ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACION MALIGNA

Existen 7 cambios fundamentales de la fisiologa celular que juntos determinan el

fenotipo maligno, y son los siguientes:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Autosuficiencia en seales de crecimiento.

Inestabilidad a las seales inhibitorias del crecimiento.
Evasin de la apoptosis
Potencial replicativo ilimitado
Angiogenia mantenida.
Capacidad para invadir y metastatizar.
Defectos en la reparacin del ADN.

1) AUTOSUFICIENCIA EN SEALES DE CRECIMIENTO: ONCOGENES

PROTOONCOGENES: genes de las clulas no mutadas que promueven el
crecimiento y proliferacin celular normal y regulado. Producen factores
crecimiento, receptores, transductores de seal, factores transcripcin o
componentes del ciclo celular.
ONCOGENES: Es la mutacin de los prooncogenes. Estos genes que promueve
crecimiento autnomo de clulas cancerosas. Sus productos, las oncoproteinas
(similares a los productos de lo prooncogenes) no poseen elementos reguladores
internos y su produccin no depende de factores del crecimiento ni otras seales.
PROLIFERACION CELULAR FISIOLOGICA:
Unin de factor de crecimiento a su receptor especifico.
Activacin transitoria y limitada del receptor => activa protenas
transductoras de la seal.
Transmisin de la seal citosol => ncleo.
Induccin y activacin de factores reguladores nucleares que inician
transcripcin ADN.
Entrada y progresin de clula en ciclo celular => divisin celular.
Factores del crecimiento: clulas normales necesitan de estos para la
proliferacin. La mayora son solubles producidos x un tipo de celula y actan en
una vecina (paracrino). Pero muchas celulas cancerosas sintetizan su propios
factores en inducen un ciclo autocrino. Muchas veces no est alterado ni mutado
el propio gen del factor de crecimiento; mas frecuentemente los productos de otros
oncogenes (como RAS), causan una sobreexpresin de los genes del factor de
crecimiento => secretan grandes cantidades. Esto no causa en si la neoplasia,
pero al estar la celula en proliferacin aumenta el riesgo de una mutacin
espontanea.

Receptores de factor de crecimiento: varios oncogenes codifican estos receptores.

En formas normales una clase importante de estos receptores son lo
transmembrana, domino extra unin del ligando y citoplasmtico para tirosina
cinasa. En estos la unin del factor activa transitoriamente al receptor =>
dimerizacin y fosforilacion de la tirosina => cascada seales => proliferacin. Las
versiones oncogenes de los receptores la dimerizacin y su activacin es
constitutiva sin unin al factor de crecimiento, por medio mltiples mecanismos
diferentes como mutaciones, redistribucin gnicas y sobreexpresin. Estas
mutaciones son susceptibles de inhibicin especfica por el inhibidor de tirosina
cinasa mesilato de imatinib (tratamiento diana). Lo ms frecuente son las
mutaciones de sobreexpresin de la forma normal del receptor.
Protenas transductoras de la seal: varios oncoproteinas imitan a las protenas
transductoras de seal citoplasmticas normales. La mayora se encuentra en
capa interna de la membrana, donde reciben seales del extracelulares y lo
transmiten al ncleo. La familia mejor estudiada es la RAS que se une GTP
(protena G).
El oncogen RAS: hay 3 genes RAS en el humano (HRAS, KRAS, NRAS).
La mutacin puntual de los genes de la familia RAS es la anomala aislada
ms frecuente de los protooncogenes en tumores humanos. RAS son muy
importantes en celulas normales ya que su abolicin bloque la respuesta
proliferativa a EGF, PDGF y CSF-1. Las protenas RAS normales estn
unidas a la cara citoplasmtica de membrana plasmtica, membrana del
Reticulo Endoplasmatico y Aparato de Golgi. Pueden activarse x la unin
del factor de crecimiento al receptor. RAS es miembro de la familia de
protenas G, que se unen a nucletidos de guanina (GTP y GDP). Este se
encuentra inactivo en la forma RAS-GDP => estimulacin por factor de
crecimiento => intercambio de GDP por GTP => RAS ACTIVO => estimula
los reguladores de la proliferacin a favor de corriente, va MAP-cinasa
(cascada de la protena cinasa activada por mitogenos). El RAS ACTIVO +
GAP (protena activadora de GTPasa) => inactiva GTP-GDP. GAP es el
freno que evita una RAS incontrolada. Las mutaciones en RAS afectan
principalmente bosillo de unin de GTP o bien la regin enzimtica esencial
para la hidrolisis de GTP => reducen actividad GTPasa => RAS mutado
queda en forma activa => continua proliferacin. Mutaciones en GAP, se
asocia con el sndrome canceroso hereditario de neurofibromatosis familiar
tipo 1. Adems de RAS, miembros de corriente de la cascada de seales de
RAS (cinasa RAS/RAF/MAP) tambin pueden estar alterados.

