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Os genes e o comportamento

Os genes, a anlise gentica e a hereditariedade no


comportamento
A natureza do gene
Os genes esto organizados nos cromossomos
A relao entre gentipo e fentipo
Os genes so conservados ao longo da evoluo
O papel dos genes no comportamento pode ser estudado em
modelos animais
O ritmo circadiano gerado por um oscilador
transcricional em moscas, camundongos e seres humanos
A variao natural em uma protena-quinase regula a
atividade em moscas e abelhas
Os comportamentos sociais de diversas espcies so
regulados por receptores de neuropeptdeos
Estudos genticos do comportamento humano e suas
anormalidades
As doenas neurolgicas em seres humanos sugerem que
genes distintos afetem funes enceflicas diferentes
Os transtornos relacionados ao autismo exemplificam
as complexas bases genticas das caractersticas
comportamentais
Os transtornos psiquitricos e o desafio de compreender
caractersticas multignicas
A hereditariedade complexa e a impresso genmica na
gentica humana
Caractersticas multignicas: muitas doenas raras ou
umas poucas variantes comuns?
Viso geral
Glossrio

ODOS OS COMPORTAMENTOS SO DELINEADOS PELA inter-relao entre os genes e o ambiente. Os comportamentos mais estereotipados dos animais simples
so influenciados pelo ambiente, e os comportamentos

T
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altamente evoludos dos seres humanos so limitados por


propriedades inatas especificadas pelos genes. Os genes
no controlam o comportamento diretamente, mas os
RNAs e as protenas codificados pelos genes atuam em
diferentes momentos e em muitos nveis, afetando o encfalo. Os genes especificam programas de desenvolvimento, que estruturam o encfalo e so essenciais para as
propriedades de neurnios, e sinapses, que permitem o
funcionamento dos circuitos neuronais. Genes herdados
de maneira estvel ao longo de geraes criam a maquinaria que permite que novas experincias mudem o encfalo
durante o aprendizado.
Neste captulo, questiona-se como os genes contribuem para o comportamento. Para comear, apresentada uma viso geral das evidncias de que os genes influenciam de fato o comportamento e, em seguida, so
revisados os princpios bsicos da biologia molecular e
da transmisso gnica. Depois, so apresentados alguns
exemplos acerca de como influncias genticas sobre o
comportamento foram documentadas. Muitas associaes
persuasivas entre os genes e o comportamento humano
emergiram da anlise do desenvolvimento e da funo do
encfalo humano. Uma compreenso profunda do modo
como os genes regulam o comportamento, contudo, emergiu principalmente de estudos sobre vermes, moscas e
camundongos, animais cujos genomas so acessveis
manipulao experimental. A despeito dos formidveis
desafios para o estudo de caractersticas genticas complexas em seres humanos, o progresso recente tem revelado as bases genticas de alguns transtornos psiquitricos
e do desenvolvimento, trazendo a promessa de uma futura compreenso desses processos.

Os genes, a anlise gentica e a hereditariedade


no comportamento
Muitos transtornos psiquitricos e distrbios neurolgicos
humanos apresentam um componente gentico. Familiares
de um paciente tm maior probabilidade de apresentarem

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a doena que a populao em geral. O grau em que fatores


genticos so responsveis por caractersticas de uma populao chamado de hereditariedade. O argumento mais
forte para a hereditariedade tem como base estudos com
gmeos, utilizados inicialmente por Francis Galton em
1883. Gmeos idnticos desenvolvem-se a partir de um
nico ovo fertilizado que se divide logo aps a fertilizao;
tais gmeos monozigticos compartilham todos os genes.
Em contraste, gmeos fraternos desenvolvem-se a partir de
dois ovos fertilizados diferentes; esses gmeos dizigticos,
como irmos normais, compartilham em mdia metade
de sua informao gentica. Comparaes sistemticas ao
longo de muitos anos tm mostrado que gmeos idnticos
tendem a apresentar maior similaridade (so concordantes)
para traos neurolgicos e psiquitricos que gmeos fraternos, fornecendo evidncias de um componente herdado
desses traos (Figura 3-1A).
Em uma extenso desse modelo de estudo em gmeos,
Thomas Bouchard e colaboradores, no Estudo de Gmeos
de Minnesota, examinaram gmeos idnticos que foram separados no incio da vida e criados por diferentes famlias.
Apesar de diferenas s vezes bastante grandes em seus
ambientes, os gmeos partilhavam predisposio para alguns transtornos psiquitricos e at mesmo tendiam a ter
traos de personalidade em comum, como extroverso. Assim, a variao gentica contribui para diferenas humanas
normais, no apenas para estados patolgicos.
A hereditariedade para doenas humanas e traos
comportamentais costuma ser substancialmente menor
que 100%, demonstrando que o ambiente um fator importante para a aquisio de traos ou doenas. A hereditariedade para muitos distrbios neurolgicos, transtornos psiquitricos e traos comportamentais calculada
a partir dos estudos com gmeos de cerca de 50%, mas
pode ser mais alta ou mais baixa para determinados traos
(Figura 3-1B). Embora os estudos dos gmeos idnticos e
outros estudos de famlias apiem a ideia de que o comportamento humano tem um componente hereditrio,
eles no esclarecem quais genes so importantes e, menos
ainda, como determinados genes afetam o comportamento. Essas questes podem ser estudadas mais facilmente
por meio de estudos genticos em animais experimentais,
nos quais ambos, os genes e o ambiente, podem ser rigorosamente controlados.

A natureza do gene
As reas cientficas bastante relacionadas da biologia molecular e da transmisso gentica so centrais para a compreenso atual dos genes. O texto a seguir introduz essas
ideias; um glossrio no final do captulo define os termos
comumente utilizados.
Os genes so constitudos por DNA, e esse DNA
que transmitido de uma gerao a outra. Por meio da
replicao do DNA, cpias exatas de cada gene so fornecidas a todas as clulas de um organismo, assim como s
geraes seguintes. O DNA constitudo por duas fitas,
cada uma delas com um esqueleto de desoxirribose-fosfato ligado a uma srie de quatro subunidades: as bases nitrogenadas adenina (A), guanina (G), timina (T) e citosina
(C). As duas fitas so pareadas, de modo que uma A em

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uma fita est sempre pareada com uma T na fita complementar, e uma G com uma C (Figura 3-2). Essa complementaridade assegura a cpia acurada do DNA durante
sua replicao e a base da transcrio do DNA em RNA.
O RNA difere do DNA pelo fato de ser uma nica fita,
ter ribose no lugar da desoxirribose na cadeia de nucleotdeos e utilizar a base uracila (U) em seus nucleotdeos, no
lugar da timina.
A maior parte dos genes codifica produtos proteicos,
que so gerados pela traduo da mensagem linear da sequncia de RNA mensageiro (mRNA) em uma sequncia
polipeptdica linear (protena), composta por 20 aminocidos diferentes. Um gene tpico consiste em uma regio
codificante, que traduzida em uma protena, e em regies
no codificantes (Figura 3-3). A regio codificante geralmente dividida em pequenos segmentos denominados
xons, separados por sequncias no codificantes denominadas ntrons. Os ntrons so removidos do mRNA antes de
sua traduo em uma protena.
Alguns RNAs funcionais no codificam protenas. Eles
incluem RNAs ribossmicos (rRNAs) e transportadores
(tRNAs), componentes essenciais para a maquinaria de traduo do mRNA; pequenos RNAs nucleares (snRNAs, de
small nuclear RNAs), que guiam o processo de corte-juno*
do mRNA, e micro-RNAs (mRNAs), pequenos RNAs que
pareiam com sequncias complementares em mRNAs especficos, inibindo sua traduo.
Cada clula do organismo contm DNA para todos
os genes, mas expressa apenas um subconjunto especfico
de seus genes como RNAs. A parte dos genes transcrita na
forma de RNA flanqueada por regies de DNA no codificante denominadas promotores e estimuladores, que permitem a acurcia na expresso do RNA, nas clulas certas,
no momento adequado. Promotores e estimuladores geralmente so encontrados prximos ao incio da regio a
ser transcrita, mas os estimuladores tambm podem atuar
a uma certa distncia. Um complemento nico de protenas de ligao de DNA dentro de cada clula interage com
promotores e estimuladores de modo a regular a expresso
gnica e as propriedades celulares resultantes.
O encfalo expressa um nmero maior de genes que
qualquer outro rgo no corpo, e dentro do encfalo diversas populaes de neurnios expressam diferentes grupos
de genes. A expresso seletiva de genes, controlada por
promotores e estimuladores, e pelas protenas de ligao
de DNA, que interagem com eles, permite que um nmero
fixo de genes gere um nmero bem mais amplo de tipos
celulares neuronais e de conexes no encfalo.
Embora os genes especifiquem o desenvolvimento e as
propriedades iniciais do sistema nervoso, a experincia de
um indivduo e a atividade resultante em circuitos neurais
especficos podem, por si s, alterar a expresso de genes.
Desse modo, influncias ambientais so incorporadas na
estrutura e na funo dos circuitos neurais. O objetivo da
gentica descobrir o modo como genes individuais afetam um processo biolgico, as formas como redes de genes

* N. de T. O processo de corte-juno do mRNA (splicing em ingls) corresponde ao processo de remoo dos ntrons, citado anteriormente.

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Princpios de Neurocincias
A

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1,0
Gmeos monozigticos
Gmeos dizigticos

Concordncia na doena

0,8

0,6

0,4

0,2

at ficit
en d
e
o

do Es
au pec
tis tr
m o
o

m
o
tis
Au

Tr
a
do ns
p torn
ni o
co

an
s
af torn
et o
iv
o

Tr

Es

qu

izo

fre

ni

0,0

B
Genes
compartilhados

12,5%
(familiares em
terceiro grau)

Relao com o paciente


esquizofrnico

Nenhuma
(populao em geral)
Primos em
primeiro grau

1%
2%

Tio/tia
25%
(familiares em
segundo grau)

50%
(familiares em
primeiro grau)

2%

Sobrinho/
sobrinha

4%

Neto/neta

5%

Meio-irmo/
meia-irm

6%

Pais

6%

Irmo/irm

9%

Filho/filha

13%

Gmeo
dizigtico
100%

17%

Gmeo monozigtico

48%
0

10

20

30

40

50

Risco de desenvolver esquizofrenia ao longo da vida (%)

Figura 3-1 Risco familiar de transtornos psiquitricos fornece evidncias de hereditariedade.


A. As correlaes para transtornos psiquitricos entre gmeos
monozigticos so consideravelmente maiores que entre gmeos dizigticos. Gmeos monozigticos compartilham quase todos os genes e tm alto (mas no 100%) risco de compartilhar
estados de doena. Gmeos dizigticos compartilham 50% de
seu material gentico. Um ndice de zero indica no haver correlao (o resultado mdio de duas pessoas ao acaso), enquanto um
ndice de 1 representa uma correlao perfeita. (Adaptada, com
permisso, de McGue e Bouchard, 1998.)

B. O risco de desenvolver esquizofrenia maior em familiares


prximos de um paciente esquizofrnico. Do mesmo modo que
para gmeos dizigticos, pais e filhos, assim como irmos, compartilham 50% de seu material gentico. Se apenas um nico
gene fosse responsvel pela esquizofrenia, o risco deveria ser
o mesmo para pais, irmos, filhos e gmeos dizigticos dos pacientes. As variaes entre membros da famlia mostram que
esto em jogo fatores genticos e ambientais mais complexos.
(Modificada, com permisso, de Gottesman, 1991.)

afetam a atividade uma da outra e como os genes interagem com o ambiente.

localizado em uma posio caracterstica (locus) em um


cromossomo especfico, e esse endereo gentico pode
ser utilizado para associar traos biolgicos aos efeitos de
um gene. A maioria dos animais multicelulares (incluindo
vermes, moscas-da-fruta, camundongos e seres humanos)
diploide; cada clula somtica contm dois conjuntos
completos de cromossomos, um recebido da me, e outro,
do pai.

Os genes esto organizados nos cromossomos


Os genes de uma clula esto organizados de forma ordenada em longos segmentos lineares de DNA denominados cromossomos. Cada gene do genoma humano est

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Blocos constitutivos do DNA
Acarfosfato

Base

Fita de DNA

Nucleotdeo
59

39

+ G
Fosfato

DNA de fita dupla


39

DNA de dupla-hlice
59

Acar

59

39

Ligao de
hidrognio

39
Citosina

A
H

T
H

C
G

Esqueleto de
acar-fosfato

G
C

N
C

O
H

59

Guanina

N
C

H
C
N

N
H

Timina

Adenina
H

CH3
C

T
C
A
59

A
39

Esqueleto
de acar-fosfato

O
N

C
N

59

39

N
C

C
O

H
C
N

59

39

Pares de bases unidas


por ligaes de hidrognio

Figura 3-2 Estrutura do DNA. Quatro bases nucleotdicas diferentes, adenina (A), timina (T), citosina (C) e guanina (G), so

unidas a um esqueleto de acar-fosfato na hlice de DNA de


fita dupla.

