ACTUALIZACIN

Sepsis y shock sptico

M.A. Ballesterosa, E. Miambresa y M.C. Fariasb
a
Servicio de Medicina Intensiva. bUnidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla.
Universidad de Cantabria. Santander. Cantabria. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Infeccin

La sepsis se considera un sndrome en respuesta a una infeccin grave. Se caracteriza por una
respuesta inflamatoria sistmica que produce un dao tisular generalizado y que puede conducir a
un shock sptico (sepsis grave ms hipotensin que no se revierte con fluidoterapia). Sigue siendo
una enfermedad con una prevalencia y mortalidad elevadas. No obstante, a pesar del aumento
anual, la mortalidad ha disminuido. El estudio EPINE del ao 2012 muestra un predominio de microorganismos gramnegativos tanto en las infecciones de origen nosocomial como comunitarias.
La sepsis no tiene un cuadro clnico especfico, aunque es caracterstica la inestabilidad hemodinmica y el deterioro progresivo multiorgnico. La sospecha clnica junto con una buena anamnesis y exploracin fsica son claves en el diagnstico. La celeridad tanto en el diagnstico como en
el tratamiento influye en la evolucin de los pacientes. El tratamiento se basa en la implantacin de
medidas que deben realizarse en las primeras 6 y 24 horas desde el diagnstico tal como recomienda la gua de prctica clnica de la campaa internacional Survival Sepsis Campaign publicadas en el ao 2013. Es necesario un tratamiento de soporte, una antibioterapia apropiada (en la primera hora) y el control del foco de infeccin.

- Sepsis grave
- Shock sptico
- Campaa sobrevivir
a la sepsis

Keywords:

Abstract

- Infection

Sepsis and septic shock

- Severe sepsis
- Septic shock
- Survival Sepsis Campaign

3352

Medicine. 2014;11(57):3352-63

The sepsis syndrome is considered in response to a serious infection. It is characterized by a

systemic inflammatory response that causes widespread tissue damage and can lead to septic
shock (severe sepsis plus hypotension not reversed with fluid). Remains a disease with a
prevalence and mortality. However, despite the annual increase, mortality has decreased. The
EPINE study of 2012 shows a predominance of gram-negative infections in both nosocomial and
community. Sepsis has no specific clinical picture, although characteristic hemodynamic instability
and multiorgan progressive deterioration. The clinical suspicion along with a good history and
physical examination are key in diagnosis. The speed in both diagnosis and treatment influences
the outcome of patients. The treatment is based on the introduction of measures to be implemented
in the first 6 to 24 hours from diagnosis as recommended by the clinical practice guidelines of the
international campaign Survival Sepsis Campaign published in 2013. Supportive treatment, an
appropriate antibiotic (the first time) and the focus of infection control are needed.

SEPSIS Y SHOCK SPTICO

Introduccin
La sepsis es una respuesta deletrea a un proceso infeccioso
grave, caracterizada por ser una respuesta inflamatoria sistmica que conduce a un dao tisular (sepsis grave) o a una
situacin de hipotensin refractaria (shock sptico). Esa respuesta inflamatoria sistmica implica una liberacin masiva e
incontrolada de mediadores proinflamatorios, generados por
una disregulacin de la respuesta inflamatoria creando una
cadena de eventos que incrementa y generaliza an ms dicho dao tisular. En los ltimos aos se ha evidenciado un
incremento tanto en la incidencia de sepsis como en la mortalidad relacionada con ella, a pesar de los grandes avances en
el conocimiento de su fisiopatologa y de las medidas de soporte vital del paciente crtico. Se acepta que un reconocimiento y una intervencin teraputica precoz son bsicos
para mejorar la supervivencia en la sepsis grave y en el shock
sptico.

yora de estos conceptos, con la advertencia de que los signos

de una respuesta inflamatoria sistmica, como la taquicardia o
un recuento elevado de leucocitos, se producen en muchas
condiciones infecciosas y no infecciosas y, por lo tanto, no son
tiles para distinguir la sepsis de otras entidades2. Se propuso
el trmino sepsis grave para describir los casos en los que la
sepsis se complica con la disfuncin orgnica aguda o hipoperfusin tisular. La hipoperfusin tisular inducida por la sepsis se
defini como hipotensin secundaria a la sepsis, lactato elevado u oliguria. Se reserv el trmino shock sptico para referirse a hipotensin persistente inducida por la sepsis, a pesar
de la reanimacin con lquidos. La hipotensin inducida por
la sepsis se defini como presin arterial sistlica menor de 90
mm Hg o presin arterial media menor de 70 mm Hg o un
descenso en la presin arterial sistlica de 40 mm Hg o menor
de dos desviaciones estndar por debajo del valor normal para
la edad del paciente. Las figuras 1 y 2 recogen las definiciones
adoptadas por consenso, definiciones y criterios de sepsis
adaptados de la Conferencia de Consenso del American College
of Chest Phisician and Society of Critical Care Medicine1-3.

Concepto
Incidencia. Prevalencia
En 1992, una conferencia de consenso internacional defini la
sepsis como una respuesta inflamatoria sistmica a la infeccin1. En 2003, un segundo panel de consenso aprob la ma-

La sepsis/shock sptico representa un problema de salud pblica que afecta a millones de personas en el mundo, con una

Criterios y definiciones adoptados por la Conferencia de Consenso del American College

of Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine

Infeccin
Respuesta inflamatoria secundaria a la presencia de
microorganismos o a la invasin por estos de tejidos del
husped que habitualmente son estriles

Bacteriemia
Presencia de bacterias viables en la sangre

Sepsis
Respuesta inflamatoria sistmica causada por una infeccin
con cultivo positivo o identificada en la exploracin

Sepsis grave
Sepsis y al menos un signo de los siguientes de disfuncin
multiorgnica o hipoperfusin: hipoxemia arterial (PaO2FiO2
< 300), oliguria aguda (diuresis < 0,5 ml/kg/h durante al menos
2 h a pesar de la reanimacin con lquidos adecuados),
aumento de creatinina > 0,5 mg/dl, coagulopata (INR > 1,5
o TTPA > 60s), leo (ausencia de ruidos intestinales),
trombocitopenia (< 100.000/l), hiperbilirrubinemia (> 4 mg/dl)

Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica

Respuesta inflamatoria sistmica desencadenada por gran variedad de
enfermedades (pancreatitis, vasculitis, tromboembolismo, quemaduras o
ciruga) como consecuencia de una disregulacin de la respuesta
inflamatoria del husped. Se reconoce clnicamente por dos o ms de las
siguientes condiciones:
1. Temperatura > 38,5 C o < 35 C
2. Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto
3. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/minuto, PaCO2 < 32 mm Hg
4. Leucocitos > 12.000/l o < 4.000/l o > 10% de formas jvenes

Shock sptico
Spsis grave que a pesar de un adecuado aporte de fluidos (20-30 ml/kg
de expansor de volumen o 40-60 ml/kg de solucin cristaloide), persiste la
hipotensin (presin arterial < 90 mm Hg, presin arterial media
< 70 mm Hg o disminucin de presin arterial sistlica de 40 mm Hg o
menos de dos desviaciones estndar del valor normal para la edad)
o persiste elevacin de lactato (> 1 mmol/l)

Shock sptico refractario

Necesidad de dopamina >15 g/kg/min o noradrenalina > 0,25 g/kg/min
para mantener una presin arterial media > 60 mm Hg (80 mm Hg si
hipertensin previa)

Fig. 1. Criterios y definiciones adoptados por la Conferencia de Consenso del American College of Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine. Adaptada
de Bone RC, et al1, Levy MM, et al2, Annane D, et al3.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)

Sepsis: infeccin sospechada o documentada y los siguientes factores:

Variables generales
Fiebre (T > 38,3 C)
Hipotermia ( T central < 36 C)
Frecuencia cardaca (> 90 lpm +/- 2 DS valor normal
para la edad)
Taquipnea
Estado mental alterado
Edema significativo o balance positivo de fluidos
(> 20 ml/kg durante 24 h)
Hiperglucemia (glucemia >140 mg/dl) en ausencia de
diabetes

Variables inflamatorias
Leucocitosis (> 12.000/l)
Leucopenia (< 4.000/l)
Normal recuento de leucocitos > 10 % formas inmaduras
Protena C reactiva > 2 DS valor normal
Procalcitonina > 2 DS valor normal

Variables hipoperfusin tisular

Hiperlactatemia ( >1 mmol/l)
Disminucin del relleno capilar o moteado

Variables hemodinmicas
Variables hipoperfusin tisular
Hipotensin arterial
PAS < 90 mm Hg
PAM < 70 mm Hg
Disminucin PAS de 40 mm Hg (adultos) o menos
de dos DE valor normal para la edad

Hipoxemia arterial ( PaO2/FiO2 < 300)

Oliguria aguda (diuresis < 0,5 ml/kg/h durante al menos
2 h a pesar de la reanimacin con lquidos adecuados)
Aumento de creatinina > 0,5 mg/dl
Coagulopata (INR > 1,5 o TTPa > 60 s)
leo (ausencia de ruidos intestinales)
Trombocitopenia (< 100.000/l)
Hiperbilirrubinemia (> 4 mg/dl o 70 mol/l)

Sepsis grave: sepsis ms disfuncin orgnica

Shock: sepsis ms hipotensin refractaria a la fluidoterapia o hiperlactacitemia

Fig. 2. Criterios de sepsis. PAM: presin arterial media; PAS: presin arterial sistlica; T: temperatura. Adaptada y modificada de Levy MM, et al2.

elevada mortalidad (25 %) y una incidencia en ascenso4. En

los Estados Unidos, el 2 % de los pacientes ingresados en
el hospital desarrollan sepsis grave, lo que supone ms de
750.000 casos por ao5. De estos pacientes, la mitad precisan
ser atendidos en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), lo
que representa el 10 % de todos los ingresos en esas reas6,7.
En Espaa, la incidencia de sepsis grave es de 104 casos
por 100.000 habitantes/ao y la incidencia de shock sptico
es de 31 casos por 100.000 habitantes/ao8.

Etiologa
La sepsis grave se produce como consecuencia de las infecciones adquiridas en la comunidad y las asociadas a la atencin sanitaria. La neumona es la causa ms comn, representando aproximadamente la mitad de todos los casos,
seguido por infecciones abdominales y del tracto urinario7,9,10. Los hemocultivos suelen ser positivos solo en un tercio de los casos, pero en un 33 % de los casos los cultivos de
otras localizaciones no evidencian microorganismos5,9,11,12.
Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae son las bacterias grampositivas ms comunes, mientras que Escherichia coli,
especies de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa predominan
entre los microorganismos gramnegativos9,12. Un estudio
3354

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multicntrico efectuado recientemente que involucr a

14.000 pacientes ingresados en unidades de medicina intensiva de 75 pases mostr que las bacterias gramnegativas se
aislaron en el 62 % de los pacientes con sepsis grave que
tenan cultivos positivos, las grampositivas en el 47 % y los
hongos en el 19%10. El estudio de prevalencia de infecciones
hospitalarias (EPINE) del ao 2012 muestra resultados similares en cuanto al papel predominante de los microorganismos gramnegativos tanto en las infecciones nosocomiales
como en las comunitarias13,14 (tabla 1).
La edad, el sexo y la raza o grupo tnico influyen en la
incidencia de la sepsis grave. Los lactantes y las personas de
edad avanzada, los varones y las personas de raza negra tienen mayor riesgo de sepsis grave7,15. Las enfermedades crnicas (por ejemplo, el sndrome de inmunodeficiencia adquirida, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica y muchos
tipos de neoplasias) y el uso de agentes inmunosupresores
son tambin factores de riesgo para la sepsis grave y shock
sptico.
Las caractersticas de los pacientes pueden condicionar
los microorganismos causales ms frecuentemente aislados
en dichos pacientes14 (tabla 2). Existe un considerable inters en la influencia que las caractersticas genticas de los
pacientes pudieran tener en la incidencia y en el resultado de
la sepsis16.