Alteraciones de las tirosina cinasas sin receptor: tirosina cinasas no asociadas a

receptor que intervienen en las vas de transduccin de la seal que regulan el
crecimiento celular. Al sufrir mutaciones por translocaciones o reordenamientos
cromosmicos => se codifican tirosina cinasas activas de forma constitutiva. Un
ejemplo, es tirosina cinasa c-ABL. En la LMC, el gen ABL sufre una translocacin
de su localizacin normal cromosoma 9 al 22, donde se fusiona con el gen BCR.
El gen quimrico resultante codifica una tirosina cinasa BCR-ABL oncogena
constitutivamente activa. La fraccin BRC promueve la autoasociacin BCR-ABL.
El tratamiento de la LMC es mesilato de imatinib => inhibe la cinasa BCR-ABL,
eficaz ya que BCR-ABL se requiere para que el tumor persista. Hay otros casos
por ejemplo en trastornos mieloproliferativos (policitemia vera y mielofibrosis
primaria), donde hay mutaciones puntuales activadoras de la tirosina cinasa JAK2
=> activa constitutivamente familia STAT => proliferacin independiente del factor
de crecimiento.

Factores de transcripcin: el efecto final de oncogenes como RAS o ABL =>

estimulacin inapropiada y continua de factores de transcripcin nucleares que
conducen a genes promotores del crecimiento. La autonoma del crecimiento
puede tambin producirse como consecuencia de mutaciones que afectan los
genes que regulan la transcripcin. Ejemplo: los productos de los oncogenes
MYC, MYB JUN, FOS y REL => factores de transcripcin que regulas expresin
de genes promotores del crecimiento, como las ciclinas. El ms frecuente es MYC.
Oncogen MYC: el protooncogen MYC se expresa en todas las clulas
eucariotas y son inducidos rpidamente cuando las celulas quiescentes
reciben seal para dividirse. Y despus de un incremento transitorio de
ARNm MYC, la expresin disminuye a su nivel basal. MYC conjunto de
factores de transcripcin que pueden actuar para reprogramar las celulas
somaticas hacia clulas madre pluripontenciales; MYC puede intensificar la
autorrenovacin, bloquear la diferenciacin o ambas. El protooncogen MYC
contiene dominios que codifican actividades promotoras del crecimiento y
apoptosicas. Pero su expresin persiste y en algunos casos de
sobreexpresin de MYC => asocia a tumores. La desregulacin de la
expresin MYC => translocacin del gen que aparece en el linfoma Burkit.
MYC est implicado en cncer de mama, colon, pulmn, y otros. Los genes
N-MYC y L-MYC estn amplificados en neuroblastomas y cncer de celulas
pequeas del pulmn.
Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina: la progresin ordenada de
las celulas a travs de las diferentes fases del ciclo celular esta orquestada
por cinasas dependientes de cilina (CDK) que se activan por la unin a las
ciclinas. Los complejos CDK-ciclinas fosforilan protenas diana cruciales
que conducen la clula a travs del ciclo celular. Al finalizar la tarea, las
concentraciones de ciclina disminuyen rpidamente. Se han identificado 15
ciclinas; las D, E, A, y B aparecen secuencialmente en el ciclo y se unen a
una o ms CDK. Las mutaciones que alteran la regulacin de las ciclinas y
CDK favorecen la proliferacin celular. Lo ms frecuente es la afectacin de
la ciclina D y CDK4. La ciclina D se sobreexpresa en muchos canceres y la
amplificacin de CDK4 aparece en melanomas, sarcomas y glioblastomas.
Tambien ocurren mutaciones en ciclinas B y E y otras CDK. Fig. 7-29 pag
285. Mientras las ciclinas activan CDK, sus inhibidores (CDKI) los silencian
y ejercen un control negativo en ciclo. La familia CIP/WAF o KIP (N1):
p21(A), p27 (B)y p57(C). Familia INK4/ARF de los CDKI (N2): p15(B),
p16(A), p18(C), y p19(D), efectos selectivos sobre la cilcina D/CDK4 ciclina
D/CDK6.

