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Inhibidordelaenzima,Inhibidoresreversibles,Inhibidoresirreversibles,Descubrimientoydiseodeinhibidores,Usosdelosinhibidores

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Inhibidordelaenzima
Uninhibidordelaenzimaesunamolculaqueseunealasenzimasydisminuyesuactividad.Dadoqueelbloqueodelaactividad
deunaenzimapuedemataraunpatgenoocorregirundesequilibriometablico,muchosmedicamentossoninhibidoresdelaenzima.
Tambinseutilizancomoherbicidasypesticidas.Notodaslasmolculasqueseunenalasenzimassoninhibidoresactivadores
enzimticosseunenalasenzimasyaumentansuactividadenzimtica,mientrasquelossustratosenzimticosseunenyseconviertenalos
productosenelciclocatalticonormaldelaenzima.
Launindeuninhibidorpuededetenerunsustratodeentrarenelsitioactivodelaenzimay/odificultarlaenzimadecatalizarlareaccin.Launin
delinhibidoresyaseareversibleoirreversible.Losinhibidoresirreversiblesporlogeneralreaccionanconlaenzimaysecambianqumicamente.
Estosinhibidoresdemodificarlosresiduosdeaminocidosclavenecesariosparalaactividadenzimtica.Encontraste,losinhibidoresreversibles
seunennocovalentementetiposydiferentedelainhibicinseproducenenfuncindesielinhibidorseunealaenzima,elcomplejoenzima
sustrato,oambos.
Muchosmedicamentossoninhibidoresdelaenzima,porloquesudescubrimientoymejoraesunreaactivadeinvestigacinenbioqumicay
farmacologa.Uninhibidordelaenzimamedicamentoesamenudojuzgadaporsuespecificidadysupotencia.Unaaltaespecificidadypotencia
aseguraqueelmedicamentotendrpocosefectossecundariosyportantounabajatoxicidad.
Losinhibidoresenzimticostambinproducendeformanaturalyestnimplicadosenlaregulacindelmetabolismo.Porejemplo,lasenzimasen
unarutametablicapuedenserinhibidasporlosproductos.Estetipoderetroalimentacinnegativaretardalalneadeproduccincuandolos
productoscomienzanaacumularseyesunaformaimportantedemantenerlahomeostasisenunaclula.Otrosinhibidoresdelaenzimacelular
sonprotenasqueseunenespecficamenteeinhibenunaenzimadiana.Estopuedeayudaracontrolarenzimasquepuedenserperjudicialespara
laclula,comoproteasasonucleasas.Unejemplobiencaracterizadodeestoeselinhibidordelaribonucleasa,queseunearibonucleasasenuno
delosmsapretadoconocidasinteraccionesprotenaprotena.Inhibidoresenzimticosnaturalestambinpuedensertxicosyseusancomo
defensacontralosdepredadoresocomoformasdemataralapresa.

Inhibidoresreversibles
Tiposdeinhibidoresreversibles
Inhibidoresreversiblesseunenaenzimasconinteraccionesnocovalentes,talescomoenlacesdehidrgeno,interaccioneshidrofbicasylos
enlacesinicos.Mltiplesenlacesdbilesentreelinhibidoryelsitioactivosecombinanparaproducirunauninfuerteyespecfica.Encontraste
consustratoseinhibidoresirreversibles,losinhibidoresreversiblesgeneralmentenosesometenareaccionesqumicascuandoseunealaenzima
ysepuedeeliminarfcilmentepordilucinodilisis.
Haycuatrotiposdeinhibidoresenzimticosreversibles.Seclasificandeacuerdoconelefectodevariarlaconcentracindesustratodelaenzima
enelinhibidor.

Descripcincuantitativadelainhibicinreversible
Lainhibicinreversiblesepuededescribircuantitativamenteentrminosdelaunindelinhibidoralaenzimayalcomplejoenzimasustrato,ysus
efectossobrelasconstantescinticasdelaenzima.EnelesquemadeMichaelisMentenclsicoacontinuacin,unaenzimaseuneasusustrato
paraformarelcomplejoenzimasustratoES.Alcatlisis,estecomplejoserompeparaliberarelproductoPylaenzimalibre.Elinhibidorpuede
unirseaEoESconlaconstantesdedisociacinKioKi',respectivamente.
Cuandounaenzimatienemltiplessustratos,inhibidorespuedenmostrardiferentestiposdeinhibicinenfuncindeloqueseconsiderasustrato.
Estoresultadelsitioactivoquecontienedossitiosdeunindiferentesdentrodelsitioactivo,unaparacadasustrato.Porejemplo,uninhibidor
podracompetirconelsustratoAparaelprimersitiodeunin,peroseruninhibidornocompetitivoconrespectoalsustratoBenelsegundositiode
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unin.

