos) extrado e isolado de fonte natural pela primeira vez ou quando
ocorre a primeira sntese de um composto em laboratrio (por modificao
molecular ou planejamento racional), este designado pela sua frmula
emprica, ou seja, uma frmula indicando quais e quantos tomos existem
naquela molcula. Um exemplo a frmula C16H19N305S. 3H20 ,
representativa da amoxicilina (Allen Jr et al.).
Novos experimentos so realizados a seguir e, ento, a localizao e
disposio dos tomos na molcula so conhecidas. O composto recebe,
com essas informaes, um nome qumico sistemtico (Allen Jr et al.). O
nome qumico deve descrever de forma especfica e adequada a localizao
dos tomos dentro da molcula. Dessa forma, cada molcula dever conter
apenas um nome qumico e, da mesma forma, cada nome qumico ser
correspondente a um nico composto qumico. Exemplos:
a) 4-tia-1-azabicilco[3.2.0] heptano-2-cido carboxlico
b) 6- [amino(4-hidroxifenil)acetil]amino-3
c) 3-dimetil-7-oxo
d) tiidrato 2S-[2[5 6S]]
O nome qumico sistemtico, como se pode observar, um tanto
longo e no seria nada fcil e prtico comercializar um produto ou referir-se
a ele utilizando este nome. Para isso, aps a definio do nome qumico,
adotado um outro nome pela comunidade cientfica, o nome do sal. Este
nome no to descritivo quanto o anterior, mas pode relacionar-se a uma
determinada entidade qumica. Este nome mais curto do princpio ativo
aquele que vem estampado na bula, na embalagem e no rtulo do
medicamento indicando o nome do frmaco (princpio ativo). Como exemplo,
podem ser citados: amoxicilina, glibenclamida, propanolol, dentre tantos
outros conhecidos.
Atualmente, algumas empresas farmacuticas tm o hbito de
fornecer um cdigo molcula durante a pesquisa clnica. Este cdigo
dado antes mesmo de ser fornecido o nome genrico e formado por letras
e nmeros (Allen Jr et al.) .As letras formam o prefixo do cdigo e indicam,
geralmente, o nome da empresa responsvel pela molcula. Os nmeros
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indicam o composto-teste. Um exemplo o cdigo SQ 14.225, que o


cdigo do captropril, onde SQ indica Squibb.
Assim que os ensaios pr-clnicos e clnicos indicarem que a molcula
(ainda sob o cdigo alfa-numrico) possui segurana e eficcia e que ela se
trata de um frmaco promissor, a empresa responsvel pela molcula deve
propor formalmente um nome genrico e submeter esse nome a um
escritrio de patente. Tambm pode encaminhar para esse escritrio o nome
da marca desejado. Deve-se ressaltar que o nome genrico refere-se ao
frmaco, ou seja, substncia pura com efeito teraputico em avaliao. J
o nome da marca refere-se ao nome comercial, ao medicamento, o qual
poder ter em sua composio apenas um frmaco ou dois ou mais
frmacos em associao. As patentes do frmaco e do medicamento devem
ser reconhecidas em um compndio oficial e, ento, o nome genrico dever
ser adotado nos ensaios subsequentes (Allen Jr et al.).

4.5 Caracterizao biolgica


Os compostos qumicos isolados de fontes naturais ou desenvolvidos
em laboratrio (modificao molecular ou planejamento racional) devem ser
submetidos a ensaios pr-clnicos para avaliar seu potencial teraputico.
Esses estudos abrangem as caractersticas farmacolgicas, metablicas e
toxicolgicas da molcula. Os objetivos desses estudos, portanto, so
analisar a segurana do uso do composto e seu potencial teraputico. Caso
um destes dois pontos no seja confirmado nos estudos pr-clnicos, os
ensaios so encerrados. Caso contrrio, os ensaios continuam.
O julgamento da segurana e eficcia do frmaco em estudo obtido
da anlise de diversas caractersticas desse frmaco, tais quais absoro,
distribuio, armazenamento, metabolizao, excreo e mecanismo de
ao. Para a caracterizao do composto qumico, durante os ensaios prclnicos so realizados tanto testes in vitro (cultura de clulas e rgos, por
exemplo) quanto in vivo (neste, caso, em animais de experimentao).
Entretanto, necessrio ressaltar que o uso das tcnicas in vitro no
substitui completamente o uso da experimentao animal, visto que esta
fornecer um panorama de como a molcula comportar-se-ia no organismo
humano.
O principal objetivo dos estudos in vivo com animais obter
informaes bsicas sobre a segurana e a eficcia de frmacos em seres
humanos. H uma grande dificuldade neste processo, visto as diferenas
entre as espcies e ao fato de as respostas observadas nos animais no
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predizerem, necessariamente, as respostas em humanos. As modernas


tecnologias hoje disponveis vm tentando minimizar essas diferenas entre
espcies ao criar em laboratrio modelos animais mimetizando doenas
humanas. Exemplo: para mimetizar o diabetes mellito tipo I e a hipertenso,
so utilizados animais geneticamente modificados para expressar uma
dessas doenas. Para o estudo de vrios tipos de tumores, so utilizados
transplantes de tumores em animais de vrias espcies. o caso do estudo
do tumor de Ehrlich, transplantado em camundongos para o estudo deste
tumor. Alguns animais, ainda, tm se mostrado melhores para o estudo de
determinado rgo ou determinada
doena humana. Por exemplo, ratos
e cachorros so teis para o estudo da hipertenso, enquanto que para o
estudo de doenas respiratrias os animais mais indicados so o co e o
porquinho-da-ndia (Katzung).
Aps serem verificadas a segurana e a eficcia do composto qumico
estudado, so realizados estudos de formulao.

4.6 Estudos de formulao


Quando uma substncia promissora caracterizada quanto sua
atividade biolgica, ela tambm avaliada em suas propriedades fsicas e
qumicas. Essas propriedades conduzem a estudos de formulao que,
quando bem sucedidos, geram formas farmacuticas estveis e eficazes. Os
pesquisadores responsveis por essa rea so os farmacuticos, que
possuem experincia com o desenvolvimento de medicamentos. Assim,
quando as informaes fsico-qumicas forem avaliadas, os estudos de
formulao iniciais sero realizados para a obteno de formas
farmacuticas. A partir dessa formulao sero realizados os ensaios
clnicos em humanos. Durante os ensaios clnicos, os estudos sobre
formulao prosseguem at a obteno de uma formulao final, seguida da
mudana da preparao do medicamento em pequena escala (projeto piloto)
para grande escala (Allen Jr et al.).
Os engenheiros qumicos tambm so profissionais de extrema
importncia nos estudos de formulao iniciais do medicamento, auxiliando
no planejamento, cronograma e implementao da produo de matriasprimas para sua produo. Essas atitudes so importantes para fornecer
quantidade suficiente de princpio ativo para a continuidade dos ensaios prclnicos e clnicos e da produo da forma farmacutica em pequena e
grande escalas. Em cada uma destas etapas do processo deve haver um
completo e rigoroso controle de qualidade e de verificao (Allen Jr et al.).
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Outro aspecto de extrema importncia, no s na etapa de