Os seres humanos tm cerca de 25 mil genes, mas apenas 46 cromossomos: 22 pares de autossomos (cromossomos presentes em indivduos de ambos os sexos) e 2 cromossomos sexuais (2 cromossomos X nos indivduos do
sexo feminino e 1 cromossomo X e 1 Y nos indivduos do
sexo masculino) (Figura 3-4). Cada genitor fornece uma cpia de cada autossomo para a prole diploide. Cada genitor
tambm fornece um cromossomo X para a prole feminina
(XX), mas os machos XY herdam seu nico cromossomo X
das mes e seu nico cromossomo Y dos pais. A herana
ligada ao sexo foi descoberta em moscas-da-fruta por Thomas Hunt Morgan em 1910. Esse padro de herana ligada
ao sexo, associado ao cromossomo X nico, tem sido altamente significativo em estudos genticos humanos, em que
certas doenas genticas ligadas ao X costumam ser observadas apenas em machos, mas so transmitidas geneticamente das mes para seus filhos.
Alm dos genes encontrados nos cromossomos, um
nmero muito pequeno dos genes de um organismo
transmitido por organelas citoplasmticas chamadas de
mitocndrias, as quais desempenham processos metablicos. Em todas as crianas, as mitocndrias originam-se do
vulo e so, portanto, herana materna para a criana. Certas doenas humanas, incluindo algumas doenas neuromusculares degenerativas e algumas formas de deficincia
mental e de surdez, so causadas por mutaes no DNA
mitocondrial.

A relao entre gentipo e fentipo

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Uma vez que cada indivduo tem duas cpias de cada gene
autossmico, torna-se importante distinguir o gentipo de
um organismo (o contedo gentico) de seu fentipo (sua
aparncia). As duas cpias de determinado gene autossmico em um indivduo so chamadas de alelos. Se os dois
alelos so idnticos, diz-se que o indivduo homozigoto
naquele locus. Se os alelos variam devido a mutaes, o
indivduo heterozigoto naquele locus. Machos so hemizigotos para genes no cromossomo X. Uma populao pode
ter um grande nmero de alelos de um gene; por exemplo,
o OCA2, um gene humano que afeta a cor dos olhos, pode
ter alelos que codificam tons de azul, verde, cor de avel
ou castanho. Em um sentido amplo, um gentipo todo o
conjunto de alelos que formam o genoma de um indivduo;
em um sentido estrito, constitui os alelos especficos de um
gene. Em contrapartida, o fentipo uma descrio de um
organismo completo e o resultado da expresso do gentipo do organismo em determinado ambiente.
A diferena entre gentipo e fentipo torna-se evidente
quando se consideram as consequncias de se ter um alelo
normal (do tipo selvagem) e um alelo mutante do mesmo
gene. A maioria das protenas pode atuar mesmo se apenas metade de seus nveis estiver presente na forma do
tipo selvagem, de maneira que a inativao de uma cpia,
para a maioria dos genes, no leva a alteraes no fentipo. Desse modo, dois organismos com diferentes gentipos

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Princpios de Neurocincias

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A Estrutura do gene
Regio 59
no traduzida

Trmino

Incio

Regio 39
no traduzida

xon

Figura 3-3 Estrutura e expresso gnicas.


A. Um gene consiste em regies codificantes (xons) separadas por regies no codificantes (ntrons). Sua transcrio regulada
por regies no codificantes, como os promotores e os estimuladores, frequentemente encontrados prximos ao incio do gene.
B. A transcrio leva produo de um transcrito primrio de RNA de fita simples, que
inclui xons e ntrons.
C. O processo de corte-juno remove ntrons do transcrito imaturo e une os xons,
produzindo um mRNA maduro, que exportado do ncleo da clula.
D. O mRNA maduro traduzido em um produto proteico.

xon

ntron

ntron

xon

Sequncia
do promotor

B Transcrio

mRNA

C Corte-juno
mRNA
maduro

Incio

Trmino

D Traduo
Protena

(dois alelos do tipo selvagem ou um do tipo selvagem e um


mutante) podem ter o mesmo fentipo. O organismo com
dois alelos mutantes tem um fentipo diferente. O fentipo
de um animal pode mudar ao longo de sua vida, enquanto o gentipo permanece constante (exceto por mutaes
espordicas em clulas tumorais e rearranjos do DNA no
sistema imunolgico).
Se um fentipo mutante expresso apenas quando
ambos os alelos de um gene esto mutados (ou seja, apenas
indivduos homozigotos para o alelo mutante apresentam
o fentipo), o trao fenotpico, assim como o alelo mutante,
dito recessivo. Mutaes recessivas em geral resultam de
perda ou reduo da atividade de uma protena funcional.
A herana recessiva de traos mutantes costuma ser observada em seres humanos e em animais experimentais.
Se um fentipo mutante resulta de uma combinao de
um alelo mutante e um alelo do tipo selvagem, o trao fenotpico e o alelo mutante so chamados de dominantes. Em
geral, mutaes dominantes so mais raras que mutaes
recessivas. Algumas mutaes so dominantes porque 50%
do produto gnico no so suficientes para um fentipo
normal. Outras mutaes dominantes levam produo de
uma protena anormal pelo gene mutante, ou expresso
do produto do gene do tipo selvagem em um momento ou
local inapropriado.
Genes e protenas so resilientes perante pequenas
mudanas, de modo que nem toda alterao sequencial
em um gene deletria. A maioria das mutaes so simplesmente polimorfismos allicos que so silenciosos, ou
seja, no apresentam qualquer efeito sobre o fentipo. Algumas mutaes no so silenciosas, mas so expressas
de modo benigno, como a cor dos olhos. Apenas algumas mutaes causam distrbios no desenvolvimento,
na funo celular ou alteraes comportamentais signi-

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ficativas. Contudo, algumas mutaes so patognicas e


levam a doenas (Quadro 3-1).

Os genes so conservados ao longo da


evoluo
A sequncia nucleotdica quase completa do gene humano
foi relatada no ano 2000, e as sequncias nucleotdicas completas de muitos genomas animais tambm foram decodificadas. As comparaes entre esses genomas levaram a uma
concluso surpreendente: a singular espcie humana no
resulta da inveno de genes humanos especiais.
Seres humanos e chimpanzs so totalmente diferentes
em suas biologias e comportamentos, e ainda assim compartilham 99% de seus genes codificadores de protenas. Alm
disso, a maioria dos aproximadamente 25 mil genes nos seres humanos tambm est presente em outros animais, como
camundongos, e mais de 50% de todos os genes humanos
so muito semelhantes aos genes de invertebrados, como
vermes e moscas (Figura 3-5). A concluso dessa descoberta surpreendente que genes antigos que os seres humanos
compartilham com outros animais so regulados de formas
novas, produzindo propriedades humanas novas, como a
capacidade de gerar pensamentos complexos e linguagem.
Em funo dessa conservao de genes ao longo da
evoluo, ideias obtidas a partir de estudos com um animal
com frequncia podem ser aplicadas a outros animais com
genes relacionados; esse um fato importante, visto que
experimentos em animais muitas vezes so possveis em
situaes em que no possvel realizar experimentos em
seres humanos. Por exemplo, um gene de um camundongo
que codifica uma sequncia de aminocidos similar a um
gene humano geralmente tem uma funo semelhante ao
gene humano ortlogo.

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Figura 3-4 Mapa dos cromossomos humanos normais


em metfase, ilustrando a morfologia distinta de cada cromossomo. Os tamanhos caractersticos e as regies claras e

escuras caractersticas permitem que os cromossomos sejam


distinguidos um do outro. (Adaptada, com permisso, de Watson
et al., 1983.)

Aproximadamente metade dos genes humanos tem


funes que foram demonstradas ou inferidas a partir de
genes ortlogos em outros organismos (Figura 3-6). Um
conjunto de genes compartilhado por seres humanos,
moscas e mesmo leveduras unicelulares codifica protenas para o metabolismo intermedirio, a sntese de DNA,
RNA e protenas, a diviso celular e para estruturas do
citoesqueleto, assim como o transporte e a secreo de
protenas.
A evoluo a partir de organismos unicelulares at animais multicelulares foi acompanhada por uma expanso
dos genes relacionados com a sinalizao intercelular e a
regulao gnica. Os genomas de animais multicelulares,
como vermes, moscas, camundongos e seres humanos,
normalmente codificam milhares de receptores transmembrana, muito mais que aqueles presentes em organismos
unicelulares. Esses receptores transmembrana so utilizados para a comunicao clula a clula durante o desenvolvimento, na sinalizao entre neurnios e como sensores
de estmulos ambientais. O genoma de um animal multicelular tambm codifica mil ou mais diferentes protenas de
ligao de DNA, que regulam a expresso de outros genes.
Muitos dos receptores transmembrana e das protenas de
ligao de DNA em seres humanos esto relacionados a ge-

nes ortlogos especficos em outros vertebrados e invertebrados. Enumerando-se a herana gentica partilhada dos
animais, pode-se inferir que as vias moleculares bsicas
para o desenvolvimento neuronal, a neurotransmisso, a
excitabilidade eltrica e a expresso gnica estavam presentes no ancestral comum de vermes, moscas, camundongos
e seres humanos. Alm disso, o estudo dos genes animais
e humanos demonstrou que os genes mais importantes no
encfalo humano so aqueles mais conservados ao longo
da filogenia animal. Diferenas entre genes de mamferos
e suas contrapartes em invertebrados com frequncia resultam no da criao de genes inteiramente novos, mas
de duplicao gnica em mamferos ou mudanas sutis na
expresso e funo gnicas.

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O papel dos genes no comportamento pode ser


estudado em modelos animais
Em funo da conservao entre genes humanos e animais,
as relaes entre os genes, as protenas e os circuitos neurais subjacentes ao comportamento podem ser estudadas
em modelos animais que podem ser tratados experimentalmente. Duas estratgias importantes tm sido aplicadas
com grande sucesso para o estudo da funo gnica.

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Princpios de Neurocincias

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Quadro 3-1 Mutaes: a origem da diversidade gentica


Embora a replicao do DNA seja realizada com alta fidelidade, erros espontneos denominados mutaes de fato
ocorrem. Mutaes podem resultar de danos s bases pricas e pirimdicas no DNA, de erros durante o processo
de replicao do DNA e de recombinaes que ocorrem
durante a meiose. So essas mutaes que originam polimorfismos genticos.
A taxa de mutaes de ocorrncia espontnea baixa,
mas mensurvel, e as mutaes espontneas contribuem
de forma significativa para doenas genticas humanas. A
frequncia de mutaes aumenta muito quando o organismo exposto a mutgenos qumicos ou radiao ionizante durante estudos genticos experimentais.
Mutgenos qumicos tendem a induzir mutaes pontuais, envolvendo alteraes em um nico par de bases
no DNA ou a deleo de uns poucos pares de bases. A
radiao ionizante, por outro lado, pode induzir grandes
inseres, delees ou translocaes. Tanto mutaes espontneas quanto induzidas podem levar a alteraes na
estrutura da protena codificada pelo gene ou a uma reduo parcial ou completa da expresso gnica.
Alteraes funcionais em um nico par de bases dentro de uma regio codificante podem ser de trs tipos: (1)
mutao com perda de sentido, em que a mutao pon-

Em anlises genticas clssicas, os organismos so inicialmente submetidos mutagnese com uma substncia
qumica ou com irradiao, produzindo mutaes ao acaso, e ento sofrem uma varredura em busca de alteraes
herdveis que afetem o comportamento de interesse, por
exemplo, o sono. Essa abordagem no impe um vis
quanto ao tipo de gene envolvido; uma busca ao acaso
de todas as mutaes possveis capazes de causar alteraSeres humanos
apenas (< 1%)
Animais vertebrados
apenas (22%)