Medicindelasconstantesdedisociacindeuninhibidorreversible
Comosesealanteriormente,uninhibidordelaenzimasecaracterizaporsusdosconstantesdedisociacin,KiyKi',alaenzimayalcomplejo
enzimasustrato,respectivamente.ElKiconstanteenzimainhibidorsepuedemedirdirectamentemediantediversosmtodosunmtodo
extremadamenteexactoeslacalorimetradetitulacinisotrmica,enelqueelinhibidorsevaloraenunasolucindeenzimayelcalorliberadoo
absorbidosemide.Sinembargo,laotraconstantededisociacinKi'esdifcildemedirdirectamente,yaqueelcomplejoenzimasustratoesde
cortaduracinysometidosaunareaccinqumicaparaformarelproducto.Porlotanto,Ki'generalmentesemideindirectamente,mediantela
observacindelaactividadenzimticabajovariasconcentracionesdeinhibidorysustrato,yajustandolosdatosaunaecuacindeMichaelis
Mentenmodificada
dondelosfactoresdemodificacinAyA'sondefinidasporlaconcentracindeinhibidorysusdosconstantesdedisociacin
Porlotanto,enpresenciadelinhibidor,KmefectivadelaenzimayVmaxseconviertenenKmyVmax,respectivamente.Sinembargo,laecuacin
deMichaelisMentenmodificadaasumequelaunindelinhibidoralaenzimahaalcanzadoelequilibrio,quepuedeserunprocesomuylentopara
losinhibidoresconconstantesdedisociacinsubnanomolares.Enestoscasos,porlogeneralesmsprcticoparatratarelinhibidordeunin
fuertecomouninhibidorirreversible,sinembargo,todavapuedeserposibleestimarKi'cinticamentesiKisemidedeformaindependiente.
Losefectosdelosdiferentestiposdeinhibidoresenzimticosreversiblessobrelaactividadenzimticapuedenservisualizadosutilizando
representacionesgrficasdelaecuacindeMichaelisMenten,comodeLineweaverBurkyrepresentacionesEadieHofstee.Porejemplo,enlos
diagramasdeLineweaverBurkenladerecha,laslneasdelainhibicincompetitivaintersecanelejey,queilustraquetalesinhibidoresnoafectana
Vmax.Delmismomodo,laslneasdelainhibicinnocompetitivaintersecanelejex,quemuestraestosinhibidoresnoafectanaKm.Sinembargo,
puedeserdifcilestimarKiyKi'conprecisinapartirdetalestramas,loqueesaconsejableparaestimarestasconstantesusandomtodosde
regresinnolinealesmsfiables,comosedescribianteriormente.

Inhibidoresreversibles
Tradicionalmenteinhibidoresenzimticosreversibleshansidoclasificadoscomocompetitivos,nocompetitivosonocompetitivos,deacuerdocon
susefectossobrelaKmyVmax.EstosdiferentesefectosresultandelauninalaenzimaE,alcomplejoenzimasustratoESelinhibidor,opara
ambos,respectivamente.Ladivisindeestasclasessurgedeunproblemaensuderivacinylosresultadosenlanecesidaddeutilizardos
constantesdeunindiferentesparaelmismoeventodeunin.Launindeuninhibidorysuefectosobrelaactividadenzimticasondoscosas
claramentediferentes,otroproblemadelasecuacionestradicionalesnoreconocen.Eninhibicinnocompetitivadelaunindelinhibidorsetraduce
en100%deinhibicindelaenzimasolamente,ynotieneencuentalaposibilidaddecualquierotracosa.Laformacomndeltrminoinhibidor
tambinoscurecelarelacinentrelaunindelinhibidoralaenzimaysurelacinconcualquierotrotrminouninyasealaecuacindeMichaelis
Mentenounacurvaderespuestaaladosisasociadaconlaunindelligandoalreceptor.Parademostrarlarelacindelasiguientereordenacin
puedehacerse:
Adicindeceroalaparteinferior
DividiendoporKi
EstodemuestraquelanotacinsimilaralaecuacindeMichaelisMenten,dondelavelocidaddereaccindependedelporcentajedelapoblacin
enzimainteractuarconelsustrato
fraccindelapoblacinenzimavinculadaporsustrato
fraccindelapoblacinenzimavinculadaporinhibidor
elefectodelinhibidoreselresultadodelaporcientodelapoblacinenzimainteractuarconinhibidor.Elnicoproblemaconestaecuacinensu
formaactualesquesuponelainhibicinabsolutadelaenzimaconelinhibidordelaunin,cuandoenrealidadnopuedehaberunaampliagamade
efectosencualquierlugarde100%deinhibicindesustratoentregarasolo>0%.Paratenerencuentaparaellolaecuacinpuedeserfcilmente
modificadoparapermitirdiferentesgradosdeinhibicinmediantelainclusindeuntrminoVmaxdelta.
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o
Estetrminopuedeentoncesdefinirlaactividadenzimticaresidualpresentecuandoelinhibidorestinteractuandoconlasenzimasindividualesen
lapoblacin.Sinembargo,lainclusindeestetrminotieneelvaloraadidodepermitirlaposibilidaddeactivacinsieltrminoVmaxsecundaria
resultasersuperioralplazoinicial.Paratenerencuentalaposiblementedeactivacin,aslanotacinacontinuacin,puedevolveraescribir
reemplazandoelinhibidorde"I"conuntrminomodificadordenotadaaqucomo"X".
Mientrasqueestaterminologaresultadosdeunamanerasimplificadadetratarconlosefectoscinticosrelativosalavelocidadmximadela
ecuacindeMichaelisMenten,queponederelievelosproblemaspotencialesconeltrminoutilizadoparadescribirlosefectosrelativosalaKm.El
Kmenrelacinconlaafinidaddelaenzimaporelsustratodeberaenlamayoradeloscasosserefierenaloscambiospotencialesenelsitiode
unindelaenzimaquesederivarandirectamentedelasinteraccionesinhibidordelaenzima.Comountrminotansimilaralapropuesta
anteriormenteparamodularVmxdebeserapropiadoenlamayoradesituaciones.:

Casosespeciales
Elmecanismodelainhibicinparcialmentecompetitivaessimilaraladenocompetitivo,exceptoqueelcomplejoEIStieneactividadcataltica,que
puedeserinferioroinclusosuperioraladelcomplejoenzimasustrato.EstainhibicinsuelemostrarunaVmaxmsbajo,perounvalordeKm
afectados.
Inhibicinnocompetitivaocurrecuandoelinhibidorseunesloalcomplejoenzimasustrato,noalaenzimalibre,elcomplejoEISescatalticamente
inactiva.EstemododeinhibicinesraroyprovocaunadisminucintantoenelvalordeVmaxyKm.
Inhibicindesustratoyelproductoesdondeyaseaelsustratooproductodeunareaccinenzimticainhibenlaactividaddelaenzima.Esta
inhibicinpuedeseguirlospatronescompetitivos,nocompetitivosomixtos.Eninhibicindesustratohayunadisminucinprogresivadela
actividadaaltasconcentracionesdesustrato.Estopuedeindicarlaexistenciadedossitiosdeuninalsustratodelaenzima.Abajasustrato,el
sitiodealtaafinidadestocupadoysesiguencinticanormal.Sinembargo,aconcentracionesmsaltas,elsegundositiodeinhibidorseconvierte
enocupado,lainhibicindelaenzima.Lainhibicindelproductoesamenudounacaractersticareguladoraenelmetabolismoypuedeseruna
formaderetroalimentacinnegativa.
InhibicinlentaapretadoseproducecuandolaenzimainhibidorinicialcomplejoIEsesometeaisomerizacinaunsegundomsestrechamente
celebradacomplejo,laIE*,peroelprocesogeneraldelainhibicinesreversible.Estosemanifiestaasmismacomoaumentandolentamente
inhibicindelaenzima.Enestascondiciones,tradicionalescinticadeMichaelisMentendanunvalorfalsoparaKi,queesdependientedeltiempo.
ElverdaderovalordeKisepuedeobteneratravsdeanlisismscomplejodeladentroyfueradeconstantesdevelocidaddeasociacin
inhibidor.Verinhibicinirreversibleabajoparamsinformacin.

