PROTENAS MORFOGENTICAS

Las protenas morfogenticas de hueso son un grupo de pptidos, que pertenecen

a la gran familia de los fac- tores de crecimiento transformante- (TGF-), con
excepcin de la BMP 1. Sin embargo el TGF-, es una citoquina cuya accin es
nicamente mitognica, puede inducir a las clulas mesenquimales a convertirse
en fibroblastos, importante para la reparacin de los tejidos blandos, pero no es
capaz de formar hueso, pues su funcin primaria es la de inducir las clulas
mesenquimales a mitosis no a cambios morfogenticos.
La familia de los TGF-, dentro de la cual se encuentran las protenas
morfogenticas de hueso, se caracteriza por tener una secuencia de aminocidos
terminal hidrofbico y dominios de variable tamao. La secuencia terminal es la
que se cree que gua al precursor hacia un patrnsecretorio,elprodominioasiste

enenvolver,dimerizacinyregulacindelaactividad.
De ellas, la ms estudiada es la rhBMP-2, la cual muestra un alto poder
morfogentico con pequea actividad mitgena. BMP-2 acta en embriognesis,
localizada en el puente ectodrmico apical, formacin de patrones, tambin en la
diferenciacin de osteoblastos, adipositos y condrocitos, puede influenciar la
actividad osteoclstica, diferenciacin neuronal, influye en la reparacin de huesos
largos, paladar hendido, fusin de espina bfida y se ha utilizado en elevacin de
seno maxilar.

Otras BMP estudiadas son la BMP3, llamada tambin osteogenina, la cual es

osteoinductiva,promotoradelfenotipocondrognicoyestlocalizadaenpulmn,
rin,intestinoycerebro.
La BMP4, se ha encontrado que influencia en embriognesis: gastrulacin y
formacindemesodermosobretodoenratones,producidaporlaaortadorsal,diri
geladiferenciacindeneuronassimpticas.

La BMP-5 , igualmente osteoinductiva, acta en embriognesis y se ha localizado

en pulmn, rin e hgado. La BMP-7, llamada tambin protena osteognica-1
(OP-1), es osteoinductiva, acta en reparacin de huesos largos, hueso alveolar,
fusin de espina bfida, diferenciacin de osteoblastos, condroblastos y adipositos.
REGULACIN DE LAS BMPs
Un regulador candidato es el complejo de genes reguladores de los vertebrados,
los Hox/Hom, los cuales desempean un papel esencial en comandar las seales
que orquestan la expresin fenotpica, formacin tisular y localizacin de un tejido
especfico.
Adems, se ha encontrado la relacin con los genes hedgehog o shh que se
interrelacionan con el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) y tejidos tanto
ectodrmicos como mesodrmicos en el embrin, para la formacin de los tejidos,
en ntima relacin con las BMP.
Las acciones biolgicas de las BMP, son mediadas por receptores especficos en
la membrana celular, que son del tipo serina/treonina cinasas, las cuales fosforilan
protenas intracitoslicas llamadas Smads, activndolas y as enviando las seales
hacia el ncleo a los genes que responden alasBMP.
Los factores de transcripcin Smad son las protenas principales transductoras de
las vas de sealizacin TGF- (transforming growth factor-beta) y BMP (bone
morphogenic protein). Las TGF- y BMP transmiten informacin hasta la protena
Smad para que esta frene la divisin celular y controle que el crecimiento de los
tejidos sea ordenado y coordinado.

Las BMPs interactan con receptores especficos que se encuentran en la

superficie celular, conocidos como bone morphogenetic protein receptors
(BMPRs),lo que provoca una transduccin de la seal que provoca la

movilizacin de protenas de la familia de Smad,concretamente Smad 1, 5 y

8. Las rutas de sealizacin en las que participan BMPs, BMPRs y Smads
son importantes en el desarrollo del corazn, el sistema nervioso central, y
el cartlago, adems de participar en el desarrollo post-natal del hueso. Las
BMPs tienen un papel importante durante el desarrollo de los patrones
embrionarios y la formacin temprana del esqueleto.Cualquier disrrupcin
de la sealizacin por BMPs puede afectar al plan corporal del embrin. Por
ejemplo, BMP4 y sus inhibidores nogina ( noggin ) y cordina ( chordin )
participan en la determinacin de la parte posterior y anterior del
embrin.Las mutaciones en otras BMPs (como la a esclerostina) estn
asociadas a varias enfermedades esquelticas.Se conocen diecisis
protenas morfogenticas del hueso, algunas de las cuales tambin se
conocen como protenas morfogenticas derivadas de cartlago (CDMPs) y
factores de crecimiento (GDFs).
Las BMP intervienen, aparte de en la morfognesis del hueso y corazn, en
la determinacin del rea ventral de vertebrados, en la del rea dorsal en
tubo nervioso y en la determinacin en el origen de la cresta neural. En
animales con simetra bilateral, los factores de crecimiento dpp/BMP definen
el eje dorso-ventral.
Su expresin determina la diferenciacin de la epidermis si se encuentra a
altas concentraciones o de la placa neural si esta en bajas. Niveles
intermedios de BMP promueven la diferenciacin de las crestas neurales.

