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RECEPTORES

RECEPTOR: sitio de unin de una droga que es responsable de la


accin o efecto farmacolgico.

FARMACODINAMIA => Interaccin de una droga con su


receptor.

FARMACOCINTICA => Proceso de absorcin, distribucin,


metabolizacin y excrecin de una droga.

CARACTERSTICAS FUNDAMENTALES DE UN RECEPTOR:


Capacidad de reconocer un ligando especfico.
Componente de amplificacin que permite al complejo.
Ligando-Receptor, iniciar una respuesta biolgica.

QU SON LOS RECEPTORES?


Son protenas integrales, macromolculas polipeptdicas embebidas en
la bicapa lipdica de la membrana celular.

INTERACCIONES DROGA-RECEPTOR

A) Consideraciones Generales:
1 mol = 6.023 x 1023 molculas
El Peso Molecular de una droga promedio es de 200g/mol = 200x103
mg/mol.

Una dosis promedio es de: 1 mg.


1 mg contiene 6.023x1023x10-3: 3x 1018 molculas de droga.
200
El organismo humano posee aproximadamente 3x1013 clulas.
Cada clula ser atacada por 3x 1018 = 105 molculas de droga
3x1013
Un eritrocito (clula modelo) contiene 1010 molculas . entonces, por
cada molcula de droga hay 1010 = 105 molculas del cuerpo humano.
105
Le Chtelier tendra dificultades para explicar este fenmeno!

Principio de Le Chtelier: si un sistema en equilibrio es perturbado, el


sistema evoluciona para contrarrestar dicha perturbacin, llegando a un
nuevo estado de equilibrio.

La fuerza que dirige de la interaccin Droga-Receptor de explica por


un estado de baja Energa del complejo Droga-Receptor [Ec. 3.1]

[Ec. 3.1]

kon

Complejo Droga-Receptor

Droga + Receptor
koff

kon: constante de velocidad de formacin del complejo que depende


de [D] y [R].
koff: constante de velocidad de ruptura del complejo que depende de
la [D.R] y de otras fuerzas.

La actividad biolgica de una droga est relacionada con la afinidad de


la misma por el receptor, que es medido por su KD.

KD = [D] [R]
[D.R]

KD es la constante de disociacin en el equilibrio a > KD < afinidad D.R

B) Fuerzas involucradas en la formacin del complejo [D.R]:


Enlace covalente: es el mas fuerte, de -40 a -110 kcal/mol en
estabilidad.
Interaccin electrosttica (o inica):
A pH fisiolgico: 7.4, los receptores protenicos tienen sus
grupos bsicos (porcin amino de AA como Lys, Arg y en menor
grado His) estn protonados y los grupos cidos (porcin
carboxlica de Asprtico y Glutmico) estn desprotonados.

O
-O

O
H3C

+
NMe3

Acetilcolina

Interaccin inica simple:


G0= -5 Kcal/mol
decrece con el cuadrado de la distancia
entre iones

Interaccin In-dipolo y Dipolo-Dipolo:


Dado que la carga de un dipolo es menor que la de un in, la
interaccin Dipolo-Dipolo es ms dbil que la In-Dipolo y tienen
un G0= -1 a -7 kcal/mol.

Acetilcolina
NH3

in-dipolo

H3C + O
OH
-

HO

+
NMe3
in-dipolo

+
dipolo-dipolo

Enlace de Hidrgeno:
Es un tipo de interaccin Dipolo-Dipolo entre el protn de un grupo
X-H (donde X es un tomo electronegativo), y otros tomos
electronegativos Y que contienen un par de electrones libres.

G0: -3 a -5 kcal/mol

Acido Saliclico
O H
O
O

intramolecular(+ fuerte)

H
O

intermolecular

H
O
O H
O
OCH3

Salicilato de Metilo
Antibacteriano dbil
Buen Analgsico

H3CO

p-Hidroxi Salicilato de Metilo


Buen Antibacteriano debido
a su OH fenlico libre

Ejemplos:

Complejos de Transferencia de Carga:


Si un grupo o molcula que es buen dador de electrones, entra en
contacto con otro, que es buen aceptor de electrones, entonces el
dador transfiere algo de carga al aceptor y forma un complejo de
transferencia de carga. Esta es en definitiva, una interaccin
Dipolo-Dipolo Molecular.
G0: -1 a -7 kcal/mol.