SEPSIS Y SHOCK SPTICO

TABLA 1

o en el citoplasma. Esta unin activa

la sntesis de citocinas y otros mediadores proinflamatorios. Bajo el
Microorganismos
Global
Nosocomial
Comunitaria
nombre de PMAP se engloban las
Cocos grampositivos
32,56 (%)
35,4 (%)
30,46 (%)
endotoxinas de las bacterias gramEnterobacterias
34,41 (%)
35,8 (%)
33,4 (%)
negativas o las exotoxinas de bacteBacilos gramnegativos no fermentadores
11,6 (%)
14,9 (%)
9,16 (%)
rias grampositivas, las cuales estn
Levaduras
5,92 (%)
8 (%)
4,37 (%)
compuestas por peptidoglucanos,
Anaerobios
2,7 (%)
3,1 (%)
2,39 (%)
cido lipoteicico, lipoprotenas,
Virus
6,4 (%)
0,3 (%)
10,9 (%)
ADN, glucolpidos, fragmentos de
Adaptada de http://hws.vhebron.net/epine/Descargas/Resultados%20EPINEEPPS%202012%20Resumen%20(v1_1).pdf
la pared celular, enterotoxinas, proteasas, virus y levaduras (fig. 3).
Las citocinas con funcin fundamentalmente proinflaTABLA 2
Relacin de microorganismos aislados segn caractersticas
matoria son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), indel paciente con sepsis grave-shock sptico
terleucina 1 (IL-1) , IL-12, interfern gamma (IFN-) o
IL-6. La respuesta proinflamatoria est controlada por moFactor de riesgo
Microorganismos probables
lculas antiinflamatorias como anticitocinas especficas e
Intrnseco
inespecficas, tales como los glucocorticoides, el antagonista
Esplenectoma
Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza,
Neisseria meningitidis
antiinflamatorio del receptor de la IL-1 (IL-1ra) y los recepInfeccin por el VIH
Pneumocystis jiroveci
tores solubles de citocinas y endotoxinas. Adems, algunas de
Pseudomonas aeruginosa
las citocinas liberadas (IL-4, IL-6, IL-10, factor de creciNeutropenia
Gram (): Pseudomonas aeruginosa
miento transformador beta [TGF-]) ejercen efectos antiinGram (+): Staphylococcus aureus
flamatorios, por ejemplo, la reduccin de la sntesis de IL-1
Hongos: Candida
y TNF- por parte de las clulas mononucleares en respuesHipogammaglobulinemia Streptococcus pneumoniae
ta a la endotoxina (tabla 3).
Escherichia coli
La consecuencia de una inflamacin exagerada es el dao
Quemaduras
Staphylococcus aureus meticilinresistente
del
tejido y la muerte celular por necrosis que da lugar a la
Pseudomonas aeruginosa
liberacin
de molculas, llamadas molculas de peligro, que
Extrnseco
perpetan la inflamacin al menos en parte al actuar sobre
Sonda urinaria
Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus
faecalis
los mismos receptores de reconocimiento de patrones que se
Nutricin parenteral
Staphylococcus epidermidis, Candida spp.
activan por patgenos.
Catter vascular
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis
La sepsis se asocia con trombosis microvascular causada
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
por
la activacin simultnea de la coagulacin (mediada por
Adaptada de Farias MC et al14.
el factor tisular), el deterioro de los mecanismos anticoagulantes y la alteracin de la fibrinolisis debido al aumento de
la liberacin de inhibidor del activador del plasmingeno
Fisiopatologa
tipo 1. Adems, los mecanismos anticoagulantes estn deteriorados por la actividad reducida de las vas de anticoagulaLa infeccin desencadena una respuesta del husped en la
cin endgenas (mediada por la protena C activada, antique tanto mecanismos proinflamatorios como antiinflamatotrombina y el inhibidor de la va del factor tisular). La
rios tratan de contribuir a la eliminacin del microorganiscapacidad para generar la protena C activada se deteriora al
mo causal y a la recuperacin del tejido y de los rganos17. La
menos en parte por la reduccin de expresin de dos receptorespuesta especfica en cualquier paciente depende del patres endoteliales: trombomodulina y el receptor de protena C
geno causal (carga y virulencia) y del propio paciente (caracendotelial. La formacin de trombos se facilita an ms por
tersticas genticas y enfermedades coexistentes), con resla liberacin por parte de los neutrfilos de las trampas expuestas diferenciadas a nivel local, regional y sistmico. El
tracelulares de neutrfilos, que son una estructura extracelucapilar es el rgano diana en el proceso sptico.
lar a modo de red y constituidas por cromatina, protenas de
La composicin y la direccin de la respuesta del huslos grnulos de los neutrfilos y protenas citoplasmticas
ped cambian en el tiempo en paralelo con el curso clnico.
asociadas a ellas. Esta situacin de trombosis microvascular
En general, se piensa que las reacciones proinflamatorias (diconduce a la hipoperfusin tisular, situacin que se agrava
rigidas a la eliminacin de los patgenos invasores) son respor la vasodilatacin, la hipotensin y la disminucin de la
ponsables de los daos colaterales en el tejido, mientras que
deformabilidad de los glbulos rojos. La oxigenacin del telas respuestas antiinflamatorias (importantes para limitar la
jido se ve comprometida por la prdida de la funcin de balesin tisular local y sistmica) estn implicadas en el aumenrrera del endotelio vascular, por alteraciones en las uniones
to de la susceptibilidad a infecciones secundarias18.
endoteliales, por elevados niveles de angiopoyetina 2 y por
Las respuestas inflamatorias son iniciadas por la interacun equilibrio alterado entre los receptores de fosfato de escin entre los patrones moleculares asociados a agentes patfingosina dentro de la pared vascular. Adems, el empleo de
genos (PMAP) y los receptores de reconocimiento expresados
oxgeno se altera a nivel subcelular debido al dao en la mipor las clulas husped en la superficie celular, en el endosoma
tocondria secundario al estrs oxidativo19,20.
Microorganismos ms frecuentes en las infecciones hospitalarias segn registro EPINE 2012

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)