formulao do medicamento, mas em toda a pesquisa clnica,
desenvolvimento do frmaco e registro, a documentao completa sobre
as caractersticas, a produo e todos os controles. Todas essas
informaes sero imprescindveis no processo de autorizao e registro
pelo rgo competente.
4.6.1 Estudos de pr-formulao
Cada substncia apresenta caractersticas qumicas e fsicas que
devem ser consideradas antes do desenvolvimento da formulao
farmacutica. Dentre estas caractersticas esto: a solubilidade, o coeficiente
de partio, a velocidade de dissoluo, a forma fsica e a estabilidade.
Detalhes pormenorizados de cada uma destas caractersticas sero
relatados no captulo 05, onde estas caractersticas sero relacionadas com
os processos farmacodinmicos e farmacocinticos para melhor
compreenso.
A) Solubilidade
A solubilidade de um frmaco importante para que ocorra sua
absoro e, consequentemente, produo de efeito teraputico. Um frmaco
administrado por qualquer via deve apresentar alguma solubilidade aquosa.
Frmacos pouco solveis em gua (menos que 10 mg/mL de gua) podem
exibir absoro lenta, errtica e/ou incompleta e, assim, produzir resposta
mnima, mesmo sendo administrado na dose adequada. Aumento na
solubilidade em gua pode ser obtido atravs de derivados mais solveis,
como sais e steres, ou atravs da complexao qumica ou, ainda, atravs
da reduo do tamanho da partcula do frmaco (Allen Jr et al.).
B) Coeficiente de partio
Para produzir a resposta biolgica necessria, o frmaco deve
alcanar sua estrutura alvo atravs da travessia de membranas biolgicas
celulares. As membranas celulares, sejam de quaisquer rgos ou tecidos
(vasos sanguneos, hepatcitos, entercitos, neurnios), so formadas por
uma bicamada lipdica, na qual esto inseridas protenas. A capacidade de o
frmaco passar por essas barreiras influenciada pela relao da afinidade
da molcula do frmaco por lipdios (lipofilia) versus afinidade por gua
(hidrofilia). Essa relao denominada coeficiente de partio leo: gua e
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sugere a medida de distribuio das molculas do frmaco em um sistema


lipoflico-hidroflico. Essa medida indica a capacidade do frmaco em
penetrar em sistemas biolgicos multifsicos, como as membranas (Allen Jr
et al.).
C) Velocidade de dissoluo
A velocidade pela qual uma substncia dissolve-se em um meio
denominada de velocidade de dissoluo. Os dados de velocidade de
dissoluo, quando analisados em conjunto com os dados de solubilidade,
de constante de dissoluo e de coeficiente de partio podem fornecer um
indicativo sobre o potencial de absoro do frmaco. Para uma mesma
entidade qumica, o suo de sua forma cida, bsica ou sal, assim como a
forma fsica (por exemplo, o tamanho da partcula), pode resultar em
diferenas substanciais na velocidade de dissoluo (Allen Jr et al.).
D) Forma fsica
As formas cristalina e amorfa e/ou tamanho de partcula de um p
afetam a velocidade de dissoluo (como mencionado acima) e, portanto, a
velocidade de extenso de absoro para vrios frmacos. Por exemplo,
pela reduo do tamanho de partcula e aumento da rea superficial de um
frmaco pouco solvel em gua, sua velocidade de dissoluo e absoro
aumentada. Isso ocorre pelo aumento da exposio da molcula de frmaco
ao fluido do trato gastrintestinal. O tamanho da partcula tambm
imprescindvel para frmacos administrados por inalao. Quanto menor o
tamanho da partcula, mais profunda a penetrao no trato respiratrio.
Dessa forma, a resposta biolgica de um frmaco pode ser otimizada pelo
controle seletivo dos seus parmetros fsicos (Allen Jr et al.).
E) Estabilidade
As estabilidades qumica e fsica de uma nica substncia ou de
combinaes de substncias so essenciais para a preparao bem
sucedida de um medicamento. Para um determinado frmaco, um tipo de
estrutura cristalina pode fornecer maior estabilidade do que outras
estruturas, podendo, ento, ser preferido. Para frmacos suscetveis
oxidao, a adio de agentes antioxidantes necessria. Para aqueles que
sofrem hidrlise, a proteo frente umidade (UR) durante a formulao, o
processamento e o acondicionamento requerida para prevenir a
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decomposio do frmaco. Em cada caso, ensaios de estabilidade em vrias


condies de temperatura e umidade relativa (40 C e 75% UR; 30 C e
60% UR), presena de luz, ar e tipo de material de acondicionamento, so
essenciais para assegurar a estabilidade do medicamento (Allen Jr et al.).
4.6.2 Formulao inicial e materiais para ensaios clnicos
O produto inicial formulado usando as informaes resultantes dos
estudos de pr-formulao, assim como as consideraes acerca da dose,
forma farmacutica, via de administrao e produto comercial proposto.
Dessa forma, dependendo do desenho do protocolo clnico e do produto final
desejado, os formuladores podem desenvolver uma forma farmacutica
especfica com uma ou mais concentraes para serem utilizadas pela via
de administrao desejada. Por forma farmacutica entende-se cpsula,
comprimido, aerossol, adesivos transdrmicos. Por via de administrao,
como assinalado em momento anterior, entende-se retal, oral, intravenosa,
entre outras. Formas farmacuticas adicionais, para serem administradas
sob outras vias, podem ser posteriormente desenvolvidas, dependendo das
exigncias do paciente, da utilidade teraputica e das exigncias do
mercado consumidor. Este fator ltimo tem grande importncia quando o
frmaco pode ser administrado em crianas (Allen Jr et al.).
Durante os estudos de fase I, cpsulas contendo a substncia ativa
ou sozinha ou com a adio de coadjuvantes so empregadas em
medicamentos administrados por via oral por repetidas vezes. Excipientes
so includos na formulao empregada durante os ensaios clnicos de fase
II. Durante os estudos clnicos, as informaes sobre absoro, distribuio,
metabolismo e excreo das molculas de frmaco so analisadas para
obter o perfil farmacocintico e a sua biodisponibilidade na formulao ora
administrada. Diferentes formulaes podem ser preparadas e examinadas
para desenvolver aquela que apresente as caractersticas desejadas. Ainda
durante os estudos de fase II, a forma farmacutica selecionada e
desenvolvida para os ensaios clnicos de fase III. Esta a formulao que
ser submetida aprovao pelo rgo competente para comercializao e
uso (Allen Jr et al.).
Materiais ou suprimentos para os ensaios clnicos correspondem a
todas as formulaes usadas na avaliao clnica de um novo medicamento.
Eles incluem a proposta de um novo medicamento, os placebos e os
medicamentos com os quais o novo frmaco est sendo comparado
(medicamento de comparao). Vale lembrar aqui que placebo corresponde
a materiais inertes usados como controle. Todos os materiais so
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preparados em formas farmacuticas indistinguveis, tanto na aparncia,


