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Neoplasias

Neoplasia significa literalmente novo crescimento, e estudada


pela Oncologia. Cncer um termo usado para neoplasias malignas.
Em termos mdicos, uma neoplasia : Uma massa anormal de
tecido, cujo crescimento ultrapassa e no coordenado com o
dos tecidos normais e persiste na mesma maneira excessiva
depois da interrupo dos estmulos que deram origem
mudana.
A permanncia do crescimento, mesmo aps a remoo do
estmulo que o desencadeou, resulta de alteraes genticas
hereditrias que vo desde a prognie das clulas tumorais.
Estas alteraes genticas permitem uma proliferao excessiva
e no regulada que se torna autnoma (independente dos
estmulos fisiolgicos do crescimento mas a neoplasia depende
do organismo para sua nutrio e aporte sanguneo).
Toda a populao de clulas dentro de uma neoplasia surge
de uma nica clula que sofreu as mencionadas alteraes
genticas por isso, os tumores so considerados clonais.

Neoplasias
Todos as neoplasias, malignas e benignas, apresentam dois
componentes bsicos:
1. Clulas neoplsicas em proliferao, que constituem seu
parnquima;
2. Clulas estromais de sustentao, que abrangem clulas
conjuntivas e vasos sanguneos;
Apesar das clulas parenquimatosas representarem a
capacidade proliferativa e patognica das neoplasias, o
crescimento do tumor depende intimamente das clulas
estromais este fornece estrutura e aporte sanguneo para o
parnquima.

a. Tumores benignos
Os tumores benignos de clulas mesenquimais
geralmente seguem a regra do sufixo oma. (Ex:
neoplasia benigna de fibroblastos um fibroma; neoplasia
benigna de osteoblastos um osteoma; etc.).
Os tumores benignos de clulas epiteliais so nomeados de
forma mais complexa:
i.
Adenoma: uma neoplasia epitelial benigna que forma
padres glandulares.
ii.
Papiloma: uma neoplasia epitelial benigna que produz
projees digitiformes ou verrucosas visveis
microscopicamente ou a olho nu.
iii.
Cistoadenoma: uma neoplasia epitelial benigna que
forma grandes massas csticas.

iv.
v.

Cistoadenomas papilares: so neoplasias epiteliais


benignas que produzem padres papilares com
protruso para espaos csticos.
Plipo: uma neoplasia epitelial benigna ou maligna,
que faz projeo macroscpica visvel acima de uma
superfcie mucosa e se projeta na luz. Apesar deste
termo poder ser usado para neoplasias epiteliais malignas ou
benignas, o termo mais usado para as benignas, sendo as
malignas mais frequentemente designadas cnceres
polipoides.

b. Tumores malignos

Segue, essencialmente, o mesmo esquema usado para


neoplasias benignas, com certas adies.
Os tumores malignos que surgem no tecido mesenquimal
so, geralmente, chamados sarcomas, por que apresentam
pouco estroma conjuntivo e so carnosos (ex: neoplasia
maligna de fibroblastos um fibrossarcoma; neoplasia maligna
de osteoblastos um osteossarcoma; etc).
Uma neoplasia maligna de msculo liso chamada
leiomiossarcoma; e uma neoplasia maligna de msculo
estriado chamada rabdomiossarcoma;
Neoplasias malignas derivadas de qualquer folheto
embrionrio so chamadas carcinomas;
i.
Adenocarcinoma: uma neoplasia epitelial maligna com
padro de crescimento microscopicamente glandular.
ii.
Carcinoma de clulas escamosas: uma neoplasia
epitelial maligna derivada de qualquer epitlio
corporal que produza clulas escamosas identificveis.
Eventualmente, um cncer formado por clulas
indiferenciadas cujo tecido de origem desconhecido, e
deve ser designado como tumor maligno pouco
diferenciado ou indiferenciado.
Em neoplasias malignas ou benignas indiferenciadas, as
clulas parenquimatosas apresentam grande semelhana
entre si, como se derivassem todas de uma nica clula.
Raramente, uma diferenciao divergente de um nico folheto
embrionrio d origem a tumores mistos.
Os teratomas so formados por uma variedade de tipos de
clulas parenquimatosas, que representam mais de um
folheto embrionrio, normalmente, dos 3. As clulas
totipotentesse diferenciam ao longo de diversas linhagens
celulares, produzindo tecidos que podem ser identificados
facilmente (ex: pele, msculo, gordura, etc de fato, qualquer
tecido do corpo!).