Clnica

TABLA 3

Principales mediadores de la sepsis

Mediadores
Efecto proinflamatorio

Prinicpales funciones que desempean

TNF-

Produce fiebre. Induce liberacin de citocinas

IFN-

Estimula la liberacin de TNF-

xido ntrico

Hipotensin, depresin miocrdica

Molculas de adhesin

Favorecen la llegada de neutrfilos al foco

inflamatorio

Endotelio-leucocitario-1 (ELAM-1)
Intracelular-1 (ICAM-1)
Clulas vasculares-1

Efecto antiinflamatorio

IL-8

Factor quimiotctico de neutrfilos

IL 6

Sntesis de protenas de fase aguda

IL1

Inductor de mediadores de sepsis (IL2, IL 6, IL 8,

xido ntrico). Produce fiebre

IL-1 , IL 2, IL-12

Citocinas proinflamatoria

Factor activador de plaquetas

Facilita la produccin de IL 1, TNF- y xido ntrico,

la agregacin plaquetaria y leucocitaria

Tromboxano

Efecto proinflamatorio

Leucotrieno B4

Activacin y quimiotaxis sobre neutrfilos

Factor estimulador de colonias

de granulocitos-macrfagos

Efecto proinflamatorio

IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, IL-18

Citocinas antiinflamatorias

Receptor soluble del TNF

Bloquea la accin de mediadores de sepsis

Antagonista del receptor de la IL-1

Bloquea la accin de mediadores de sepsis

Factor de crecimiento tumoral beta

Suprime la produccin de mediadores

Las manifestaciones clnicas de la

sepsis no son especficas y son altamente variables, dependiendo del
sitio inicial de la infeccin, el patgeno causante, el patrn de disfuncin orgnica (respiratorio, hemodinmico, etc.), el estado de salud
subyacente y el intervalo que transcurre desde el inicio del proceso
hasta la instauracin de un tratamiento apropiado.
Los signos de infeccin y disfuncin orgnica pueden ser sutiles,
y por ello la mayora de las ltimas
directrices internacionales consensuadas proporcionan una larga lista
de seales de advertencia del inicio
de la sepsis (fig. 2). La disfuncin
orgnica ms comn afecta a los sistemas respiratorio y cardiovascular.

IFN-: interfern gamma; IL: interleucina; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa.

Manifestaciones
hemodinmicas
La sepsis desencadena inicialmente
un shock distributivo con resistencias pvasculares sistmaticas dismiRespuesta inflamatoria
Respuesta antiinflamatoria
nuidas, presin arterial disminuida
y el ndice cardaco normal o elevaAlteracin leucocitos
Alteracin regulacin neuroendocrina
do, aadindose disfuncin cardiaAlteracin complemento
Alteracin funcin clulas inmunes
ca por la hipoperfusin tisular. Esta
Alteracin coagulacin
Inhibicin transcripcin de genes leucocitos
situacin de hiperdinamia y shock
Muerte por necrosis celular
distributivo condiciona una redistribucin del flujo sanguneo hacia
rganos vitales.
Dao tisular por excesiva
lnmunosupresin Despus de la expansin de voinflamacin
susceptibilidad a infecciones secundarias
lumen adecuada, la hipotensin
persiste con frecuencia, requiriendo
Fig. 3. Fisiopatologa de la sepsis.
el uso de vasopresores23. Adems
la hipoxemia origina una respuesta
refleja en forma de vasoconstricAunque los mecanismos que subyacen a la insuficiencia
cin (vasoconstriccin pulmonar
de rganos en la sepsis se han dilucidado solo parcialmente,
hipxica), dando lugar a hipertensin pulmonar con disfunel deterioro de la oxigenacin del tejido desempea un pacin ventricular derecha por elevacin de su poscarga.
pel clave (fig. 3). Varios factores como hipotensin, dismiLa disfuncin cardiaca que acontece en el proceso sptinucin de la deformabilidad de los hemates y trombosis
co debe ser diferenciada de otras entidades clnicas como la
microvascular contribuyen a una menor liberacin de oxmiocarditis o el shock cardiognico, donde la resistencia vasgeno en el shock sptico. Adems la inflamacin puede caucular sistmica suele ser normal, siendo uno de los signos
sar disfuncin del endotelio vascular y acompaada de la
distintivos.
muerte celular y la prdida de integridad de la barrera endotelial conduce a edema subcutneo y dao tisular21. Por
Manifestaciones respiratorias
otra parte, las mitocondrias lesionadas liberan al espacio
extracelular alarminas, ADN mitocondrial y pptidos forLas manifestaciones respiratorias son frecuentes en los pamilo que pueden activar los neutrfilos y causar una lesin
cientes con sepsis. El compromiso pulmonar clsicamente se
mayor del tejido22.
Interaccin husped-microorganismo patgeno

3356

Medicine. 2014;11(57):3352-63

SEPSIS Y SHOCK SPTICO

manifiesta como el sndrome de dificultad respiratoria aguda

(SDRA) que se define por la presencia de hipoxemia con infiltrados bilaterales pulmonares de origen no cardiaco24. Se
produce por una reaccin inflamatoria aguda generalizada
que afecta el endotelio vascular pulmonar con edema y activacin inflamatoria
Las demandas ventilatorias se incrementan por la hipoxia
y por la compensacin de la acidosis lctica, aumentando a su
vez el trabajo respiratorio. Paralelamente, la respuesta ventilatoria est disminuida por la disfuncin del diafragma secundaria a la menor perfusin muscular. Si el origen de la
sepsis es una neumona se observarn adems las manifestaciones propias de la misma.

Manifestaciones neurolgicas
Inicialmente es frecuente apreciar agitacin, confusin, delirio, obnubilacin o coma. La hipotensin arterial y/o la hipoxemia pueden ser la causa de las mismas, pero si una vez
resueltas persiste la alteracin del estado mental sin otra causa justificable, estaramos ante una encefalopata sptica, cuya
patognesis probablemente multifactorial no es del todo clara25. Los estudios de imagen no muestran lesiones focales y
las pruebas electroencefalogrficas revelan una encefalopata
difusa no focal. Posteriormente, si la estancia en la UCI se
prolonga, es comn la presencia de polineuropata y miopata del enfermo crtico26.

Manifestaciones digestivas
El leo paraltico y la alteracin de las pruebas de funcin
heptica son manifestaciones frecuentes en estos pacientes.
La redistribucin del flujo sanguneo hacia rganos vitales
durante el proceso de sepsis implica una perfusin disminuida de los rganos dependientes del flujo esplcnico. Este
hecho condiciona la existencia de isquemia heptica (manifestada por alteracin de la coagulacin, elevacin de transaminasas y bilirrubina), colecistitis aguda alitisica (edema
por isquemia en la pared de la vescula), pancreatitis (incremento de amilasa srica) o isquemia intestinal con peritonitis
por perforacin de vscera hueca.
Las manifestaciones de ndole endocrinolgica como alteracin del control glucmico, disfuncin adrenal o presencia del sndrome de eutiroideo enfermo tambin pueden estar presentes2.