2) INSENSIBILIDAD A LA INHIBICION DEL CRECIMIENTO Y EVASION DE LA

SENESCENCIA: GENES SUPRESORES TUMORALES:
Los controles internos del ciclo celular, puntos de control. Hay 2 G1/S y G2/M. En
el primero, G1/S si hay dao al ADN => repara o apoptosis. => S, punto de no
retorno del ciclo. Y el segundo G2/M, monitoriza la finalizacin de la replicacin del
ADN => mitosis. Para funcionar los puntos requieren de sensores de lesin del
ADN (familia RAD), transductores de seal (familias de la ciansa CHK) y
molculas efectoras (difieren en puntos de control; G1/S mediada p53 => induce el
inhibidor del ciclo p21; G2/M hay tanto dependiente de p53 como independiente.).
Los oncogenes dirigen la proliferacin de las celulas y los productos de los genes
supresores tumorales aplican frenos a la proliferacin celular. Muchos supresores
tumorales, como RB y p53, reconocen la tensin genotoxica y clausuran la
proliferacin => apoptosis. De forma similar que las seales mitogenas, las seale
inhibitorias del crecimiento se originan del exterior. Y usan receptores,
transductores de seal y reguladores.

RB:
Primer gen supresor de tumor descubierto. Al estudiar retinoblastoma fig. 7-30gp
288. La protena RB, se expresa de forma ubicua y tiene un papel clave en la
regulacin del ciclo celular. Se cree que la transicin desde G1 hasta S es un
punto de control. Una vez que se cruzan el punto G1, puede pasar el ciclo por un
tiempo, pero estn obligadas a completar la mitosis. En G1 sin embargo las
celulas pueden salir del ciclo celular, bien temporalmente, lo que se llama
quiescencia, o bien permanentemente, senescencia. La iniciacin de la replicacin
del ADN requiere de la actividad de complejos ciclina E-CDK2 y la expresin de la
ciclina E depende del factor de transcripcin de la familia E2F. Al principio de G1
RB est activado de forma hipofosforilada y se une a los factores E2F
inhibindolos (secuestra o recluta protenas que remodelan la cromatina),
impidiendo la transcripcin de ciclina. Las seales mitogenas que conducen a la
activacin de complejos de ciclina D-CDK4/6 => fosforilan RB => inactivan =>
libera E2F para inducir ciclina E => estimular replicacin del ADN y progresin por
el ciclo. Cuando entran en fase S, estn destinadas a dividirse. Durante la fase M
los grupos fosfatos son eliminados de RB por fosfatasa => hipofoforilado esto
significa nuevamente activo. Si RB est ausente o alterada por una mutacin =>
se liberan los frenos moleculares del ciclo celular. Las mutaciones de los genes
RB se localizan bolsillo RB, implicado en la unin E2F. La va RB acopla el control
de la progresin ciclo en G1 con la diferenciacin. La prdida o mutacin RB
predispone retinoblastomas y menor medida osteosarcomas. Las mutaciones de
otros genes que controlan la fosforilacion de RB pueden imitar el efecto de la
perdida RB. Cuando uno de los 4 reguladores claves del ciclo celular (p16/INK4a,
se une a ciclina D-CDK4 inhibiendolo => promueve efecto inhibitorios de RB.
Ciclina D y CDK4, inactivan RB. RB). Las protenas transformadoras de varios
virus ADN oncogenos => pueden neutralizar RB => y ya no acta como un
inhibidor del ciclo => riesgo de desarrollar cncer.