CN
Cl

Cl
Cl

Cl
CN

Chlorothalonil
(fungicida)

OH
Tyrosine

Interacciones Hidrofbicas:

O
H2N
O

Regin no polar de un receptor que tiene molculas de agua orientadas


alrededor. Tienen una interaccin con la regin no polar de una droga
que tambin tiene molculas de agua alrededor. Al aproximarse ambas
hay un aumento de la Entropa y se forma una interaccin hidrofbica
entre el complejo Droga - Receptor. G0: -0.7 Kcal/mol.

Fuerzas de Van der Waals o de Dispersin de London:

Los tomos en molculas no polares forman Dipolos Temporarios


que favorecen la induccin de la formacin de otros.
Debido a la formacin de estos Dipolos Temporarios, se producen
atracciones intermoleculares que se denominan Fuerzas de Van der
Waals.
Son dbiles y significativas al ser menos la distancia entre tomos.
Se adicionan entre si colaborando a la estabilidad del complejo [DR].
G0: -0.5kcal/mol
Resumen de todas las interacciones vistas:

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C) Ionizacin:
A pH fisiolgico (7.4) los grupos acdicos estarn en su forma aninica
y los bsicos estarn protonados.
El estado de ionizacin de una droga es muy importante en la
interaccin Droga-Receptor.

Ej:
Ph

Ph

HO
H3CH2C

HO

N Ph

N Ph
H2CH2C
PhOS

Sulfinilpirazone
pKa= 2.8

Phenylbutazone
pKa= 4.5
Ambos son uricosricos

Como el pH de la orina = 4.8 o mayor, las formas activas de ambas


drogas son las aninicas. Pero la Sulfinilpirazona es ms activa

pKa: - log [A-] - log [H3O+]


[AH]
+ pH

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Para la Fenilbutazona en orina:

4.5 = - log [A-]


[AH]

4.8

0 = log [A-]
[AH]

[A-] = [AH]

Para la Sulfinilpirazona en orina:

2.8 = - log [A-]


[AH]

4.8

2 = log [A-]
[AH]

[A-] = 102 [AH]

Como puede observarse, la sulfinilpirazona es mucho mas activa.

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D) Determinacin de las Interacciones Droga-Receptor


Hormonas y neurotransmisores son responsables de la regulacin de
una gran variedad de funciones fisiolgicas por lo que interactan con
receptores especficos en un tejido y desencadenan respuestas
especficas.
Por ejemplo, la activacin de un msculo mediada por el
neurotransmisor Acetilcolina (ACh).
Si se mide:

La parte de baja concentracin de la curva, muestra que hay muy


pocas molculas del neurotransmisor que puedan interactuar con el
receptor, por lo tanto no hay contraccin muscular apreciable.
A medida que la concentracin aumenta, llega un punto en el que se
observa una relacin lineal entre el logaritmo de la concentracin del
neurotransmisor y la respuesta biolgica.
Finalmente, cuando la mayora de los receptores estn ocupados, la
curva se desva de la linealidad.
En la ordenada se puede graficar cualquier otra medida: LD50, ED50, o
porcentajes de un efecto fisiolgico.

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Si se agrega al mismo experimento un compuesto (W) en cantidades


crecientes y ese compuesto produce la misma respuesta mxima que el
neurotransmisor, entonces estamos en presencia de un AGONISTA.
Un AGONISTA aquella sustancia que es capaz de unirse a un receptor
y provocar una respuesta biolgica deseada.

Curva Dosis-Respuesta para un Agonista:


KD: la concentracin del compuesto testeado que produce un 50% de
la actividad mxima.

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Si un compuesto X se agrega ahora a la preparacin de tejidos, y no se


produce

NINGUNA

respuesta,

estamos

en

presencia

de

un

ANTAGONISTA.
Curva Dosis-Respuesta para un antagonista(X)

ANTAGONISTAS

Hay dos tipos de Antagonistas:


Antagonistas Competitivos (X): (son los ms comunes) son
aquellos en los cuales el grado de antagonismo depende de la
concentracin relativa del neurotransmisor y del antagonista.
Ambos se unen al mismo sitio del receptor o, al menos el
antagonista interfiere en la unin del neurotransmisor con el
receptor. La KD se logra aumentando la cantidad de
neurotransmisor
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Efecto de un antagonista competitivo (X) en la respuesta de un


neurotransmisor:

Antagonistas no-Competitivos (X): el grado de bloqueo del


receptor es independiente de la cantidad de neurotransmisor
presente, por lo cual la KD, no cambia con el aumento de
concentracin del neurotransmisor.

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AGONISTAS PARCIALES
Veamos ahora qu sucede si se agrega un compuesto Y a la
preparacin de tejidos musculares y se observa alguna respuesta
biolgica, pero no una respuesta completa, a pesar de utilizar
una elevada concentracin de Y, entonces Y es llamado
AGONISTA PARCIAL. Fig. A

Un agonista parcial tiene propiedades de ambos: agonistas y


antagonistas.