Manifestaciones renales
La oliguria (inferior a 0,5 ml/kg/hora durante ms de 6 horas) y la elevacin de las cifras de creatinina srica (creatinina
de 0,3 mg/dl o un incremento superior al 50 % de la cifra
basal) son las manifestaciones de la disfuncin renal en la
sepsis. La hipotensin, la necrosis tubular (hipovolemia, frmacos o endotoxemia), la nefritis intersticial, la glomerulonefritis o glomerulonefritis focal proliferativa son la etiologa
de la insuficiencia renal agua. El fallo renal complica la sepsis

y en ocasiones precisa de la aplicacin de tcnicas de depuracin extracorprea.

Acidosis metablica
Aparece de modo paralelo al desarrollo del shock sptico, reflejando la disminucin del aclaramiento de lactato por el hgado, riones y msculo esqueltico21. Los niveles de lactato
estn inicialmente elevados hasta alcanzar la situacin de acidosis metablica a medida que se instaura la hipoxia tisular por
disminucin del flujo sanguneo a los tejidos. La acidosis lctica es comn en pacientes con sepsis, aunque hasta hace poco
se consideraba un indicador tardo de hipoperfusin. Actualmente se reconoce que incluso en pacientes normotensos pueden darse niveles de lactato srico significativamente elevados
(mayores de 4 mmol/l) e indican la necesidad de una rpida y
agresiva optimizacin del suministro de oxgeno27.

Manifestaciones termorreguladoras
En ms de la mitad de los casos la fiebre est presente, pero
puede presentarse hipotermia-normotermia si el paciente
consume antiinflamatorios, tiene insuficiencia renal o es
aoso. La hipotermia no es comn pero es un signo ominoso, asocindose a tasas de mortalidad del 60 %28.

Manifestaciones hematolgicas
Se puede detectar leucocitosis con desviacin a la izquierda
o leucopenia. La leucopenia indica la imposibilidad de la mdula de responder a estmulos inflamatorios.
Las alteraciones de la fase plasmtica de la coagulacin
pueden llevar a la coagulacin intravascular diseminada
(CID). La CID aparece en un tercio de las sepsis graves, es
predictor independiente de mortalidad y es ms frecuente en
las meningococemias y en las sepsis por enterobacterias.
La activacin masiva del sistema de la coagulacin puede
ocasionar la produccin y depsito de fibrina, dando lugar a
trombosis microvascular en varios rganos, contribuyendo
as a la aparicin del fracaso multiorgnico. Esta situacin
origina una deplecin de los factores de coagulacin y de las
plaquetas, incrementando paradjicamente el riesgo de hemorragia.

Diagnstico
El diagnstico de la sepsis se basa en la historia clnica y en
los hallazgos de la exploracin fsica, apoyado por resultados
de las pruebas de laboratorio y de imagen y resultados microbiolgicos27. Sin embargo, las manifestaciones clnicas de
la sepsis son altamente variables dependiendo del origen
de la infeccin, del microorganismo causal, del estado de
salud previo del paciente, del patrn de disfuncin orgnica
y del tiempo de evaluacin del proceso, por lo que el diagnstico exige un alto grado de sospecha.
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3357

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)

La evaluacin diagnstica debe efectuarse al mismo

tiempo que la reanimacin cuando se sospeche sepsis. Los
esfuerzos de resucitacin no deben ser retrasados por la historia clnica, el examen fsico, las pruebas de laboratorio o de
imagen. Ante esta variabilidad que dificulta patrones fijos de
presentacin y en consecuencia el desarrollo de patrones de
actuacin, las diferentes sociedades cientficas han elaborado
campaas formativas, insistiendo en los signos de alarma,
con el fin de adelantar el diagnstico y, en consecuencia, poder aplicar un tratamiento efectivo lo antes posible.

miten identificar posibles fuentes de infeccin. Tambin tienen valor el electrocardiograma y el ecocardiograma; este
ltimo permite monitorizar la funcin cardiaca y la respuesta del corazn al shock distributivo que implica la sepsis.
Adems, las pruebas de imagen, una vez identificadas las posibles fuentes de infeccin, son herramientas de utilidad para
la toma de muestras microbiolgicas de las mismas (por
ejemplo, aspiracin con aguja fina bajo control de tomografa o ecografa). La evaluacin global del enfermo permitir
elegir la prueba ms segura para el paciente.

Historia clnica

Pruebas microbiolgicas

Debe documentar la situacin basal, las actividades recientes,

el uso cercano de antimicrobianos o procedimientos invasivos, el ingreso previo en instituciones sanitarias, los cambios
en los medicamentos, las posibles intoxicaciones, los estados
de inmunosupresin y la situacin epidemiolgica (viajes,
contactos con enfermos o animales, picaduras, hbitos).

Se recomienda la toma de muestras microbiolgicas (esputo,

orina, heridas, lquido cefalorraqudeo, etc.) antes de la administracin de antibiticos. La tincin de Gram, especialmente de las muestras respiratorias, puede orientar de forma
precoz a la etiologa. Se recomienda extraer al menos dos
set de hemocultivos (dos aerobios y dos anaerobios)23. Dependiendo de la poca del ao y de la epidemiologia, es
aconsejable solicitar pruebas rpidas de deteccin del virus
de la influenza A. Si se sospechase candidiasis invasiva, se
recomienda el empleo de 1,3 -d-glucano, manano y anticuerpo antimamano si est disponible.

Exploracin fsica
Se recomienda que la exploracin fsica sea dirigida hacia la
deteccin de la gravedad, el tipo y causa del shock. Los signos fsicos no son ni sensibles ni especficos para la identificacin de la etiologa del proceso. Se debe sospechar sepsis
cuando aparezcan signos precoces como taquipnea, escalofros, ansiedad, inquietud o malestar general. Se recomienda
una exploracin cuidadosa de la piel (incluyendo espalda),
pues puede ayudar a orientar la etiologa de la sepsis. La deteccin de las manifestaciones cutneas de la celulitis por
cocos grampositivos, de las infecciones por Streptococcus pyogenes o anaerobios, la ectima gangrenosa por bacilos gramnegativos o el rash petequial por meningococemia permiten
dirigir el diagnstico y el tratamiento emprico.