ProtenasMorfogenticasyOseointegracin
Ladeficienciadehuesoeselmayorproblemaque representalarehabilitacindel
pacienteedntulo,porloquecualquierestrategiaqueayudeaaumentarrebordes,
(Wikesjetal2001)calidadsea,oseointegracin,eficaciadelaelevacindeseno
maxilar,previaalacolocacin
de implantes dentales intraseos regeneracin de segmentos seos completos en
pacientespost
traumaocirugaoncolgica,vaaserdeayudaincuestionable.Laimportanciade
estastcnicasenoseointegracin,estriba,enqueelpacientecadavezquiereser
rehabilita do en menos tiempo. Branemark estableci en su protocolo original,
normasdeesperaparaelsanadodeltejidoseoenlosdistintossitiosdelmaxilary
lamandbula,queoscilabanentreseisycuatromeses.Sisepuedenmanipularlos
tiemposdereparacinseaylacalidaddelhuesoresultante,parafavoreceruna
oseintegracintemprana,estoequivaleapoderrehabilitarunimplanteenmenos
tiempo,locualbeneficiaalpaciente.Otraventajaesladeevitarcirugasdeinjertos
detejidosmsagresivascomolosdecrestailiaca,enquehaymorbilidaddelsitio
donadorademsdelriesgodelaanestesiageneral.
Metabolismoseo,BMPyOseointegracin
Elidealescolocarimplantesenunlecho seoadecuado,yque,atravsdelos
mecanismosderegeneracinpropiosdelorganismo,seproduzcalaoseointegracin.
Enelhueso,lareparacinestdadaporunacascadadeeventosqueinvolucran,
desdelaformacindelcogulodefibrinaposterioralainjuriaotrauma,pormedio
delacascadadecoagulacinensuvaextrnsecaeintrnseca,factoresendoteliales,

tapninicialdeplaquetas,ladegranulacindelcontenidodelosgrnulosdelas
plaquetasalsitio,condistintosfactoresdecrecimientocomofactordecrecimiento
derivadodeplaquetastanto cidocomobsico (PDGFaayPDGFbb), factorde
crecimiento transformante 1 y 2 (TGF) , factor de crecimiento vascular
endotelial (VEGF) y factor de crecimiento epitelial (EGF). Todos ellos
interaccionan con los diferentes componentes de la matriz extracelular y clulas
presentesenellugardelalesin,pararepararoregenerarlaestructurayfuncindel
tejidooriginal.
Los factores de crecimiento tienen la caracterstica de ser mitgenos, o sea son
capacesdeestimularalasclulasparaentrarenciclocelular.Enlaangiognesis,
procesoindispensableenlareparacinsea,losvasos sanguneosalrededordela
lesinrecibenlasealdeproducirenzimasproteasas,quedegradanlamembrana
basalendotelial,ybajoelestmulo VEGF yangiopoyetinas1y2,comienzana
formarbrotesdenuevasclulas
endoteliales,quetambinsonestimuladasporunabaja tensindeoxgenoenlos
tejidosdaados.Estosbrotes migranhaciaelinteriordelalesinacompaadosde
fibroblastos,queformanmatrizextracelularparaelsoportey maduracinposterior
deloscapilares.
Paralaregeneracindeltejidoseodebehaberaposicindesustanciainorgnicaen
elsitiodelalesin,locualesefectuadoporlasclulasencargadasdelarepara
cin,remodelacinyfisiologadelhueso:osteoblastos,osteoclastosyosteocitos.
Estas clulas tienen la peculiaridad de ser quiescentes, solo funcionan bajo
determinadosestmulosyciertascircunstancias,semantienenenestadolatentey
debenserestimuladasadiferenciarsedesdeclulasmesenquimales.Losmonocitos

deben ser estimulados a salir del torrente sanguneo, por la quimiotaxis de la

multituddefactorespresenteseneltejidodaadoydiferenciarseenosteoclastos.
Entoncesrecibenotrassealizacionesparaentrarenresorcindelcalloseolos
unos y producir hueso maduro, con su estructura caracterstica de conductos de
Volkman,canaleshaversianosylagunasdeosteocitos,losotros.Lososteocitosson
clulas seas que tienen la caracterstica de ser clulas terminales derivadas de
osteoblastos, que quedaron atrapados en lagunas dentro de la trabcula, en el
procesodeaposicinsea. Elloshanperdidolacapacidaddeentraraciclocelular,
peropuedenvivirhasta10aosysonclulasimportantsimasenelmantenimiento
delahomeostasissea.
Parfitt observ que, en el esqueleto adulto, es llevada a cabo por estructuras
anatmicastemporales,consistentesengruposdediferentestiposde clulas,los
cuales llam unidades bsicas multicelulares (BMU), dentro de las cuales, los
osteoblastosyosteoclastosmantienenrelacionesespaciales,cuyaorganizacin lleva
alareposicindelhuesoquehasidoreabsorbido porlososteoclastos.Laestructura
anatmicacaractersticadeunBMU,esunvasocapilar,elcualdesempeael papel
ms importante,yaque es la fuentede las clulas mesenquimalesquesevana
diferenciarenosteoblastosy quesonlospericitos,queinicialmentesellamaban
clulasadventicias,lascualessonplanasestrelladas,originadasenlacrestaneural,
revistenysoportanloscapilaresy vnulas,compartiendomembranasbasalesconlas
clulas endoteliales.Aldiferenciarseenosteoblastos,esnotable suausenciaenlos
sinusoides.Aunqueelorigendelas sealesparaladiferenciacindelosteoblasto
sonaditivas,lasealesencialprimariaprovienedelaaltaconcentracindefactores
decrecimientoliberadosenelsitiode lalesin;comoresultadodelaresorcin
osteoclsticaas comodeclulasendotelialesenlamatrizsea.Estas sealesson
producidasengranparteporlasprotenasmorfogenticas(BMP).