P53 (guardin del genoma):

Se localiza en cromosoma17p13.1 es la diana ms frecuente para alteracin
gentica en humanos, el 50% tumores humanos presentan mutacin en este gen.
En la mayora de los casos, las mutaciones inactivadoras afectan ambos alelos
p53 y son adquiridas en clulas somaticas (no heredadas). Con menos frecuencia
algunos heredan alelo p53 mutante. Estos sufren un Sindrome de Li-Fraumeni =>
25x probabilidad de desarrollar un tumor maligno antes de los 50 aos. P53 acta
como un polica molecular que impide la propagacin de clulas genticamente
daadas; es un factor de transcripcin que detecta la tensin celular, daos en
ADN, telomeros acortados e hipoxia. Aproximadamente 80% de las mutaciones
p53 en canceres se localiza en dominio de unin al ADN de la protena. Protenas
transformadoras de varios virus ADN incluyendo E6 del VPH se pueden unir a p53
y degradarlo. Sin mutacin en p53 la va puede estar bloqueada por la mutacin
de otro gen que regula su funcin. Ej. MDM2 y MDMX estimulan la degradacin de
p53; y suelen estar sobreexpresadas en varios tumores donde p53 no est mutado
(sarcomas). P53 tiene 3 mecanisms: quiescencia, senescencia, y apoptosis. Las
clulas sanas p53 tienen una vida media de 20 minutos debido MDM2. Pero

cuando una clula es sometida a tensin, p53 modifica y se libera de MDM2 y

aumenta su vida media => activa como factor de transcripcin, hay 2 grupos
genes transcriptos, los causa la detencin del ciclo y los que causan apoptosis. Se
ha demostrado que p53 activa la transcripcin de la familia mir34 de los ARNmir
ante el dao celular. Los ARNmir se unen a secuencias en la regin no traducida 3
de los ARNm => impiden la traduccin. Las dianas de los mir34 incluyen genes
proproliferativos, como ciclinas (INCACTIVA => quiescencia o senescencia) y
genes antiapoptosicos, como BCL 2 (INCACTIVAR => apoptosis). P53 detecta
dao del ADN y determina si la reparacin es adecuada, gracias 2 proteinas:
mutada de la ataxia-telangiectasia (ATM) y relacionada con ataxia-telangiectasia y
Rad3 (ATR). Una vez activadas estas fosforilan diversas dianas, incluyendo p53 y
protenas de reparacin ADN. La deteccin del ciclo celular x p53, se produce
tardamente en la fase G1 y es gracias a que activa al inhibidor de CDK CDKN1A
(p21) => inhibe complejos ciclina-CDK y fosforilacin RB. P53 tambin ayuda a la
reparacin por induccin de ciertas protenas como GADD45 (deteccin del
crecimiento y dao del ADN). Si se repara con xito, p53 se regula positivamente
por MDM2, pero si no puede repararse => senescencia (detencin permanente del
ciclo celular por cambios especficos en la morfologa y expresin gnica) o
apoptosis (p53 dirige la transcripcin de varios genes proapoptosicos como BAX y
PUMA). Por lo que con la perdida de funcin de p53, el dao del ADN queda sin
reparar, las mutaciones se acumulan en las clulas en divisin => TUMOR
MALIGNO. La irradiacin y la quimioterapia=> inducir dao en ADN => apoptosis.
Los tumores que conservan el p53 normal tienen mejor resultado. Pero los
tumores como cncer de pulmn y colorrectales con mutaciones p53 son
resistentes a quimioterapia e irradiacin.

