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Sndrome de

Inflamacin de las
Mucosas y su
implicacin
sistmica
Dra. Juan Carlos Herrera
Medicina Integrativa

Dr Medardo Rosales

El 77% de la poblacin adulta asmtica


experimenta sntomas de RGE.

Field SK, Underwood M, Brant R, Cowie


RL: Prevalence of gastroesophageal reflux
in asthma. Chest 1996, 109: 316322.

El 43% de los pacientes asmticos


con endoscopia digestiva tuvo
esofagitis o esfago de Barret.

Sontag SJ, Schnell TG, Miller TQ, Khandelwal S,


OConnell S, Chejfec G, et al.: Prevalence of
oesophagitis in asthmatics. Gut 1992, 33: 872876.

En las alergias alimentarias los test de


piel y RAST podran dar un resultado
positivo solamente entre el 46.7 y
50% respectivamente (adultos).
Reimann HJ, Lewin J.: Gastric mucosal reactions
in patients with food allergy. Am J Gastroenterol
1988;83:1212-9.

La presentacin simultnea de
alergias alimentarias y aeroalergnos
podra estar por encima del 70%

Schfer, T. Bhler, E. Ruhdorfer, S. Weigl, L. Wessner, D. Heinrich,J.


Filipiak, B. Wichmann, H.-E. Ring, J.: Epidemiology of food allergy/
food intolerance in adults: associations with other manifestations of
atopy. Volume56(12) December 2001 pp 1172-1179. Allergy: European
Journal of Allergy and Clinical Immunology

Varios estudios han demostrado


una reaccin retardada a la leche
de vaca mediada por clulas T, con
respuesta inmune no IgE.
Iacono, Giuseppe MD;et Al,: Gastroesophageal reflux and
cow's milk allergy in infants: A prospective study. The Journal of
Allergy & Clinical Immunology Volume 97(3) March 1996 pp 822-827,

La leche de vaca puede conformar ms de


25 eptopes y las reacciones tipo I ( IgE
mediada) o la tipo III ( mediada por
anticuerpos) no explican la totalidad de las
reacciones inmunolgica que un alimento
a nivel intestinal puede producir.
Rumsaeng V. Metcalfe DD. Food Allergy. Sem.
Gastrointest. Dis. 1996;7:134-43. (Pag 253 de oral tolerance)

Las alergias alimentarias pueden,


inclusive producir reacciones de
hipersensibilidad tipo I, in situ del
epitelio intestinal, con un nivel de IgE
total sistmica normal
Lin, Xiao Ping y colbs. Local allergic reaction in foodhypersensitive adults despite a lack of systemic food-specific
IgE. J Allergy Clin Immunol, Volume 109(5).May 2002.879-887.

Si se incluyen estructuras
microscpicas, la superficie del intestino
es de cerca de 2000 metros cuadrados

Mucosas : Sistema de Defensa


Primera lnea: piel intacta
Segunda barrera: Inmunidad innata, mecanismos no
especcos
Mecanismos adapta<vos, celulares y humorales
conocidos como inmunidad sistmica

Inmunidad de mucosas: MALT


l Las mucosas: supercie considerable, en gran parte

en contacto directo con un medio ambiente


potencialmente hos<l

l A diferencia de la piel, la barrera mucosa slo consta

de un epitelio sobre na membrana basal

l Sistema inmune de mucosas, malla presente en todo

el cuerpo: NALT(anillo de Waldeyer, nariz, spn,


glndulas lacrimales, odo medio), BALT, GALT, tejido
mamario y tracto urogenital.

MALT
NALT
LALT
BALT
GALT
UALT
SALT

INTESTINO: Es la puerta de entrada de la mayor can<dad de


anQgenos, por ello posee ms del 50% de las clulas T del
organismo, siendo adems esta poblacin la que representa ms
del 80% de la poblacin celular linfoide de la mucosas

Clulas M

Atrapan molculas protecas a las cuales son permeables

para ponerlas en contacto con los Linfocitos de las Placas


de Peyer.