Ejemplosdeinhibidoresreversibles
Comoenzimashanevolucionadoparaunirseasussustratosfuertemente,ylamayoradelosinhibidoresreversiblesseunenenelsitioactivode
lasenzimas,noessorprendentequealgunosdeestosinhibidoressonsorprendentementesimilaresenestructuraalossustratosdesusobjetivos.
Unejemplodeestosimitadoresdesustratossonlosinhibidoresdelaproteasa,unaclasemuyexitosadelosmedicamentosantirretroviralespara
tratarelVIH.Laestructuraderitonavir,uninhibidordelaproteasasobrelabasedeunpptidoyquecontienetresenlacespeptdicos,semuestraa
laderecha.ComoestefrmacoseasemejaalaprotenaqueeselsustratodelaproteasadelVIH,quecompiteconestesustratoenelsitioactivo
delaenzima.
Losinhibidoresenzimticossonamenudodiseadosparaimitarelestadodetransicinointermediodeunareaccincatalizadaporlaenzima.Esto
aseguraqueelinhibidordeestadodetransicinexplotaelefectoestabilizantedelaenzima,queresultaenunamejorafinidaddeuninquelos
diseosbasadosensustrato.Unejemplodeuninhibidortalestadodetransicineselmedicamentoantiviraloseltamivirestemedicamentoimitala
naturalezaplanadelionoxonioanilloenlareaccindelaenzimaneuraminidasaviral.
Sinembargo,notodoslosinhibidoressebasanenlasestructurasdesustratos.Porejemplo,laestructuradeotroinhibidordelaproteasadelVIH
tipranavirsemuestraalaizquierda.Estamolculanoestbasadoenunpptidoynotieneningunasimilitudestructuralevidenteparaunsustrato
deprotena.Estosinhibidoresnopeptdicospuedensermsestablesquelosinhibidoresquecontienenenlacespeptdicos,porquenovanaser
sustratosdepeptidasasytienenmenosprobabilidadesdeserdegradados.
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Eneldiseodefrmacosesimportantetenerencuentalasconcentracionesdelossustratosalosqueestnexpuestoslosenzimasdiana.Por
ejemplo,algunosinhibidoresdelaprotenaquinasatienenestructurasqumicasquesonsimilaresaadenosinatrifosfato,unodelossustratosde
estasenzimas.Sinembargo,losfrmacosquesoninhibidorescompetitivossimplestendrnquecompetirconlasaltasconcentracionesdeATPen
laclula.Lasprotenasquinasastambinpuedeserinhibidaporlacompetenciaenlossitiosdeunindondelasquinasasinteractanconsus
protenassustrato,ylamayoradeprotenasestnpresentesdentrodelasclulasaconcentracionesmuchomsbajasquelaconcentracinde
ATP.Comoconsecuencia,sidosinhibidoresdelaprotenaquinasatantoseunenenelsitioactivoconunaafinidadsimilar,peroslounotieneque
competirconelATP,entonceselinhibidorcompetitivoenelsitiodeuninaprotenasinhibenlaenzimamseficaz.

Inhibidoresirreversibles
Tiposdeinhibicinirreversible
Losinhibidoresirreversiblesnormalmentemodificancovalentementeunaenzima,ylainhibicintanto,nopuedenserinvertidos.Inhibidores
irreversiblesamenudocontienengruposfuncionalesreactivostalescomomostazasdenitrgeno,aldehdos,haloalcanos,alquenos,Michael
aceptantes,sulfonatosdefeniloofluorophosphonates.Estosgruposelectroflicosreaccionanconlascadenaslateralesdeaminocidospara
formaraductoscovalentes.Losresiduosmodificadossonlosquetienencadenaslateralesquecontienennuclefilostalescomogruposhidroxiloo
sulfhidrilostosincluyenlosaminocidosdeserina,cistena,treoninaotirosina.
Lainhibicinirreversibleesdiferentedelainactivacinenzimticairreversible.Losinhibidoresirreversiblessongeneralmenteespecficosparauna
clasedeenzimaynoinactivantodaslasprotenasnofuncionanmedianteladestruccindelaestructuradeprotenas,peroalterando
especficamenteelsitioactivodesuobjetivo.Porejemplo,extremosdepHolatemperaturageneralmentecausanladesnaturalizacindetodala
estructuradelaprotena,peroestoesunefectonoespecfico.Delmismomodo,algunostratamientosqumicosnoespecficosdestruyenla
estructuradelaprotena:porejemplo,calentandoencidoclorhdricoconcentradosehidrolizalosenlacespeptdicosquesostienejuntos
protenas,laliberacindeaminocidoslibres.
Losinhibidoresirreversiblesmuestranlainhibicindependientedeltiempoysupotenciaporlotantonopuedensercaracterizadosporunvalorde
CI50.Estosedebealacantidaddeenzimaactivaaunaconcentracindadadeinhibidorirreversibleserdiferentedependiendodecuntotiempo
elinhibidorsepreincubaronconlaenzima.Ensulugar,seutilizanKobs/valores,wherekobseslatasadepseudoprimerordenobservadade
inactivacinyeslaconcentracindeinhibidor.Loskobs/parmetroesvlidosiempreycuandoelinhibidornosesaturauninconlaenzima.