Va de la APC/B-catenina:
Genes de la poliposis adenomatosa del colon (APC) son supresores de tumores
cuya funcin es la regulacin negativa de seales q promueven el crecimiento. Las
mutaciones de loci APC producen poliposis adenomatosa familiar esto lleva a la
formacin de plipos adenomatosos (adolescencia o 3ra dcada vida) , lo que a
su vez sufrir transformacin maligna CANCER DE COLON. La APC es un
componente de la va de seal WNT. Las seales WNT se requieren para la
autorrenovacion clulas madre hematopoyticas. WNT sealiza a travs
receptores de superficie, FRIZZLED (FRZ) estos estimulan varias vas, la central
implica B-catenina y APC. APC regula negativamente a la B-catenina. En ausencia
de seales WNT, APC dirige la degradacin B-catenina, evitando su acumulacin
en citosol. Esto lo hace formando un COMPLEJO con la B-catenina, axina y
GSK3B lo que permite que ubicuitinan la B-catenina facilitando su destruccin por

proteosoma. Las seales WNT bloquean el complejo y esto permite a la Bcatenina ir al nucleo, donde forma un complejo con TCF (factor de transcripcin
que regula la proliferacin celular positivamente, incrementand C-MYC, ciclina D1
y otros). Por tanto la prdida de APC se comporta como si estuvieran bajo seal
continua de WNT. O en ocasiones las mutaciones en B-catenina evita su
destruccin x la APC. La desregulacin APC/B-catenina tambin se relacionan con
otros canceres, como hepatoblastomas o carcinomas hepatocelulares. Adems la
B-catenina se une a la cola citoplasmtica de E-cadherina. La prdida del contacto
celula-celula, como en una herida o lesin del epitelio produce una alteracin en
la interaccin entre B-catenina y la E-cadherian permitiendo que la B-catenina
viaje al nucleo y esta induce la proliferacin. Tras reparacin se restablece la
interaccin. Esto nos indica que las clulas estn contacto-inhibidas. La prdida de
esta inhibicin por contacto es clave en carcinomas. Y la expresin reducida de Ecadheria influye en cncer de esfago, colon, mama, ovario y prstata.
Adicionalmente, la E-cadheria puede estar regulada negativamente por represores
de la transcripcin, como SNAIL.

3) EVASIONDE LA APOPTOSIS:
Primero es necesario entender proceso normal de apoptosis:

Los mecanismos de las clulas cancerosas para evadir la apoptosis son:

Caspasas pueden inhibirse por PROTINAS INHBIDORAS DE LA
APOPTOSIS (IAP), y hay tumores que regulan positivamente estas
protenas.
Expresan menos concentraciones de CD95/FAS.
Altas concentraciones de FLIP => inactiva FADD (complejo de seal
inductor de muerte).
La sobreexpresin de BCL-2 (antiapoptosica), sobre todo en linfomas.
Mutacin de p53.
4) POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO:
Envejecimiento celular, produce que las clulas normales solo tengan la capacidad
para 60-70 duplicaciones y despus de esto pierden capacidad para dividirse lo
que la lleva a un estado de senescentes. Esto se atribuye al acortamiento de lo
telomeros en los extremos de los cromosomas y esto conduce a la detencin del
ciclo celular por p53 o RB. Pero las clulas que presentan mutacin en p53 o RB,
se activa la via de rescate y unin de extremos no homlogos (es un esfuerzo
desesperado para salvar la cel. uniendo los extremos acortados de los
cromosomas), produciendo cromosomas dicntricos, estos son separados en
anafase, dando lugar a nuevas roturas de ADN, de esta forma se produce un ciclo
puente-fusion-rotura. Tras este ciclo existen 2 caminos: 1) catstrofe mittica
(muerte celular masiva) y 2) reactivan la TELOMERASA, cesan los ciclos y celulas
evita la muerte, esto promueve un probable CANCER.