Pruebas de laboratorio
Pueden ayudar a identificar la causa del shock y deben efectuarse precozmente durante la evaluacin inicial del posible
shock. Se incluir hemograma, determinaciones bioqumicas
bsicas (sodio, potasio, cloruro, bicarbonato srico), nitrgeno ureico en sangre, creatinina, pruebas de funcin heptica,
amilasa, lipasa, pruebas de coagulacin bsica que incluyan
tiempo parcial de tromboplastina, fibringeno y fibrina, adems de enzimas cardiacas, lactato srico, gasometra arterial
y determinacin de txicos. El anlisis elemental y de sedimento tambin puede ser recomendable si la clnica incluye
semiologa de infeccin urinaria.

Marcadores
Los biomarcadores representan una herramienta para facilitar el diagnstico precoz y la identificacin de poblaciones de
pacientes con alto riesgo de complicaciones, lo cual es crucial
en la evaluacin del proceso y en la mejora de resultados29-31.
El biomarcador permitira confirmar el diagnstico clnico y
orientar el tratamiento. Se han propuesto citocinas, protenas
de fase aguda, marcadores de activacin de neutrfilos, marcadores de la coagulacin anormal y, recientemente, los marcadores de la supresin tanto de la respuesta inmune innata
como adaptativa. Varios marcadores (procalcitonina, protena
C reactiva [PCR]) estn disponibles para su uso clnico. En la
sepsis, sin embargo, su eficacia en muchos casos est limitada
por la falta de especificidad y sensibilidad para caracterizar
la presencia de una infeccin y la complejidad de los procesos
inflamatorios e inmunes y para estratificar a los pacientes en
grupos homogneos para tratamientos especficos29. Los actuales avances en las tcnicas moleculares han proporcionado
nuevas herramientas que facilitan el descubrimiento de nuevos biomarcadores que varan desde metabolitos y productos
qumicos presentes en los fluidos corporales a los genes y
protenas de clulas sanguneas. En un futuro prximo, mtodos de deteccin rpida no basados en cultivos pueden ayudar a la identificacin de patgenos y determinantes de resistencia antimicrobiana, lo que facilitar una identificacin
precoz y un mejor tratamiento.

Pruebas de imagen
La realizacin de pruebas complementarias como radiografa
de trax, radiografa de abdomen, ecografa abdominal, tomografa computadorizada (TC) abdominal o cerebral per3358

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Lactato
Se ha sugerido que el lactato srico podra ser un marcador
de hipoperfusin global y de hipoxia tisular en la sepsis. No
obstante, no toda la produccin de lactato es un marcador

SEPSIS Y SHOCK SPTICO

fiable de hipoxia global en la sepsis, puesto que la produccin

de lactato es un fenmeno regional ms que global. Independiente de la produccin, los niveles sricos de lactato elevados se han asociado con una mayor mortalidad32.

efectuarse dentro de las 6 primeras horas desde el inicio de los

sntomas y el segundo posteriormente en las siguientes 24 horas. Su aplicacin se asocia con un mejor resultado37,38 (fig. 4).

Protena C reactiva
Marcadores de inflamacin como la PCR han sido propuestos como marcadores de sepsis, sin alcanzar aceptacin por el
amplio rango de sensibilidades y especificidades aportadas
por los diferentes estudios.

Medidas a aplicar en las primeras 6 horas

Procalcitonina
La utilidad de la procalcitonina para discriminar patrones de
inflamacin aguda de otras causas de inflamacin generalizada no ha sido demostrada. Por ello, en las guas de consenso
internacionales no hay recomendacin sobre el empleo de
esos marcadores para distinguir entre infeccin grave y otros
estados inflamatorios. No obstante, diversos trabajos apoyan el empleo de la procalcitonina como herramienta para
guiar el tratamiento antibitico en pacientes spticos ingresados en la UCI, estrategia que parece acortar la duracin del
tratamiento antibitico y secundariamente los costes33-36

Diagnstico diferencial
Aquellas entidades clnicas que impliquen una situacin de
inflamacin sistmica deben ser planteadas en el diagnstico
diferencial de la sepsis. Se incluyen: pancreatitis aguda grave,
politraumatismos, grandes quemados, posoperatorio de ciruga cardaca con circulacin extracorprea, las necrosis tisulares extensas o las enfermedades sistmicas en fase aguda
(vasculitis sistmicas, sndrome antifosfolpido primario o
enfermedades autoinmunes).
Otros tipos de shock distributivo tales como endocrinopatas (insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria), anafilaxia, intoxicacin, mastocitosis sistmica, dficit de tiamina
o la administracin de frmacos vasodilatadores pueden presentarse con una clnica similar a la sepsis y, por lo tanto,
deben ser incluidos en el diagnstico diferencial.

Tratamiento
La Campaa Sobrevivir a la Sepsis (Surviving Sepsis Campaign) se configur en el ao 2003 como un consorcio de sociedades cientficas internacionales relacionadas con las enfermedades infecciosas y la medicina intensiva. Recientemente,
en el ao 2013, se public la tercera actualizacin de las directrices clnicas para el tratamiento de la sepsis grave y el shock
sptico23. Los objetivos que buscan estas directrices son:
1. Presin venosa central de 8-12 mm Hg.
2. Presin arterial media superior a 65 mm Hg.
3. Diuresis mayor de 0,5 ml/kg/hora.
4. Saturacin de oxigenacin de la vena cava superior
(ScvO2) o la saturacin venosa mixta de oxgeno SvO2 mayor
del 70 o 65 %, respectivamente.
Los elementos ms importantes de las directrices se organizan en dos paquetes de medidas. El primero de ellos debe