Anlisisdelainhibicinirreversible
Comosemuestraenlafiguraalaizquierda,losinhibidoresirreversiblesformanuncomplejonocovalentereversibleconlaenzimayestaa
continuacin,reaccionaparaproducirlamodificacincovalente"callejnsinsalidacompleja"IE*.LavelocidadalaqueseformalaIE*se
denominalatasadeinactivacinokinact.PuestoquelaformacindelaIEpuedecompetirconES,launindeinhibidoresirreversiblessepuede
prevenirporlacompetencia,yaseaconsustratooconunsegundoinhibidorreversible,y.Esteefectodeproteccinesunabuenaevidenciadeuna
reaccinespecficadelinhibidorirreversibleconelsitioactivo.
Lasetapasdeuninylainactivacindeestareaccinseinvestiganmediantelaincubacindelaenzimaconelinhibidoryensayandolacantidad
deactividadquequedaeneltiempo.Laactividadsereducirdemaneradependientedeltiempo,porlogeneraldespusdedecaimiento
exponencial.Montajedeestosdatosaunaecuacindevelocidaddalatasadeinactivacinaestaconcentracindeinhibidor.Estosehacea
variasconcentracionesdiferentesdeinhibidor.SiuncomplejoEIreversibleestinvolucradolatasadeinactivacinsersaturableylainstalacin
deestacurvadarkinactyKi.
Otromtodoqueseutilizaampliamenteenestosanlisisesespectrometrademasas.Aqu,lamedicinprecisadelamasadelaenzimanativano
modificadaylaenzimainactivadadaelaumentodelamasacausadaporlareaccinconelinhibidordelamuestraylaestequiometradela
reaccin.EstosehacegeneralmenteusandounespectrmetrodemasasMALDITOF.Enunatcnicacomplementaria,peptidemassfingerprinting
implicaladigestindelaprotenanativaymodificadaconunaproteasatalcomotripsina.Estoproducirunconjuntodepptidosquepuedenser
analizadosusandounespectrmetrodemasas.Elpptidoquecambiosenlamasadespusdelareaccinconelinhibidorserlaquecontieneel
sitiodemodificacin.

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Casosespeciales
Notodoslosinhibidoresirreversiblesformanaductoscovalentesconsusobjetivosenzimticos.Algunosinhibidoresreversiblesseunentan
fuertementeasuenzimadianaquesonesencialmenteirreversible.Estosinhibidoresdeuninfuertepuedenmostrarunacinticasimilaralos
inhibidoresirreversiblescovalentes.Enestoscasos,algunosdeestosinhibidoresseunenrpidamentealaenzimaenunabajaafinidaddel
complejoIEyesto,entoncessesometeaunareordenacinmslentaauncomplejoEI*muyfuertementeunido.Estecomportamientocinticose
llamauninlenta.Estereordenamientolentodespusdelauninamenudoimplicauncambioconformacionalcomolas"pinzashaciaabajo"enzima
alrededordelamolculadeinhibidor.Losejemplosdeinhibidoresdeuninlentaincluyenalgunosfrmacosimportantes,comometotrexato,
alopurinol,ylaformaactivadadelaciclovir.

Ejemplosdeinhibidoresirreversibles
Diisopropilfluorofosfatosemuestracomounejemplodeuninhibidordelaproteasairreversibleenlafiguradearribaaladerecha.Laenzima
hidrolizaelenlacefsforoflor,peroelresiduodefosfatopermaneceunidoalaserinaenelsitioactivo,desactivndolo.Delmismomodo,DFP
tambinreaccionaconelsitioactivodelaesterasadeacetilcolinaenlassinapsisdelasneuronas,yenconsecuenciaesunapotenteneurotoxina,
conunadosisletaldemenosde100mg.
Elsuicidioeslainhibicindeuntipoinusualdeinhibicinirreversibledondelaenzimaconvierteelinhibidorenunaformareactivaensusitioactivo.
Unejemploeselinhibidordelabiosntesisdepoliamina,undifluorometilornitinaoDFMO,queesunanlogodelaminocidoornitina,yseutiliza
paratratarlatripanosomiasisafricana.OrnitinadecarboxilasapuedecatalizarladescarboxilacindeDFMOenlugardeornitina,comosemuestra
arriba.Sinembargo,estareaccindedescarboxilacinesseguidaporlaeliminacindeuntomodeflor,queconvierteestecatalticaintermedia
enunaiminaconjugada,unaespeciealtamenteelectrfilos.EstaformareactivadelDFMOreaccionaentoncesconyaseaunresiduodelisinao
cistenaenelsitioactivoparainactivarirreversiblementelaenzima.
DadoquelainhibicinirreversibleamenudoimplicalaformacininicialdeuncomplejoEInocovalente,avecesesposiblequeuninhibidorpara
unirseaunaenzimaenmsdeunaforma.Porejemplo,enlafiguraquemuestratripanotinreductasahumanadesdeelparsitoprotozoario
Trypanosomacruzi,dosmolculasdeuninhibidordellamamostazadequinacrinaestnunidosensusitioactivo.Lamolculadelapartesuperior
seunereversiblemente,perolainferiorseunecovalentemente,yaquehareaccionadoconunresiduodeaminocidoatravsdesugrupode
mostazadenitrgeno.