5) ANGIOGENIA MANTENIDA
Los tumores no pueden crecer ms de 1-2mm de dimetro a menos que estn
vascularizados. Y al igual que tejidos normales necesitan O2, nutrientes y
eliminacin de desecho. Por lo que las clulas cancerosas pueden estimular la
neoangiogenia; y esta tiene un efecto doble cubre sus necesidades nutricionales y
las clulas endoteliales nuevas estimulan crecimiento clulas tumorales por medio
de factores del crecimiento como IGF, PDGF Y CSF-GM. Adems la angiogenia le
permite tener acceso a la vascularizacin y una probable metstasis. Precozmente
la mayora de tumores no inducen la angiogenia. Necesitan que el interruptor
angiogenico, que implica el aumento de produccin de factores angiogenicso y/o
la perdida de inhibidores angiogenicos. Los factores pueden ser producidos por
las propias clulas tumorales o clulas inflamatorias asociadas. Las proteasas
producidas por tumores liberan factores de crecimiento fibroblasticos bsicos de la
MEC (bFGF). La hipoxia, adems estimula HIF1 alfa, lo que a su vez favorece la
expresin de VEGF y bFGF. La prdida de p53 produce un mejor entorno para
angiogenia. La transcripcin de VEGF est influenciada por seales RASMAPcinasa y mutaciones RAS o MYC. bFGF y VEGF se expresan en mucho
tumores y se pueden detectar elevadas en suero y la orina.
6) CAPACIDAD PARA INVADIR Y METASTATIZAR:
Para que las clulas tumorales se liberen de una masa primaria, entren a
los vasos sanguneos o linfticos y produzcan un crecimiento secundario en
una localizacin distante, deben atravesar una serie de paso conocidos
como la CASCADA DE LA METASTASICA, que posee 2 fases:

1. INVASIN DE LA MEC: las clulas tumorales deben interaccionar

con la MEC en varias fases de la cascada. Primero debe romper la
membrana basal, luego atravesar tejido intersticial y luego penetrar
membrana basal vascular para pasar hacia la circulacin. La
invasin de la MEC inicia la casca y es proceso que cuenta con 4
paso:
Cambios en las interacciones celula-celula del tumor:
Perdida de uniones intercelulares alteraciones molculas de
adhesin (E-cadherinas).
Degradacin de la MEC: gracias a enzimas proteolticas,
como metaloproteinas de la matriz (MMP),catepsina D y
activador del plasminogen urocinasa.

 Fijacin a componentes de la MEC: cambios en la fijacin

de celulas tumorales a las protenas de la MEC. La prdida de
la adhesin en cel. normales inducen la apoptosis.
Migracin: las clulas tumorales se impulsan a travs de la
MB degradadas y las zonas de protelisis de la MEC. La
clulas tumoral debe fijarse a la matriz en su extremo
conductor, separarse de la matriz en extremo de arrastre y
contraer el citoesqueleto de actina para propulsarse, esto es
potenciado y dirigido por citocinas y factores de motilidad
autocrinos.

