DO USO EMPRICO DAS PLANTAS

MEDICINAIS AO DESENVOLVIMENTO DE
NOVAS SUBSTNCIAS QUMICAS
SINTTICAS:

Fases do desenvolvimento de novos frmacos

DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE FRMACOS

Nature Rev. Drug Discov. 3: 853, 2004

Driven by chemistry but increasingly guided by

pharmacology and the clinical sciences, drug
research has contributed more to the progress of
medicine during the past century than any other
scientific factor.

Nat. Rev. Drug Discov. 10: 507-519, 2011

Nat. Rev. Drug Discov. 10: 507-519, 2011

Descoberta de novos frmacos (1999-2008):

distribuio de acordo com estratgia

1999 - 2013

Nature Rev. Drug Discov. 13: 577-587, 2014

FARMACOGENOLOGIA:
Estudo dos processos envolvidos na
gnese de novos medicamentos

Nature Rev. Drug Discov. 11: 191-200, 2012

Screening: 5.000 Pre-clnico: 250

In vitro

In vivo
Lead
compound
Composto
prottipo

Produtos
biolgicos

Clnica

Qumica
sinttica

Aprovada: 1
Mercado

Voluntrios:
seguro ?

Fase 1

Fase 2

Eficcia
Seletividade
Mecanismo

Hit

Ensaio clnico: 5

G
E
N

R
I
C
O
S

Pacientes:
Funciona ?
Dose?

Fase 3
Pacientes:
Eficcia ?
Duplo cego
Multicntrico

Fase 4

Metabolismo, Segurana
2

4 (IND)

(NDA) 9 10,5 (FDA)

22

O PROCESSO DE ESCOLHA DE SUBSTNCIAS ATIVAS

2: 369, 2003

N = Natural product.
ND = Derived from a natural product and is usually a semisynthetic
modification.
S = Totally synthetic drug
S* = Made by total synthesis, but the pharmacophore is/was from
a natural product.
NM = Natural product mimic
J. Nat. Prod. 70: 461-477, 2007

PROPRIEDADES DOS FRMACOS:

Quais propriedades fazem os frmacos serem
diferentes de outras substncias qumicas ?

REGRA DE 5, de LIPINSKI
- Massa molecular < 500 daltons
- Log Coeficiente de partio calculado < 5
- Nmero de grupamentos doadores de ligao hidrognio < 5
- Nmero de grupamentos aceitores de ligao hidrognio < 10

O eterno tringulo: eficcia, segurana e farmacocintica

How Drugs are Developed, Peter Warne, 3rd Edition, 2007

Farmacogenologia: Estudo dos processos envolvidos na

gnese de novos medicamentos

Screening: 5.000 Pre-clnico: 250

In vitro

In vivo
Lead
compound
Composto
prottipo

Produtos
biolgicos

Eficcia
Seletividade
Mecanismo

Hit

Qumica
sinttica
O

Ensaio clnico: 5
Clnica

Aprovada: 1

Mercado

Voluntrios:
seguro ?

Fase 1

Fase 2

G
E
N

R
I
C
O
S

Pacientes:
Funciona ?
Dose?

Fase 3
Pacientes:
Eficcia ?
Duplo cego
Multicntrico

Fase 4

Metabolismo, Segurana
2

6,5 (IND)

(NDA) 13,5 15 (FDA)

24

Pesquisa e desenvolvimento:
gastos relativos de cada etapa

10%
14,2%

4,5%
7,3%

29,1%
11,7%
8,3%
4,1%
1,8%
9%

RESOLUO - RDC N 136, DE 29 DE MAIO DE 2003

Dispe sobre o registro de medicamento novo.

GEPEC (Gerncia de Medicamentos Novos, Pesquisa e

Ensaios Clnicos)

dossi de registro - 3 partes:

- anlise farmacotcnica (PK e PD)
- anlise de eficcia
- anlise de segurana

GAO-07-49 New Drug Develompent : www.gao.gov

Descoberta de novos frmacos:

Seleo de alvos
O que determine se um frmaco melhor ?
- Me too: nova molcula

avano teraputico

- Pesquisa inovadora
eficcia (ex: statinas)
eficincia (ex: amlodipina)
pesquisa especulativa
melhoramento inovador
- Blockbuster : vendas anuais > US$ 1 bilho

Alvos inovadores aprovados pelo

FDA
Somente 2-3 frmacos p/ alvos inovadores comercializados / ano

Year

Drug

Innovator target

1995 Losartan (Cozaar )

AT1

1996 Zafirlukast (Accolate )

Leukotriene receptor

1998 Celecoxib (Celebrex )

COX2

1998 Sildenafil (Viagra )

PDE5

2001 Imatinib (Gleevec )

BCR-ABL oncogene

2001 Bosentan (Tracleer )

Endothelin receptor
Nature Rev./Drug Discovery 2: 38-51, 2003

Medicamentos Blockbusters
FENMENO:
- medicamentos com vendas acima de 1 bilho US$/ano
CAUSAS:
- globalizao das vendas
- altos preos
- envelhecimento da populao
- tratamento crnico

Pharmaceutical Executive, 2002

Blockbusters
CONSEQNCIAS:
- Fragilizao da indstria farmacutica
- Poltica de fuso: necessidade de
repr pipelines de produtos
cortar custos
manter crescimento e lucratividade
Pharmaceutical Executive, 2002

FUSO DE EMPRESAS

Science 309: 722, 2005

A INDUSTRIA FARMACUTICA COMO BUSINESS

(ERA) muito performante em termos de lucratividade:

16,2%
- na frente do setor financeiro (11,6%)
- e das bebidas (10%)

Henry & Lexchin, 2002

Nature Drug Rev. 11:17, 2012

Atorvastatina
Clopidogrel
Fluticasona
-Salmeterol
Esomeprazol
Quetiapina
Rosuvastatin
Etanercepte
Infliximab

Adalimumab
Olanzapina

MERCADO FARMACUTICO MUNDIAL

US$ 712 bilhes (2007): 6,4%
%

4,2
6,7
13,1
4,2
12

http://pharmexec.findpharma.com/

Mercado farmacutico NACIONAL

(2005-2006)
Indstrias farmacuticas: 692
Faturamento: US$ 10,7 bilhes
Compras governamentais: 25%

Empresas nacionais: 40% do faturamento

Princpios ativos: somente 18% total produzido no Brasil
Acesso ao medicamento: somente 50 % populao

Preo dos medicamentos genricos: 35-50% mais baixos

Temporo, O Globo, 22/07/2007

Pesquisa e Desenvolvimento de frmacos:

algo esta dando errado....

Clin. Pharmacol.Ther. 87: 356-361, 2010

Pesquisa e Desenvolvimento de frmacos:

uma recuperao estaria ocorrendo ... mas com
mudana de perfil ???
The enormous expense, time requirement and failure rate of clinical
trials for agents designed to treat common medical problems have led
to a shift in focus, for both the FDA and the drug industry, toward
niche diseases

Nature Medicine 19: 114, 2013

Indstria farmacutica: crise de rentabilidade

Competio entre indstrias

farmacuticas de pesquisa

Pesquisa e Desenvolvimento:
custo - benefcio

Desenvolvimento de novo
medicamento:
custo
CONTROVERSIA:
- 500 milhes US$ (DiMasi e cols., )
- 800 milhes US$ (Henry & Lexchin, 2002)

- 1,3 bilhes US$ (valor ajustado, 2011)

- 100 200 milhes US$ (Dukes, 2002)

Diagnstico do declnio da eficincia da R&D farmacutica

Nature Rev. Drug Discov. 11: 191-200, 2012

SER ?.outra opo pouco discutida:

Nature Rev. Drug Discov. 2: 151, 2003

Pesquisa translacional

2011: PIORES FALHAS

Nature Drug Rev. 11:6, 2012

2011: OS MELHORES NEGOCIOS

(aquisies e licenciamentos)

Nature Drug Rev. 11:6, 2012

Fully integrated pharmaceutical network

Clin. Pharmacol. Ther. 87: 356, 2010

TERAPIAS DO FUTURO ?

- Terapia gnica

- Terapia celular (clulas tronco)

GENTICA E MEDICINA
Preveno

Diagnstico
Farmacogentica

Doena com
componente
gentico

Mapear gen(s)
em regies
especficas dos
cromossomos

Identificar
o(s) gen(s)

Compreender os
fundamentos
biolgicos da
doena

Terapia gnica

Farmacoterapia
ciblada

JAMA 285: 540-544, 2000

TESTES GENTICOS COMUNS

...e no Brasil
O teste do pezinho :
- Hipotireodismo Congnito e Fenicetonria:
Todos os estados do Brasil esto nesta fase.
- A fase 2 diagnostica as 2 doenas acima e
mais Anemia Falciforme e outras
hemoglobinopatias: 15 estados esto nesta
fase.
- A fase 3 diagnostica as doenas da fase 2
mais Fibrose Cstica: Minas Gerais e os
estados do Sul esto nesta fase

TERAPIA GNICA
Primeiro sucesso (1990): criana com SCID (Severe
Combined Immuno Deficiency), incapaz de produzir
Adenosina deaminase < defeito em um gen

Primeiro biofrmaco cido nuclico (2003): FORMIVIRSEN

(Vitravene , ISIS): oligonucleotdeo antisense para inibir um
virus ( cytomegalovirus retinitis)

Mais recente (2013): MIPOMERSEN (Kynamro , ISIS),

oligonucleotdeo antisense para tratar "patients with
homozygous familial hypercholesterolemia

Nature/ Drug Discovery 2: 833-837, 2003

ENGENHARIA GENTICA E PRODUO DE

BIOFRMACOS
Tcnicas
Produo de uma protena por:

- leveduras
- clulas humanas em cultura
- ovelhas transgnicas (leite)
Primeira: insulina humana (1982)
TIPS 18: 218, 1997

Biomolculas: novos frmacos

Nature Rev. Drug Disc 8: 959, 2009

BIOFRMACOS

DDT 10: 739, 2005

ENGENHARIA GENTICA E DESCOBERTA DE

FRMACOS
- Os 100 frmacos mais vendidos modulam 43 alvos moleculares (50% total)
- Para 34 destes 43 alvos foram criados camundongos K.O.
- Destes 34, 29 resultaram em informaes sobre funo de gen e utilidade
farmacutica e permitiram, na maioria dos casos, estabelecer uma
correlao entre fentipo e efeito teraputico do frmaco.
Tcnica
KO

Vantagens
Anulao da
expresso de 1 gen

Desvantagens

Pesquisa

Cara e laboriosa

Funo de receptor

Transgnico Mais fcil

Superexpresso
de 1 gen

Receptores ativos
constitutivamente

Knock-down Mais barata

antisense
Qualquer espcie

Diminuio da
expresso
Tcnica Delivery
TIPS 18: 218, 1997