Descubrimientoydiseodeinhibidores
Nuevosmedicamentossonlosproductosdeunprocesodedesarrollodefrmacosalargo,laprimeraetapadeloscualesesamenudoel
descubrimientodeunnuevoinhibidordelaenzima.Enelpasado,lanicamaneradedescubrirestosnuevosinhibidoreseraporensayoyerror:
cribadodegrandesbibliotecasdecompuestoscontraunaenzimadianaylaesperanzadequealgunaspistastilessurgiran.Estemtodode
fuerzabrutasiguesiendosatisfactoriaeinclusosehaextendidoporlosenfoquesdequmicacombinatoriaqueproducenrpidamenteungran
nmerodenuevoscompuestosytecnologadedeteccindealtorendimientoparacribarrpidamenteestasenormesbibliotecasqumicasde
inhibidorestiles.
Msrecientemente,sehaaplicadounenfoquealternativo:diseoracionaldefrmacosutilizalaestructuratridimensionaldelsitioactivodeuna
enzimaparapredecirqumolculaspodranserinhibidores.Estasprediccionesseensayaronacontinuacinyunodeestoscompuestosprobados
puedenserunnuevoinhibidor.Estenuevoinhibidorseusaacontinuacinparatratardeobtenerunaestructuradelaenzimaenuncomplejo
inhibidor/enzimaparamostrarcmolamolculaesvinculanteparaelsitioactivo,loquepermitequeserealicencambiosalinhibidorparatratarde
optimizarlaunin.Estapruebaymejorarelcicloserepitehastaqueseproduceuninhibidorlosuficientementepotente.Tambinseestn
desarrollandomtodosbasadosenordenadordelaprediccindelaafinidaddeuninhibidordeunaenzima,talcomoacoplamientomoleculary
mecnicamolecular.

Usosdelosinhibidores
Inhibidoresdeenzimasseencuentranenlanaturalezaysondiseadosyproducidosenelmarcodelafarmacologaylabioqumica.Venenos
naturalessonamenudoinhibidoresenzimticosquehanevolucionadoparadefenderunaplantaoanimaldelosdepredadores.Estastoxinas
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naturalesincluyenalgunosdeloscompuestosmstxicosconocidos.Inhibidoresartificialessonamenudoutilizadoscomomedicamentos,pero
tambinpuedenserinsecticidas,talescomomalatin,herbicidascomoelglifosato,odesinfectantestalescomotriclosn.

Quimioterapia
Losusosmscomunesdelosinhibidoresdelaenzimasonlosfrmacosparatratarlaenfermedad.Muchosdeestosinhibidoresdeunaenzima
humanadelobjetivoyelobjetivodecorregirunacondicinpatolgica.Sinembargo,notodoslosmedicamentossoninhibidoresenzimticos.
Algunos,talescomofrmacosantiepilpticos,alteranlaactividadenzimticaporcausandomsomenosdelaenzimaaserproducida.Estos
efectossedenominaninduccindelaenzimaylainhibicinysonalteracionesenlaexpresingnica,quenoestrelacionadoconeltipode
inhibicinenzimticadiscutidoaqu.Otrosfrmacosinteractancondianascelularesquenosonenzimas,talescomoloscanalesinicoso
receptoresdemembrana.
Unejemplodeuninhibidordelaenzimamedicamentoessildenafilo,untratamientocomnparaladisfuncinerctilmasculina.Estecompuestoes
unpotenteinhibidordelafosfodiesterasatipo5,laenzimaquedegradalasealizacinmolculademonofosfatodeguanosinacclico.Esta
molculadesealizacindelarelajacindelmsculolisoypermiteelflujodesangreenelcuerpocavernoso,loquecausalaereccin.Yaqueel
frmacodisminuyelaactividaddelaenzimaquedetienelaseal,hacequeestaltimasealparaunperododetiempomslargo.
Otroejemplodelasimilitudestructuraldealgunosinhibidoresdelossustratosdelasenzimasdianaqueseveenlafiguracompararelfrmaco
metotrexatoalcidoflico.Elcidoflicoesunsustratodedihidrofolatoreductasa,unaenzimaimplicadaenlatomadenucletidosqueseinhibe
potentementeporelmetotrexato.BloquesMetotrexatolaaccindeladihidrofolatoreductasayporlotantosedetienelaproduccindenucletidos.
Estebloquedelabiosntesisdenucletidosesmstxicoparalasclulasquecrecenrpidamentequelasclulasquenosedividen,yaqueuna
clulaquecrecerpidamentetienequellevaracabolareplicacindelADN,porlotanto,elmetotrexatoseutilizaamenudoenlaquimioterapiadel
cncer.
Lasdrogastambinseutilizanparainhibirenzimasnecesariasparalasupervivenciadepatgenos.Porejemplo,lasbacteriasestnrodeadaspor
unaparedcelulargruesahechadeunpolmeroenformaderedllamadopeptidoglicano.Muchosantibiticoscomolapenicilinayvancomicina
inhibenlasenzimasqueproducenyluegoreticularlashebrasdeestepolmerojuntos.Estohacequelaparedcelularaperderfuerzaylas
bacteriasdeestallar.Enlafigura,semuestraunamolculadelapenicilinaunidaasudiana,latranspeptidasadelabacteriaStreptomycesR61.
Eldiseodefrmacossefacilitacuandounaenzimaqueesesencialparalasupervivenciadelpatgenoestausenteoesmuydiferenteenlos
sereshumanos.Enelejemploanterior,lossereshumanosnohacenpeptidoglicano,porlotanto,losinhibidoresdeesteprocesoson
selectivamentetxicosparalasbacterias.Toxicidadselectivatambinseproduceenlosantibiticosporlaexplotacindelasdiferenciasenla
estructuradelosribosomasdelasbacterias,ocmosehacenloscidosgrasos.