quanto no sabor, no odor ou quaisquer outras caractersticas. Devem ser
acondicionados com rtulos codificados mas sem nenhuma meno ao
material contido. Isso se faz necessrio para evitar possvel tendncia em
estudos cegos, onde ao menos um dos componentes do estudo (o paciente,
por exemplo) no conhece a natureza do que est sendo administrado (se
frmaco em estudo, se placebo ou se medicamento de comparao). No
final do estudo clnico, os cdigos so abertos e os resultados so avaliados
estatisticamente. Alguns estudos so chamados, entretanto, abertos, pois
todas as partes (pacientes e pesquisadores) podem saber qual o produto
est sendo administrado (Allen Jr et al.).
Alguma companhias farmacuticas tm unidades especiais para
preparao, controle analtico, codificao, acondicionamento, rotulagem,
transporte e manuteno de registros especiais para ensaios clnicos.
Outras, ainda, integram essas atividades dentro dos setores de
desenvolvimento e produo existentes. Alem destas, existem companhias
que contratam empresas especializadas (terceirizao de servio) para
preparar os materiais e administrar os ensaios clnicos (universidades por
exemplo).
Em todos os programas de ensaio clnico, os rtulos da embalagem
de um frmaco sob investigao devem conter a declarao Cuidado: novo
frmaco limitado por lei federal para uso em pesquisa. Uma vez recebido
pelo investigado, os materiais do ensaio clnico podem ser administrados
somente aos indivduos participantes do estudo. O acondicionamento em
blister costuma ser usado em ensaios clnicos e o rtulo imediato contm o
nmero do protocolo ou estudo clnico. Tambm deve conter a identificao
do paciente, nmero do pesquisador responsvel, orientaes para uso,
cdigo que distingue o produto sob investigao, placebo e medicamento de
comparao, e outras informaes relevantes. Registros sobre a disposio
do frmaco devem ser mantidos pelo nmero do paciente, datas e
quantidades administradas. No caso de existncia de um departamento de
farmcia no local de estudo, como no caso de hospitais universitrios, os
farmacuticos em geral auxiliam no controle dos materiais (Allen Jr et al.).
Quando uma investigao concluda, suspensa, descontinuada, ou
completa, todos os materiais devem retornar ao responsvel pelo produto e
o levantamento do material usado e no usado deve ser feito.

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Captulo 05 Aspectos biolgicos, fsicos e qumicos do medicamento
5.1 Aspectos farmacolgicos sua ralao com os aspectos fsicoqumicos do medicamento
Farmacologia o estudo dos efeitos das substncias qumicas sobre
as funes dos sistemas biolgicos (Rang et al.). Isto significa dizer que a
farmacologia estuda a forma como as substncias qumicas (geralmente os
frmacos) interagem com as estruturas biolgicas do organismo para
prevenir, tratar, curar ou diagnosticar uma doena. forma como ocorre a
interao entre frmaco e organismo d-se o nome de mecanismo de ao
do frmaco.
Hoje, a farmacologia no pode ser estudada como matria isolada.
Ela tem suas bases em disciplinas como qumica, fisiologia, patologia e
bioqumica. Ainda, hoje a farmacologia abrange vrias especialidades como
a farmacologia dos sistemas (neurofarmacologia, farmacologia respiratria,
farmacologia cardiovascular), a farmacologia molecular e a quimioterapia.
Como uma rede de conhecimentos sem limites, a farmacologia, na
atualidade, serve como base para vrias outras disciplinas tais como
farmacogentica,
farmacogenmica,
farmacoepidemiologia,
farmacoeconomia. Todas essas disciplinas inter-relacionadas levam ao
conhecimento amplo e profundo das caractersticas dos frmacos.
A partir da rea bsica da farmacologia surgem duas subreas: a
farmacocintica e a farmacodinmica. A farmacodinmica estuda os efeitos
fisiolgicos e bioqumicos do frmaco sobre o organismo, bem como seu
mecanismo de ao. Atravs da relao entre a concentrao do frmaco e
sua estrutura alvo, fornece informaes sobre como a molcula do frmaco
interage e liga-se aos receptores para, na clula alvo, desempenhar seu
papel e promover seu efeito biolgico. Envolve a translocao de molculas,
sua ligao s protenas plasmticas e sua partio pelos tecidos corporais.
J a farmacocintica estuda o caminho percorrido pelo frmaco no
organismo, desde sua administrao at sua eliminao. Dessa forma, a
farmacocintica estuda quatro pontos: a absoro, a distribuio, o
metabolismo e a excreo do frmaco pelo organismo.
Atualmente, as pesquisas envolvendo o desenvolvimento de frmacos
enfatizam o conhecimento da etiologia (causa) e da fisiopatogenia (processo
de desenvolvimento) da doena. Conhecendo estes dois fatores da
patologia, pode-se desenvolver frmacos que interfiram neste processo.
Embora a etiologia precisa de muitas doenas ainda no estejam totalmente
esclarecidas, sabe-se que seu desenvolvimento est relacionado com
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alteraes bioqumicas, proliferao celular anormal, deficincias