Biologia do crescimento tumoral


A cronologia padro para os tumores malignos pode ser dividida em:
1. Alterao maligna da clula (transformao)

2. Crescimento de clulas transformadas


3. Invaso local
4. Metstase
As diferenas entre tumores malignos e benignos
determinada a ttulo de:
a. Diferenciao x Anaplasia
b. Taxa de crescimento
c. Invasividade local
d. Capacidade de metstase
Na grande maioria dos casos, pode-se distinguir uma neoplasia
benigna de uma maligna s pela sua morfologia.

Diferenciao x Anaplasia
A diferenciao se refere extenso com que as clulas
neoplsicas lembram clulas normais comparveis tanto
morfologicamente como funcionalmente a falta de
diferenciao chamada Anaplasia.
Tumores bem diferenciados so constitudos por clulas que
se assemelham a clulas maduras normais do tecido de
origem da neoplasia. Os tumores pouco (ou indiferenciados)
apresentam clulas no especializadas (no diferenciadas),
com aspecto primitivo.
As neoplasias benignas tendem a ser bem diferenciadas. As
neoplasias variam desde diferenciados at indiferenciados
(neoplasias anaplsicas).
A anaplasia ponto fundamental da transformao maligna.
Apesar de significar ir para trs, no h reverso de um alto
nvel de diferenciao para um nvel mais indiferenciado na
verdade, os tumores anaplsicos so provenientes de clulas
que nunca atingiram determinado nvel de diferenciao
(clulas-tronco).
A anaplasia acompanhada por vrias alteraes morfolgicas:
1. Pleomorfismo: variao de tamanho e forma das clulas e de
seu ncleo. Podendo haver clulas enormes e clulas
minsculas.
2. Morfologia nuclear anormal: o ncleo bem maior em
relao ao ncleo que seria considerado normal, e a relao
ncleo:clula desviada para o lado do ncleo. A clula fica
hipercromtica (colorao escura por HE) e o nuclolo fica mais
evidente.
3. Mitoses: os tumores malignos indiferenciados apresentam
grande numero de mitoses atpicas (produzem fusos tripolares,
quadripolares, multipolares).

4. Perda de polaridade: a orientao estrutural das clulas


anaplsicas acentuadamente alterada, no obedecendo a
estrutura normal do rgo.
5. Outras: formao de clula tumoral gigante (algumas com
ncleo polimrfico e enorme; outras so multinucleadas), com
ncleo hipercromatico e enorme em relao clula. Alm
disso, o estroma vascular escasso, e em diversos tumores
anaplsicos, a poro central sofre uma necrose isqumica.
Displasia significa crescimento desordenado. Encontrada
principalmente em epitlios, caracterizada por perda da
uniformidade das clulas e perda da sua orientao
arquitetural. Tambm, apresentam certo pleomorfismo,
hipercromatismo e ncleo grande.
Quando a leso displsica acentuada e envolve toda a
espessura do epitlio, mas permanece confinada ao tecido
normal, considerada uma neoplasia pr-invasiva um
Carcinoma in situ. A partir do momento em que as clulas
se movem alm dos limites normais do tecido, o tumor dito
estar invasivo. Em alguns casos, a displasia contribui para o
aparecimento de um cncer, mas isto no quer dizer que se
houver uma displasia, haver um cncer obrigatoriamente.
Tambm, uma displasia leve reversvel e o epitlio afetado
pode se regenerar.
Quanto melhor for a diferenciao da clula transformada,
mais completamente ela ir manter as capacidades funcionais
encontradas nas suas estruturas equivalentes normais (ex:
neoplasia benigna ou carcinoma bem diferenciado de glndulas
endcrinas colaboram com a secreo do respectivo hormnio, como
o feocromocitoma).
Em alguns casos de tumores anaplsicos surgem novas
funes (produo de antgenos, hormnios ectpicos).
Quanto mais rpido for o crescimento do tumor, e quanto mais
anaplsico, menor a probabilidade de haver uma atividade
funcional especializada. De forma geral, neoplasias benignas
so bem diferenciadas e lembram suas clulas normais de
origem. Neoplasias malignas so relativamente diferenciadas,
mas sempre h alguma perda de diferenciao.