Elcontrolmetablico
Losinhibidoresenzimticostambinsonimportantesenelcontrolmetablico.Muchasvasmetablicasenlaclulasoninhibidasporlos
metabolitosquecontrolanlaactividaddelaenzimaatravsdelaregulacinalostricaoinhibicindesustrato.Unbuenejemploeslaregulacin
alostricadelavaglucoltica.EstarutacatablicaconsumelaglucosayproduceATP,NADHypiruvato.Unpasoclaveparalaregulacindela
gluclisisesunareaccinenlarutaprimariacatalizadaporlafosfofructoquinasa1.CuandolosnivelesdeATPlugar,elATPseuneaunsitio
alostricoenPFK1paradisminuirlavelocidaddelareaccinenzimtica,seinhibelagluclisisylaproduccindeATPcae.Estecontrolde
realimentacinnegativaayudaamantenerunaconcentracinconstantedeATPenlaclula.Sinembargo,lasvasmetablicasnosloestn
reguladosatravsdelainhibicinyaquelaactivacinenzimticaesigualmenteimportante.ConrespectoaPFK1,fructosa2,6bisfosfatoyADP
sonejemplosdemetabolitosquesonactivadoresalostricos.
Inhibicindelaenzimafisiolgicatambinpuedeserproducidaporlosinhibidoresespecficosdelaprotena.Estemecanismoseproduceenel
pncreas,quesintetizamuchasenzimasdigestivasprecursoresconocidoscomozimgenos.Muchosdestosseactivanporlaproteasadetipo
tripsina,porloqueesimportanteparainhibirlaactividaddelatripsinaenelpncreasparaprevenirelrganodedigestindesmismo.Unaforma
enquesecontrolalaactividaddelatripsinaeslaproduccindeunaprotenaespecficaypotenteinhibidordelatripsinaenelpncreas.Este
inhibidorseunefuertementealatripsina,laprevencindelaactividaddelatripsinaquedeotromodoseraperjudicialparaelrgano.Aunqueel
inhibidordelatripsinaesunaprotena,queevitadeserhidrolizadocomounsustratoporlaproteasamediantelaexclusindeaguadelsitioactivo
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Inhibidordelaenzima,Inhibidoresreversibles,Inhibidoresirreversibles,Descubrimientoydiseodeinhibidores,Usosdelosinhibidores

delatripsinayladesestabilizacindelestadodetransicin.Otrosejemplosdeprotenasinhibidorasdeenzimasfisiolgicasincluyenelinhibidor
barstardelaribonucleasabarnasabacterianaylosinhibidoresdefosfatasasdeprotenas.