Eucariotos e
procariotos (21%)

tual resulta na substituio de um aminocido por outro


na protena; (2) mutao sem sentido, em que um cdon
(uma trinca de nucleotdeos) dentro da regio codificante substitudo por um cdon de trmino, resultando em
um produto proteico mais curto (truncado); ou (3) mutao com alterao do padro de leitura, na qual pequenas
inseres ou delees de nucleotdeos alteram o padro
de leitura, levando produo de protenas anormais ou
truncadas.
Mutaes em larga escala envolvem alteraes na
estrutura do cromossomo, que podem afetar a funo de
um gene ou de muitos genes contguos. Tais mutaes incluem rearranjos de genes sem adio ou deleo de material (inverso), ou deleo ou duplicao de genes em
um cromossomo (variao no nmero de cpias).
Embora a maioria das caractersticas devidas a um
nico gene seja recessiva, rearranjos que levam duplicao ou deleo de mltiplos genes frequentemente tm
efeitos dominantes. Por exemplo, indivduos com trs cpias do cromossomo 21 tm sndrome de Down devido ao
aumento na expresso de mltiplos genes; no se conhece qualquer caso de um gene nico que, quando expresso
em trs cpias, cause as manifestaes cognitivas e fsicas
da sndrome de Down.

es detectveis. A busca gentica de alteraes herdveis


permite a identificao dos genes individuais que so alterados nos organismos mutantes. Assim, a via para a descoberta, na gentica clssica, vai do fentipo para o gentipo,
do organismo para o gene. Na gentica reversa, determinado
gene de interesse o alvo da alterao, um animal geneticamente modificado produzido, e os animais com os genes
alterados so estudados. Essa estratgia apresenta ao mesmo tempo foco e vis comea-se com um gene candidato
, e a via da descoberta vai do gentipo para o fentipo, do
gene para o organismo.
Essas duas estratgias experimentais e suas variaes
mais sutis formam a base da gentica experimental. A
manipulao gnica pela gentica clssica e pela gentica
reversa conduzida em animais experimentais e no em
seres humanos.
O ritmo circadiano gerado por um oscilador
transcricional em moscas, camundongos
e seres humanos

Animais
vertebrados e
invertebrados
(24%)

Animais e outros
eucariotos (32%)
Outros
(1%)

Figura 3-5 A maioria dos genes humanos est relacionada aos genes de outras espcies. Menos de 1% dos genes
especfico dos seres humanos; outros genes podem ser compartilhados por todos os seres vivos, por todos os eucariotos ou
apenas pelos animais vertebrados. (Modificada, com permisso,
de Lander et al., 2001.)

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Os primeiros estudos em grande escala acerca da influncia dos genes sobre o comportamento foram iniciados por
Seymour Benzer e colaboradores, por volta de 1970. Eles
usaram mutagnese ao acaso e anlise gentica clssica
para identificar mutaes que afetavam o aprendizado e
comportamentos inatos na mosca-da-fruta Drosophila melanogaster: ritmos circadianos (dirios), comportamento de
corte, movimento, percepo visual e memria (Quadros
3-2 e 3-3). Essas mutaes induzidas tm exercido uma influncia imensa sobre a compreenso do papel dos genes
no comportamento.

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Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth
Ligao aos cidos
nucleicos (14%)

Funo
molecular
desconhecida
(42%)

Transduo
de sinal
(16%)

Enzimas
(10%)

Vrias
outras
(5%)

Estrutura
e adeso
celular (9%)

Transportadores e
canais inicos (4%)

Figura 3-6 Funes moleculares previstas para 26.383 genes


humanos. (Modificada, com permisso, de Venter et al., 2001.)

Tem-se um quadro particularmente completo das bases genticas do controle circadiano do comportamento.
O ritmo circadiano de um animal acopla certos comportamentos a um ciclo de 24 horas, ligado ao nascer e ao por do
sol. O ncleo da regulao circadiana um relgio biolgico intrnseco que oscila em um ciclo de 24 horas. Em funo
da periodicidade intrnseca do relgio, o comportamento
circadiano persiste mesmo na ausncia de luz ou outras influncias do ambiente.
O relgio pode ser reiniciado, de modo que mudanas
no ciclo dia-noite resultam em um ajuste no oscilador intrnseco, um fenmeno que familiar a qualquer viajante
que se recupera de um voo transmeridiano. Sinais oriundos de estmulos luminosos so transmitidos do olho para
o encfalo para reajustar o relgio. Finalmente, o relgio
estimula vias eferentes para comportamentos especficos,
como sono e locomoo.
O grupo de Benzer avaliou milhares de moscas mutantes, buscando as raras moscas que no seguiam um ritmo
circadiano em funo de mutaes nos genes que dirigem a
oscilao circadiana. Desse trabalho emergiram as primeiras ideias acerca do mecanismo para a maquinaria molecular do relgio circadiano. Mutaes no gene perodo, ou per,
afetavam todos os comportamentos circadianos gerados
pelo relgio interno da mosca.
Curiosamente, mutaes no gene per podiam alterar o
relgio circadiano de diversas maneiras (Figura 3-9). Moscas mutantes per arrtmicas, que no apresentavam quaisquer ritmos intrnsecos discernveis em qualquer comportamento, no apresentavam qualquer funo do gene per;
portanto o gene per essencial para o comportamento rtmico. Mutaes per que retinham parte da funo do gene
resultavam em ritmos anormais. Alelos dias-longos produziam ciclos comportamentais de 28 horas, enquanto alelos
dias-curtos produziam um ciclo de 19 horas. Desse modo,
o gene per no apenas uma pea essencial do relgio, mas
sim um marca-passo cuja atividade pode mudar a taxa de
funcionamento do relgio.
O mutante per no apresenta efeitos adversos importantes, alm da mudana no comportamento circadiano.
Essa observao de grande importncia porque, antes da

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descoberta do per, muitos questionavam se poderia haver


verdadeiros genes comportamentais que no fossem
importantes para outras necessidades fisiolgicas de um
animal. O gene per parece ser um desses genes comportamentais.
Como o per controla o tempo? O produto proteico PER
um regulador transcricional que afeta a expresso de outros genes. Os nveis de PER so regulados ao longo do dia.
No incio da manh, os nveis de PER e de seu mRNA esto
baixos. No decurso do dia, o mRNA para PER e a protena
PER acumulam-se, alcanando o pico aps o crepsculo e
durante a noite. Os nveis ento diminuem, caindo antes
do prximo amanhecer. Essas observaes fornecem uma
resposta ao quebra-cabeas do ritmo circadiano um regulador central aparece e desaparece ao longo do dia. No entanto, ao mesmo tempo, essas observaes no so satisfatrias, pois apenas empurram a questo um passo alm o
que determina o ciclo de PER? Para responder a essa questo, foi necessria a descoberta de genes-relgio adicionais,
observados em moscas e tambm em camundongos.
Encorajado pelo sucesso das varreduras do ritmo circadiano da mosca, Joseph Takahashi iniciou varreduras
genticas semelhantes, mas muito mais trabalhosas em
camundongos na dcada de 1990. Ele avaliou centenas de
camundongos mutantes, buscando raros camundongos
com alteraes em seu perodo circadiano de locomoo,
e encontrou uma nica mutao gnica, que denominou
clock (Figura 3-10). Quando camundongos homozigotos
para a mutao clock so transferidos para um ambiente
escuro, eles inicialmente experimentam perodos circadianos extremamente longos e, ento, uma completa perda da
ritmicidade circadiana. O gene clock, portanto, parece regular duas propriedades fundamentais do ritmo circadiano: a
durao do perodo circadiano e a persistncia da ritmicidade na ausncia de estmulos sensoriais. Essas propriedades so conceitualmente idnticas s propriedades do gene
per nas moscas.
O gene clock no camundongo, como o gene per nas
moscas, codifica um regulador transcricional cuja atividade oscila ao longo do dia. As protenas CLOCK do camundongo e PER da mosca tambm compartilham um domnio
denominado domnio PAS, caracterstico de um subconjunto de reguladores transcricionais. Essa observao sugere
que o mesmo mecanismo molecular oscilao da regulao transcricional do domnio PAS controla o ritmo circadiano em moscas e camundongos.
De modo mais significativo, estudos paralelos de moscas e camundongos mostraram que grupos semelhantes de
reguladores transcricionais afetavam o relgio circadiano
em ambos os animais. Aps a clonagem do gene clock do
camundongo, um gene do ritmo circadiano da mosca foi
clonado, e descobriu-se que esse gene estava proximamente
relacionado ao clock do camundongo, ainda mais que o per.
Em um estudo diferente, um gene de camundongo semelhante ao gene per da mosca foi identificado e inativado, utilizando gentica reversa. O camundongo mutante tinha um
ritmo circadiano defeituoso, como a mosca mutante per. Em
outras palavras, moscas e camundongos utilizam ambos os
genes, clock e per, para controlar seus ritmos circadianos.
Um grupo de genes, e no apenas um gene, um regulador
conservado do relgio circadiano.

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Princpios de Neurocincias

43

Quadro 3-2 Gerao de mutaes em animais experimentais


Mutagnese ao acaso em moscas
A anlise gentica do comportamento na mosca-da-fruta
(Drosophila) realizada em moscas nas quais genes individuais sofreram mutao. Mutaes podem ser realizadas
por mutagnese qumica ou por mutagnese de insero.
A mutagnese qumica, por exemplo, usando etilmetanossulfonato (EMS), geralmente cria mutaes pontuais ao
acaso nos genes. A mutagnese por insero ocorre quando sequncias mveis de DNA, denominadas elementos
mveis (transposons), so inseridas ao acaso no meio de
outros genes.
Os elementos mveis (transposons) mais amplamente utilizados na Drosophila so os elementos P. Elementos
P podem ser modificados de forma a carregar marcadores
genticos para a cor dos olhos, o que os torna mais facilmente localizveis em cruzamentos genticos, podendo
tambm ser modificados de modo a alterar a expresso do
gene no qual so inseridos.
Para causar a transposio do elemento P, cepas de
Drosophila que possuem esse elemento so cruzadas com
outras que no o possuem. Esse cruzamento gentico leva
desestabilizao e transposio dos elementos P na
prole resultante. A mobilizao do elemento P causa sua
transposio para uma nova localizao em um gene ao
acaso.
A mutagnese qumica e a mutagnese de elementos
mveis so estratgias de mutagnese ao acaso que podem afetar qualquer gene no genoma. Estratgias semelhantes de mutagnese ao acaso so utilizadas para criar
mutaes no verme nematoide C. elegans, no peixe-zebra
e nos camundongos.
Mutagnese direcionada em camundongos
Avanos na manipulao molecular de genes de mamferos tm permitido a substituio precisa de um gene normal conhecido por uma verso mutante. O processo de
gerar uma cepa de camundongos mutantes envolve dois
tipos separados de manipulao (Figura 3-7). Um gene
em um cromossomo substitudo por uma recombinao
homloga em uma linhagem celular especial, conhecida
como clulas-tronco embrionrias, e a linhagem celular
modificada incorporada em uma populao de clulas
germinativas do embrio.
O gene de interesse deve inicialmente ser clonado.
O gene mutado, e um marcador selecionado, em geral
um gene de resistncia a frmacos, ento introduzido no fragmento mutado. O gene alterado ento introduzido nas clulas-tronco embrionrias, e os clones
de clulas que incorporam o gene alterado so isolados.
Amostras de DNA de cada clone so testadas para identificar um clone no qual o gene mutado tenha sido integrado no local homlogo (normal), e no em qualquer
local ao acaso.
Quando um clone adequado identificado, as clulas
so injetadas em um embrio de camundongo no estgio de blastocisto (3 a 4 dias aps a fertilizao), quando

o embrio consiste em cerca de 100 clulas. Esses embries so ento reintroduzidos em uma fmea hormonalmente preparada para a implantao, esperando-se
o parto acontecer. Os embries resultantes so misturas
quimricas entre a linhagem de clulas-tronco e o embrio hospedeiro.
Clulas-tronco embrionrias no camundongo tm a
capacidade de participar de todos os aspectos do desenvolvimento, incluindo linhagens germinativas. Assim, as
clulas injetadas podem tornar-se clulas germinativas e
passar o gene alterado para futuras geraes de camundongos. Essa tcnica tem sido utilizada para gerar mutaes em vrios genes cruciais para o desenvolvimento ou
para a funo do sistema nervoso.
Alterao da funo gnica pela utilizao de
RNA de interferncia
A tcnica que utiliza RNA de interferncia aproveita o fato
de que em geral o RNA de fita dupla em clulas eucariotas destrudo; o RNA inteiro destrudo mesmo quando
apenas parte dele apresentar-se na forma de fita dupla.
Pesquisadores podem ativar esse processo ao, artificialmente, selecionar um mRNA para que se torne fita dupla,
reduzindo, assim, os nveis de mRNA para determinados
genes.
Para reduzir a funo de um gene utilizando RNA de
interferncia, introduzida uma pequena sequncia de
RNA capaz de parear com o mRNA endgeno, em funo
da complementaridade entre a pequena sequncia de RNA
e o mRNA-alvo. Pequenos RNAs em geral tm 21 ou 22
bases de comprimento, sendo conhecidos como pequenos
RNAs de interferncia (RNAsis, de small interfering RNAs)
ou pequenos grampos de RNA (RNAsh, de small hairpin
RNA).
O pareamento de RNAsi ou RNAsh com mRNA leva
destruio do mRNA endgeno por ribonucleases celulares. O RNAsi pode ser introduzido por transfeco direta
do RNA nas clulas ou por transgenes, que podem ser introduzidos nas clulas e que levam expresso de RNAsi
ou RNAsh.
Se a complementaridade entre o RNAsi e o mRNA for
perfeita, ento geralmente o mRNA destrudo. Se a complementaridade for prxima, mas no perfeita, a traduo
do mRNA abortada. Embora o RNAsi e o RNAsh sejam
ferramentas experimentais, pequenos RNAmis endgenos
com pareamentos imperfeitos a mRNAs esto sendo descobertos como importantes reguladores da traduo em
muitos contextos.
O RNA de interferncia apresenta grande potencial
de aumentar o poder da anlise gentica, pois pode ser
utilizado em qualquer espcie em que transgenes ou RNA
de fita dupla possam ser introduzidos nas clulas. Essas
ferramentas devem permitir que pesquisadores mudem a
atividade de genes em animais que atualmente no so
utilizados na anlise gentica clssica, como pssaros e
peixes de vida longa, e mesmo primatas.