Taxas de crescimento
Quando um tumor slido clinicamente detectvel, ele j
completou uma poro importante do seu ciclo vital, o que
prejudica muito o tratamento precoce da patologia.
A taxa de crescimento de uma neoplasia determinada por trs
fatores importantes:
1. Tempo de duplicao das clulas tumorais;
2. Frao das clulas tumorais que se encontram em
diviso celular;
3. Taxa com que as clulas so eliminadas ou perdidas na
neoplasia;

Como os controles do ciclo celular esto desregulados nas neoplasias, as clulas


tumorais podem ser levadas para o ciclo de diviso celular mais prontamente e
sem as restries usuais entretanto, clulas tumorais que entram no ciclo de
diviso celular o completam de forma mais lenta que as clulas normais.
A proporo de clulas que est em diviso chamada frao de crescimento.
Durante a fase inicial, submicroscpica, de crescimento da neoplasia, a maioria das
clulas esto em diviso. Com a continuao do crescimento da neoplasia, as
clulas tendem a sair do ciclo de diviso devido descamao, falta de nutrientes
e/ou apoptose, devido a diferenciao ou retorno a G0 a maioria das clulas de
uma neoplasia esto nas fases G0 ou G1, e quando a neoplasia clinicamente
detectvel, a maioria das clulas no est em processo de diviso.

As taxas com que crescem as neoplasias so determinadas


pelo excesso de produo celular em relao perda celular em algumas
neoplasias, especialmente naquelas cuja frao de crescimento relativamente elevada, o
desequilbrio grande, resultando num crescimento muito rpido em relao a uma
neoplasia cuja taxa de produo celular excede a perda celular por uma pequena margem.
A frao de crescimento das clulas neoplsicas tem efeito profundo na sua
suscetibilidade quimioterapia anticncer. A maioria dos antineoplsicos atua
sobre as clulas que esto no ciclo celular, e, portanto, uma neoplasia cuja frao
de crescimento baixa, crescer lentamente, mas ser tolerante quimioterapia;
diferentemente de uma neoplasia cuja frao de crescimento alta, que crescer
rapidamente, mas ser sensvel quimioterapia. Nos casos das neoplasias com
frao de crescimento reduzida, uma estratgia importante levar s clulas a
entrarem no ciclo celular, efeito que pode ser obtido por radioterapia ou cirurgia.

Tambm, de forma geral, a taxa de crescimento varia de


forma inversamente proporcional ao nvel de diferenciao celular dessa forma,
pode-se afirmar que neoplasias malignas crescem mais rapidamente que neoplasias
benignas (h excees).
Fatores hormonais, de aporte sanguneo e outras, podem alterar a taxa de
crescimento de uma neoplasia.

Clulas-tronco cancerosas e
linhagens de clulas cancerosas
Uma neoplasia clinicamente detectvel contm uma populao
heterognea de clulas que se originaram do crescimento
clonal da prognie de uma nica clula isolada. As clulastronco tumorais (ou clulas iniciadoras do Tumor, T-IC) so
aquelas que so capazes de manter a neoplasia.