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Cuando

es

agregado

bajas

concentraciones

del

neurotransmisor, pero en cantidad suficiente como para


producir una respuesta menor que la respuesta mxima del
agonista parcial, (por ejemplo, el 20%, como se muestra en la
figura B), se observa que aumenta la contraccin muscular
mientras se incrementa la concentracin de Y pero slo se llega
al mximo de contraccin muscular que se hubiera producido si
estuviera Y solo (45%) Este es el Efecto Agonista del Agonista
Parcial.

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AGONISTAS PARCIALES

Si ahora realizamos este mismo experimento pero Y es agregado


a un cultivo de clulas musculares a las que se les ha agregado
una alta concentracin del neurotransmisor (como para
producir el 100% de contraccin muscular) veremos que la
contraccin muscular cede hasta 45%, es decir que en este caso
observamos el Efecto Antagonista del Agonista Parcial.
Fig. C donde la concentracin del neurotransmisor (a,b,c) es
c>b>a

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Si se desea disear una droga para que produzca una cierta


respuesta sera necesario disear un AGONISTA.
Si se desea evitar una respuesta particular de una Hormona o
Neurotransmisor, es necesario disear un ANTAGONISTA.
Agonistas

Neurotransmisor

NH 2

NH 2
HN

HN

Antagonistas

H 3CO

N
N

CH 3

Histamine

N(CH 3) 2

NH 2

Pyrilamine

N
N CH 3

Cl

Chlorcyclizine
O

OH
N
NHCH3
OH

HO

HO

H 3CO

NHCH3
HO
Epinephrine

H 3CO

NH 2

OH
HO

Prazosin
NHCH(CH 3) 2

HO

N S
O

N
O

NHC(CH 3) 3
OH

Timolol

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En general, hay grandes similitudes estructurales entre series de


Agonistas y escasa entre Antagonistas.
Puede deberse a que los ltimos, pueden bloquear a un receptor
simplemente unindose al mismo en un sitio cercano al de unin del
neurotransmisor, impidiendo su acoplamiento.

Cmo es posible que un Antagonista se una al mismo sitio que un


Agonista y no ejerza una respuesta Biolgica?
Veamos las imgenes:
La figura A muestra un Agonista interactuando con 3 sitios del
receptor

La figura B muestra un compuesto que interacta con 2 sitios del


receptor, pero que tiene un tercer sitio con el que no hay interaccin.

La figura C muestra el caso de un compuesto que puede ser el ismero


ptico del de la figura B en el que tambin hay interaccin con 2 de los
3 sitios del receptor.

Los compuestos de las figuras B y C podran ser Antagonistas.


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Hay dos tipos de compuestos que interactan con receptores:

AUTOCOIDES: circulan libremente por el cuerpo humano:


Hormonas, Neurotransmisores y otros agentes que modifican la
actividad celular. Generalmente actan como AGONISTAS.

XENOBITICOS: compuestos externos al cuerpo humano: la


mayora acta como ANTAGONISTA.

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E) TEORAS DROGA-RECEPTOR
1- Teora De la Ocupacin:
La intensidad del efecto farmacolgico es directamente proporcional al
nmero de receptores ocupados por la droga.
Se hace una modificacin que incluye a los agonistas parciales: las
interacciones D-R tienen dos estados:
1) Complejacin con el receptor: AFINIDAD ( KD)
2) Iniciacin del efecto Biolgico: ACTIVIDAD INTRNSECA o
EFICACIA ()
Cuando las drogas tienen el mismo pKD: tienen la misma afinidad.
Cuando tienen el mismo : tienen la misma Actividad intrnseca
Si = 1 es un agonista completo
Si es menor que 1 es un agonista parcial

En general:
- Los Antagonistas se unen ms fuerte al receptor (tienen gran
afinidad) pero escasa o nula actividad (eficacia)
- Los Agonistas potentes pueden tener menos afinidad que los
Agonistas parciales y Antagonistas por los receptores.
Entonces la Afinidad y la Eficacia estn desacopladas.

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2- Teora de la Velocidad:
La activacin de los receptores es proporcional al nmero de choques
de la droga con los mismos por unidad de tiempo. Entonces la
actividad farmacolgica es una funcin de la velocidad de Asociacin y
Disociacin del complejo D-R.
o AGONISTAS: asociacin y disociacin rpida.
o ANTAGONISTAS: asociacin rpida y disociacin lenta.
o AGONISTAS PARCIALES: velocidad de disociacin intermedia

3- Teora del Ensamblaje Inducido:


Se aplic al complejo Enzima-Sustrato, pero puede extenderse al
complejo D-R.
El receptor no necesariamente est en la conformacin adecuada
requerida para unirse a la droga.
A medida que la droga (ligando) se acerca al receptor (protena) se
induce un cambio que oriente los sitios de unin.