Continua

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44

Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth

Quadro 3-2

Continuao
A

CTEs crescendo em
cultura de tecidos

Verso alterada do
gene-alvo,
construda por meio
de engenharia
gentica

Um embrio em estado
inicial removido de
uma fmea de
camundongo prenhe

Um fragmento de
DNA contendo o gene
alterado introduzido
em muitas clulas

As clulas crescem
at formar uma
colnia

Testes so feitos para


identificar as raras
colnias nas quais o
fragmento de DNA
substituiu uma cpia
do gene normal

CTEs so
injetadas
no embrio
em estado
inicial

O embrio formado
parcialmente com
CTEs implantado
em uma me adotiva

Nascimento

CTEs com uma cpia do gene-alvo


substituda pelo gene mutante

Clulas somticas da prole so


testadas para a presena do
gene alterado, e os camundongos
selecionados so criados para
testar a presena do gene nas
clulas germinativas

Camundongo transgnico
com uma cpia do gene-alvo
substituda pelo gene alterado
na linhagem germinativa

Figura 3-7 Criao de cepas de camundongos mutantes.


A. Criao de clulas-tronco de camundongo com mutaes
dirigidas a alvos especficos.

A caracterizao desses genes levou a uma compreenso dos mecanismos moleculares do ritmo circadiano e a
uma demonstrao da similaridade desses mecanismos
em moscas e camundongos. Tanto em moscas quanto em
camundongos, a protena CLOCK um ativador transcricional. Junto com uma protena que com ela colabora, ela
controla a expresso de genes que determinam sinais efetores para comportamentos, como nveis de atividade locomotora. A CLOCK e sua protena colaboradora tambm
estimulam a transcrio do gene per. A protena PER, no
entanto, reprime a capacidade da CLOCK de estimular a
expresso de per, de modo que, medida que a protena
PER se acumula, a transcrio de per diminui (Figura 3-11).

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B. Utilizao de clulas-tronco embrionrias (CTEs) alteradas


para criar camundongos geneticamente modificados. (Reproduzida, com permisso, de Alberts et al., 2002.)

O ciclo de 24 horas ocorre porque o acmulo e a inativao da protena PER so retardados em muitas horas aps
a transcrio de per, como resultado da fosforilao da PER,
de sua instabilidade e de interaes com outras protenas
capazes de ciclar.
As propriedades moleculares de per, clock e outros genes relacionados geram todas as propriedades essenciais
para o ritmo circadiano. Os elementos-chave do processo
regulatrio so:
1. A transcrio dos genes do ritmo circadiano varia com
o ciclo de 24 horas: a atividade de PER alta noite e a
atividade de CLOCK alta durante o dia.

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Princpios de Neurocincias

45

Quadro 3-3 Introduo de transgenes em moscas e camundongos


Pode-se fazer manipulao gnica em camundongos injetando-se DNA no ncleo de clulas-ovo recm-fertilizadas
(Figura 3-8). Em alguns dos ovos injetados, o novo gene, ou
transgene, incorporado em um local ao acaso, em um dos
cromossomos. Uma vez que o embrio esteja no estgio em
que constitudo por uma nica clula, o gene incorporado
replicado, terminando em todas (ou quase todas) as clulas do animal, incluindo as clulas germinativas.
A incorporao do gene ilustrada por um gene marcador que determina a cor da pelagem, resgatado pela injeo do gene para a produo de pigmento na clula-ovo
obtida de uma cepa de camundongos albinos. Camundongos com manchas de pelo pigmentado indicam sucesso na

Camundongo

Ovo fertilizado

50 mm

Gene de interesse
microinjetado na
forma de DNA
linear no pr-ncleo
Embrio
Diversos desses
embries so
introduzidos em
uma fmea de
camundongo
pseudoprenhe

expresso do DNA. A presena do transgene confirmada


testando-se amostras de DNA dos animais injetados.
Uma abordagem similar utilizada em moscas. O
DNA a ser injetado clonado em um transposon (elemento P). Quando injetado no embrio, esse DNA torna-se
inserido no DNA nuclear da clula germinativa. Elementos P podem ser construdos de modo a expressar genes
em momentos especficos e em clulas especficas. Os
transgenes podem ser genes do tipo selvagem, que restauram a funo em um mutante, ou genes criados por
engenharia gentica, que ativam outros genes em novas
localizaes ou codificam uma protena especificamente
alterada.

Drosophila

500 mm

Embrio em estgio inicial

Gene de interesse flanqueado


por sequncias de DNA de
elementos mveis (transposons)
microinjetado no polo posterior

Embrio
Clulas germinativas primordiais
Algumas das moscas que se
desenvolvem a partir desses
embries so portadoras do
gene de interesse em suas
clulas germinativas

Nascimento

Camundongos
expressando o gene
so criados para testar
a presena do gene em
suas clulas germinativas

Camundongo transgnico
Cpias do gene arranjadas em tandem
so inseridas ao acaso em um
cromossomo em cada clula
gene gene gene gene
Arranjo em tandem dos genes

Figura 3-8 Produo de camundongos e moscas transgnicos. Aqui, o gene injetado no camundongo determinou
uma mudana na cor da pelagem, enquanto o gene injetado
na mosca causou uma mudana na cor dos olhos. Em alguns

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Moscas so produzidas para


testar a presena do gene em
suas clulas germinativas

Drosophila transgnica
Uma nica cpia do gene inserida ao
acaso em um cromossomo em cada clula
gene
Elemento mvel Extremidade do DNA

animais transgnicos de ambas as espcies, o DNA inserido em diferentes regies cromossmicas em diferentes clulas (ver ilustrao na parte inferior da figura). (Reproduzida,
com permisso, de Alberts et al., 2002.)

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Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth
A
Normal

24 horas

Mutante dia curto

19 horas

Mutante dia longo

28 horas

Mutante arrtmico

30

30

20

20

10

10

Dia curto

Arrtmico

60

30

40

20

20

10

2. Os genes do ritmo circadiano so fatores de transcrio


que afetam o nvel de mRNA um do outro, gerando
as oscilaes. CLOCK ativa a transcrio de per, e PER
reprime a funo de CLOCK.
3. Os genes do ritmo circadiano tambm controlam a
transcrio de genes que afetam muitas respostas a jusante. Por exemplo, nas moscas, o gene pdf de um neuropeptdeo controla o grau de atividade locomotora.
4. A oscilao desses genes pode ser reajustada pela luz.
Estudos recentes mostraram que a mesma rede gentica controla o ritmo circadiano em seres humanos. Pessoas
com sndrome da fase avanada do sono tm ciclos dirios
curtos de 20 horas e um fentipo extremamente matutino,
de ir cedo para a cama e acordar muito cedo. Louis Ptek
e Ying-Hui Fu descobriram que essas pessoas apresentam
mutaes em um gene per humano. Esses resultados mostram que genes para o comportamento so conservados,
dos insetos aos seres humanos. A sndrome da fase avanada do sono discutida em detalhe no captulo que trata do
sono (ver Captulo 51).

Kandel_03.indd 46

Dia longo

Normal

Moscas emergindo do estgio de pupa por hora

Figura 3-9 Um nico gene governa o ritmo


circadiano dos comportamentos na Drosophila. Mutaes no gene perodo, ou per, afetam todos os comportamentos circadianos regulados pelo
relgio interno da mosca. (Reproduzida, com permisso, de Konopka e Benzer, 1971.)
A. Ritmos locomotores na Drosophila normal e em
trs cepas de mutantes per: dia curto, dia longo e
arrtmico. As moscas foram mudadas de um ambiente com 12 horas de luz e 12 horas de escuro
para um de escurido contnua, e a atividade foi
ento monitorada sob luz infravermelha. As linhas
mais escuras indicam atividade.
B. Populaes de moscas adultas normais emergem do estgio de pupa em um padro cclico,
mesmo na escurido constante. Os grficos mostram o nmero de moscas (em cada uma das quatro populaes) que emergem por hora ao longo de
um perodo de quatro dias de escurido constante.
A populao de mutantes arrtmicos emerge sem
qualquer ritmo discernvel.

2
Dias

2
Dias

A variao natural em uma protena-quinase regula a


atividade em moscas e abelhas
Nos estudos genticos do ritmo circadiano descritos anteriormente, a mutagnese ao acaso foi utilizada para identificar genes de interesse em um processo biolgico. Todos
os indivduos normais tm cpias funcionais dos genes per,
clock e outros relacionados; apenas aps mutagnese foram
gerados alelos diferentes. Outra questo, mais sutil, acerca
do papel dos genes no comportamento perguntar quais
mudanas genticas levam indivduos normais a comportarem-se diferentemente um do outro. O trabalho de Marla
Sokolowski e colaboradores levou identificao do primeiro gene associado a variaes comportamentais entre
indivduos normais em uma espcie.
Larvas de Drosophila variam em seu nvel de atividade
e locomoo. Algumas larvas, mais mveis (denominadas
rovers), movem-se ao longo de grandes distncias (Figura
3-12). Outras, mais sedentrias (denominadas sitters), so
relativamente estacionrias. As larvas de Drosophila isoladas da natureza podem ser do tipo que apresenta maior

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Princpios de Neurocincias
Tipo selvagem
0

L/E

Dia

E
PL
40

Clock/+
0

L/E

Dia

PL

40
E

Clock/clock
0

Dia

L/E

E
PL
40

E
0

12

18
24
30
Tempo (horas)

36

42

48

Figura 3-10 Ritmicidade em camundongos mutantes clock.