Invaso local
Quase todos os tumores benignos crescem como massas
expansivas e coesas que permanecem localizadas no seu stio
de origem e no tm capacidade de se infiltrar, invadir ou
metastatizar para tecidos distantes, como os tumores
malignos. Considerando o crescimento relativamente lento das
neoplasias benignas, em geral, se desenvolve uma borda de
tecido conjuntivo, muitas vezes chamada de cpsula fibrosa,
que deriva do estroma da neoplasia. O encapsulamento no
impede o crescimento da neoplasia, mas a torna facilmente
palpvel e facilmente removvel por cirurgia.
O crescimento dos tumores acompanhado por uma
infiltrao, invaso e destruio progressiva do tecido
adjacente, acentuado nas neoplasias malignas. As neoplasias
malignas no so bem delimitadas, ainda que possam formar
uma capsula fibrosa abrangente que se apoia em inmeras
estruturas adjacentes normais. A maioria dos tumores
malignos altamente invasiva, e com difcil delimitao isto
torna difcil sua remoo e requer a retirada de uma margem
de segurana de tecido sadio para remover clulas
neoplsicas infiltrantes. Ao lado da metstase, a invasividade
o que mais bem difere a malignidade da benignidade.
Muitas neoplasias se desenvolvem a partir de uma forma prinvasiva: o Carcinoma in Situ. As clulas do carcinoma in situ

apresentam caractersticas de malignidade, mas no invadem


a membrana basal. Com o tempo, ocorre a invaso e um
carcinoma propriamente dito formado.

Metstases
Metstases so implantes tumorais separados do tumor
primrio. Serve para caracterizar de modo inequvoco uma
neoplasia como sendo maligna, j que as benignas no
metastatizam.
Ocorre por que a invasividade de neoplasias malignas permitem
a invaso dos vasos sanguneos, linfticos, e cavidades
corporais, criando oportunidade para disseminao. Com
poucas excees, toda neoplasia maligna pode metastatizar.
De forma geral, quanto mais agressivo, menos diferenciado, de
crescimento mais rpido e maior for o tumor primrio, maior
a probabilidade de metstase. Os fatores que interferem na
metstase no se limitam neoplasia, mas tambm esto
relacionados ao hospedeiro.

Vias de disseminao
1. Implante direto nas cavidades ou superfcies corporais
Pode ocorrer sempre que um cncer encontra um campo
aberto natural. A maioria ocorre na cavidade peritoneal,
mas qualquer cavidade pode ser afetada.
2. Disseminao linftica
a via de disseminao inicial dos carcinomas, mas
sarcomas tambm podem usar desta via. Os cnceres
no possuem linfticos funcionais, mas parece que os
linfticos adjacentes so suficientes para a disseminao
linftica do cncer.
O padro de comprometimento dos linfonodos segue as
vias naturais de drenagem linftica (linfonodo sentinela
o primeiro linfonodo numa bacia linftica regional que
recebe o fluxo de linfa do cncer primrio), mas os
linfonodos locais podem ser ultrapassados (metstase
saltada) devido a anastomoses venolinfticas ou devido
a inflamaes ou radioterapia que tenha ocludo canais
linfticos.
Em muitos casos, linfonodos podem agir como barreiras
efetivas contra uma maior disseminao do cncer, ao
menos por um tempo. Isto ocorre por que pode haver
resposta imune adaptativa ao cncer.
O aumento dos linfonodos pode ser causado por
disseminao e crescimento das clulas cancerosas ou
hiperplasia reativa; E, portanto, o aumento do linfonodo
prximo ao cncer no significa, obrigatoriamente, que
houve metstase.
3. Disseminao hematognica
Mais tpica de sarcomas, mas carcinomas tambm usam
desta via.

As artrias, por suas paredes mais espessas, so mais


difceis de serem invadidas que as veias. A disseminao
arterial mais frequente quando clulas cancerosas
atravessam leitos capilares pulmonares ou quando as
metstases pulmonares do origem a mbolos tumorais.
compreensvel que pulmes e fgado sejam os rgos
mais afetados por metstases toda a circulao portal
drenada para o fgado, e todo o contedo das veias
cavas fluem para os pulmes!

Predisposio gentica ao cncer


Acredita-se que os cnceres so resultado, principalmente, de
fatores ambientais. Entretanto, certas alteraes genticas
contribuem para o aparecimento do cncer.

