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Abstract

O artigo teve como objectivo o estudo da velocidade de


enchimento das cpsulas bem como as vibraes inerentes de
mquinas com doseadores. Resultados mostram que um aumento da
velocidade de enchimento, aumenta as vibraes da mquina que
levam formao de um compacto de p. A tremonha de enchimento
recolhida pelo tubo doseador maior a elevadas velocidades de
enchimento, da existir uma relao entre o compacto de p quando
submetida a intensas vibraes e elevadas tremonhas de enchimento.

Introduo
Como principais parmetros que afectam a qualidade de um
frmaco, temos as variveis operacionais, as propriedades dos
materiais bem como os parmetros de design. Para alm destas temos
ainda as condies ambientais tais como temperatura e humidade
relativa, bem como as vibraes que embora tenham sido
negligenciadas em estudos anteriores, neste o seu impacto tido em
conta: na tremonha de enchimento e densidade do p das cpsulas.
As mquinas com sistemas doseadores (MG2 continuos motion)
contm um tubo doseador no seu interior, onde existe um pisto, este
permite a formao de cmaras de volume varivel na base do
cilindro. Em primeiro lugar o tubo desce sobre um cama de p
(tremonha de enchimento), p este que entra no tupo e preenche as
cavidades formando um compacto. Este compacto depois
consolidado atravs de uma fora imprimida pelo pisto. O pisto
baixa, ejectando o compacto para dentro do corpo da cpsula. A
quantidade de p que ir preencher os corpos, pode ser ajustada
alterando a posio do pisto no interior do tubo, e alterando a
espessura da cama de p. O rendimento de produo de 75000
cpsulas/h (60000-120000 cap/h).
Parmetros que afectam a tremonha de enchimento so:
- compresso do pisto
- tamanho das partculas
- textura das paredes do doseador
- fluidez do p
Assim, no estudo:
- no se aplicou a compresso do pisto
- estudou-se o efeito do tamanho das partculas
- foi utilizado apenas um doseador

utilizou-se como excipiente o SMCC por apresentar elevada


compactibilidade a baixas foras.
Este estudo demonstrou que um aumento de six-fold na
velocidade e vibrao da mquina MG2 levava a uma
compactao do p e a uma maior tremonha de enchimento
recolhida pelo tubo doseador.

2. Materiais e Mtodos
2.1. Materiais

4 tipos de MCC (Avicel PH-102, PH-200, PH-301, PH-302; FMC


BioPolymer)
1 tipo de SMCC (PROSOLV SMMC 90; JRS PHARMA GmbH)
1 tipo de MCC fornecedor diferente ( VIVAPUR 12; JRS PHARMA
GmbH)

Instrumento de difraco laser medir tamanho das partculas


Proveta seca e graduado de 100 mL medir densidade areada e
densidade areada batida
^ todas medidas 3 vezes (tabela 1)
- Ps encapsulados em cpsulas de gelatin

2.2. Equipamento de enchimento de cpsulas e medies


da tremonha de enchimento
Mquina de enchimento: Labby MG2, Italy (continuous motion)
- equipada com um tubo doseador (nmero 3
dimetro=4.7mm)
- cmara de rotao ( pequenas quantidades de p)
- 3 motores: compressor de ar, bomba de vcuo e motor (1kW)
Para estudar o efeito da velocidade e das vibraes, foram
comparadas as condies de 500 cph e vibraes insignificantes
com as condies de 3000 cph e o mximo de vibraes
permitido por esta mquina.
Volume da Cmara de Dosagem (DC) espao dentro do bico
determinada pela posio do pisto, fixo a: 3mm, 6 mm e 12 mm
para enchimento das cpsulas com diferentes quantidades de
p.

A cama de p manteve-se constant com a profundidade de


32mm na cmara.
Para cada condio experimental so recolhidas e pesadas 100
cpsulas cheias aps um minuto, bem como 100 cpsulas vazias
para clculo do desvio padro.

2.3. Laser Doppler Vibrometer (LDV)


2.4. Densidade do P nas condies de enchimento das
cpsulas
Obtida atravs da proveta sobre um disco rotativo interligado
com os dentes da bacia de p. Devido a esta proximidade e idntica
velocidade de rotao o esperado que a compactao de p tanto na
proveta graduada como na bacia de p seja a mesma por estarem
sujeitos mesma vibrao. Para alm disso, a profundidade inicial da
cama de p igual em ambas (32 mm)
A densidade do p na proveta foi obtida aps o funcionamento
da mquina de enchimento de cpsulas a determinada velociade
durante 10 mins. Grande parte da compactao no cilndro ocorreu no
primeiro minuto e sendo depois atingido um estado estacionrio para a
densidade (medida trs vezes).
As cpsulas para anlise de massa so sempre recolhidas aps o
primeiro minuto,

3. Resultados
3.1. Medies do LDV
As medies foram relizadas pelo LDV com um espelho colocado
o mais prximo possvel da cmara rotativa. O sinal obtido foi ento a
velocidade de movimento deste em funo do tempo. Aumentando a
velocidade de funcionamento (500, 1500, 2500 e 3000 cph)
amplificou-se a velocidade de vibrao da superfcie do equipamento.