Lospesticidasyherbicidas
Muchosherbicidasypesticidassoninhibidoresdelaenzima.Laacetilcolinesterasaesunaenzimaqueseencuentraenlosanimalesdelos
insectosalossereshumanos.Esesencialparalafuncindelasclulasnerviosasatravsdesumecanismodedescomposicindel
neurotransmisoracetilcolinaensusconstituyentes,acetatoycolina.Estoesalgonicoentrelosneurotransmisores,comolamayora,comola
serotonina,ladopaminaylanorepinefrina,sonabsorbidosenlahendidurasinpticaynoescindida.UngrannmerodeinhibidoresdelaAChEse
utilizanenlamedicinaylaagricultura.Inhibidorescompetitivosreversibles,talescomoedrofonio,lafisostigmina,neostigmina,yseutilizanenel
tratamientodelamiasteniagravisyenlaanestesia.LoscarbamatostambinsonejemplosdeinhibidoresdelaAChEreversibles.Losinsecticidas
organofosforadoscomoelmalatin,paratinyclorpirifosirreversiblementeinhibenlaacetilcolinesterasa.
Elherbicidaglifosatoesuninhibidordela3fosfoshikimato1carboxyvinyltransferase,otrosherbicidas,talescomolassulfonilureasinhibirlaenzima
acetolactatosintasa.Senecesitantantoestasenzimasparaplantasquehacenlosaminocidosdecadenaramificada.Muchosotrosenzymess
soninhibidasporlosherbicidas,incluyendoenzimasnecesariasparalabiosntesisdeloslpidosycarotenoidesylosprocesosdelafotosntesisy
lafosforilacinoxidativa.

Venenosnaturales
Losanimalesylasplantashanevolucionadoparasintetizarunaampliagamadeproductosvenenososcomometabolitossecundarios,pptidosy
protenasquepuedenactuarcomoinhibidores.Lastoxinasnaturalessuelenserpequeasmolculasorgnicasysontandiversasqueexisten
inhibidoresnaturalesprobablementeparalamayoradelosprocesosmetablicos.Losprocesosmetablicosdirigidosporlosvenenosnaturales
abarcanmsdelasenzimasenlasvasmetablicasytambinpuedenincluirlainhibicindelosreceptores,canalesyfuncionesdelasprotenas
estructuralesenunaclula.Porejemplo,elpaclitaxel,unamolculaorgnicaqueseencuentraenelrboldetejodelPacfico,seunefuertementea
losdmerosdetubulinaeinhibesumontajeparaformarmicrotbulosenelcitoesqueleto.
Muchosvenenosnaturalesactancomoneurotoxinasquepuedencausarparlisisquellevaalamuerteytienenfuncionesdedefensacontralos
depredadoresoenlacazaylacapturadepresas.Algunosdeestosinhibidoresnaturales,apesardesuscaractersticastxicas,sonvaliosas
parausosteraputicoscondosismsbajas.Unejemplodeunaneurotoxinasonlosglicoalcaloides,apartirdelasespeciesdeplantasenlafamilia
delassolanceas,quesoninhibidoresdelaacetilcolinesterasa.Lainhibicindeestaenzimaprovocaunaumentoincontroladoenel
neurotransmisoracetilcolina,parlisismuscularydespuslamuerte.Neurotoxicidadtambinpuederesultardelainhibicindelosreceptores,por
ejemplo,atropinadebelladonaquefuncionacomounantagonistacompetitivodelosreceptoresdeacetilcolinamuscarnicos.
Aunquemuchastoxinasnaturalessonmetabolitossecundarios,estosvenenostambinincluyenpptidosyprotenas.Unejemplodeunpptido
txicoesalfaamanitina,queseencuentraenlosfamiliaresdelatapadesetasmuerte.Esteesunpotenteinhibidordelaenzima,enestecaso,la
prevencindelaenzimaARNpolimerasaIIdelatranscripcindeADN.Elalgastoxinamicrocistinaestambinunpptidoyesuninhibidorde
fosfatasasdeprotenas.Estatoxinapuedecontaminarlossuministrosdeaguadespusdelaproliferacindealgasyesunconocidocarcingeno
quetambinpuedencausarhemorragiahepticaagudaymuerteendosismsaltas.
Lasprotenastambinpuedenservenenosoantinutrientesnaturales,talescomolosinhibidoresdelatripsinaqueseencuentranenalgunas
legumbres,comosemuestraenlafiguraanterior.Unaclasemenoscomndetoxinassonenzimastxicas:stasactancomoinhibidores
irreversiblesdesusenzimasdianayeltrabajopormodificacinqumicadelasenzimassustrato.Unejemploeslaricina,unatoxinadelaprotena
extremadamentepotenteencontradoenlosgranosdeaceitedericino.Estaenzimaesunaglicosidasaqueinactivalosribosomas.Dadoquela
ricinaesuninhibidorirreversiblecataltica,estopermiteslounanicamolculadericinaparamatarunaclula.
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