1. Sndromes autossmicas dominantes do Cncer


hereditrio;
2. Sndromes do reparo defeituoso do DNA;
3. Cnceres familiais;

Condies predisponentes nohereditrias


1. Como a replicao celular est envolvida na
transformao neoplsica, as proliferaes
regenerativas, hiperplasias e displasias consistem num
solo frtil para a origem de uma neoplasia maligna.
2. A inflamao crnica tambm importante contribuidor
para a formao de um cncer, provavelmente devido s
citocinas que estimulam o crescimento de clulas
transformadas. Tambm, pode haver aumento do nmero
de clulas-tronco teciduais, que so sujeitas a efeitos de
mutgenos. Alm disso, promove a irritabilidade do DNA
devido produo de Radicais Livres de Oxignio.
3. Condies Pr-cancerosas so condies no-neoplsicas
que apresentam uma associao altamente definida com
a formao de neoplasias (que apesar do nome, podem ser
malignas ou benignas).
4. Algumas neoplasias benignas so predisponentes para
cnceres.

Base molecular do cncer


A leso gentica no-letal encontra-se no centro da
carcinognese. Essa leso gentica (ou mutao) pode ser
adquirida pela ao de agentes ambientais, como fatores
qumicos, radiao, vrus, ou pode ser herdada da linhagem
germinativa. Contudo, nem toda mutao induzida pelo
ambiente, sendo algumas espontnea e aleatria.
Uma neoplasia formada pela expanso clonal de uma nica
clula precursora que sofreu uma leso gentica desta
forma, pode-se dizer que neoplasias so monoclonais.
H 4 classes de genes reguladores que so os principais alvos da
mutao gentica:
1. Protooncogenes promotores do crescimento alelos dominantes, pois
transformam a clula mesmo na presena de um equivalente normal;
2. Genes inibidores do crescimento supressores do tumor alelos
recessivos, pois ambos devem estar alterados para que haja transformao
da clula e, por isso, estes genes so chamados oncogenes recessivos.
Existem excees, casos onde um alelo recessivo perde sua funo
supressora e o gene todo no suprime mais tumores, casos de
haploinsuficincia;
3. Genes reguladores da apoptose
4. Genes envolvidos no reparo do DNA afetam a proliferao celular
ou a sobrevida de modo indireto ao influenciar a capacidade do
organismo de reparar uma leso no-letal nos outros genes,

incluindo protooncogenes, genes supressores do tumores e genes


reguladores da apoptose. A incapacidade dos genes de reparo do
DNA pode predispor a mutaes no genoma e, consequentemente,
transformao neoplsica. So alelos recessivos, portanto,
normalmente, ambos devem ser inativados para que haja
instabilidade genmica.
A carcinognese um processo em diversas etapas tanto no
nvel fenotpico como no nvel gentico. Um tumor maligno
apresenta diversas caractersticas fenotpicas (ex:
crescimento excessivo, invasividade local e capacidade de
metstase. Estas caractersticas so adquiridas de maneira
gradativa, caracterizando um fenmeno chamado de
progresso do tumor. A nvel molecular, a progresso
resulta do acmulo de leses genticas que em alguns casos
so favorecidas por defeitos no reparo do DNA.

Alteraes essenciais para a


transformao malgna
Cada gene de cncer apresenta uma funo especfica, cuja
desregulao contribui para a origem ou progresso da
malignidade.
1. Auto-suficincia nos sinais de crescimento neoplasias
apresentam capacidade de proliferao sem estmulos
externos, em geral como consequncia da ativao de
oncogenes.
2. Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento
neoplasias podem no responder s molculas inibidoras da
proliferao de clulas normais, como TGF e inibidores diretos
das quinases ciclina-dependentes.
3. Evaso da apoptose consequncia da inativao de p53 ou
outras.
4. Defeitos no reparo do DNA - neoplasias deixam de reparar
leses no DNA causadas carcingenos ou proliferao celular
desregulada.
5. Potencial infinito de replicao - cnceres expressam
telomerase, uma enzima capaz de estabilizar telmeros.
Telmeros so estruturas que impedem a degradao,
recomposio e o crossing-over, alm de impedir a perda dos
genes dos cromossomos. Quando h diviso celular, o telmero
lesado, tornando-se no-funcional e impossibilitando a diviso
celular. Em tecidos que expressam muita telomerase (ex: medula
ssea, epitlios, cnceres), h estabilizao dos telmeros,
possibilitando a replicao celular incessvel.