Estas medies indicam que as partes estticas do quadro de


trabalho reverberaram aquando do funcionamento das partes mveis.
Amplificando a velocidade do sinal da fig 3 com FFT (Fast Fourier
Transform) obtm-se assim, na fig 4 as frequncias com a resoluo de
1Hz, em que o sinal nunca excede os 400 HZ. Alm disso ao aumentar
velocidade de operao da mquina de enchimento de cpsulas de
500-3000 cph o espectro de frequncias torna-se mais complexo
passando a ser dominado por frequncias mais baixas. Todavia, a
complexidade das interaces entre as diferentes partes do
equipamento tornam difcil identificar os efeitos mecnicos que
provocam as frequncias da fig 4.

Root Mean Square (RMS) foi utilizada para quantificar a


magnitude de sinais temporais, sendo calculada para a velocidade
usando as discrete time series da fig 3 e a seguinte equao:

i=t 1

1
v RMS =
. vi2 . t
T i=t
onde:
- T=t1-t0 periodo de tempo para recolha de dados (16s)
t tempo entre as amostragens
- vi velocidade num determinado tempo t.
0

A RMS para a acelerao foi calculada usando os sinais


correspondentes esquivalentes para Equao 1, sendo os
reultados apresentados na fig 5, em que se verifica que os
valores RMS para a velocidade e acelerao aumentam
conjuntamente com a velocidade de operao da mquina de
enchimento de cpsulas.

3.2. Efeito da vibrao na densidade do p


As medicoes realizadas na proveta mostram que a densidade do
p foi afectada pela velocidade de operao e pelas vibraes da
mquina de enchimento de cpsulas.
Fig 6:
- bulk density densidade areada
- 500 cph no ocorreu compactao (densidade do p, na
proveta, fixa mquina, idntica densidade areada para
todos os ps)
- 3000 cph compactao significativa (para todos os ps
- tap density densidade areada batida (referncia para
mostrar que maior parte dos ps quando submetidas a >
vibraes podem sofrer mais compactao)
Avicel 200 excepo porque a 3000 cph atingiu
uma compactao igual densidade areada batida.

3.3. Efeito da vibrao no contedo da cpsula


O bico de asperso retira da bacia um volume especfico de p,
definido pelo dimetro e comprimento da cmara do mesmo. Quando
se reduz o tamanho da cmara de dosagem, reduz-se o peso de
enchimento. O peso de enchimento resulta assim em vrios tamanhos
da cmara de dosagem, referidos na fig 7 (DC=12mm), fig 8
(DC=6mm) e fig 9 (DC=3mm) para 2 velocidades de enchimento
diferentes (500 e 3000 cph, respectivamente) para 6 ps.

Figs 7-9 Peso de enchimento aumenta quando na presena


de fortes vibraes (significativamente maior para 3000 cph do que
para 500 cph)

Por os grficos de barras no permitirem aferir visualmente que


o efeito da velocidade e vibrao no peso de enchimento foi na
realidade significativo nos casos de Avicel 301 e Vivapur 12,
complementou-se ento esta informao com o parmetro estatstico
p, calculado para todos os ps e para todas as cmaras de dosagem
Valores p usados para avaliar o efeito da velocidade e da
vibrao no peso de enchimento, e so vlidos no presente estudo
devido ao elevado nmero de amostras disponveis (100 por cada
condio experimental ).
Evidencia que o efeito da velocidade no foi significativo
apenas em 3 casos:
o Avicel 200 (Fig 7 DC=12mm)
o Avicel 301 (Fig 8 DC= 6mm ; Fig 9 DC=3mm)

Nos restantes 15 casos o efeito da vibrao foi significativo no


peso de enchimento. Maior vibrao Maior densidade do p
Maoir quantidade de p recolhida pelo bico de asperso.

Concluso
Presente estudo revela que:
Vibraes da mquina de enchimento de cpsulas podem
afectar a densidade do p usado na encapsulao e assim,
influenciar o peso de enchimento. Como estas eram
maiores para 3000 cph, a esta velocidade, o peso de
enchimento significativamente maior.
Como as vibraes afectam numerosas propriedades dos
ps que por sua vez afectam o peso de enchimento e a
variabilidade do mesmo, recomendado que a QbD para
produtos base de ps:
o abranja a caracterizao de atributos materiais e
condies de processamento e
o integre variveis ambientais no espao experimental
Obtemos, assim uma melhor compreenso das variveis que
afectam a qualidade das cpsulas.