AGONISTA: induce el cambio conformacional y produce una


respuesta.
ANTAGONISTA: se une sin efectuar cambio conformacional.

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4- Teora de la Perturbacin Macromolecular:


En la interaccin de una droga con su receptor existen dos tipos
generales de perturbacines macromoleculares.
a- Perturbaciones conformacionales especficas: hacen posible la unin
de molculas que producen una respuesta biolgica: AGONISTAS.
b- Perturbaciones conformacionales no-especificas: acomodan otro
tipo de molculas que no producen respuesta: ANTAGONISTAS.

5- Teora de Activacin- Agregacin:


An en ausencia de droga el receptor est en equilibrio entre:

Antagonistas

R
Agonistas

Donde R: forma activada del receptor que produce respuesta


biolgica.
Donde T: es la forma inactiva del receptor.

Hemos visto hasta ahora:


- Qu estabiliza un complejo Droga- Receptor.
- Cmo se pueden medir las interacciones Droga- Receptor.
- Posibles maneras en que el complejo Droga-Receptor puede
formarse.

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F) CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS:
FARMACFORO: porcin de la molcula de una droga que
interacta con el receptor y es responsable de su actividad.
NH 2
HN

Antagonistas
de los receptores H1 tambin
son la mayora aquirales.

N
Histamina
(aquiral)

Los receptores (Protenas y Poliaminocidos) son quirales, los AA son


L-AA.
Para drogas quirales:

De1.R y De2.R

Son diastermeros, por lo tanto tienen diferentes propiedades.

Cl
N(CH3 )2
H
N

(S)-(+)-Dexchlorpeniramina

Antihistamnico quiral, el (S)-(+) ismero tiene mayor potencia que el


(S)-(-) ismero a lo que se le llama estereoselectividad ISOMRICA.

EUTMERO: ismero + activo


DISTMERO; ismero activo

RELACIN EUDSMICA = Eutmero


Distmero

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Si un Antagonista tiene un centro asimtrico en el farmacforo, se


observar una elevada Relacin Eudsmica entre los estereoismeros
dado que la complementacin con el receptor no ser observada con el
Distmero pero s con el Eutmero.

REGLA DE PFEIFFER:

- E
D

E (Eutmero) tiene poca afinidad


(complementariedad) con R

- E
D

E (Eutmero) tiene buena afinidad


con R

Distmero:
Puede ser considerado como una impureza (Lastre Isomrico)
Puede contribur o ser responsable de efectos colaterales o
txicos.

Ejemplo:

O
NHCH 3

KETAMINA
Cl

d-Ketamina: es hipntico y analgsico


l-Ketamina: es responsable de ef ectos indeseables

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CH 3

HN

CH 3

N
H

CH3

PRILOCARPINA
(d) Y (l) son biolgicamente activos
Pero el (l) es tambin txico

En algunos casos es necesario que ambos ismeros estn presentes.

Ejemplo:

O
N

N
H

BUPIVACAINA
ambos son anestsicos locales
Pero solo el (l) ismero es
vasoconstrictor

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Cl

Cl

O
H 3C

CO2 H

Diurtico Experimental
ef ecto colateral: retencin de cido rico

INDACRINONA
d-ismero: es el Eutmero para el ef ecto diurtico y
la retencin de cido rico (efecto secundario)
l-ismero: reduce la concentron de cido rico

La relacin teraputica ptima es= 1d.8l

y no 1d:1l como sera el

racmico.

Los

enantimeros

tambin

pueden

tener

diferente

actividad

teraputica:

CH 3

H 3C
N CH 3

* *
H 3C

H 3C N
O

DARVON
analgsico

* *

CH 3

NOVRAD
antitusivo

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Los enantimeros pueden tener efectos opuestos:

H3 C
H 3C

*
*

N CH3

OH

PICENADOL
d-Picenadol:anticonvulsivante
l-Picenadol: antagoniza al d-ismero
racemato: agonista parcial
Los compuestos quirales muestran estereoselectividad con el receptor.
Esta puede variar con los diferentes receptores.
Ejemplos:

+ Butaclamol: antipirtico
R eudsmico= 1250 +
- Butaclamol: inactivo
-

- Baclofen: relajante muscular


+ Baclofen: inactivo

R eudsmico= 800 +

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Tipos de Receptores

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