Os registros mostram perodos de atividade locomotora em trs
animais: do tipo selvagem, heterozigoto e homozigoto. Todos os
animais foram mantidos em um ciclo luz/escuro (L/E) de 12 horas
durante os primeiros sete dias, sendo, a seguir, transferidos para
a escurido contnua (E). Posteriormente, foram expostos a um
perodo de 6 horas de luz (PL) para reajuste do ritmo. O ritmo
circadiano tem um perodo de 23,1 horas no camundongo do tipo
selvagem. O perodo para o camundongo heterozigoto clock/1
de 24,9 horas. Os camundongos homozigotos clock/clock experimentam uma perda completa da ritmicidade circadiana quando
transferidos para a escurido constante e expressam um ritmo
transitrio de 28,4 horas aps o perodo de luz. (Reproduzida,
com permisso, de Takahashi et al., 1994.)

mobilidade ou do tipo sedentrio, indicando que essas


so variaes naturais e no mutaes induzidas em laboratrio. Essas caractersticas so herdveis: genitores com
maior mobilidade tero prole com maior mobilidade e genitores sedentrios tero prole sedentria.
Sokolowski utilizou o cruzamento entre diferentes
moscas do tipo selvagem para investigar as diferenas genticas entre larvas com maior mobilidade e larvas sedentrias. Esses cruzamentos mostraram que as diferenas
entre larvas com maior mobilidade e larvas sedentrias
situam-se em um nico e importante gene, o locus for (de
forrageador). O gene for codifica uma enzima de transduo de sinal, uma protena-quinase ativada pelo metablito
celular guanosina 3-5-monofosfato cclico (GMPc). Assim,
essa variao natural no comportamento provm de uma
regulao alterada das vias de transduo de sinal. Mui-

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47

tas funes neuronais so reguladas por protenas-quinase


como a quinase dependente de GMPc codificada pelo gene
for. Molculas como as protenas-quinase so particularmente importantes na transformao de sinais neurais de
curto prazo em alteraes de longo prazo nas propriedades
de um neurnio ou circuito.
Por que a variabilidade nas enzimas de sinalizao
seria preservada nas populaes de Drosophila na natureza, que geralmente incluem tanto larvas de alta mobilidade quanto sedentrias? A resposta que variaes
no ambiente favorecem formas genticas alternativas: h
uma seleo equilibrada para ambos os comportamentos.
Ambientes muito populosos favorecem a larva de maior
mobilidade, que se move mais efetivamente para novas e
inexploradas fontes de alimento, antecipando-se a competidores, enquanto ambientes esparsos favorecem a larva
sedentria, que explora mais intensamente a fonte atual
de alimento.
O gene for tambm afeta o comportamento da abelha.
As abelhas exibem comportamentos distintos em estgios
diferentes da vida; em geral, as abelhas jovens so nutrizes
ou babs, enquanto as mais velhas tornam-se forrageadoras e deixam a colmeia. O gene for expresso em nveis
altos no encfalo de abelhas que esto ativamente coletando nutrientes, e em nveis baixos nas nutrizes, mais jovens
e estacionrias. A ativao da via de sinalizao do GMPc
em abelhas jovens pode faz-las entrar prematuramente
no estgio de forrageadora. Presume-se que essa alterao
seja programada normalmente por um estmulo ambiental
ou pelo avanar da idade da abelha. Assim, o mesmo gene
controla variaes no comportamento em dois insetos diferentes, a mosca-da-fruta e a abelha. Na mosca-da-fruta,
no entanto, a variao expressa em indivduos diferentes,
enquanto, na abelha, expressa no mesmo indivduo em
diferentes idades. A diferena ilustra como um gene regulador importante pode ser recrutado para estratgias comportamentais distintas em espcies diferentes.
Os comportamentos sociais de diversas espcies
so regulados por receptores de neuropeptdeos
Muitos aspectos do comportamento esto associados s
interaes sociais de um animal com outros animais. Comportamentos sociais so altamente variveis entre espcies,
mas ainda assim apresentam um grande componente inato
dentro de uma espcie, que controlado geneticamente.
Uma forma simples de comportamento social foi analisada
no nematelminto Caenorhabditis elegans. Esses animais vivem no solo e comem bactrias. Diferentes cepas do tipo
selvagem exibem diferenas profundas em seu comportamento alimentar. Algumas cepas so solitrias, dispersando-se em um territrio onde haja comida bacteriana e
deixando de interagir umas com as outras. Outras cepas
tm um padro alimentar social, reunindo grandes grupos
de dezenas ou centenas de animais que buscam alimento
em conjunto (Figura 3-13). A diferena entre essas cepas
gentica, e ambos os padres alimentares so herdados de
maneira estvel.
A diferena entre vermes sociais e solitrios gerada
por uma alterao em um nico gene, causando a substi-

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Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth

Gene e
promotor

mRNA

Protena Complexo
PER/TIM

PER
TIM
CYC/CLOCK
As protenas PER e TIM so
sintetizadas no citoplasma

Ribossomo
Criptocromo
(inativo, ativo)

PER

A transcrio dos
genes per e tim
reinicia

TIM
As protenas PER
so instveis, mas os
complexos PER/TIM
so estveis

Crepsculo

Luz

12
6

18

Escuro

A represso pelo
complexo
PER/TIM deixa
de ocorrer

0
Amanhecer

Os dmeros
PER/TIM entram no
ncleo e reprimem
a transcrio dos
genes per e tim

Sem a estabilizao
fornecida pela protena
TIM, PER degradada

A luz ativa criptocromos, que


destroem a protena TIM

Figura 3-11 Eventos moleculares que originam o ritmo


circadiano. Os genes que controlam o relgio circadiano so
regulados por duas protenas nucleares, PER e TIM, que lentamente se acumulam, para ento ligarem-se uma outra formando dmeros. Quando essas duas protenas acumulam-se
em quantidade suficiente para formar dmeros, migram para o
ncleo e inibem a expresso de genes circadianos, incluindo
os seus prprios. Isso ocorre devido ligao dessas protenas
com CLOCK e CYCLE, que estimulam a transcrio dos genes
per e tim. A protena PER altamente instvel, a maior parte
dela sendo degradada to rapidamente que no h a possibilidade de reprimir a transcrio de per dependente de CLOCK.
A degradao de PER regulada por pelo menos dois eventos
diferentes envolvendo fosforilao por protenas-quinase dis-

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tintas. Quando PER liga-se a TIM, PER protegida da degradao. Como CLOCK estimula mais e mais a expresso de per
e tim, quantidades suficientes de PER e TIM por fim acumularo, para possibilitar a ligao de uma com a outra e a sua
estabilizao; nesse ponto, essas protenas entram no ncleo
e reprimem sua prpria transcrio. Como resultado, os nveis
de mRNA de per e tim diminuem, seguindo-se a reduo nos
nveis das protenas PER e TIM, e CLOCK pode (novamente)
estimular a expresso do mRNA de per e tim. Durante a fase
clara do ciclo, a protena TIM degradada por vias de sinalizao reguladas pela luz (incluindo criptocromos), de modo que
os complexos PER/TIM formam-se apenas durante a noite. A
protena CLOCK induz a expresso de PER e TIM, mas inibida
pelas protenas PER e TIM.

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Princpios de Neurocincias
A

Forrageando entre regies contendo fungos


Sedentrias

49

Com maior mobilidade

70

Fungos
Sedentrias
Com maior
mobilidade

gar

Forrageando dentro de uma regio


Sedentrias
Fungos

Com maior mobilidade

Nmero de indivduos

60

50

40

30

20

10

gar
0

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Distncia percorrida enquanto forrageando (cm)

Figura 3-12 Comportamento forrageiro em larvas de Drosophila melanogaster. As larvas alimentam-se em regies contendo fungos. Larvas do tipo de maior mobilidade movem-se de uma
regio outra, enquanto larvas do tipo sedentrio permanecem
na mesma regio por um longo tempo. Quando se alimentando
em uma regio, as larvas do primeiro tipo movem-se mais inten-

samente que as larvas sedentrias. Em meio de gar, ambas


movem-se com intensidade aproximadamente igual. Essas diferenas no comportamento forrageiro so mapeadas at um nico
gene, de uma protena-quinase, for, que varia em atividade nas
diferentes larvas de moscas. (Reproduzida, com permisso, de
Sokolowski, 2001.)

tuio de um nico aminocido em uma protena; tal gene


membro de uma grande famlia de genes envolvidos na
sinalizao entre neurnios. Esse gene, npr-1, codifica o
receptor de um neuropeptdeo. Os papis dos neuropeptdeos na coordenao de comportamentos entre redes de
neurnios so reconhecidos h muito tempo. Por exemplo,
um hormnio neuropeptdico da lesma marinha Aplysia estimula um conjunto complexo de movimentos e padres
comportamentais associados a um nico comportamento, a
oviposio. Neuropeptdeos de mamferos tm sido implicados no comportamento alimentar, no sono, na dor e em
muitos outros comportamentos e processos fisiolgicos. A
existncia de uma mutao no receptor neuropeptdico que
altera o comportamento social sugere que esse tipo de molcula sinalizadora importante tanto para a gerao do
comportamento quanto para a gerao da variao entre
indivduos.
Receptores de neuropeptdeos tambm tm sido implicados na regulao do comportamento social de mamferos. Os neuropeptdeos ocitocina e vasopressina estimulam, em mamferos, comportamentos de formao de
vnculos, como formao de pares e estabelecimento de
laos parentais com a prole. A ocitocina necessria em camundongos para o reconhecimento social, a capacidade de
identificar um indivduo familiar. A ocitocina e a vasopressina tm sido profundamente estudadas em pequenos roedores (Microtus ochrogaster) que formam pares duradouros
para criar seus filhotes. No caso desses roedores, a ocitocina liberada no encfalo das fmeas durante o acasalamento estimula a formao de um vnculo duradouro com seu
parceiro. Da mesma forma, a vasopressina liberada no encfalo do macho durante o acasalamento estimula a formao de laos com sua parceira e o comportamento paternal.

O grau de formao de pares varia substancialmente


entre as espcies de mamferos. Os machos de Microtus
ochrogaster formam pares estveis com as fmeas e as ajudam a criar sua prole, mas seu parente prximo, o Microtus
montanus macho, promscuo e no apresenta comportamento paternal. A diferena entre os comportamentos dos
machos nessas espcies correlaciona-se com diferenas na
expresso da classe de receptores de vasopressina V1a no
encfalo. Nos Microtus ochrogaster, receptores de vasopressina V1a so expressos em altos nveis em uma regio especfica do encfalo, o plido ventral (Figura 3-14). Nos Microtus montanus, os nveis desse receptor nessa regio so
muito mais baixos, embora estejam altos em outras regies
enceflicas.
A importncia dos neuropeptdeos ocitocina e vasopressina e de seus receptores tem sido confirmada e ampliada por estudos utilizando gentica reversa em camundongos, que so mais fceis de manipular geneticamente
que os Microtus. Por exemplo, a introduo do gene para
o receptor de vasopressina V1a do Microtus ochrogaster em
camundongos machos, que se comportam mais como os
Microtus montanus, aumenta a expresso do receptor de
vasopressina V1a no plido ventral e aumenta o comportamento de formao de laos do camundongo macho em
relao s fmeas. Assim, diferenas entre espcies no padro da expresso do receptor de vasopressina podem contribuir para diferenas nos comportamentos sociais.
A anlise dos receptores de vasopressina em diferentes roedores fornece vislumbres acerca do mecanismo pelo
qual os genes e os comportamentos podem mudar durante
a evoluo. Mudanas genticas alteram o padro da expresso do receptor de vasopressina V1a no prosencfalo
ventral. Essas mudanas, por sua vez, alteram a atividade

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Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth

Figura 3-13 O comportamento alimentar do


nematoide C. elegans depende do nvel de
atividade de um gene de receptor de neuropeptdeo. Em determinada cepa, os vermes alimentam-se isolados ( esquerda), enquanto, em
outra cepa, os indivduos juntam-se em um bloco
no momento da alimentao. A diferena explicada por uma alterao no gene de um receptor
de neuropeptdeo, resultando na substituio de
um nico aminocido. (Reproduzida, com permisso, de Mario de Bono e Cell Press.)

de um circuito neural, de modo que a funo do prosencfalo ventral est ligada funo dos neurnios que secretam vasopressina e que so ativados pelo acasalamento.
Como resultado, os comportamentos sociais so alterados.
A importncia da ocitocina e da vasopressina no comportamento social humano no conhecida, mas seu papel
central na formao de pares e na criao de filhotes em
espcies de mamferos sugere que essas molculas possam
desempenhar um papel tambm na espcie humana.

Estudos genticos do comportamento humano


e suas anormalidades
A gentica humana estudada pela observao de caractersticas que variam entre indivduos, pela anlise de rvores genealgicas para seguir a transmisso de caractersticas genticas ao longo de geraes e pela identificao
funcional de variantes usando biologia molecular. A gentica humana mais desafiadora que a gentica experimental, pois no se pode realizar experimentos de procriao
consangunea ou cruzamentos de hbridos em pessoas,
como feito em vermes, moscas ou camundongos.
Ainda assim, o traado cuidadoso de rvores genealgicas tem identificado uma variedade de mutaes que
afetam o encfalo e o comportamento humano, incluindo
mutaes que levam a doenas neurodegenerativas, doenas neurolgicas e transtornos do desenvolvimento. Em
alguns casos, mutaes em um nico gene tm amplos
efeitos sobre uma caracterstica neurolgica ou comportamental. Acredita-se, no entanto, que a maioria das doenas
neurolgicas ou psiquitricas reflita interaes entre mltiplos genes e o ambiente, e a capacidade de separar essas
influncias ainda limitada.
O primeiro gene descoberto com importncia para
uma doena neurolgica em seres humanos foi o gene responsvel pela fenilcetonria (PKU), descrito por Asbrn
Flling, na Noruega, em 1934. Essa doena rara afeta 1 em
15 mil crianas e resulta em grave prejuzo na funo cognitiva. Crianas com essa doena tm duas cpias anormais
do gene que codifica a fenilalanina hidroxilase, a enzima
que converte o aminocido fenilalanina em tirosina. A
mutao recessiva; indivduos portadores heterozigotos
no apresentam sintomas. Crianas que no possuem uma
funo normal em ambas as cpias do gene apresentam no
sangue altas concentraes de fenilalanina oriunda de protenas da dieta, o que, por sua vez, leva produo de me-

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tablitos txicos, os quais interferem na funo neuronal.


