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Ana Luiza Oliveira RA 140488

Brbara Comunian RA
101591
Mara Paula Caminos RA

Linfcitos T
Os linfcitos T so clulas da imunidade humoral capazes de
reconhecer os antgenos de microrganismos intracelulares, destruindo as
clulas infectadas ou destruindo os microrganismos.
Pode-se dividir os linfcitos T em duas classes: os linfcitos T
auxiliares e os linfcitos T citotxicos (CTLs), cuja funo destruir as
clulas que produzem antgenos estranhos.
Os linfcitos T citotxicos so gerados pela ativao imune das
clulas T citotxicas que, quando ativadas tm capacidades lticas e so
crticas no reconhecimento e na eliminao de clulas prprias alteradas
como clulas tumorais e clulas provenientes de enxertos[2].
As CTLs so, em sua maioria, CD8 +, logo restritas ao MHC de classe
I. Como todas as clulas nucleadas do corpo apresentam MHC-I, num CTL
pode reconhecer e eliminar quase qualquer clula no corpo que apresente
o antgeno especfico reconhecido por aquele CTL no contexto de uma
molcula de MHC-I.
A resposta imune mediada pelas CTLs ocorre em duas fases: na
primeira, os linfcitos T virgens so ativados e sofrem diferenciao em
CTL e na segunda fase, as CTLs efetoras reconhecem os complexos
antgeno-MHC de classe I sobre as clulas-alvo, o que leva a destruio das
mesmas[1].
Para que a CTL seja ativada, existem molculas que so
coestimuladoras, dentre eles, componentes da famlia de molculas B7 nas
APCs que se ligam ao CD28 nas clulas T.
Apesar de as vias de coestimulao terem sido descobertas como
mediadoras da ativao das clulas T, tambm existem molculas que so
inibidoras da resposta das clulas T, dentre eles o CTLA-4.

Figura 1. Funcionamento do CTL.

Figura 2. Clula T ativada.

O Receptor CTLA-4
O receptor inibidor nas clulas T o CTLA-4, um membro da famlia
CD28, que foi descoberto e definido por meio do uso de anticorpos
monoclonais. O nome CTLA-4 baseado no fato de que essa molcula foi o
quarto receptor a ser identificado na busca de molculas expressas nas
CTLs, mas sua expresso e funo no so restritas s CTLs.
Experimentos feitos em camundongos no qual o gene CTLA-4
retirado, desenvolvem reaes inflamatrias sistemticas graves contra
diversos tecidos, com o acmulo macio de linfcitos ativados nos rgos
linfoides. Isso mostra que o CTLA-4 est envolvido na manuteno da
ausncia de resposta a auto-antgenos.
O CTLA-4, em sua maioria, est associado s clulas em vesculas
intracelulares, sendo recrutado rapidamente para a sinapse imunolgica
quando a clula T ativada[2].
O CTLA-4 pode inibir a clula T de duas maneiras: causando inibio
competitiva da habilidade do CD28 de se ligar s molculas B7 ou recrutar
uma fosfatase (SHP-2) para a sinapse, bloqueando a fosforilao normal
das clulas da cadeia associadas ao TCR.
Portanto, as clulas T virgens utilizam-se de molculas
coestimulatrias para ativar suas respostas, como CD28, mas
posteriormente aumentam a expresso de CTLA-4 e sua ligao com B7
para acabar com sua resposta.
Anticorpos que bloqueiam o CTLA-4 acentuam a resposta das clulas
T a tumores, indicando que essa via limita a imunidade antitumoral, o que
fez a indstria farmacutica desenvolver um anticorpo anti-CTLA-4 como
forma de imunoterapia tumoral.

Figura 3. Complexo CTLA-4 e B7.

Evaso do Cncer no Sistema Imune


Embora o sistema imune possa responder a clulas tumorais, o
nmero de mortes causadas por cncer cresce a cada ano, o que sugere
que o sistema imune nem sempre eficaz s clulas tumorais, pois estas

apresentam mecanismos de escape, dentre eles, anticorpos antitumor, que


formam complexos imunes que bloqueiam a ao dos CTLs[1].
Os tumores expressam antgenos que so reconhecidos pelo sistema
imunolgico, mas a maioria dos tumores fracamente imunognica e as
respostas imunolgicas com frequncia no previnem o crescimento de
tumores. O sistema imunolgico pode ser estimulado a destruir
eficazmente os tumores.
Anticorpos especficos para as clulas tumorais reconhecem
antgenos que so utilizados para diagnstico e so alvos em potencial para
a terapia com anticorpos. Esses antgenos incluem antgenos oncofetais,
que so expressos normalmente durante o estgio fetal, e cuja expresso
desregulada em alguns tumores; glicoprotenas e glicolipdeos de
superfcie alterados; e molculas expressas normalmente nas clulas das
quais os tumores se originam, sendo, portanto, antgenos de diferenciao
para os tipos particulares de clulas[2].
A imunoterapia contra tumores elaborada visando amplificar as
respostas imunolgicas ativas contra estes tumores, ou administrar
efetores imunolgicos especficos para tumor em pacientes. As respostas
imunolgicas podem ser relativamente potencializadas pela imunizao
com clulas tumorais ou antgenos, pela administrao de tumores
modificados expressando altos nveis de coestimuladores ou citocinas, que
ativam a proliferao e diferenciao de clulas T, e pela administrao
sistmica de citocinas. A imunidade antitumoral tambm pode ser
aumentada pelo bloqueamento das vias inibitrias da imunorregulao. As
abordagens da imunoterapia passiva incluem administrao de anticorpos
antitumorais,
anticorpos
conjugados
com
medicamentos
txicos
(imunotoxinas), e clulas T e NK reativas a tumor, isoladas de pacientes e
propagadas pelo cultivo com fatores de crescimento[2].