El anQgeno en la placa de Peyer ac<va a los linfocitos B inmaduros, stos


pasan de expresar IgM a clulas plasm<cas productoras de IgA

Funciones del MALT


Dis<nguir entre la gran diversidad de

anQgenos a la que est expuesta, entre los


potencialmente patgenos para eliminarlos y
las que no los son como las protenas de la
dietas y la ora bacteriana intes<nal, con las
que debe efectuar un fenmeno de
TOLERANCIA

EsQmulos para la sntesis de IgA


Citoquinas Th1: IL-2 e IFNgamma ( en respuesta a patgenos
intracelulares como la Salmonella)

Citoquinas Th2: IL-5, IL-10


Citoquinas TH3: IL-10 y FGT beta

Linfocitos intraepiteliales principalmente son CD8+,


implicados en la Tolerancia oral

La lmina propia es el tejido conec<vo de soporte, formada por matriz y bras


extracelulares, broblastos, msculo liso, mastocitos productores de IL-6,
eosinlos, algunos plasmocitos, clulas dendr<cas y endoteliales

Czerkinsky, Cecil; Anjuere, Fabienne; McGhee, Jerry R.; George-Chandy, Annie; Holmgren, Jan; Kieny,
Marie-Paule; Fujiyashi, Kohtaro; Mestecky, Jiri F.; Pierrefite-Carle, Valrie; Rask, Carola; Sun, Jia-Bin.
Mucosal immunity and tolerance: relevance to vaccine development. Immunological Reviews. Volume 170
August 1999pp 197-222.

TENEMOS UN SISTEMA MUCOSO COMUN?

Mucose
Associated
Lymphoid
Tissues

BRANDTZAEG, P. Homing of mucosal immune cells-a possible connection between


intestinal and articular inflammation. Alimentary pharmacology & Therapeutics,
Supplement. Volume 11 Supplement 3 December 1997 pp 24-39

Lactating mammary glands are part of the


secretory immune system, and IgA
antibodies in breast milk reflect antigenic
stimulation of gut-associated lymphoid
tissue and nasopharynx-associated
lymphoid tissue such as the tonsils.

J Pediatr. 2010 Feb;156(2 Suppl):S8-15. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.11.014.


The mucosal immune system and its integra3on with the mammary glands.
Brandtzaeg P.
Source
Centre of Immune Regula<on, Ins<tute and Division of Pathology, University of Oslo,
Rikshospitalet, Oslo, Norway. per.brandtzaeg@medisin.uio.no

Anticuerpos vertidos
a la luz intestinal

IgA secretora

Transporte de IgA por el epitelio de la mucosa

An<cuerpos secretores: Funciones


Exclusin: IgA se une con patgeno luminal,
evita su adhesin a la supercie mucosa y
bloquea entrada al organismo

Neutralizacin: Se une a las proteinas virales


intracelularmente en la mucosa epitelial y
limita su replicacin

Eliminacin: Se une al anQgeno que haya

cruzado y est en submucosa, de manera


ac<va lo trasporta hacia el exterior con ayuda
del CS y as ser eliminado.

De las
Ig secretoras:
75% IgA
12% IgM
13% IgG.
En el Intestino
delgado, grueso:
90% IgA

IgA secretora, primera fase de la tolerancia


inmunolgica en las mucosas

MECANISMOS DE TOLERANCIA ORAL

Permeabilidad Intestinal
Aumentada

c
Prof. H. Heine

Ultra-estructura de la matriz extracelular (piel). a varn, 3 aos de edad; b mujer, 63 aos de edad con una MEC
sana de acuerdo con su edad; c mujer, 63 aos de edad con un sndrome metablico. Flechas proteoglicanos /
glucosaminoglicanos, puntas de flecha colgeno, (bar 100 nm).
B200 Inmunomodulacin
Aumento 40.000 x.
62
Reaccin de asistencia
inmunolgica Heine

Disbiosis Intestinal

Flora Intestinal
Nio: Lactobacillus Bfidus,
Adulto: Lac. Acidophilus
Bacillus coli
Bacillus welchi,
Bacillus putrefactus,
Estreptococus fecalis.