Os processos bioqumicos especficos pelos quais o acmulo de fenilalanina prejudica o encfalo ainda no foram
esclarecidos.
O fentipo PKU (deficincia mental) resulta da interao do gentipo (a mutao pku homozigota) com o ambiente (a dieta). Desse modo, o tratamento para a PKU
simples e efetivo: a deficincia mental pode ser prevenida
por uma dieta com baixo contedo proteico. A anlise molecular e gentica da funo gnica na PKU levou a uma significativa melhora na vida dos pacientes fenilcetonricos.
Desde o incio da dcada de 1960, foi instituda, nos Estados
Unidos, a obrigatoriedade de testes para PKU em recm-nascidos*. A identificao de crianas com o distrbio gentico e a modificao de suas dietas antes do aparecimento
dos sintomas podem prevenir muitos aspectos da doena.
Outros captulos deste livro descrevem muitos exemplos de caractersticas devidas a um nico gene que, como
a PKU, levaram a novos conhecimentos acerca da funo
do encfalo e de alguns distrbios. Certos temas emergiram desses estudos. Diversas doenas neurodegenerativas
raras, como a doena de Huntington e a ataxia espinocerebelar, resultam de expanses dominantes patolgicas de
resduos de glutamina dentro de protenas. A descoberta
dessas alteraes com expanses de repeties de glutamina enfatiza o dano para o encfalo de protenas desdobradas e agregadas. A descoberta de que crises epilpticas
podem ser causadas por uma variedade de mutaes em
canais inicos levou compreenso de que essas doenas
so basicamente doenas da excitabilidade neuronal.
As doenas causadas por mutaes em um nico gene,
mencionadas anteriormente, so raras quando comparadas ao conjunto total de doenas neurodegenerativas e de
transtornos psiquitricos. Algum poderia perguntar por
que estudar variantes raras causadas por um nico gene se
elas representam uma frao minscula do total de doenas. A razo que doenas raras, relativamente simples,
podem fornecer ideias acerca dos processos biolgicos afetados em formas mais frequentes e complexas de doenas.
Por exemplo, um dos sucessos mais marcantes da gentica
humana foi a descoberta de variantes genticas raras que
* N. de R. T. No Brasil, o exame de rastreamento para fenilcetonria (e que tambm detecta uma srie de outras doenas) chamado
de teste do pezinho, sendo exigido para todos os recm-nascidos
como parte do painel de rastreamento.

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Princpios de Neurocincias
A Microtus montanus, no monogmico

Figura 3-14 Distribuio da ligao ao receptor


de vasopressina V1a no plido ventral de Microtus
montanus (no monogmicos) e Microtus ochrogaster (monogmicos). (Adaptada, com permisso,
de Young et al., 2001.)
A. A expresso do receptor V1a alta no septo lateral
(SL), mas baixa no plido ventral (PV) no Microtus montanus, no monogmico.
B. A expresso alta no plido ventral do Microtus
ochrogaster, monogmico. A expresso do receptor no
plido ventral permite que a vasopressina ligue vias de
reconhecimento social a vias de recompensa.

SL

Plido ventral

levam s doenas de Parkinson ou de Alzheimer de instalao precoce. Indivduos com essas variantes raras e graves
representam um minsculo subconjunto de todos os indivduos com doena de Alzheimer ou de Parkinson, mas o
estudo dessas raras variantes desvendou processos celulares que tambm apresentam distrbios no grande conjunto de pacientes, sugerindo possibilidades para estratgias
teraputicas gerais.
No restante deste captulo, discute-se a gentica do autismo e da esquizofrenia, dois transtornos psiquitricos que
se manifestam na infncia e na adolescncia respectivamente. Em comparao com as doenas de expanses de
repeties de poliglutamina ou os distrbios convulsivos
relacionados a canais inicos, as causas biolgicas do autismo e da esquizofrenia ainda so desconhecidas. Ainda assim, em alguns casos, pode-se comear a identificar como
certos genes, e os processos biolgicos associados, afetam
funes enceflicas complexas, como a linguagem, o aprendizado e a emoo.
As doenas neurolgicas em seres humanos
sugerem que genes distintos afetem funes
enceflicas diferentes
O autismo um transtorno do desenvolvimento comum e
devastador, caracterizado por deficincias na aquisio da
linguagem, dificuldades para a interao social e interesses
estereotipados. Cerca de 1 em 200 crianas diagnosticada com autismo (a frequncia exata varia com os critrios
diagnsticos), sendo que os meninos so cerca de trs vezes mais afetados que as meninas. Os sintomas clnicos do
autismo em geral emergem nos primeiros trs anos de vida
e frequentemente incluem uma fase de regresso, na qual
as crianas perdem as habilidades lingusticas que haviam
adquirido quando mais jovens.
H considervel variabilidade entre indivduos autistas. Crianas autistas tm mais alta frequncia de convulses e problemas cognitivos do que a populao em geral, e
algumas se apresentam gravemente incapacitadas. Muitos
indivduos autistas, no entanto, tm inteligncia normal ou
acima do normal e podem, com o cuidado apropriado, levar vidas altamente bem-sucedidas.
O autismo tem um componente herdado muito forte
(ver Figura 3-1A), o que deveria aumentar a probabilidade

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B Microtus ochrogaster, monogmico

SL

PV

Vasopressina

51

Via de
reconhecimento
social
Via de
recompensa

PV

Vasopressina

Plido ventral

Via de
reconhecimento
social
Via de
recompensa

da identificao dos genes responsveis. O autismo tambm uma doena amplamente significativa, pois fornece
vislumbres sobre as bases de comportamentos que so unicamente humanos: linguagem, inteligncia complexa e interaes interpessoais. O fato de que autistas podem apresentar problemas na comunicao social que coexistem
com inteligncia normal em outros domnios sugere que o
encfalo apresenta-se em mdulos, com funes cognitivas
distintas que podem variar independentemente.
A ideia de que genes distintos afetem domnios cognitivos diferentes apoiada pelos efeitos contrastantes de
uma sndrome gentica rara, denominada sndrome de
Williams. Crianas com essa sndrome adquirem a linguagem tardiamente, mas, por fim, superam suas deficincias
iniciais e desenvolvem fortes habilidades lingusticas e
comportamento social normal. De fato, essas crianas exibem enorme sociabilidade; por exemplo, no apresentam a
timidez que as crianas normalmente demonstram na presena de estranhos. Crianas com a sndrome de Williams,
no entanto, so profundamente deficientes no processamento espacial e apresentam desempenho to fraco quanto ou ainda pior que crianas autistas em testes de QI. Os
diferentes padres de prejuzos no autismo e na sndrome
de Williams sugerem que a linguagem e as capacidades
sociais podem ser separadas de outras funes enceflicas.
reas enceflicas relacionadas com a linguagem mostram
prejuzos funcionais em crianas autistas, mas apresentam
funo normal ou mesmo destacada em crianas com sndrome de Williams. Em contrapartida, a inteligncia geral
e espacial encontra-se mais prejudicada em crianas com
sndrome de Williams do que em muitas crianas autistas.
A sndrome de Williams geneticamente simples;
causada por uma deleo heterozigota da regio cromossmica 7q11.23. A interpretao mais simples desse defeito
que o nvel de expresso de um ou mais genes dentro desse
intervalo encontra-se reduzido, pois h apenas uma cpia,
em vez de duas de cada gene na regio. Ainda no se conhece precisamente quais os genes nessa regio que afetam
a sociabilidade e o processamento espacial, mas eles so de
grande interesse, devido a seu potencial para ajudar a entender a regulao gentica dos comportamentos humanos.
Outra sndrome rara tem ajudado a esclarecer os requerimentos genticos para a linguagem humana. Um es-

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Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth

tudo de uma famlia humana com defeitos na articulao


da linguagem, assim como prejuzo lingustico, inclusive
gramatical, levou identificao de uma mutao especfica no regulador transcricional FOXP2. Esse gene no
exclusivamente humano est presente em todos os mamferos e aves , mas diversas alteraes no gene apareceram
desde a divergncia de seres humanos e outros primatas.
Um padro especificamente humano de desenvolvimento
do encfalo, da laringe ou da boca sob o controle do FOXP2
poderia ser uma das adaptaes genticas que tornaram
possvel a fala em seres humanos.

protena 2 de ligao a metil-CpG (MeCP2). A metilao


de sequncias CpG especficas no DNA altera a expresso
de genes prximos, e acredita-se que a MeCP2 ligue-se ao
DNA metilado como parte de um processo que regula a
transcrio de mRNA. Essa descoberta mostra que a aquisio de propriedades complexas durante o desenvolvimento, como a linguagem, est associada a padres especficos de expresso gnica, mais provavelmente no encfalo.
Pesquisas atuais acerca da sndrome de Rett vm tentando
identificar as regies do encfalo afetadas e os genes transcritos de modo inapropriado nessas crianas.

Os transtornos relacionados ao autismo


exemplificam as complexas bases genticas das
caractersticas comportamentais

Os transtornos psiquitricos e o desafio de


compreender caractersticas multignicas

O autismo um transtorno frequente, e ainda assim no h


uma localizao gentica nica para essa condio, como
h para a sndrome de Williams, muito mais rara. Pelo menos parte da explicao para essa diferena que o autismo
no realmente um transtorno causado por um nico tipo
de leso gentica, mas sim por um conjunto de transtornos
relacionados causados por vrias mudanas genticas diferentes. O reconhecimento dessa complexidade gentica
est possibilitando maior compreenso do autismo e de
sndromes relacionadas que afetam a comunicao social
e a linguagem.
Os sintomas do autismo clssico sobrepem-se parcialmente queles de diversas doenas genticas cuja base gentica bem compreendida. Por exemplo, como no autismo, a sndrome do X frgil afeta principalmente meninos,
e os pacientes apresentam prejuzo na cognio social, alta
ansiedade social e comportamento repetitivo. A sndrome
do X frgil, no entanto, est associada a deficincias cognitivas mais amplas, junto com certas caractersticas fsicas,
como face alongada e protruso das orelhas. A sndrome
do X frgil tem sido geneticamente associada a uma mutao que reduz a expresso de um nico gene no cromossomo X. Esse gene regula a traduo do mRNA em protenas
nos neurnios, um processo regulado durante a plasticidade sinptica e o aprendizado. A preponderncia da sndrome do X frgil em meninos explicada pelo fato de eles
terem uma nica cpia do cromossomo X e perderem, portanto, toda a expresso do gene relevante quando ele sofre
mutao. Uma vez que as mulheres tm dois cromossomos
X, podem ser portadoras do gene afetado sem serem fortemente afetadas.
Outra sndrome semelhante ao autismo cuja base
gentica compreendida a sndrome de Rett, que ser
considerada em detalhe no Captulo 64. Essa sndrome
uma doena do desenvolvimento do sistema nervoso progressiva e ligada ao X, sendo uma das causas mais comuns
de deficincia mental em meninas. A doena s ocorre em
meninas, pois a sndrome de Rett fatal para o embrio
do sexo masculino em desenvolvimento, que tem um nico cromossomo X. Meninas afetadas aparentam um desenvolvimento normal at atingirem a faixa de idade de 6 a
18 meses, quando mostram deficincias na aquisio da
linguagem e o uso voluntrio das mos substitudo pelo
retorcer das mos, compulsivo e involuntrio.
Huda Zoghbi e colaboradores descobriram que a
principal causa dessa doena uma mutao no gene da