La mayora de las molculas de sealizacin que regulan el ectodermo y las

interacciones mesnquimales durante el desarrollo del diente pertenecen al factor
de crecimiento transformante- (TGF-), el factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF) y las familias Hedgehog, y Wnt [15].
Las protenas Hedgehog (Hh) se unen a un receptor en la membrana (Patched)
que mantiene inhibida una ruta de transcripcin de genes.
Ello se consigue por un corte proteoltico constitutivo de un represor (Ci :Cubitus
Interruptus).
Tras la unin de Hh a su receptor, esta proteolisis se detiene y la protena Ci
completa funciona como activador gnico. La activacin de Smoothened provoca
la disociacin del complejo de los microtbulos y la translocacin de Ci al ncleo
donde activa la transcripcin de sus genes diana.
BMP-4 tambin est implicado en la formacin de nudos del esmalte en la punta
del brote, induciendo la expresin de p21, resultando en clulas de nudo dejando
el ciclo celular.
Los TGFs como BMP inducen la diferenciacin de las clulas de la pulpa en
odontoblastos.
El cido hialurnico ha sido previamente probado como un andamiaje para la
liberacin de BMP-2 [40]. El perfil de liberacin del BMP-2 a partir de andamiajes
de cido hialurnico muestra una liberacin sostenida gradual hasta de 28 das.
en comparacin con geles de colgeno de liberacin rpida (100% despus de 14
das). BMP-2 fue liberado en forma bioactiva desde cido hialurnico como lo
muestra la induccin de la actividad de fosfatasa alcalina (ALP) de una lnea
celular pluripotente indicando diferenciacin osteognica. El cido hialurnico es
un

material

biocompatible

biorreabsorbible

verstil,

que

se

degrada

enzimticamente. Mltiples factores de crecimiento tambin pueden ser cargados

simultneamente en los andamiajes de HA como BMP-2, IGF-1 (factor de

crecimiento insulnico-1) y TGF-2 [41]. Diez das despus de la implantacin

subcutnea de HA en las ratas, el tejido recin formado era principalmente
cartlago en los grupos cargados con BMP-2/IGF-1 y en principalmente hueso en
los grupos con BMP-2/TGF-2.

Dada la funcin aparente de TGF-1 en la regulacin de las clulas en la pulpa, se

han utilizado geles de alginato como matrices de liberacin en el complejo de
dentina-pulpa [60].

Los alginatos proporcionan matrices extracelulares con

propiedades de hidratacin que facilitan las actividades celulares de cicatrizacin

de heridas.
El inicio de la regeneracin periodontal adecuada podr ser asistido por un
conjunto de factores de crecimiento como factor de crecimiento plaquetario
(PDGF), factor de crecimiento transformante-s (TGFs) y factor de crecimiento
insulnico-1.
Posteriormente, el factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF2) y TGF
contribuyen a la mayor proliferacin de clulas locales.
Las BMP son generalmente molculas osteognicas eficaces que pueden inducir
a la formacin de hueso ectpico [110]. Estudios anteriores han demostrado que
BMP-12 cargado en esponjas de colgeno mejor la regeneracin del ligamento
periodontal[111]. Aunque BMP-2 fue ms eficiente para la regeneracin sea, la
aplicacin de BMP-12 mostr LPD funcionalmente orientado puenteando en
periodonto y el hueso nuevo.

Adems BMP-7 ha demostrado inducir la

regeneracin sea adyacente a implantes dentales endoseos, as como aumento

del piso del seno maxilar [112]-[114]. Curiosamente, la aplicacin compartida de
BMP-2 y BMP-7 para la regeneracin de defectos de furcacin en los molares
mandibulares de babuinos, no mejorar la regeneracin alveolar en comparacin
con los morfgenos administrados solos [115].

BMP-2 solo mostr mayor

formacin mineral sea y osteoide y remodelado, mientras que la administracin

de BMP-7 slo produjo cementogenesis significativa. La liberacin de BMP-2 de
membranas de colgeno de lenta disolucin demuestra mejoras en la
cementogenesis sobre el gel de colgeno de liberacin ms rpida [116] y [117].
La tasa de difusin desacelerada del morfgeno puede desempear una funcin
para localizar y maximizar los efectos de la BMP-2, resultando en la formacin de
andamiajes ms adecuados.