endgenas, toxinas exgenas ou mesmo infeces por patgenos. Esses
cenrios, portanto, norteiam o desenvolvimento de frmacos. Em um
processo bioqumico, por exemplo, so realizadas vrias reaes
enzimticas. O conhecimento dessas reaes, tanto no estado fisiolgico
normal quanto no estado patolgico, pode levar ao desenho e
desenvolvimento de um frmaco que altere o cenrio e proporcione a
correo das imperfeies dessas reaes. Exemplo importante o
enalaprilato, que inibe a enzima conversora de angiotensina (ECA) (Allen Jr
et al.).
Dessa forma, para que um frmaco produza o efeito biolgico
esperado no organismo, necessrio que as molculas desse frmaco se
liguem a estruturas celulares. Sem essa interao a ao esperada do
medicamento no ocorrer. A ligao das molculas do frmaco a estruturas
celulares se d por interaes qumicas. Normalmente, as estruturas
celulares so protenas celulares, as quais so genericamente chamadas de
alvos, e cujas estruturas qumicas acoplam-se de forma justa molcula
do frmaco (Rang et al.). Entretanto, h excees onde alguns agentes
farmacolgicos interagem no com protenas, mas com molculas de DNA
ou lipdios.
Os alvos proticos aos quais os frmacos se ligam podem ser:
enzimas, molculas transportadoras, canais de ons ou receptores.
Geralmente, canais de ons e receptores encontram-se acoplados
membrana celular, enquanto molculas transportadoras e enzimas podem
estar presentes nos ambientes intra ou extra-celular.
Como exemplo de receptor pode-se citar o receptor nicotnico de
acetilcolina, que capta esse neurotransmissor. Os canais de sdio, que so
modulados pela aldosterona e esto presentes nos tbulos renais, so
exemplos de canais inicos. J a cicloxigenase exemplo importante de
enzima envolvida em processos inflamatrios e que pode ser inibida pela
aspirina. Como exemplo de protena transportadora, cita-se a bomba de
prtons presente na mucosa gstrica, que pode ser inibida pela ao do
omeprazol.
Entretanto, a molcula de frmaco altamente seletiva. Isso quer
dizer que o frmaco, para produzir o efeito biolgico esperado, no se liga a
qualquer alvo, mas sim a um nico tipo especfico. Da mesma forma, a
protena biolgica acopla perfeitamente a molcula do frmaco, no
interagindo quimicamente com outros frmacos estruturalmente diferentes.
Diz-se, ento, que os frmacos possuem alvos especficos. comum a
comparao dessa situao com a de uma chave e uma fechadura. Do
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mesmo modo como uma porta s ir se abrir se a chave correta for acoplada
sua fechadura, a ao biolgica do frmaco s ocorrer se este ligar-se ao
seu alvo especfico. por isso que dito que o alvo e a molcula de
frmaco so estruturas especficas e altamente seletivas.
Assim como os frmacos, as substncias endgenas tambm
exercem suas funes ao se ligar a alvos especficos. Como exemplo, podese citar a histamina, mediador endgeno presente em reaes alrgicas.
Para produzir seus efeitos biolgicos, a histamina deve se acoplar ao
receptor de histamina, chamado receptor H. Como existem 4 subtipos de
receptor H, h vrias aes biolgicas para histamina, dependendo do
receptor ao qual ela se acopla. Assim, ocorre contrao da musculatura lisa
quando a histamina liga-se ao receptor H1 e estmulo da secreo gstrica
quando esta se acopla ao receptor H2 (Rang et al.).
O ato de o frmaco ou substncia endgena ligar-se ao alvo
especfico (aqui chamado de receptor, de forma genrica) significa que este
receptor foi ocupado pela molcula deste frmaco ou substncia endgena.
Entretanto, para haver uma resposta biolgica, o frmaco ou substncia
endgena deve no somente ocupar o receptor, mas tambm ativ-lo. Isto
quer dizer que algumas substncias ocupam o espao do receptor e o
ativam, produzindo uma resposta biolgica. Nesse caso, a substncia
chamada de agonista. Entretanto, quando a substncia ou frmaco liga-se
ao receptor, mas no o ativa, chamada de antagonista do receptor. O
antagonista, ento, no produz a resposta biolgica e impede a ocupao do
receptor pelo agonista (Rang et al.). Ressalta-se, portanto, que o frmaco ou
substncia de carter antagonista inibe ou abole o efeito do agonista.
A ocupao de um receptor est relacionada com a afinidade entre
frmaco e receptor. A afinidade, por sua vez, est diretamente relacionada
com a potncia do frmaco. Ou seja, frmacos altamente potentes so
aqueles que ocupam uma grande quantidade de receptores, j que tm alta
afinidade por eles. Como agonistas e antagonistas ligam-se ao receptor,
ambos possuem afinidade e potncia. J a ativao do receptor est
relacionada com eficcia. So eficazes, portanto, as substncias agonistas,
j que conseguem ativar o receptor, e ineficazes (do ponto de vista de
ativao) os antagonistas.
A ocupao de receptores por uma molcula de frmaco ou
substncia endgena pode ser uma forma til de avaliar a sua potncia. Mas
de maior utilidade a avaliao direta da resposta biolgica provocada pelo
agonista. Entende-se como resposta biolgica os efeitos finais provocados
pelo agonista, tais como aumento/diminuio da presso arterial, taxa de
glicemia, taxa de colesterol, aumento/diminuio de batimentos cardacos,
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aumento/diminuio da frequncia respiratria, entre inmeros outros


exemplos. Essa medio da potncia do frmaco ou substncia endgena
leva em considerao a concentrao utilizada da substncia e a % da
resposta biolgica. O resultado, geralmente, plotado em grficos
denominados de curva de dose-resposta, como exemplificado na Fig 4.1.
Entre as informaes que podem ser obtidas de uma curva de doseresposta esto a resposta mxima (Emx) e a concentrao ou dose
necessria para obter 50% da resposta mxima (CE 50 ou DE50). A Emx
corresponde ao efeito mximo que determinada substncia ou frmaco pode
produzir no organismo. Como exemplo, observando a figura 4.1, pode-se
concluir que a resposta mxima da fenilefrina (PHE) ocorre quando so
administradas 3g do frmaco, presso de 100 mmHg (nas condies do
experimento realizado por Viaro et al.). Analisando os resultados do mesmo
experimento (Fig 4.1, adaptado dos mesmos autores acima), a E mx do
cloreto de potssio (KCl), presso de 100 mmHg, de 2g. Portanto, a
CE50 (ou DE50) corresponde a 1g, j que CE50 corresponde dose
necessria para produzir 50% (metade) do efeito obtido com a dose mxima.

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Fig 4.1 Curva dose x resposta a concentraes frequentes de fenilefrina,


prostaglandina, noradrenalina e cloreto de potssio. No grfico, so
plotadas as diferentes concentraes de cada droga no eixo X, enquanto
que a % da resposta biolgica plotada no eixo Y. (Adaptado de: Viaro F.,
Carlotti C.G., Rodrigues A.J., et al. 2007

Para produo do efeito biolgico esperado, portanto, necessrio


que ocorra uma sinalizao ao nvel celular. Dentre os mecanismos
utilizados pela clula para produzir estes sinais est a regulao nas
concentraes intracelulares de ons. O clcio (Ca+2) um dos ons
fundamentais que deve estar em concentraes adequadas no interior da
clula.
O papel do clcio como regulador das funes celulares de extrema
importncia e muitos frmacos influenciam as concentraes desse on para
promover seu efeito biolgico. Em um indivduo sadio, a concentrao
intracelular Ca+2 de 10-7 mol/L, enquanto a extracelular cerca de 2,4
mmol/L. A diferena no gradiente de concentrao favorece a entrada de
Ca+2 na clula, a qual inibida por transporte ativo. Em muitas situaes
patolgicas ocorre entrada excessiva de Ca+2 no interior da clula, o que
leva a desequilbrios funcionais. nesse ponto que muitos frmacos atuam,
regulando as concentraes intra e extracelular de Ca+2.
Ainda, para que um frmaco possa produzir o efeito biolgico na
clula ou tecido alvo necessrio que ele esteja em uma concentrao
adequada nesse local. Essa concentrao, por sua vez, influenciada pela
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translocao da molcula do frmaco pelo organismo.