6.

Angiog
nese mantida neoplasias so incapazes de crescer sem
aporte vascular, que induzida por diversos fatores,
destacando-se o fator de crescimento endotelial vascular
(VEGF).
7. Capacidade de invadir e metastatizar

O ciclo celular normal


Clulas em repouso se encontram no estgio G0 do ciclo
celular e precisam passar para G1 e alm para se dividir a
progresso ordenada das clulas por diversas fases do ciclo
celular orquestrada pelas ciclinas e pelas quinases-ciclinadependentes (CDKs) e seus inibidores.

As CDKs organizam o ciclo


celular por meio de fosforilao de protenas crticas para a
progresso da clula para a prxima fase do ciclo celular.
Estas CDKs so expressas constitutivamente durante o ciclo
celular numa forma inativa. So ativadas por fosforilao,
desencadeada pela ligao com uma ciclina. Ciclinas so
sintetizadas em fases especficas do ciclo celular, e sua funo
exclusivamente de ativar CDKs.

Inibidores do ciclo celular


A atividade dos complexos ciclina-CDK regulada por
inibidores, chamados Inibidores de CDK (destacando-se as classes
Cip/Kip e INK4/ARF). Estes inibidores funcionam como supressores
do tumor e, frequentemente, encontram-se alterados em
neoplasias.
Cip/Kip possui trs componentes: p21, p27 e p57, que se
ligam aos complexos ciclinas-CDKs e os inativam. A
transcrio de p27 est sob controle do gene p53 (um gene
supressor do tumor, constantemente alterado em neoplasias),
cuja funo acompanhar o ciclo celular, desencadear pontos
de verificao que levam a reduzir ou a suspender a
progresso do ciclo celular das clulas de DNA lesado ou
causar apoptose.
INK4/ARF codificam duas protenas: p16INK4a e p14ARF, que
bloqueiam o ciclo celular e agem como supressores do tumor.
P16INK4a compete com uma ciclina na ligao a sua CDK,
causando parada do ciclo celular. Tambm est
frequentemente mutada em neoplasias. p14ARF impede a
degradao de p53.

Pontos de verificao do ciclo celular


Existem dois principais pontos de verificao: um na transio de
G1 para S, e outro na transio de G2 para M.
A fase S o limite no ciclo celular, e antes de uma
proliferao celular, o ponto de verificao G1/S avalia a
presena de leso de DNA. Caso haja leso do DNA, o
equipamento de reparo do DNA e os mecanismos que
retardam o ciclo celular entram em ao (o retardo do ciclo
celular fornece o tempo para que haja reparo do DNA) se a
leso de DNA no for reparvel, as vias apoptticas so
ativadas para destruir a clula. Desta forma, o ponto de
verificao G1/S impede a replicao de clulas com defeitos

no DNA. O DNA lesado depois da replicao ainda pode ser


reparado, desde que as cromtides no tenham se separado.
O ponto de verificao G2/M monitora o trmino da replicao
do DNA e verifica se seguro para a clula iniciar a mitose e a
separao das cromtides irms. Este ponto de verificao se
mostra mais importante para clulas sujeitas a radiao
ionizante.
Para que os pontos de verificao funcionem, so necessrios
sensores de leso do DNA, transdutores de sinal e molculas
efetoras.
1. Sensores de leso do DNA
Protenas da famlia RAD e o gene modificado da ataxia-telangiectasia (ATM)