Klebsiella
Enterobacter
Citrobacter
Proteus
Pseumona
Clostridium
E. Coli
Enterococus
Bacteroides

Eubacterium
Lactobacilos
Bifidobacterias

Microflora Autctona
Protenas de reconocimiento
(Colectinas)

PAMP pathogen associated


molecular pattern

Islas de Patogenicidad
Genomas de muchas especies
patgenas de bacterias que
establecen estructuras
genticas mediante procesos de
transferencia y recombinacin
Fragmentos de ADN
Transferencia horizontal de genes

INFLAMASOMA!
Receptor NOD like (NLRs):!
Receptor intracelular de la familia de
Toll-like!
Se relaciona con la inmunidad innata.!
Adaptador ASC que asegura el
reclutamiento de la caspasa -1 al
receptor!
NLRP3 O NALP Monocitos (Cristales
de cido rico) !

AUTOINFLAMACIN!

Goldbach-Mansky R, Kastner D.
Autoinamma3on: The prominent role of IL-1 in monogenic autoinammatory diseases and implica3ons for common
illnesses. Journal of Allergy and Clinical Immunology - Volume 124, Issue 6 (December 2009)

MECANISMO INTRNSECO DE ESTIMULACIN DE !


IL- 1!
EN ENFERMEDAD AUTOINFLAMATORIA !

PAMPs: Patrones moleculares asociados a patgenos,


DAMPs: Patrones moleculares asociados a peligro (TEORIA DE LA SEAL PELIGROSA: MAZINGER)

AUTOINFLAMACIN Vs
AUTOINMUNIDAD
VARIABLE

AUTOINFLAMACIN

FACTORES QUE
Factores <sulares locales:
DETERMINAN LA CLNICA Trauma, necrosis, molculas
bacterianas u otras

AUTOINMUNIDAD
Eventos que suceden en si<os
primarios y secundarios del tejido
linfoide, MO, <mo, ndulos y
bazo

Ac<vacin de inmunidad innata

Ac<vacin de la inmunidad
adapta<va

CLAVE DE LA EXPRESIN

Teoria de la seal peligrosa de


Mazinger

Prdida de la tolerancia
inmunolgica

BASES INMUNOLGICAS

Disregulacin gen<ca de la
inmunidad innata, citoquinas
proinamatorias.

Alteracin de la inmunidad
adquirida y su expresin

BASES CELULARES

Neutrlos, Macrfagos y clulas La expresin depende de factores


no inmunes
que afecten la ac<vidad de las
clulas T y B

ENFERMEDADES
AUTOINFLAMATORIAS!
Enfermedad de Crohn
Enfermedades Degenera3va (Osteoartri3s)
Gota y pseudogota
Artri3s reac3va y psoriasis
Enfermedades inamatorias ar3culares autolimitadas
Enfermedades de depsito/ congnitas con inamacin
3sular
Vasculi3s no asociada a an3cuerpos
Uvei3s ideop3ca
Acne y enfermedades similares
Encefalopa`as agudas diseminadas
Eritema nodoso.

Altas dosis de DNA bacterianos

inducen la produccin de
autoanticuerpos contra el DNA de
doble cadena y acelera la produccin
de autoanticuerpos en los ratones
susceptibles a lupus

El DNA bacteriano estimula la produccin de

IL-6 y bloquea la apoptosis de linfocitos


activados, funciones que predisponen al
desarrollo de EAI por facilitar la persistencia
de linfocitos autorreactivos.

TLR9 y Lupus Eritematoso


Sistmico

1. Defectos en la remocin de la cromatina,


2. Alteraciones en los patrones de metilacin del DNA
(medicamentos asociados a la induccin de LES);
3. Que se facilite el acceso de los complejos inmunes que contienen nucleosomas (Activacin del
TLR 9 interaccin y activacin de las clulas del
sistema inmune)

TLR2 y Artritis Reumatoide

Aumento en la expresin de TLR2 en la


sinovial de pacientes con artritis
reumatoide

TLR2 y Artritis Reumatoide

Responden a proteoglicanos con el

aumento en la expresin de integrinas,


citoquinas y metaloproteinasas

TLR2 y Artritis Reumatoide

Citoquinas que participan en la

patognesis de la artritis reumatoidea


como IL-1 y TNF inducen la
expresin de TLR2

Efectos colaterales de los Antibiticos

1. Capacidad antignica
2. Formacin de Pptidos Salvajes
3. Toxicidad Heptica
4. Disbiosis Intestinal
5. Pereza inmunolgica
6. Resistencia e induccin de mutacin