Translocao significa dizer que o frmaco move-se pelo organismo. A
translocao das molculas de frmaco ocorre atravs da corrente
sangunea ou atravs da passagem pelo interior de clulas. A corrente
sangunea leva as molculas do frmaco a longas distncias em uma alta
velocidade. J a passagem da molcula do frmaco pelo interior da clula
ocorre quando esta precisa ser absorvida, metabolizada, excretada ou
utilizada por esta clula alvo. A passagem do frmaco pela clula
chamada de difuso e depende de fatores como a lipossolubilidade e o
tamanho molecular. As molculas do frmaco atravessam as clulas atravs
da membrana celular por uma das seguintes formas:
- Difuso atravs de poros aquosos;
- Pinocitose;
- Difuso direta atravs dos lipdios;
- Combinao com protenas transportadoras
.
A concentrao do frmaco no local alvo de ao depende, tambm,
da sua ligao s protenas plasmticas e de sua partio nos diversos
tecidos corporais. Muitos frmacos, quando na corrente sangunea,
apresentam-se majoritariamente, cerca de 99%, na forma ligada s protenas
plasmticas. O 1% restante apresenta-se na forma livre em soluo aquosa.
essa pequena poro livre a responsvel pela produo do efeito
biolgico, constituindo a forma farmacologicamente ativa (Rang et al.).
A albumina a protena plasmtica mais importante. Ela
responsvel por ligar muitas substncias cidas, incluindo frmacos como o
warfarin, anti-inflamatrios no-esteroidais e sulfonamidas, e algumas
substncias bsicas, tais como antidepressivos tricclicos e clorpromazina.
Em situaes normais, a concentrao plasmtica de albumina de
4g/100mL.
Dependendo da polaridade do meio (tecido ou rgo) em que o
frmaco atua, quantidade maior ou menor das molculas do frmaco pode
ali se acumular. A quantidade acumulada depende, ento, do coeficiente de
partio leo: gua desse frmaco.
Um dos tecidos mais importantes para a questo de depsitos de
frmacos o tecido adiposo. Como ele tem propriedade apolar, por ser
formado por lipdios, frmacos com coeficiente de partio leo: gua baixo
sofrem pouco acmulo nesse tecido, enquanto frmacos com algo
coeficiente, acumulam-se significativamente. A morfina exemplo de
frmaco que, embora lipossolvel, tem coeficiente de partio leo: gua
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0,4, o que acarreta pouco acmulo no tecido adiposo. J o tiopental, cujo


coeficiente igual a 10, acumula-se de forma significativa no mesmo tecido,
sendo, por essa razo, contra-indicado para induo de anestesia.
O processo de avaliao dos compostos qumicos quanto aos
aspectos farmacolgicos, metablicos e toxicolgicos deve ser realizado por
profissional especializado em farmacologia. A anlise desses aspectos
fornece o perfil farmacolgico do frmaco e, para tal, so realizados os
ensaios pr-clnicos j citados em momento anterior.
Para obter o perfil farmacolgico os pesquisadores farmacologistas
progridem passo a passo em nveis cada vez mais complexos e sofisticados
de avaliao, baseando-se nos resultados obtidos com os experimentos
anteriores. Para tanto, lanam mo de testes de cultura in vitro, sistemas
enzimticos e modelos animais in vivo. Estes ltimos so utilizados quando
os compostos testados apresentarem real potencial como candidatos a
medicamento (Allen Jr et al.).
Os estudos iniciais determinam a seletividade de um determinado
composto para vrios receptores e sua atividade contra sistemas
enzimticos selecionados. Somente depois de caracterizados os receptores
ou as enzimas alvo que os testes dos efeitos dos compostos sobre as
funes celulares so realizados para analisar a sua eficcia e seu papel
como agonista ou antagonista. Ento, estudos com animais so realizados
para avaliar os efeitos farmacolgicos do composto qumico sobre rgos
especficos. Finalmente, so realizados estudos em modelos animais de
doenas humanas para as quais o composto considerado um bom
candidato (Allen Jr et al.).
Os estudos com animais nos estudos pr-clnicos so realizados,
geralmente, em animais pequenos, geralmente roedores (como
camundongos e ratos). Vrias so as razes para esta medida:
- baixo custo;
- grande disponibilidade de animais;
- necessidade de pequena quantidade de frmaco;
- facilidade de administrao por vrias vias (oral, inalao, intravenosa).
Entretanto, o FDA preconiza que os estudos farmacolgicos e
toxicolgicos finais devem ser realizados em duas ou mais espcies
diferentes de animais. Essa exigncia inclui um roedor e outro tipo de
animal. Ainda, os frmacos so estudados em vrias doses para determinar
seu efeito farmacolgico, sua potncia e sua toxicidade (Allen Jr et al.).
medida que os estudos pr-clnicos progridem para um determinado
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candidato frmaco, os ensaios de metabolismo e toxicidade so iniciados


(Allen Jr et al. ).

5.2 Aspectos metablicos e sua relao com os aspectos fsicoqumicos dos medicamentos
Como dito anteriormente, o caminho percorrido pelo frmaco no
organismo, desde sua administrao at sua eliminao chama-se
farmacocintica e envolve quatro pontos: a absoro, a distribuio, o
metabolismo e a excreo do frmaco pelo organismo.