Figura 4. Mecanismos de evaso tumoral.

Imunoterapia do cncer e Yervoy


(ipilimumabe)
A imunoterapia pode ser realizada de vrias maneiras, dentre elas,
utilizar-se de um anticorpo monoclonal contra um antgeno de um tipo
tumoral especfico[1].
O Yevoy ou ipilimumab um anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, ou
seja, ele bloqueia o sinal inibitrio que o CTLA-4 envia para a clula T,
bloqueando as clulas T regulatrias que so induzidas pelo tumor,
desfazendo a inibio que o sinal por CTLA-4 geraria.
O medicamento utilizado em pacientes com melanoma avanado,
irressecvel ou metaststico em pacientes que j haviam recebido
tratamento anteriormente, mas sem sucesso. Estudos tm sido feitos para
comprovar a efetividade do ipilimumab como terapia para neoplasias de
prstata e pulmo.
O Yervoy traz algumas reaes adversas como diarreia ou colite
moderadas, elevao dos nveis de transaminase e bilirrubinas totais,
hipofisite, tireoidite e fraqueza muscular[4].

O tratamento feito com apenas quatro infuses ao longo de um


perodo de trs meses, ao contrrio da quimioterapia convencional, na qual
o paciente geralmente tratado com infuses contnuas [4].
Em estudo realizado com 676 pacientes com melanoma em estado
metaststico, o grupo que recebeu o ipilimumab teve uma sobrevida de
46% em relao ao grupo controle, que era tratado com uma vacina de
gp100, no primeiro ano, contra 25%. No segundo ano, a taxa de sobrevida
foi de 24% contra 14% em relao ao grupo controle; isso demonstra que o
Yervoy uma alternativa inovadora que aumenta significativamente a
sobrevida de pacientes com neoplasias em estado terminal[3].

Figura 5. Mecanismo de ao do Yervoy (ipilimumab).

Melanoma Maligno sobre a


patologia que o Yervoy atua
O melanoma maligno uma neoplasia relativamente comum, at
pouco tempo considerada uniformemente mortal. A grande maioria dos
melanomas surge na pele; outros stios de origem incluem as mucosas oral
e anogenital, esfago, meninges e notadamente os olhos.
Hoje, como resultado de um aumento pela conscincia pblica sobre
os sinais precoces do melanoma de pele, a maioria curada
cirurgicamente. Entretanto, a incidncia destas leses est aumentando,
necessitando vigorosa observao em relao a seu desenvolvimento.
O melanoma maligno da pele usualmente assintomtico, embora o
prurido possa ser uma manifestao precoce. A maioria das leses maior
que 10 mm de dimetro. O sinal clnico mais importante a alterao da
cor, tamanho e forma da leso pigmentada. Os melanomas exibem notvel
variao na pigmentao, aparecendo em tons de negro, marrom,
vermelho, azul-escuro e cinza. Em algumas ocasies zonas de
hipopigmentao tambm esto presentes. As bordas dos melanomas no
so suaves, arredondadas ou uniformes, mas irregulares e frequentemente
entalhadas[6].

Em geral, os sinais clnicos de alerta so:


1. aumento de um sinal preexistente;
2. prurido ou dor em um sinal preexistente;
3. desenvolvimento de uma leso pigmentada recente durante a
idade adulta;
4. irregularidade de bordas de uma leso pigmentada;
5. cor variegada dentro de uma leso pigmentada.
O tratamento para a patologia geralmente cirrgico, entretanto,
existem casos nos quais a cirurgia no possvel, existindo apenas as
alternativas farmacolgicas que incluem quimioterapia, radioterapia e
imunoterapia, como foi apresentado anteriormente, com o ipilimumab ou
Yervoy.

Figura 6. Melanoma maligno. Em A, apresentao clnica e em B, C,


D agregados nodulares e clulas infiltrantes.

Bibliografia
1. Kindt, T.H.; Goldsby, R.A.; Osborne, B.A.; Imunologia de Kuby, 6 Ed.;
Porto Alegre: Artmed, 2008. Pp. 382-388, 570-575.

2. Abbas, A.K.; Lichtman, A.H.; Pillai, S.; Imunologia: Celular e


Molecular, 6 Ed.; Rio de Janeiro: Elsevier, 2008. Pp. 196-197, 209210, 416-417.
3. Hodi, F.S. et al; Improved Survival with Ipilimumab in Patients with
Metastastic Melanoma. N Engl J Med, 2010, 363: 711-23.
4. Bula
Yervoy:
<http://www.bristol.com.br/Files/Bulas/YERVOY_SOLINJ_101800402
_VP4.pdf>. Acesso em 23/06/2013.
5. Yervoy Website para mdicos e profissionais da sade:
<https://www.hcp.yervoy.com/pages/index.aspx>.
Acesso
em
23/06/2013.
6. Kumar, V.; Abbas, A.K.; Fausto, N.; Robbins & Cotran: Patologia
Bases Patolgicas das Doenas, 7Ed.; Rio de Janeiro: Saunders
Elsevier, 2005. Pp. 1291-1292.