2. Transdutores de sinal
CHK quinases

3. Molculas efetoras
a. G1/S
P53, que induz p21.

b. G2/M
Possui mecanismos dependentes e independentes de p53

Desenvolvimento da angiognese
mantida
Um tumor estimula o crescimento dos vasos sanguneos do
hospedeiro, um processo chamado de angiognese, essencial para
fornecer nutrientes para o tumor.
A angiognese tem efeito duplo sobre o crescimento da neoplasia: a
perfuso fornece nutrientes e oxignio e as clulas
endoteliais recm-formadas estimulam o crescimento de
clulas tumorais adjacentes por meio da secreo de fatores
de crescimento (ex: fator de crescimento insulina-like e PDGF).
A angiognese um requisito no s para o crescimento
tumoral continuado, mas tambm para metstases. Sem
acesso vascularizao, as clulas tumorais no podem se
disseminar prontamente para locais distantes.
A angiognese da neoplasia pode ocorrer pela mobilizao de
precursores de clulas endoteliais ou pelo desenvolvimento
dos capilares pr-existentes, de forma igual angiognse
fisiolgica. No entando, os vasos sanguneos tumorais diferem
dos normais por que so tortuosos e irregulares, alm de
serem mais permeveis (caracterstica atribuda abundncia
de VEGF). Em comparao aos vasos sanguneos normais, que
so estruturas quiescentes, os vasos tumorais podem crescer
continuamente. Em alguns casos, as neoplasias podem alinhar
estruturas que lembram capilares (Mimetismo vasculognico).
Os fatores angiognicos so produzidos pelas prprias clulas
tumorais, ou por clulas inflamatrias que infiltraram
tumores. Destaca-se a importncia do VEGF e do Fator de
crescimento de fibroblastos (FGF).
No incio do crescimento, a maioria das neoplasias no
capaz de angiognese. Mas, logo, algumas clulas dentro do
pequeno tumor alteram seu fentipo para serem capaz de
angiognese esta mudana conhecida como mudana
angiognica).
Entretanto, as clulas neoplsicas no somente produzem
fatores angiognicos, mas tambm produzem molculas
antiangiognese portanto, o crescimento do tumor
controlado pelo equilbrio entre fatores angiognicos e
fatores inibidores da angiognese. Alguns antiangiognicos
so produzidos por clulas no-neoplsicas e at protenas
plasmticas.

Invaso e metstase

A invaso e a metstase so as
principais causas de mortalidade relacionadas ao cncer.

Para que as clulas


neoplsicas se soltem da neoplasia primria, penetrem vasos
sanguneos ou linfticos e produzam posteriores crescimentos
neoplsicos, elas devem segui uma srie de etapas cada

etapa est sujeita a uma srie de influncias, e a qualquer


momento, a clula neoplsica pode no sobreviver.
A eficcia do processo de metstase reside em duas
situaes:
1. Uma certa populao das clulas neoplsicas possuem a
combinao correta de traos genticos para completar
todas as etapas envolvidas na metstase.
2. Predisposio das clulas neoplsicas a realizarem
metstase - a Assinatura metasttica da neoplasia.
Est relacionada tanto s clulas neoplsicas
propriamente ditas como ao estroma do tumor, ao grau
de vascularizao e presena de clulas imunes
infiltrantes.

Invaso da matriz extracelular


As clulas neoplsicas devem interagir com a matriz
extracelular em diversas etapas da cascata metasttica um
carcinoma deve, em primeiro lugar, romper a membrana basal
subjacente, ento atravessar o tecido conjuntivo intersticial e
finalmente conseguir acesso circulao por penetrao na
vascularizao da membrana basal. Este ciclo se repete quando
mbolos neoplsicos atingem um local distante.

A invaso da matriz extracelular um processo ativo que pode


ser dividido em etapas:
1. Descolamento (afrouxamento) das clulas neoplsicas
Clulas normais esto organizadamente aderidas entre si e em
volta por diversas molculas de adeso. Em muitas
neoplasias, a expresso destas molculas de adeso se
encontra reduzida, o que facilita o desligamento de
algumas clulas neoplsicas do tumor primrio.
2. Ligao da clula neoplsica aos componentes da matriz
Para penetrar a matriz extracelular, as clulas tumorais
devem, em primeiro lugar, se aderir aos componentes da
matriz. As clulas tumorais so separadas do estroma
por uma membrana basal, e para que haja penetrao
das clulas neoplsicas na membrana basal, esta deve
ser degradada e remodelada. medida que este
processo ocorre, os componentes da membrana basal
liberam fatores de crescimento tanto positivos quanto
negativos para as clulas neoplsicas e desempenham
papel importante na angiognese.
Clulas epiteliais normais expressam constitutivamente
receptores a componentes da MEC (matriz extracelular)
na sua face basal em carcinomas, estes receptores
encontram-se superexpressados. Alm disso, alguns