Absoro

A absoro pode ser definida como a passagem de uma substncia


de seu local de administrao para o plasma. A via de administrao o
caminho pelo qual o medicamento levado ao organismo para exercer seu
efeito (Basile & Paulo, 1994). Ocorre para todas as vias de administrao,
exceto a intravenosa (j que nesse caso, a substncia administrada
diretamente na corrente sangunea). Dessa forma, para que um frmaco
possa exercer seu efeito biolgico na estrutura alvo, ele deve alcanar
essa estrutura atravs da corrente sangunea. Ocorrem excees onde a
absoro no importante para a ao do frmaco, como o caso de
inalao de broncodilatadores na forma de aerossol, onde a via de
administrao (inalao) leva o frmaco diretamente para o local de ao
(brnquios e bronquolos), no sendo necessria a passagem pelo plasma.
A absoro de molculas de frmaco ocorre de forma semelhante a
de outras barreiras epiteliais, sendo influenciada pela lipossolubilidade e
ionizao das molculas e pelo pH do meio. Frmacos considerados cidos
ou base fracas apresentam baixo valor de pKa por sofrerem pouca ionizao
e, assim, apresentam baixa lipossolubilidade. Dessa forma, essas
substncias so transportadas principalmente por molculas proticas
transmembrana. J os frmacos classificados como cidos ou bases fortes
apresentam alto valor de pKa e, portanto, alta lipossolubilidade, sendo
rapidamente transportados pelos lipdios da membrana celular. Assim,
conhecendo a lipossolubilidade de um frmaco, pode-se prever muitas de
suas propriedades farmacocinticas, tais como velocidade de absoro pelo
intestino, penetrao pela barreira hematoenceflica e eliminao renal. A fig
4.2 ilustra valores de pKa para alguns frmacos e sua classificao em
cidos ou bases fracas ou fortes. A anfetamina, por exemplo, considerada
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base fraca pois apresenta pKa igual a 9,9. Enquanto isso, o diazepam
considerado base forte pelo pKa correspondente a 3,3. Como se v,
frmacos como atropina e anfetamina so considerados bases fracas, o
que significa dizer que apresentam baixa solubilidade nos lipdios da
membrana plasmtica e, portanto, so incapazes de passar por ela atravs
da difuso. O mesmo pode ser dito de cidos fracos, como penicilinas e
aspirina, que por sua baixa lipossolubilidade, tm passagem muito reduzida
pelo mecanismo da difuso. Com o mesmo raciocnio pode-se dizer que
frmacos considerados cidos fortes, como cido ascrbico e fenitona, e
frmacos considerados bases fortes, como clordiazepxido e diazepam,
apresentam alta lipossolubilidade e, por isso, passam rapidamente pela
membrana plasmtica difundindo-se pelos lipdios ali presentes. Assim,
conhecendo a lipossolubilidade de um frmaco, pode-se prever muitas de
suas propriedades farmacodinmicas, tais como velocidade de absoro
pelo intestino, penetrao pela barreira hematoenceflica e eliminao renal.

Fig 4.2 Exemplos de drogas e seus coeficientes de pKa. Frmacos considerados


cidos ou bases fracas apresentam baixa lipossolubilidade, enquanto aqueles
considerados cidos ou bases fracas apresentam alta lipossolubilidade.
(Adaptado de: Neurofarmacologia. www.sistema nervoso.com)

Os frmacos administrados por via oral, por exemplo, so absorvidos


em 1 a 3 horas. Os fatores que podem alterar a velocidade da absoro
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incluem: a motilidade gastrintestinal, o tamanho da partcula e sua


formulao e os fatores fsico-qumicos dos frmacos.
Motilidade gastrintestinal e absoro de frmacos so diretamente
proporcionais. Ou seja, motilidade gastrintestinal diminuda resulta em
absoro diminuda, enquanto que motilidade gastrintestinal acelerada
aumenta a absoro de molculas de frmaco. Entretanto, o movimento
excessivamente rpido desses rgos, como quadros diarreicos, pode
prejudicar a absoro, diminuindo-a consideravelmente. A motilidade
gastrintestinal pode ser diminuda por distrbios patolgicos (como
enxaqueca e neuropatia diabtica), por tratamentos farmacolgicos (como
bloqueadores de receptores muscarnicos) e pelo uso de frmacos logo aps
a refeio. Entretanto, a administrao de frmacos logo aps as refeies
muitas vezes receitada pelo mdico para evitar absoro muito rpida do
frmaco e, consequentemente, levar a uma concentrao plasmtica
elevada de forma brusca. A motilidade gastrintestinal e a absoro de
frmacos, por sua vez, podem ser aumentadas com o uso de substncias
como a metoclopramida (Rang et al.).
As formas farmacuticas tambm influenciam a absoro das
molculas, sendo escolhidas de acordo com as caractersticas de absoro
desejadas. Por exemplo, cpsulas e comprimidos com revestimento
resistente podem ser confeccionados de forma a retardar a absoro,
podendo passar intactos pelo estmago e parte do intestino. Preparaes
farmacuticas modernas podem proporcionar absoro de forma
prolongada, permitindo que o frmaco seja liberado lentamente da forma
farmacutica e, assim, seja absorvido de forma mais lenta. Exemplo deste
dispositivo encontrado em comprimidos de ao longa de nifedipina,
permitindo que o medicamento seja administrado ao paciente apenas uma
vez ao dia.
As propriedades fsico-qumicas das molculas de frmaco tambm
influenciam sua absoro. Por exemplo, a tetraciclina liga-se fortemente ao
Ca+2 e, portanto, os alimentos ricos em clcio impedem a sua absoro.
Geralmente, frmacos administrados por via oral so assim utilizados
para promover efeitos sistmicos. Entretanto, h excees, como o uso de
vancomicina por via oral para erradicar infeco intestinal por Clostridium
difficile.
Para alcanar a circulao sistmica e serem transportadas at o
rgo alvo, as molculas de frmaco no devem apenas ser absorvidas.
Essas molculas no podem ser inativadas pelas enzimas da parede
intestinal ou do fgado. Somente passando intactas pelas enzimas do
sistema gastrintestinal e alcanando a circulao que as molculas do
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frmaco estaro disponveis para serem transportadas at o rgo alvo.
Como sabido, o frmaco, aps ser absorvido pelo intestino, tem sua
primeira passagem pelo fgado, onde parte dele metabolizada e excretada
pela bile. Aps essa passagem, as molculas voltam ao intestino e a poro
metabolizada e no excretada poder ser reabsorvida e alcanar a
circulao sistmica.
Assim, a proporo de molculas de frmacos que chegam
circulao sistmica aps administrao oral, considerando a absoro e a
degradao metablica de primeira passagem, chamada de
biodisponibilidade. Note-se que a taxa de concentrao de diversos
frmacos, aps sofrer o metabolismo de primeira passagem, menor do que
a quantidade administrada. Ou seja, a concentrao biodisponvel de
frmaco, muitas vezes, menor que a administrada.
A biodisponibilidade de um frmaco particularmente importante em
testes de bioequivalncia para medicamentos genricos. Para serem
considerados como tal, so realizados diversos experimentos que
comprovam que medicamentos genrico e de referncia apresentam a
mesma taxa de biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporo
total de substncia que alcana a circulao sistmica.
- Distribuio
As molculas de frmaco podem ser distribudas pelos diferentes
compartimentos aquosos do organismo para alcanar o tecido ou clula
alvo. Os compartimentos so os seguintes: lquido extracelular, lquido
transcelular, lquido intracelular e tecido adiposo.
O lquido extracelular compreende o plasma sanguneo, o lquido
intersticial e a linfa. O lquido intracelular a soma do contedo de lquido de
todas as clulas do corpo. J o lquido transcelular compreende os lquidos
cefalorraquidiano (lquor), intra-ocular, peritoneal, pleural e sinovial, bem
como as secrees digestivas.
Nesses compartimentos, as molculas de frmaco encontram-se nas
formas livre e ligada. Como j tambm mencionado, os frmacos
considerados cidos ou bases fracas encontram-se numa mistura de
equilbrio de forma ionizada e no-ionizada, dependendo do pH do meio e
das caractersticas fsico-qumicas da molcula (Rang et al.).
Para que a molcula do frmaco penetre nos compartimentos
corporais, necessrio que ela atravesse a barreira celular do
compartimento. Uma das barreiras mais importantes a hematoenceflica.
Ela composta por uma camada contnua de clulas endoteliais unidas
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fortemente por junes estreitas (Rang et al.). Devido a essa proteo,