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A observao de que doenas comuns, como o autismo, so


menos bem compreendidas que doenas raras, como a sndrome de Rett, aplica-se tambm amplamente a doenas
psiquitricas. A esquizofrenia afeta cerca de 1% de todos
os adultos jovens, causando um padro de desordem do
pensamento e distanciamento emocional com profundo
prejuzo na vida. Essa doena tem forte componente hereditrio (ver Figura 3-1B), mas sua base gentica pouco
compreendida. A despeito de evidncias de sua hereditariedade e do progresso na pesquisa em certas doenas utilizando modelos animais experimentais, tem sido difcil
identificar os genes associados a muitos transtornos psiquitricos humanos comuns, como a depresso crnica e
os transtornos de ansiedade, que afetam uma frao substancial de pessoas. Nesta ltima seo do captulo, sero
apresentadas as abordagens que esto sendo desenvolvidas para corrigir essas carncias.
A hereditariedade complexa e a impresso genmica
na gentica humana
A compreenso da herana mendeliana nem sempre suficiente para o entendimento das doenas genticas humanas. Por exemplo, estudos de transtornos do desenvolvimento humano tm mostrado efeitos importantes de uma
forma incomum de regulao gnica denominada impresso
genmica parental. Embora os seres humanos tenham duas
cpias de todos os autossomos, eles s vezes expressam
o mRNA de apenas uma das duas cpias de um gene, ou
a cpia obtida da me ou a obtida do pai. As sndromes
de Angelman e de Prader-Willi so exemplos de doenas
genticas com hereditariedade complexa causadas por impresso parental. Para entender essas doenas, deve-se no
apenas conhecer a leso no DNA associada doena, mas
saber tambm se a leso no DNA foi herdada do pai ou da
me (Figura 3-15).
A sndrome de Angelman uma doena herdada, que
pode incluir deficincia mental grave, epilepsia, ausncia
de fala, hiperatividade e riso inadequado. A sndrome resulta da deleo de genes mltiplos em uma cpia da regio cromossmica 15q11-q13. Nessa regio, alguns genes
so expressos apenas a partir do cromossomo obtido da
me, e um conjunto diferente de genes expresso apenas a
partir do cromossomo obtido do pai. Os genes implicados
na sndrome de Angelman so expressos apenas a partir do
cromossomo obtido da me. Assim, se uma criana receber um cromossomo normal de sua me e um cromossomo

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Princpios de Neurocincias

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Avs
(no afetados)

Figura 3-15 Impresso gnica: sua expresso. Os


genes, no caso de impresso gnica, so expressos a
partir de apenas um dos dois cromossomos, aquele
originrio do pai ou aquele originrio da me. Neste
exemplo, o gene responsvel pela sndrome de Angelman expresso apenas a partir do cromossomo
obtido da me. Se esse cromossomo apresentar uma
deleo (regio tracejada), a criana apresentar sintomas da doena.

Gene de
interesse

Pais
(no afetados)

Filhos
Sndrome de
Angelman

anormal, com uma deleo, de seu pai, ela no ter a sndrome de Angelman. No entanto, se a criana receber um
cromossomo normal do pai e um cromossomo anormal da
me, ela apresentar a sndrome de Angelman.
Para a sndrome de Angelman, o gene mais importante
nessa regio parece ser o gene que codifica a UBE3A, uma
ubiquitina-protena ligase que expressa apenas a partir
do cromossomo obtido da me. Ubiquitinas-ligase estimulam a degradao e a renovao de outras protenas.
Acredita-se que funes importantes da UBE3A regulem
a plasticidade geral no encfalo, talvez pela regulao da
atividade de receptores de neurotransmissores.
Um transtorno comportamental do desenvolvimento
do sistema nervoso diferente, a sndrome de Prader-Willi,
tambm causado por uma deleo de mltiplos genes
no cromossomo 15q11-q13, mas os genes implicados nessa sndrome so expressos apenas a partir do cromossomo
obtido do pai. Assim, a sndrome de Prader-Willi resulta
do recproco do padro de hereditariedade para a sndrome de Angelman: uma criana deve receber o cromossomo anormal de seu pai para desenvolver a sndrome de
Prader-Willi. Essa sndrome est associada obesidade, e
os sintomas psiquitricos incluem comportamento obsessivo-compulsivo, transtorno bipolar e transtornos difusos
do desenvolvimento.
A impresso parental um exemplo da complexidade
que pode confundir as expectativas no mapeamento gentico humano. Estudos recentes em camundongos, realizados pelo grupo de Catherine Dulac, sugerem que a impresso parental seja mais comum no encfalo que em outros
tecidos do organismo. Se essa observao for confirmada
em seres humanos, ela pode ajudar a explicar a dificuldade do mapeamento de caractersticas comportamentais em
seres humanos.
Caractersticas multignicas: muitas doenas raras
ou umas poucas variantes comuns?
Mtodos de mapeamento gentico que seguem associaes
ao longo de geraes so altamente eficientes na identificao de traos quando estes so explicados por um nico
gene (Quadro 3-4). No entanto, as doenas genticas mais
comuns em seres humanos no podem ser seguidas em
uma rvore genealgica como as caractersticas devidas a
um nico gene, e suspeita-se, ou sabe-se, que elas envol-

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Afetado

No afetado

Afetado

No afetado

vem mltiplos genes, assim como interaes entre genes


e ambiente. Esquizofrenia, autismo e depresso situam-se
nessa categoria, assim como diabetes, doena coronria arterial e asma.
Em contraste com as caractersticas mendelianas de
um nico locus, caractersticas multignicas no tm um
padro simples reconhecvel de herana (autossmica dominante, recessiva ou ligada ao X), de modo que as contribuies relativas dos diversos genes para uma caracterstica so difceis de serem analisadas. Ainda assim, a
determinao de quais genes contribuem para caractersticas humanas complexas tem implicaes profundas no
cuidado e no tratamento de doenas humanas sendo essa,
portanto, uma rea de intensos estudos.
Para se compreender transtornos psiquitricos complexos, importante distinguir vrios modelos de transmisso. De acordo com um modelo (monognico), muitos
genes na populao podem contribuir para uma doena,
mas cada mutao gnica , individualmente, rara e tem
um forte efeito. Utilizando os exemplos descritos anteriormente neste captulo, sabe-se que as mutaes MeCP2 (sndrome de Rett) e do X frgil so responsveis, cada uma,
por 1 a 2% das crianas com transtornos relacionados ao
autismo. Em um modelo monognico raro, poderia haver
100 outras mutaes, cada uma individualmente rara, que
poderiam resultar em autismo.
Um segundo modelo (polignico) prope que um pequeno nmero de mutaes relativamente comuns, cada
uma delas tendo apenas um pequeno efeito no risco, interaja causando a doena. Esse ltimo modelo algumas vezes denominado hiptese da variante comum doena
comum. Sabe-se que variantes comuns humanas aumentam o risco de algumas doenas frequentes, como a degenerao macular, que leva cegueira de instalao na idade
adulta. Assim, h exemplos bem estudados de ambos os
modelos, monognico e polignico, na gentica humana.
Uma questo importante o grau em que cada modelo
contribui para todo o conjunto de doenas psiquitricas.
Em ambos os modelos, o monognico raro e o variante comum doena comum, a identificao dos efeitos
de mutaes individuais algo desafiador. Desse modo, estudos genticos atuais de transtornos psiquitricos em geral
envolvem consrcios internacionais que cooperam para o
diagnstico de grupos muito grandes de pacientes clnicos.

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Quadro 3-4 Polimorfismos genticos e mapeamento de associaes


A estratgia mais comum para descobrir genes que afetam os seres humanos tem sido a anlise de associaes,
que aproveita o fato de que dois indivduos ao acaso diferem em suas sequncias de DNA em muitas posies
no genoma. As sequncias variantes, que em geral so
funcionalmente neutras, so denominadas polimorfismos
de DNA, e as alteraes mais restritas so denominadas
polimorfismos de nucleotdeo nico.
Polimorfismos de DNA so pesquisados utilizando-se
vrios mtodos, em geral pela amplificao de regies especficas do DNA do indivduo, seguindo-se o exame das
sequncias nessas regies. No mapeamento de associaes, a segregao de muitos polimorfismos de DNA diferentes correlaciona-se com a segregao da caracterstica
gentica de interesse nas mesmas famlias. Co-herana de
um marcador no DNA e fentipo mutante (ou estado de
doena) sugere que o marcador e o gene mutante situem-se bastante prximos no cromossomo (Figura 3-16).
Um marcador no DNA que est vinculado a um gene
mutante quase sempre co-herdado com o gene mutante,
enquanto um marcador no DNA e um gene mutante no
associados so co-herdados apenas ao acaso. A probabilidade de que quaisquer dois loci no associados por
exemplo, loci de diferentes cromossomos sejam herdados juntos de 1/2, e a probabilidade de que sejam co-herdados em n irmos de (1/2)n. Assim, se dois loci so co-herdados em todos os oito irmos afetados em uma nica
famlia, a probabilidade de que isso no seja um evento ao
acaso seria de (1/2)8 = 256:1.
Um valor de associao estatisticamente rigoroso,
com base em mapeamentos de caractersticas em famlias
e modelos especficos de herana, denominado ndice
lod (de logarithm of odds, ou logaritmo de probabilidades).
Para propsitos prticos, um ndice lod igual ou maior que
3 indica que um marcador no DNA est significativamente
vinculado a uma caracterstica gentica. A descoberta de
um alto ndice lod o primeiro passo para a descoberta
dos genes certos.
Geralmente, a regio estreitada buscando-se muitos
marcadores adicionais de DNA polimrficos que esto localizados nas regies cromossmicas prximas ao primeiro marcador associado no DNA. Uma anlise cuidadosa
ento realizada para averiguar quais marcadores de DNA
polimrficos so mais frequentemente co-herdados com a
caracterstica gentica. Genes envolvidos em muitas doenas neurolgicas humanas foram identificados usando-se
essa abordagem.
Apesar de poderosa, a anlise clssica de associaes
no conseguiu revelar genes para a esquizofrenia e para
o transtorno bipolar, e essa derrota inspirou o desenvolvimento de estratgias alternativas para o mapeamento de
caractersticas genticas humanas. Uma estratgia continua a traar a transmisso em famlias, mas usando modelos menos rgidos que aqueles da anlise clssica de associaes. Esse mtodo no estabelece suposies acerca da
mutao ser dominante ou recessiva, supondo apenas que
o DNA vinculado tender a ser co-herdado em dois irmos
afetados. Outra estratgia usa modelos quantitativos para
ajudar na identificao de genes que contribuem com variao gentica para uma caracterstica multignica (loci
de caracterstica quantitativa).

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Por fim, aps o sequenciamento do genoma humano,


est sendo realizada a identificao de muitos polimorfismos de DNA no genoma humano e o novo sequenciamento de muitas regies do genoma a partir de centenas de indivduos. O entendimento completo da variao gentica
na herana humana pode fornecer dicas acerca de como
identificar polimorfismos de DNA que levam a doenas
psiquitricas.
A

Par de cromossomos
na me com a doena

Mesmo par de cromossomos


no pai sem a doena

Gene defeituoso,
que causa a doena

Marcador de DNA
polimrfico, apenas
nessa cpia do
cromossomo
vulo

Espermatozoide

+
+

Prole

Doena
Marcador

+
+

Pai
Marcador de
DNA polimrfico

+
+

Me

Gene de
Huntington

Prole com doena de Huntington

Prole normal

Figura 3-16 Mtodos para o mapeamento de genes humanos.


A. A anlise de associaes genticas detecta um gene mutado
responsvel por uma doena humana co-herdado com um marcador de DNA polimrfico prximo. Neste exemplo, o gene responsvel pela doena herdado por quatro filhos, trs dos quais
co-herdam o marcador. Assim, o gene responsvel pela doena
localiza-se prximo ao marcador de DNA polimrfico nesse
cromossomo. A presena do marcador polimrfico registrada
pelo sequenciamento direto do DNA humano ou por tcnicas fsicas que detectam mudanas nas sequncias de nucleotdeos
entre uma sequncia de referncia e aquela sendo testada.
B. A herana do gene responsvel pela doena de Huntington
pode ser traada seguindo-se a herana de determinado marcador de DNA polimrfico no cromossomo 4.