Microbiota

Se ha demostrado que las clulas Th3 se


estimulan con productos bacterianos pro
inflamatorios, esta es una de las explicaciones de
la teora de la higiene, la falta de un estimulo
antignico bacteriano por falta de infecciones
durante la niez, reduce las citoquinas de las
clulas Th3 (IL-10 y TGF-[beta])

Weiss ST. Eat dirtthe hygiene hypothesis and allergic diseases. New
England Journal of Medicine 2002; 347:930931

Inflamacin Mnima Persistente

Infiltrado celular caracterstico y la expresin del

ICAM-1 sobre las clulas epiteliales


La sensibilizacin previa con nueva exposicin
al alergeno
Fenmeno estrictamente relacionados con la
exposicin alergnica
No desaparecen definitivamente en los perodos
libres de sntomas

Clula Enterocromafn

Miller A, Male*c V, Ralson Ch. Inamma*on and its


Discontents: The role of Cytoquines in the Pathophysiology
of Major DepressionBiol Psychiatry. 2009 May 1; 65(9): 732
741. doi:10.1016/j.biopsych.2008.11.029.

PACIENTE SANO

Problemas emocionales asociados a Pptidos Intestinales

Problemas emocionales asociados a Pptidos Intestinales

Aminocidos Azufrados:
Cistena

Aminocidos Azufrados:
Metionida

Metionina y Cisteina

* Toxinas
Endotoxinas
Productos finales del metabolismo
Endotoxinas bacterianas
Exotoxinas
Drogas (prescripcin, OTCs, recreacional etc)
Qumicos
Agricultura
Aditivos alimenticios
Domsticos
Polutantes/contaminantes
Microbianos.

Detoxicacin Heptica
Vas y Soporte
FASE III
(Promueve Metabolismo de
Glutatin Conjugados)

FASE I
(Citocromo P450 enzimas)
Metabolitos
intermedios

* Toxinas
(Lpido
soluble.
No polar)

Enzimas, cofactores y
otros nutrientes usados

Reacciones
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis
Hidratacin
Dehalogenacin

Lpido-Soluble
(no polar) .
Toxinas
almacenadas en
el tejido adiposo
contribuye a
incrementar/
movilizar toxina

Riboflavina (vit. B2)


nlacian (vit. B3)
Piridoxina (vit. B6)
cido flico
Vitamina B12
Glutation
Amino cidos cadena
ramificada
Flavonoldes
Fosfolpidos

Superxido

Radicales libres

(Mas agua-soluble)

Oxgeno
reactivo
intermedio

Antioxidante/Protector
Nutriente/ Derivados de
plantas
Cartenos (vit. A)
cido ascrbico (vit. C)
Tocopherol (vit. E)
Selenio
Cobre
Zinc
Manganeso
Coenzima Q10
Thioles (encontrados en ajo,
cebolla y vegetales cruciferos
Bioflavonoides
Silimarin
Picnogenol

FASE II
(Ruta de conjugacin)

Derivados
excretados

Polar
Sulfato
Glucuronizacin
(soluble-Agua)
Glutation conjugado
Acetilacin
Conjugacin del amino
cido
Suero
Glicina
Taurina
Glutamina
Riones
Ornitina
Arginina
Metilacin
Orina

*N-acetilcisteina,
cisteina, metionina
son precursores

Bilis

Heces/Evacuacin

Dao
secundario de
tejido

Macrophages
Monocytes
D. cells

Epitopes
TH3

LT

TGFB
TH2
TH1
T4

IL4 IL10

High doses of antigen thought to cause clonal


inactivation, whereas multiple, low doses
stimulate active regulatory mechanisms

Weiner HL, Friedman A, Miller A, Khoury SJ, AlSabbagh A, Santos L, et al.: Oral tolerance:
immunologic mechanisms and treatment of animal
and human organ-specific autoimmune diseases by
oral administration of autoantigens. Annu Rev
Immunol 1994, 12:809838.