muitas substncias no conseguem alcanar o crebro. Como exemplos,
muitos agentes antineoplsicos e antibiticos no atingem o crebro devido
sua baixa lipossolubilidade, insuficiente para ultrapassar a barreira
hematoenceflica.
Ainda sobre distribuio de molculas de frmacos, necessrio
definir o termo volume de distribuio, ou Vd. Esse termo indica o volume de
plasma que deveria conter o contedo corporal total da substancia em
concentrao igual do plasma. Entretanto, esse termo pouco utilizado no
estudo da farmacologia.
Sendo assim, para finalizar o estudo sobre distribuio de molculas
de frmaco pelo organismo, pode-se dizer que as substncias com baixa
lipossolubilidade ficam confinadas principalmente no plasma e no lquido
intersticial, no penetrando na barreira hematoenceflica. J as lipossolveis
alcanam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo.
- Metabolismo
O metabolismo de substncias envolve a converso enzimtica de
uma entidade qumica em outra (Rang et al.). Ele ocorre majoritariamente no
fgado, principalmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Entretanto,
outros compartimentos podem metabolizar substncias em menor escala.
So exemplos: o plasma, que metaboliza o suxametnio, os pulmes, que
metabolizam vrios prostanides, e o intestino, que meaboliza tiramina e
salbutamol.
O metabolismo de frmacos envolve duas etapas, que geralmente
ocorrem em sequncia, quais sejam fase I e fase II. As reaes de fase I so
do tipo catablica e seus produtos so quimicamente mais reativos do que a
substncia original. Dentre as reaes que podem ocorrer na fase I
encontram-se a oxidao, a reduo e a hidrlise de substncias. J as
reaes de fase II so do tipo anablica, ou sinttica, resultando,
geralmente, em produtos inativos. A reao de conjugao a mais
frequente na fase II.
A metabolizao em produto mais reativo, ocorrida na fase I, envolve
a introduo de um grupo reativo na molcula original, como um radical
hidroxila por exemplo. Esse grupo funcional serve como ponto de ataque
para a etapa seguinte, a conjugao da fase II, onde muitas vezes pode ser
adicionado um substituinte inativo. Ambas as etapas diminuem a
lipossolubilidade, facilitando a excreo renal da substncia (Rang et al.).
Como exemplo, o cido acetilsalisslico, frmaco original, sofre reaes
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como oxidao e hidroxilao durante a fase I, dando origem ao cido


saliclico. J na sequncia, o cido saliclico sofre conjugao durante a fase
II, dando origem ao metablito inativo glicurondeo.
Como dito anteriormente, a metabolizao (fases I e II) ocorre
principalmente no fgado, onde a enzima heptica citocromo P450 (CYP)
uma das mais importantes. Essas enzimas hepticas encontram-se no
retculo endoplasmtico liso e so denominadas enzimas microssomais.
Para alcanar essas enzimas metablicas, as molculas do frmaco devem
atravessar a membrana plasmtica. As molculas polares atravessam a
membrana mais rapidamente que as apolares, de modo que a
metabolizao intracelular mais importante para as apolares. Isso se deve
porque, para essas ltimas, a eliminao pelos rins na forma inalterada
ineficiente pela sua reabsoro tubular passiva. J as molculas polares,
embora sofram metabolizao, podem ser eliminadas pela urina na sua
forma inalterada.
A metabolizao enzimtica ocorre durante a primeira passagem das
molculas de frmaco pelo fgado. Esse tipo de passagem, tambm
chamado passagem pr-sistmica, trata-se de um processo importante para
muitos frmacos. Entre os frmacos que sofrem eliminao de primeira
passagem significativa esto a aspirina, o trinitrato de glicerina, o
dinitrato de isossorbida, a levodopa, a lidocana, o metoprolol, a
morfina, o propanolol, o salbutamol e o verapamil.
Em alguns casos, o frmaco administrado ao paciente inativo e a
substncia s adquire atividade farmacolgica aps ter sido metabolizada.
Essas substncias, cujo composto original inativo, so chamadas de prfrmacos.
Ainda, alguns frmacos originalmente ativos podem originar
metablitos txicos, o que deve ser levado em considerao ao administrar
tais medicaes por longos perodos ou em altas doses. Dois exemplos
importantes so o paracetamol e a ciclofosfamida. O primeiro exemplo d
origem ao composto N-acetil-p-benzoquinona amina, que hepatotxico. J
a ciclofosfamida origina primeiramente a mostarda de fosforamida e,
posteriormente, a acrolena, sendo que esta ltima txica para a bexiga.
- Excreo
A excreo refere-se eliminao do corpo de substncias
inalteradas ou de seus metablitos. As principais vias de eliminao de
substncias do organismo so os rins, o sistema hepatobiliar, os pulmes e
as secrees (como leite materno e suor).
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A- Excreo renal
A urina o principal meio de eliminao de molculas inalteradas e de
metablitos polares. Substncias apolares no podem ser eliminadas pelos
rins devido a sua lipossolubilidade. Assim, antes de sua eliminao, essas
substncias devem ser previamente metabolizadas pelo fgado, sendo
transformadas em molculas polares.
Os frmacos no so eliminados pelos rins em velocidades iguais.
Por exemplo, a penicilina depurada quase totalmente pelos rins em uma
nica passagem, enquanto o diazepam sofre depurao muito lenta (Rang
et al.). Na excreo renal de substncias ocorrem trs processos
fundamentais: filtrao glomerular, secreo tubular ativa e difuso passiva
atravs do epitlio tubular. A unidade formadora dos rins, o nfron, est
mostrado na figura 4.3.