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Princpios de Neurocincias

Esses estudos podem ser analisados utilizando-se tanto modelos monognicos quanto polignicos de herana, alm de
um arsenal de mtodos cada vez mais sofisticados de genotipagem para verificar correlaes entre regies do genoma e caractersticas de interesse (Quadro 3-4). Resultados
promissores tm emergido de uma variedade de estudos.
A verificao desses resultados necessitar de replicao
independente de resultados e nmeros muito grandes de
pacientes. Com essa advertncia, alguns dos primeiros resultados desses estudos so descritos a seguir.
Um estudo bem-sucedido de mapeamento de gene nico de uma famlia escocesa com alta incidncia de esquizofrenia levou identificao do gene de risco Disc1 (de Disrupted
in Schizophrenia). Em camundongos, o gene Disc1 tem efeitos
no desenvolvimento neuronal, na sinalizao neuronal e na
incorporao de novos neurnios a circuitos neurais. Em seres humanos, uma mutao no Disc1 aumenta muito o risco
para a esquizofrenia, mas esse gene est mutado apenas em
uma pequena frao dos pacientes esquizofrnicos. Outros
genes candidatos para a esquizofrenia tm sido identificados
a partir da abordagem alternativa de buscar associaes estatsticas entre o transtorno e loci especficos no genoma em
uma amostra de milhares de pacientes esquizofrnicos de diferentes famlias. Um gene de risco identificado desse modo
a neurregulina, um gene de sinalizao no desenvolvimento
que afeta a migrao celular e a formao de sinapses. Em
conjunto, os estudos acerca de Disc1 e neurregulina comeam
a sugerir que um defeito do desenvolvimento no encfalo
possa ser a base da esquizofrenia.
Estudos similares em larga escala de milhares de crianas autistas e suas famlias levaram identificao repetida de mutaes em certos genes de risco para o autismo.
Diversas mutaes em pacientes autistas afetam protenas
de sinalizao transmembrana denominadas neurexinas
e neuroliginas, que afetam a eficcia das sinapses. Esses e
outros resultados de estudos genticos sugerem que alteraes sutis na transmisso sinptica tenham um papel no
autismo. Uma anlise gentica sofisticada sugere que exista um risco aumentado para o autismo em muitos locais
no genoma (Figura 3-17). Alguns desses loci podem ser variantes monognicas raras de alto risco e outros podem ser
variantes mais comuns de baixo risco.
Uma descoberta notvel feita pelo grupo de Michael
Wigler enquanto tentava entender a base gentica do autismo foi a de que uma frao das mutaes associadas ao
autismo na verdade no herdada de nenhum dos pais.
Essas mutaes so novas na criana autista, surgindo no
espermatozoide ou no ocito antes da fertilizao. Gmeos
monozigticos idnticos, que se separam aps a fertilizao, tero ambos a caracterstica, a definio clssica de hereditariedade. Alm disso, uma vez que a mutao surge,
a criana afetada tem um trao que pode passar para seus
filhos, de modo que de fato um trao herdvel. Estudos
genticos clssicos de associaes, no entanto, baseiam-se
na premissa de que praticamente todas as mutaes causadoras de doenas so mutaes preexistentes, herdadas ao
longo de muitas geraes, e os achados de novas mutaes
no autismo violam essa expectativa. A biologia humana
uma constante fonte de surpresas.
Novas ferramentas esto sendo desenvolvidas para
ajudar a investigar as complexidades das caractersticas

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55

multignicas. Por exemplo, tcnicas de imagem enceflica


esto sendo utilizadas para identificar loci anatmicos que
podem ser responsveis por sndromes clnicas que poderiam ser causadas por mutaes especficas. Nesse ritmo,
logo ser possvel sequenciar os genomas completos de
pacientes psiquitricos individualmente para descobrir
variantes genticas. No entanto, mesmo quando essas sequncias estiverem disponveis, ainda haver a necessidade de abordagens sofisticadas para identificar quais das
muitas variaes que distinguem um ser humano dos outros representam fatores de risco para doenas.

Viso geral
Os genes afetam muitos aspectos do comportamento. H
notvel similaridade em traos de personalidade e doenas
psiquitricas em gmeos humanos, mesmo quando criados separadamente; animais domsticos e de laboratrio
podem ser criados para terem determinadas caractersticas
comportamentais estveis. Uns poucos genes especficos
esto associados a comportamentos humanos.
Nos ltimos anos, observa-se grande sucesso na identificao de genes associados a doenas neurolgicas, como
o caso das doenas de Alzheimer, de Parkinson, de Huntington e ataxias espinocerebelares, assim como aqueles
associados a transtornos do desenvolvimento, como as
sndromes de Rett e de Angelman. O aprendizado acerca
das bases genticas dessas doenas pode ajudar a estabelecer abordagens para a pesquisa de doenas psiquitricas
mais difceis de serem estudadas, como a esquizofrenia, a
depresso e o autismo.
Caractersticas do comportamento humano so multignicas em sua origem. Embora alteraes em um nico
gene sejam responsveis por diferenas individuais no comportamento social em nematoides e nos nveis de atividade
na Drosophila, apenas raramente alteraes genticas em um
nico gene explicaro completamente uma doena psiquitrica ou um comportamento em seres humanos. Com mais
frequncia, diversos genes diferentes atuaro de modo independente afetando uma caracterstica ou tero efeitos apenas quando em combinao um com o outro. Organismos
usados como modelos, como moscas, vermes e camundongos, so importantes para a gentica, pois podem ser tratados experimentalmente. O estudo dos genes nesses animais
simples, em que o genoma e o ambiente podem ser rigorosamente controlados, pode identificar vias biolgicas conservadas que medeiam o comportamento em seres humanos.
Diversos sucessos emergiram dessa abordagem. O gene per,
na mosca-da-fruta, levou compreenso da sndrome do
sono avanado em seres humanos, e o gene para a narcolepsia em ces levou ao entendimento de mecanismos importantes para o sono em seres humanos (ver Captulo 51).
Ainda h muito a aprender acerca dos modos como
os genes afetam o encfalo. Os bilogos esto se tornando
mais hbeis em delinear o papel de genes individuais em
neurnios e circuitos. Com esse estudo, ser possvel ter
ideias importantes acerca dos mecanismos para as doenas psiquitricas e das influncias genticas nas caractersticas psicolgicas, fisiolgicas e cognitivas normais. Ainda
assim, no entanto, a combinao de gentica, ambiente,
acaso e escolhas individuais que, no final, determina as di-

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Eric R. Kandel, James H. Schwartz, Thomas M. Jessell, Steven A. Siegelbaum & A. J. Hudspeth

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Figura 3-17 Loci candidatos que contribuem para transtornos do espectro autista. Os loci foram identificados em
diversos estudos de varredura do genoma publicados. Muitos
loci diferentes podem aumentar o risco de autismo. O sinal mais
consistente, relatado em mltiplos estudos, est no brao lon-

go do cromossomo 7, mas tambm existe uma sobreposio de


diferentes estudos nos cromossomos 2 e 16. No h um nico
locus que aparea em todos os estudos. (Reproduzida, com permisso, de Folstein et al., 2001.)

ferenas comportamentais entre os indivduos. O desafio


da gentica compreender os inegveis efeitos dos genes,
reconhecendo que muitos fatores influenciam os processos
mentais e o comportamento humanos.

nas). Quanto mais semelhantes, mais altamente conservadas as duas sequncias.

Glossrio1
Alelo. Os seres humanos tm dois conjuntos de cromossomos, um de cada genitor. Os genes equivalentes, nos dois
conjuntos, podem ser diferentes, por exemplo, em funo
de polimorfismos de nucleotdeo nico. Um alelo uma
das duas (ou mais) formas de determinado gene.
Centrmero. Os cromossomos contm uma regio compacta
conhecida como centrmero, onde esto unidas as cromtides irms (as duas cpias exatas de cada cromossomo formadas aps a replicao).
Clonagem. Processo de produo de cpias de determinado
fragmento de DNA em nmero suficiente para que possa
ser sequenciado ou estudado de alguma forma.
DNA complementar (cDNA). Sequncia de DNA produzida
a partir de uma molcula de mRNA, utilizando uma enzima denominada transcriptase reversa. cDNA pode ser utilizado experimentalmente para determinar sequncias de
mRNA aps seus ntrons (sees no codificantes) serem
removidos.
Genes conservados. Os genes presentes em duas espcies distintas so ditos conservados, e os dois genes das espcies
diferentes so denominados genes ortlogos. A conservao
pode ser detectada medindo-se a semelhana das sequncias de bases (DNA ou RNA) ou de aminocidos (prote1

Fonte: P. Bork e R. Copley. 2001. Genoma speak. Nature 409:815.

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Variao no nmero de cpias (VNC). Deleo ou duplicao


de uma regio gentica limitada, que resulta em um indivduo ter mais ou menos cpias do que as duas cpias usuais
para alguns genes. Variaes no nmero de cpias so observadas em alguns distrbios neurolgicos e transtornos
psiquitricos.
Eucromatina. Regio rica em genes de um genoma (ver tambm heterocromatina).
Eucarioto. Organismo cujas clulas possuem uma estrutura
interna complexa, incluindo um ncleo. Animais, plantas e
fungos so todos eucariotos.
Genoma. Sequncia completa do DNA de um organismo.
Gentipo. O conjunto de genes que um indivduo possui;
geralmente refere-se a determinado par de alelos (formas
alternativas de um gene) que uma pessoa possui em determinada regio do genoma.
Hapltipo. Determinada combinao de alelos (formas alternativas de genes) ou variaes de sequncias vinculadas
ou seja, que provavelmente so herdadas juntas no mesmo cromossomo.
Heterocromatina. Regies compactas e pobres em genes em
um genoma, enriquecidas em repeties de sequncias
simples.
ntrons e xons. Genes so transcritos como sequncias contnuas, em que apenas alguns segmentos das molculas
de mRNA resultantes contm informao que codifica um
produto proteico. Esses segmentos so chamados de xons.
As regies entre os xons so conhecidas como ntrons e so
removidas do RNA antes que a protena seja produzida.

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Princpios de Neurocincias

Braos longos e curtos. As regies de cada lado do centrmero so conhecidas como braos. Como o centrmero no
est localizado no centro do cromossomo, um brao mais
longo que o outro.
RNA mensageiro (mRNA). As protenas no so sintetizadas diretamente a partir do DNA genmico. Uma matriz
de RNA (um mRNA precursor) construda a partir da sequncia genmica. Esse RNA ento processado de vrias
formas, incluindo corte-juno. O RNA que sofreu tal processamento e que se destina a ser usado como matriz para a
sntese de protenas conhecido como mRNA.
Mutao. Uma alterao no genoma em relao a um estado
de referncia. Mutaes nem sempre tm efeitos deletrios.
Fentipo. Propriedades e caractersticas fsicas observadas
de um organismo.
Polimorfismo. Uma regio do genoma que varia entre os
membros de uma populao. Uma variante, para ser denominada polimorfismo, deve estar presente em um nmero
significativo de pessoas na populao.
Procarioto. Organismo unicelular com uma estrutura interna simples e sem membrana nuclear. Bactrias e arqueobactrias so procariotos.
Proteoma. Conjunto completo das protenas codificadas por
um genoma.
Recombinao. Processo pelo qual DNA trocado entre pares de cromossomos equivalentes durante a formao do
espermatozoide e do vulo. A recombinao tem o efeito
de tornar os cromossomos da prole distintos daqueles de
seus pais.
Endonuclease de restrio. Enzima que cliva o DNA em posies onde ocorre determinada sequncia. Diferentes tipos
de endonucleases de restrio clivam o DNA em diferentes
sequncias.
RNA de interferncia (RNAi). Mtodo para reduzir a funo
de um gene especfico introduzindo na clula um pequeno RNA complementar ao mRNA-alvo. O pareamento do
mRNA com o pequeno RNA leva destruio do mRNA
endgeno.
Polimorfismo de nucleotdeo nico (SNP, de single nucleotide
polymorphism). Polimorfismo causado por mudana de um
nico nucleotdeo. SNPs frequentemente so utilizados em
estudos de mapeamento gentico.
Corte-juno (splicing). Processo que remove ntrons (pores
no codificantes) do RNA transcrito. xons (pores codificantes para protenas) tambm podem ser removidos. Dependendo de quais xons so removidos, diferentes protenas podem ser produzidas a partir do mesmo RNA inicial ou
do mesmo gene. As diferentes protenas criadas dessa forma
so variantes de corte-juno ou de corte-juno alternativo.
Transcrio. Processo de copiar um gene produzindo RNA.
Esse o primeiro passo na produo de uma protena a
partir de um gene, embora nem todos os transcritos levem
a protenas.
Transcriptoma. O conjunto completo de RNA transcrito a
partir de um genoma.
Traduo. Processo que utiliza uma sequncia de mRNA
para construir uma protena. O mRNA serve como uma

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matriz sobre a qual molculas de RNA transportador, carregando aminocidos, so alinhadas. Os aminocidos so
ento unidos para formar uma cadeia proteica.

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