Las medidas que deben ser aplicadas en las primeras 3 horas

son:
1. Medicin del nivel de lactato srico.
2. Obtener hemocultivos antes de la administracin de
antibiticos.
3. Administracin de antibiticos de amplio espectro.
4. Administracin de cristaloides en dosis de 30 ml/kg en
caso de hipotensin o lactato igual o mayor a 4 mmol/l.
5. Se recomienda que en las 6 horas desde el reconocimiento del proceso se complete la administracin de vasopresores para mantener una presin arterial media igual o
superior a 65 mm Hg, en caso de hipotensin arterial persistente a pesar de una correcta administracin de fluidoterapia o en caso de lactato srico igual o superior a 4 mmol/l
(36 mg/dl), medir la presin venosa central y la saturacin
venosa central de oxgeno y efectuar un seguimiento del lactato srico si este estaba inicialmente elevado.
Soporte hemodinmico
Se recomienda la administracin de fluidoterapia mediante
cristaloides (30 ml/kg). Las soluciones de hidroxietil-almidn han quedado relegadas23. En aquellos casos en los que
sean precisas grandes cantidades de cristaloides, se puede
emplear albmina. La administracin de fluidoterapia debe
ser monitorizada mediante variables estticas como la presin arterial o la frecuencia cardaca o bien mediante variables dinmicas como la variacin de la onda de pulso o la
variacin del volumen sistlico. Si la fluidoterapia no logra
restablecer la presin arterial media y revertir la hipoperfusin tisular, los frmacos vasopresores deben ser iniciados. El
objetivo es alcanzar una presin arterial media de 65 mm Hg.
El agente de eleccin es la noradrenalina y la adrenalina puede ser aadida si es preciso un segundo vasopresor para mantener una adecuada presin arterial media. Vasopresina
(0,03-0,04 unidades/minuto) puede ser asociada a noradrenalina si se busca incrementar la presin arterial media o
disminuir la dosis de noradrenalina. Dosis de vasopresina
superiores a 0,03-0,04 unidades/minuto se deberan emplear
en aquellos casos de shock sptico refractario donde otros
vasopresores han fallado.
La dopamina se reserva para aquellos pacientes seleccionados con bajo riesgo de taquicardia y relativa bradicardia.
No se recomienda su uso como protector renal.
Los agentes inotrpicos como dobutamina (20 microgramos/kg/min) se administrarn cuando se observe disfuncin
cardiaca o signos de hipoperfusin a pesar de alcanzar una
adecuada precarga cardiaca y una adecuada presin arterial
media.
Tratamiento antimicrobiano
La administracin de antibiticos adecuados y de modo precoz (en la primera hora de la sospecha de shock sptico o
Medicine. 2014;11(57):3352-63

3359

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)

Sospecha de infeccin

SRIS
T > 38 C o < 36 C
Fc cardiaca > 90 lpm
Fc respiratoria > 20
Leucocitos > 12.000 < 4.000

Disfuncin orgnica
Lactato > 4 mmol/l
PAS < 90 mm Hg

No

Sepsis

S
Sepsis grave/
shock sptico

Rastreo microbiolgico
Antibiticos
Fluidos (30 ml/kg)

Acceso vascular

PVC

< 8 mm Hg

Fluidos: SSF 30 ml/kg

> 8 mm Hg

TAM

< 65 mm Hg

Noradrenalina

> 65 mm Hg

SatvO2
Tratamiento
guiado por
objetivos

< 70%

HTO

< 21%

[Hm]

> 21%
> 70%

DBT

Objetivos
PVC 8 mm Hg
TAM 65 mm Hg
Diuresis > 0,5 ml/kg/h

Fig. 4. Algoritmo de actuacin en el tratamiento del paciente con sepsis grave y shock sptico. DBT: dobutamina; Fc: frecuencia cardiaca; HTO: hematocrito; PAS:
presin arterial sistlica; PVC: presin venosa central; SRIS: sndrome de respuesta inflamatoria sistmica; SSF: suero salino fisiolgico; TAM: presin arterial media.

sepsis grave) es vital y debe ser el objetivo del tratamiento

porque la actitud contraria se asocia con incrementos de la
mortalidad39,40.
El antibitico debe ser administrado por va endovenosa,
inicialmente en dosis elevadas (despus se ajustar segn
aclaramiento renal), debe ser bactericida y alcanzar concentraciones mximas en sangre. Se recomienda que la antibioterapia emprica inicial incluya uno o ms frmacos que tengan actividad contra todos los microorganismos ms
probables, teniendo en cuenta la situacin basal del paciente,
la flora microbiana ms habitual, el patrn de resistencias
intraextrahospitalarias de los microorganismos posiblemente
implicados y la capacidad del antibitico para alcanzar concentraciones adecuadas en los tejidos que pueden ser la fuente de la sepsis (tabla 4)4,41.
Se sugiere la terapia emprica combinada para los pacientes neutropnicos con sepsis grave y para los pacientes con
microorganismos multirresistentes difciles de tratar tales
como Acinetobacter y Pseudomonas spp. La combinacin de un
3360

Medicine. 2014;11(57):3352-63

betalactmico y una fluorquinolona respiratoria o macrlido

se sugiere para los pacientes con shock sptico por Streptococcus pneumoniae (con bacteriemia). En aquellos casos de infecciones graves asociadas con insuficiencia respiratoria y
shock sptico, la terapia combinada con un betalactmico y
un aminoglucsido o una fluoroquinolona se sugiere para la
bacteriemia por P. aeruginosa.
La pauta antibitica debe ser revaluada diariamente para
plantear una posible reduccin del espectro segn aislamientos microbiolgicos, para reducir toxicidad y disminuir costes. La duracin del tratamiento suele ser de 7 a 10 das.
Pautas de tratamiento ms prolongadas pueden estar indicadas en aquellos pacientes que tienen una respuesta clnica
lenta, focos de infeccin no drenables, bacteriemia por
S. aureus, algunos hongos, infecciones vricas o deficiencias
inmunolgicas, incluyendo neutropenia. Los niveles de procalcitonina pueden ayudar al clnico en la suspensin de antibiticos empricos, pero todava su empleo en este sentido
no est generalizado.

SEPSIS Y SHOCK SPTICO

TABLA 4

Sepsis grave o shock

sptico (foco
desconocido)

Carbapenem asociado a vancomicina

das con una menor mortalidad intrahospitalaria44,45. Manteniendo los parmetros de ventilacin protectora, ningn
modo ventilatorio (volumen control, presin control) ha
mostrado ser superior.