Fig 4.3 Glomrulo, tbulos proximal e distal, ala de Henle


e tbulo coletor. Estruturas formadoras do nfron, que a
unidade formadora do rim.

A filtrao glomerular consiste na difuso de molculas com peso


molecular inferior a 20.000 pelos capilares glomerulares. Substncias com
peso molecular maior que 20.000 geralmente so retidas, como o caso da

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albumina plasmtica. As molculas ligadas albumina tambm no so


filtradas pelos glomrulos e, consequentemente, sua concentrao no
filtrado ser menor que a concentrao plasmtica total. Exemplo importante
o warfarin, que se apresenta 98% ligado albumina, e, portanto,
apresenta concentrao no filtrado glomerular abaixo de 2% (Rang et al.).
Cerca de 20% do fluxo renal so filtrados pelos glomrulos, sendo
que os 80% restantes passam pelos capilares que circundam o tbulo
proximal (veja figura 4.3). Nesse tbulo, as molculas das substncias so
transferidas para a luz tubular renal atravs de sistemas carreadores noseletivos (Rang et al.). Esse sistema transporta substncias cidas (incluindo
a substncia endgena cido rico) e bsicas importantes, como mostra a
tabela 4.1. Como cerca de 80% da substncia que chega ao rim passam
pelo carreador, a secreo tubular constitui o mecanismo mais efetivo para
excreo renal de substncias. Ainda, muitas substncias competem pelo
mesmo carreador. Sendo assim, ocorrem interaes farmacolgicas que
podem acelerar ou retardar a excreo de determinado frmaco. Importante
exemplo o da probenecida, que retarda a secreo tubular da penicilina,
prolongando sua ao.
Tabela 4.1 Substncias excretadas pelo rim e secretadas no tbulo proximal.

Substncias de carter cido

Substncias de carter bsico

Furosemida

Amilorida

Indometacina

Dopamina

Metotrexato

Histamina

Penicilina

Morfina

Probenecida

Petidina

Diurticos tiazdicos

Quinina

cido rico

5-hidroxitriptamina (serotonina)

Aps passar pela filtrao glomerular e pelo tbulo proximal, muitas


substncias podem sofrer reabsoro pelo tbulo renal atravs do
mecanismo de difuso. Por exemplo, a gua reabsorvida em alta
quantidade, voltando para o organismo, resultando num volume de urina de
1% da quantidade inicial filtrada pelo glomrulo. A reabsoro depende da
lipossolubilidade da substncia e do pH da urina formada. Assim,
substncias altamente lipossolveis so excretadas lentamente por
possurem elevada permeabilidade tubular, sofrendo difuso atravs do
tbulo renal. J substncias polares, com baixa permeabilidade tubular, iro
permanecer no tbulo e no sero reabsorvidas pelo organismo, sendo mais
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rapidamente excretadas. A influncia do pH urinrio est relacionada com a


ionizao das molculas, como j explicado anteriormente. Dessa forma,
substncias cidas so excretadas mais rapidamente se a urina for alcalina,
enquanto as substncias alcalinas so excretadas mais rapidamente na
urina cida. Exemplo importante a alcalinizao da urina para acelerar a
excreo da aspirina em casos de superdosagem do frmaco.
Para finalizar, cita-se aqui o termo depurao renal (CLr), definido
como o volume de plasma que contm a quantidade da substncia que
removida pelo rim em determinada unidade de tempo. Para determinados
frmacos que no so inativados pelo metabolismo, a taxa de eliminao
renal corresponde ao principal fator que determina a durao de sua ao,
sendo excretados na sua forma inalterada na urina. Exemplos importantes
so: furosemida, gentamicina, metotrexato, atenolol, digoxina,
benzilpenicilina, cimetidina, neostigmina, tubocurarina, entre outros.
Esses medicamentos devem ser utilizados com cautela em pacientes com
problemas renais agudos ou crnicos.
B Excreo biliar
Outras substncias podem ser excretadas pela bile aps sofrer o
metabolismo de primeira passagem. Na excreo biliar, as substncias
absorvidas pela parede intestinal que alcanam o fgado so metabolizadas
pelas clulas hepticas e, novamente so liberadas para o intestino pela
bile. A partir da podem ser reabsorvidas, se forem ativadas novamente no
intestino, ou eliminadas pelas fezes, se permanecerem inativas. So
exemplos de frmacos eliminados pelas fezes o vecurnio e a rifampicina.
C Outras formas de excreo
A excreo de substncias atravs dos pulmes particularmente
importante para frmacos anestsicos volteis. J a taxa de excreo
atravs de substncias como leite materno e suor baixa. Entretanto, a
eliminao pelo leite materno importante pelos efeitos possveis sobre o
latente.

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5.3 Aspectos txicos e sua relao com os aspectos fsico-qumicos
do medicamento
A toxicologia estuda os efeitos indesejveis e adversos dos
frmacos. Infelizmente, no possvel prever totalmente a segurana do uso
dos medicamentos em seres humanos, mesmo que para isso sejam
realizados incansveis estudos pr-clnicos. A extrapolao dos dados de
segurana em animais para humanos difcil, como mencionado
anteriormente. Entre os fatores que dificultam essa extrapolao esto as
diferenas entre as espcies, a diferena na relao dose-resposta,
diferenas nos diversos sistemas biolgicos, como o sistema imune, reaes
subjetivas que no so dedutveis em animais (como dor de cabea, medo,
tenso) entre outras. Embora muitas reaes no possam ser previstas em
estudos com animais, quanto maior o nmero de espcies testadas, maior
ser a semelhana com os efeitos observados em seres humanos (Allen Jr
et al.).
No desenvolvimento de medicamentos, os estudos de toxicidade e
avaliao pr-clnica so realizados para determinar as seguintes
circunstncias:
a) o potencial de toxicidade da substncia em curto espao de tempo
(toxicidade aguda);
b) o potencial de toxicidade em rgos especficos;
c) o modo, o local e a intensidade do efeito txico;
d) a relao dose-resposta para doses baixas, intermedirias e altas em um
perodo especfico;
e) a toxicidade teratognica, sobra a reproduo e relacionada ao sexo;
f) o potencial genotxico e carcinognico.
Os estudos iniciais so realizados em roedores e, aps os testes
iniciais, outros animais, como ces, so adicionados ao estudo para
desenvolver o perfil toxicolgico. Esse perfil inclui a toxicidade aguda ou a
curto prazo, a toxicidade subcrnica ou subaguda, a toxicidade crnica, teste
de carcinogenicidade, estudos de reproduo e ensaios de mutagenicidade
(Allen Jr et al.).
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