2. DISEMINACIN VASCULAR, ALOJAMIENTO Y COLONIZACIN:

En la circulacin las clulas tumorales se agregan en grupos, esto es
favorecido por las adhesiones entre ellas mismas o con clulas
sanguneas particularmente con plaquetas. Y tambin pueden unirse
a factores de la coagulacin, con lo que producen un embolo celular
tumoral. La detencin y extravasacin de los mbolos tumorales en
localizaciones distales implica la adhesin al endotelio y el ingreso
por la membrana basal. Usan molculas de adhesin CD44 para
migrar a los tejidos linfoideos. En nuevas localizaciones tras la
extravacion se debe producir el deposito metastasico + angiogenia +
evasin de las defensas, lo que originara crecimiento. Los depsitos
secundarios estn relacionados con la localizacin anatmica del
tumor primario, apareciendo la metstasis en el primer lecho capilar
disponible para el tumor. Pero hay excepciones, como el carcinoma
prosttico que tiene a metastizar hacia el hueso preferiblemente;
carcinomas broncogenso que lo hace a las suprarrenales y cerebro;
o el neuroblastomas que se dirige al hgado y huesos. Este tropismo
orgnico depende de la adhesin, molculas de adhesin del tumor.
La quimitaxis (ejemplo clulas del cncer de mama expresan
receptores CXCR4 y CCR7 esto lo dirige a los ganglios y pulmones),
y tejidos no permisivos (terreno desfavorable para crecimiento
tumoral).
GENETICA MOLECULAR DEL DESARROLLO DE LA METASTASIS:
Hay muchas hiptesis que se expresan en la figura en la parte inferior. Ademas se
cree que p53 y RB tienen un papel clave en los genes que funcionan como
oncogenes de metstasis o supresores de metstasis. Un trabajo reciente sugiere
que 2 ARNmi, mir335 y mir126, suprimen la metstasis del cncer de mama,
mientra que un segundo grupo mir10b promueve la metstasis. Entre los
candidatos a oncogenes de metstasis estn SNAIL y TWIST, los cuales
promueven proceso llamado transicin epitelial a mesenquimatoso (TEM). En la
TEM las clulas del carcinoma regulan negativamente algunos marcadores
epiteliales y positivamente ciertos marcadores mesenquimatosos, lo cual
promueve la Metstasis.

7) DEFECTOS EN LA REPARACIN DEL ADN:

El cncer depende de la capacidad de las clulas normales de reparar el dao al
ADN, y la muerte de las clulas con dao irreparable. La importancia de la
reparacin del ADN para mantener la integridad del genoma se pone de manifiesto
ante trastornos hereditarios en que las protenas implicadas en la reparacin del
ADN son defectivas. Las personas con defectos hereditarios de las protenas de
reparacin del ADN tienen un riesgo aumentado de desarrollar cncer. Los propios
genes de reparacin del ADN no son oncogenes, pero sus anomalas permiten
mutaciones de otros genes durante la divisin celular.

 Sindrome de cancer de colon no poliposico hereditario: afecta

principalmente colon y ciego. Son defectos son genes implicados en la
reparacin del emparejamiento del ADN. (controladores del deletreo). Esto
acumula errores gradualmente puede afectar protooncogenes y gene
supresores. Mutaciones en genes MSH2 y MLH1, 30% casos.
Xerodermia pigmentaria: mayor riesgo de cncer de piel, tras la
exposicin a luz UV. La radiacin UV causa unin cruzada de residuos de
pirimidina, impidiendo la replicacin normal de ADN. Este dao es reparado
por el sistema de reparacin de escisin de nucletidos, e implica varias
protenas y una perdida hereditaria de cualquiera da lugar a la xerodermia
pigmentaria.
Trastornos con defectos de reparacin del ADN por recombinacin
homloga: trastorno autosmico recesivo, se caracteriza por
hipersensibilidad a otros agentes que daan el ADN; como la radiacin
ionizante (sndrome de Bloom y ataxia-telangiectasia) o sustancias que
producen uniones cruzadas de ADN, como frmacos quimioteraputicos
(anemia de Fanconi). Sndrome de Bloom tiene una predisposicin para
muchos tumores, el gen defectivo se localiza en cromosama 15. Hay 13
genes que componen el complejo de la anemia de Fanconi. Pero las
mutaciones en BCR1 (cromo17) y BCR2 (cromo13), suponen 25% de los
canceres de mama familiar. Adems del cncer de mama las mujeres con
mutaciones de BCR1 tienen riesgo considerable ms alto de canceres
epiteliales de ovario y los hombre de prstata. Las mutaciones de BCR2
incrementa riesgo cncer mama en hombres y mujeres, tambin ovario,
prstata, pncreas, conductos biliares, estmago y melanocitos. Tanto
BCR1 y 2 se asocian con diversas protenas de reparacin de
recombinacin homloga con el propsito es resolver y reparar uniones
cruzadas intra- e intercatenarias de ADN. BCR1 y 2 son considerados
supresores de tumores.