No es necesario conocer el
antgeno especfico que induce
la respuesta inmune. Solamente
se puede dar un antgeno
alimentario que sea capaz de
inducir clulas reguladoras
Gerburg M and Cols. Oral tolerance, Its role in

clinical deseases. Journal of Pediatric Gastroenterology


and Nutricion. March 2001; 32: 237-255

IL 1- , TNF, IL 8
SVETLANA POROZOV .Et al. Clinical
and developmental Immunology,
June 2004.VoL. 11 (2). Pp 143-149

Traumeel es un agente
Regulador de la Inflamacin
anti-inflamatorio,
analgsico,
anti-edematoso
y anti-exudativo.

Helenalina-Arnica
Lyss G et Al. Helanilin, an antiinflamatory
sesquiterpene lactone from Arnica,
selective inhibts transcription for NF-kB.
Biol Chem 1997; 378:951-61

Heine H, Schmolz M.
Induction of the
Immunological

Th3

Bystander Reaction

NF-KB

by Plant Extracts.
Biomedical Therapy
1998; XVI(3):224-32

TGF-B

MODULACION CITOQUINAS

MODULACIN DE TRANSCRIPCIN NF-KB

HISTORIAS CLINICAS
NOMBRE Mxxxx Hxxxx Rxxxx
EDAD 4 aos
DATOS BASICOS : ????
Noviembre 25 de 2007
Cuadro de faringoamigdalitis a repeticin desde que cumpli
el primer ao de edad, asociado a cuadros de otitis en varias
ocasiones. En promedio 4 episodios al ao. Mltiples
tratamientos con antibiticos y con antihistamnicos, con
mejora transitoria de la sintomatologa. Ha recibido ciclos de
6 meses con antihistamnicos pero reaparecen
posteriormente los cuadros alrgicos e infecciosos. Plantean
la posibilidad de tonsilectoma.

HISTORIAS CLINICAS
ANTECEDENTES PERSONALES
Producto de primer embarazo, control prenatal parto por
cesrea por distocia de cuello. No complicaciones
No lactancia materna. Leche maternizada hasta los 6
meses, luego leche entera.
Gripas frecuentes desde los 6 meses de edad.
Flujo vaginal desde los 3 aos tratado con sales de
aluminio.
Estreimiento desde el nacimiento.
Rinitis desde los 6 meses de edad con tratamiento
antihistamnico.
Inmunizaciones completas

HISTORIAS CLINICAS
ANTECEDENTES FAMILIARES
Madre con rinitis alrgica. Amigdalitis a repeticin.
Padre asmtico en la infancia
DIETA
Alta de carnes fras y embutidos. Alta ingesta de lcteos.
No gaseosas, Ingesta alta de jugos en caja. Chocolate en
alta cantidad, en los cereales de la maana. Ingesta baja
de verduras y frutas. Moderada ingesta de carbohidratos.
Ingesta de carnes blancas y rojas incluyendo cerdo.
Moderada ingesta de dulces.

HISTORIAS CLINICAS
PERSONALIDAD
Sociable, amorosa, muy sensible, mimada.
EF:
FC 86 x min Peso y talla normal para la edad.
Hipertrofia amigdalina bilateral moderada sin
hiperemia ni secrecin actual. Otoscopia normal,
Cardiopulmonar normal. Abdomen depresible sin
masas, no doloroso, peristaltismo OK. Resto del
examen fsico normal.

Amigdalitis
Crnica

Diagnstico

Amigdalitis
Crnica

Fases Humorales

Fases Celulares

Diagnstico
Sndrome de Sufrimiento de Mucosas
Otitis Media
Aguda
Amigdalitis
Aguda
Amigdalitis
Crnica

Flujo
Vaginal
Gripa

Disbiosis
Intestinal
Intolerancia
Alimentaria

Fases Humorales

Fases Celulares

Terreno

Carga Gentica
Sensibilizacin a los Lcteos
Sobrecargas Antignicas en la Dieta
Sobrecargas Txicas Infecciosas
Alta Toxicidad

Fases Humorales

Fases Celulares

Futuro
Colitis
Crnica
Vasculitis
Crnica
Artropata
Crnica
Inmunoincompetencia

Fases Humorales

Melanoma

Fases Celulares

Medicina Bioregulatoria
Hepar
Compositum

Mucosa
Compositun

Lymphomyosot

Nux Vomica
Homaccord

Traumeel
Thalamus
Compositum

Coenzyme
Compositum

Cerebrum
Compositum