Sepsis de origen
respiratorio

Cefalosporina de tercera generacin + quinolona

linezolid si hay sospecha de SAMR

Medidas a aplicar en las primeras 24 horas

Sepsis de origen
abdominal

Carbapenem o piperacilina-tazobactam o cefalosporina

de 3-4 generacin + metronidazol

Sepsis por catter

Glucopptido + aminoglucsido

Tratamiento emprico segn el foco de infeccin

Sospecha diagnstica

Tratamiento

Alternativa: daptomicina + aminoglucsido

Retirada del catter
Sepsis de origen
urinario

Cefalosporina de 3-4 generacin o

Quinolonas
Si sospecha de P. aeruginosa, asociar aminoglucsidos
antipseudomonas (amicacina)

Paciente neutropnico

Ceftazidima o carbapenem o piperacilina-tazobactam

aminoglucsido antifngico

Infeccin de piel
y partes blandas

1. Imptigo y celulitis: cefalosporina 1 generacin

(cefazolina) o amoxicilina-clavulnico o clindamicina
2. Infeccin herida quirrgica: abdominal o genitourinaria
(carbapenem, piperacilina-tazobactam o quinolona +
clindamicina). No abdominal (cefalosporina 1 generacin
[cefazolina], cloxacilina)
3. Infeccin documentada por SAMR: glucopptido,
linezolid, daptomicina, cotrimoxazol
4. Fascitis necrotizante: sin aislamiento o flora mixta
(piperacilina-tazobactam o carbapenem + clindamicina
ciprofloxacino), S. pyogenes (penicilina + clindamicina,
como alternativa linezoliz o glucopptido o daptomicina)

SAMR: Staphylococcus aureus meticilinresistente.

Adaptada de Farias MC, et al14 y Mateo Lpez A, et al41.

Control del foco de infeccin

Paralelamente a la administracin de antibiticos y a la resucitacin del paciente con sepsis grave/shock sptico se
debe efectuar la bsqueda y control del posible foco de infeccin. Se recomienda que en caso de ser necesaria una
intervencin para el control del mismo, se efecte dentro de
las primeras 12 horas despus de realizado el diagnstico23.
Si los dispositivos de acceso intravascular son una posible
fuente de sepsis grave o shock sptico, se deben retirar inmediatamente despus de que se haya establecido otro tipo
de acceso vascular.
Si el paciente presenta una situacin de shock sptico y
es precisa una intervencin para el control del foco infeccioso, se aconseja efectuar aquella intervencin que sea lo
ms fisiolgica posible, por ejemplo, optar por el drenaje
percutneo de un absceso en lugar del drenaje quirrgico
del mismo.
Soporte respiratorio
En muchos pacientes puede ser preciso asegurar la va area
(intubacin orotraqueal) ante el deterioro del nivel de consciencia o bien por la presencia de hipoxemia. En estos casos
se debe realizar una ventilacin mecnica protectora con un
volumen corriente (tidal) igual o menor de 6 ml/kg y una
presin meseta igual o menor de 30 cm H2O23. Estas estrategias ventilatorias limitadas por presin-volumen reducen la
mortalidad en pacientes spticos con lesin pulmonar o
SDRA42,43. No obstante, algunos estudios retrospectivos sugieren que los volmenes corrientes deberan reducirse, aunque se manejen presiones meseta iguales o menores a 30 cm
H2O dado que presiones meseta inferiores se vieron asocia-

Las siguientes medidas deben aplicarse en las 24 horas siguientes al inicio de la sepsis. Habitualmente el paciente suele encontrase en la UCI y segn la evolucin particular de
cada caso no siempre se administrarn todas ellas.
Corticoides
Los corticoides (hidrocortisona 200 mg/da) pueden ser empleados para las situaciones de shock sptico en las que, a
pesar de una restauracin adecuada de la volemia y del empleo de agentes vasopresores, no se logra restablecer la estabilidad hemodinmica. No deben administrarse en ausencia
de shock y no se recomienda el empleo del test de estimulacin con hormona adenocorticotropa (test de ACTH) para
identificar a los pacientes subsidiarios de recibir corticoides.
Control de la glucemia
Cuando dos mediciones consecutivas sean superiores a
180 mg/dl se recomienda el empleo de insulina utilizando
protocolos que persigan mantener la glucemia en el rango de
110 a 180 mg/dl. Inicialmente se recomienda un control glucmico cada 1 o 2 horas, bajando la frecuencia a 4 horas una
vez que la glucemia se encuentre estable.
Las mediciones capilares de glucemia deben interpretarse con cautela, pues no siempre reflejan los valores plasmticos22.
Administracin de bicarbonato
No hay evidencia que apoye el empleo de bicarbonato en la
acidosis lctica inducida por la hipoperfusin tisular asociada
a la sepsis con un pH menor de 7,15. No se ha estudiado el
efecto del bicarbonato sobre la situacin hemodinmica o los
requerimientos de vasopresores a pH bajo, ni tampoco se ha
evaluado el efecto sobre los resultados clnicos independientemente del pH22.
Administracin de hemoderivados
Se recomienda el aporte de hemoderivados cuando la concentracin de hemoglobina en sangre descienda por debajo
de 7 g/dl con el objetivo de mantenerla entre 7 y 9 g/dl.
Previamente hay que cerciorarse de que la hipoperfusin se
ha resuelto y que no hay hemorragia aguda, evento coronario
agudo o hipoxemia22.
En aquellos casos de riesgo de sangrado, ciruga o procedimiento invasivos, se aconseja mantener la cifra de plaquetas en sangre por encima de 50.000/l.
Otras medidas de soporte
No se recomienda el empleo de inmunoglobulinas endovenosas, de selenio o de la protena C activada. La protena
recombinante humana activada se aprob para su uso en pacientes con shock sptico en el ao 2001 a raz del estudio
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3361

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)

PROWESS46. Sin embargo, los resultados de trabajos publicados en 200647,48 no mostraron la efectividad de la protena
C reactiva y el ensayo PROWESS SHOCK evidenci una
mayor mortalidad en los pacientes tratados con protena C,
por lo que se retir este frmaco del mercado9,49.

Perspectivas futuras
Las lneas futuras del manejo de pacientes con sepsis van encaminadas a mejorar las herramientas diagnsticas como son
los biomarcadores o las herramientas de deteccin precoz
de los microorganismos causales del proceso. Tambin se
est investigando en el desarrollo de tratamientos que modulen la respuesta inmune.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

r Importante rr Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

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