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INTERACCIONES DROGA-RECEPTOR
A) Consideraciones Generales:
1 mol = 6.023 x 1023 molculas
El Peso Molecular de una droga promedio es de 200g/mol = 200x103
mg/mol.
[Ec. 3.1]
kon
Complejo Droga-Receptor
Droga + Receptor
koff
KD = [D] [R]
[D.R]
O
-O
O
H3C
+
NMe3
Acetilcolina
Acetilcolina
NH3
in-dipolo
H3C + O
OH
-
HO
+
NMe3
in-dipolo
+
dipolo-dipolo
Enlace de Hidrgeno:
Es un tipo de interaccin Dipolo-Dipolo entre el protn de un grupo
X-H (donde X es un tomo electronegativo), y otros tomos
electronegativos Y que contienen un par de electrones libres.
G0: -3 a -5 kcal/mol
Acido Saliclico
O H
O
O
intramolecular(+ fuerte)
H
O
intermolecular
H
O
O H
O
OCH3
Salicilato de Metilo
Antibacteriano dbil
Buen Analgsico
H3CO
Ejemplos:
CN
Cl
Cl
Cl
Cl
CN
Chlorothalonil
(fungicida)
OH
Tyrosine
Interacciones Hidrofbicas:
O
H2N
O
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C) Ionizacin:
A pH fisiolgico (7.4) los grupos acdicos estarn en su forma aninica
y los bsicos estarn protonados.
El estado de ionizacin de una droga es muy importante en la
interaccin Droga-Receptor.
Ej:
Ph
Ph
HO
H3CH2C
HO
N Ph
N Ph
H2CH2C
PhOS
Sulfinilpirazone
pKa= 2.8
Phenylbutazone
pKa= 4.5
Ambos son uricosricos
11
4.8
0 = log [A-]
[AH]
[A-] = [AH]
4.8
2 = log [A-]
[AH]
12
13
14
NINGUNA
respuesta,
estamos
en
presencia
de
un
ANTAGONISTA.
Curva Dosis-Respuesta para un antagonista(X)
ANTAGONISTAS
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AGONISTAS PARCIALES
Veamos ahora qu sucede si se agrega un compuesto Y a la
preparacin de tejidos musculares y se observa alguna respuesta
biolgica, pero no una respuesta completa, a pesar de utilizar
una elevada concentracin de Y, entonces Y es llamado
AGONISTA PARCIAL. Fig. A
17
Cuando
es
agregado
bajas
concentraciones
del
18
AGONISTAS PARCIALES
19
Neurotransmisor
NH 2
NH 2
HN
HN
Antagonistas
H 3CO
N
N
CH 3
Histamine
N(CH 3) 2
NH 2
Pyrilamine
N
N CH 3
Cl
Chlorcyclizine
O
OH
N
NHCH3
OH
HO
HO
H 3CO
NHCH3
HO
Epinephrine
H 3CO
NH 2
OH
HO
Prazosin
NHCH(CH 3) 2
HO
N S
O
N
O
NHC(CH 3) 3
OH
Timolol
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E) TEORAS DROGA-RECEPTOR
1- Teora De la Ocupacin:
La intensidad del efecto farmacolgico es directamente proporcional al
nmero de receptores ocupados por la droga.
Se hace una modificacin que incluye a los agonistas parciales: las
interacciones D-R tienen dos estados:
1) Complejacin con el receptor: AFINIDAD ( KD)
2) Iniciacin del efecto Biolgico: ACTIVIDAD INTRNSECA o
EFICACIA ()
Cuando las drogas tienen el mismo pKD: tienen la misma afinidad.
Cuando tienen el mismo : tienen la misma Actividad intrnseca
Si = 1 es un agonista completo
Si es menor que 1 es un agonista parcial
En general:
- Los Antagonistas se unen ms fuerte al receptor (tienen gran
afinidad) pero escasa o nula actividad (eficacia)
- Los Agonistas potentes pueden tener menos afinidad que los
Agonistas parciales y Antagonistas por los receptores.
Entonces la Afinidad y la Eficacia estn desacopladas.
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2- Teora de la Velocidad:
La activacin de los receptores es proporcional al nmero de choques
de la droga con los mismos por unidad de tiempo. Entonces la
actividad farmacolgica es una funcin de la velocidad de Asociacin y
Disociacin del complejo D-R.
o AGONISTAS: asociacin y disociacin rpida.
o ANTAGONISTAS: asociacin rpida y disociacin lenta.
o AGONISTAS PARCIALES: velocidad de disociacin intermedia
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Antagonistas
R
Agonistas
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F) CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS:
FARMACFORO: porcin de la molcula de una droga que
interacta con el receptor y es responsable de su actividad.
NH 2
HN
Antagonistas
de los receptores H1 tambin
son la mayora aquirales.
N
Histamina
(aquiral)
De1.R y De2.R
Cl
N(CH3 )2
H
N
(S)-(+)-Dexchlorpeniramina
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REGLA DE PFEIFFER:
- E
D
- E
D
Distmero:
Puede ser considerado como una impureza (Lastre Isomrico)
Puede contribur o ser responsable de efectos colaterales o
txicos.
Ejemplo:
O
NHCH 3
KETAMINA
Cl
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CH 3
HN
CH 3
N
H
CH3
PRILOCARPINA
(d) Y (l) son biolgicamente activos
Pero el (l) es tambin txico
Ejemplo:
O
N
N
H
BUPIVACAINA
ambos son anestsicos locales
Pero solo el (l) ismero es
vasoconstrictor
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Cl
Cl
O
H 3C
CO2 H
Diurtico Experimental
ef ecto colateral: retencin de cido rico
INDACRINONA
d-ismero: es el Eutmero para el ef ecto diurtico y
la retencin de cido rico (efecto secundario)
l-ismero: reduce la concentron de cido rico
racmico.
Los
enantimeros
tambin
pueden
tener
diferente
actividad
teraputica:
CH 3
H 3C
N CH 3
* *
H 3C
H 3C N
O
DARVON
analgsico
* *
CH 3
NOVRAD
antitusivo
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H3 C
H 3C
*
*
N CH3
OH
PICENADOL
d-Picenadol:anticonvulsivante
l-Picenadol: antagoniza al d-ismero
racemato: agonista parcial
Los compuestos quirales muestran estereoselectividad con el receptor.
Esta puede variar con los diferentes receptores.
Ejemplos:
+ Butaclamol: antipirtico
R eudsmico= 1250 +
- Butaclamol: inactivo
-
R eudsmico= 800 +
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Tipos de Receptores
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