carcinomas expressam quantidades altas anormais de


integrinas, alm de expressarem integrinas que no
correspondem ao tecido adjacente.
3. Degradao da matriz extracelular
Depois de se ligar aos componentes da MEC, as clulas
neoplsicas devem criar passagem para a migrao. A
invaso da MEC no ocorre meramente pelo aumento
crescente de presso, mas requer uma degradao
enzimtica ativa dos componentes da MEC. As clulas
neoplsicas secretam as prprias enzimas proteolticas
ou induzem as clulas normais do hospedeiro (ex:
fibroblastos, macrfagos) a liberar proteases apesar da
atividade inibitria de proteases pelas antiproteases, na
borda invasiva da neoplasia, o balano desviado para o
lado das proteases.
Produtos de clivagem dos componentes da MEC tambm
apresentam atividades promotoras do crescimento,
angiognicas e quimiottica (migrao das clulas
neoplsicas pela matriz afrouxada).
4. Migrao da clula tumoral

Disseminao vascular e implante das clulas


neoplsicas
Na circulao, as clulas neoplsicas so vulnerveis
destruio por defesas imunes inatas e adaptativas. Neste
ambiente, elas tendem a se agregar em grupos adeses
homotpicas so aquelas que envolvem apenas clulas
neoplsicas; e adeses heterotpicas so aquelas que
envolvem, tambm, clulas sanguneas normais
(principalmente plaquetas).
Agregados heterotpicos podem reforar a sobrevida das
clulas neoplsicas e sua implantabilidade a parada e a
invaso dos mbolos tumorais em locais distantes envolve a
adeso ao endotlio, seguida pela migrao pela membrana
basal (pelos mesmos mecanismos antes discutidos). No novo local,
as clulas neoplsicas comeam a se proliferar, desenvolver
aporte vascular e escapar da defesa do hospedeiro o padro
de migrao determinado por molculas de adeso e
quimiocinas.

Caractersticas clnicas dos tumores


As neoplasias so, essencialmente, parasitas. Algumas causam
danos trivias, outras causam danos catastrficos. Toda neoplasia,
maligna ou benigna, pode causar morbidade e mortalidade.

Efeitos dos tumores no hospedeiro


Os tumores malignos so, de longe, mais ameaadores para o
hospedeiro do que os tumores benignos no entanto, ambos
so capazes de causar problemas devido a:
1. Localizao e presso sobre estruturas

Por exemplo, um adenoma de hipfise, apesar de no produzir


hormnios, pode crescer expansivamente e destruir a hipfise
adjacente, levando a uma endocrinopatia portanto,
neoplasias com origem de uma glndula endcrina, ou
que metastatizaram para uma, podem causar destruio
da glndula, por exemplo.
2. Atividade funcional (ex: sntese de hormnios)
Adenomas de glndulas que produzem hormnios so mais
comuns em neoplasias benignas e, em certos casos, podem ser
fatais. s vezes, tumores no-endcrinos so capazes de
elaborar hormnios ou produtos semelhantes a
hormnios e dar origem a sndromes paraneoplsicas.
3. Sangramentos e infeces secundrias quando ulceram
atravs de estruturas naturais
4. Incio de sintomas agudos provocados pela sua ruptura
ou infarto

Caquexia do cncer
Portadores de cncer apresentam uma perda progressiva de
gordura e massa corporal, acompanhada por fraqueza
profunda, anorexia e anemia juntos, caracterizam a Caquexia.

Sndromes paraneoplsicas
Os complexos sintomas nos pacientes portadores de cncer
que no podem ser imediatamente explicados pela
disseminao local nem distncia pelo tumor ou pela
elaborao de hormnios naturais do tecido, a partir do qual o
tumor tem origem, so conhecidos como Sndromes
Paraneoplsicas.

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