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Faculdade de Cincias Mdicas Universidade Nova de Lisboa

Fisiopatologia e Alvos Teraputicos II


Ana Filipa Ferreira | Turma 3
Anti-dislipidmicos
A necessidade de aprendizagem relacionada com anti-dislipidmicos surge no
decorrer deste caso clnico dado que o paciente apresenta hipercolesterolmia, com
valores sricos de LDL elevados e valores de HDL diminudos, estando medicado com
rosuvastatina. Deste modo, importante esclarecer os seus mecanismos de ao
farmacodinmicos, alvos teraputicos e efeito sobre perfil lipdico.
Existe uma relao entre as concentraes plasmticas lipdicas e o risco de doena
cardiovascular, sendo este diretamente proporcional aos nveis de colesterol LDL (C-LDL)
e inversamente proporcional aos nveis de colesterol HDL (C-HDL).
Existem cinco classes de agentes que intervm na modificao farmacolgica no
metabolismo lipdico: inibidores da sntese de colesterol, inibidores da absoro de sais
biliares, inibidores da absoro de colesterol, fibratos e niacina.
Relativamente aos inibidores da sntese de colesterol, ou seja, as estatinas (classe
mais utilizada), so inibidores competitivos da HMG-CoA redutase, uma enzima que
catalisa a etapa mais precoce da taxa de sntese endgena de colesterol, ou seja, a
converso de HMG-CoA em mevalonato. A diminuio das concentraes intracelulares
de colesterol leva ativao de uma cascata de sinalizao, provocando a ativao da
protena de ligao do elemento regulador de esteris-2 (SREBP2) - um fator de
transcrio que provoca up-regulation da expresso do gene que codifica o recetor de
LDL com consequente aumento de captao de C-LDL do plasma e posterior diminuio
da sua concentrao. As estatinas diminuem ainda os nveis de LDL pelo aumento da
remoo dos seus precursores (VLDL e IDL) e diminuindo a produo de VLDL heptico.
Como os remanescentes de VLDL e IDL so enriquecidos em ApoE, um aumento dos
recetores LDL, que reconhece tanto a ApoB100 como ApoE, aumenta a depurao
destes.
So frmacos deste grupo a sinvastatina, a fluvastatina, a pravastina, a rosuvastatina, a
atorvastatina e a lovastatina. Geralmente conduzem a uma diminuio de C-LDL em 2555%, sendo dependente da eficcia e dose administrada, e ainda a uma reduo dos
nveis de triglicerdeos (TG) em 10-35% e aumento dos nveis de C-HDL em cerca de 5%.
As principais diferenas entre as estatinas so relativas aos parmetros farmacocinticos
e potncia. A atorvastatina e a rosusvatatina so as mais potentes, sendo esta ltima a
mais eficaz. A maioria administrada na forma de beta-hidroxicido ativo, excepto a
sinvastatina e a lovastatina (pro-frmacos) que so administrados de forma de lactona.
Todas as estatinas esto sujeitas a efeito extenso de primeira passagem e com excepo
da pravastatina, so metabolizadas pelo CYP P450. As estatinas possuem ainda vrias
consequncias farmacolgicas, designadas de efeitos pleiotrpicos que incluem a
reverso da disfuno endotelial, a diminuio da coagulao, reduo da inflamao e
melhora a estabilidade das placas aterosclerticas.
Por sua vez, os inibidores da absoro de cidos biliares so resinas que se ligam aos
cidos biliares no intestino delgado, impedindo que estes sejam reabsorvidos no leo
distal, levando sua excreo pelas fezes. Como h uma diminuio da reabsoro de
cidos biliares, bloqueando assim o ciclo ntero-heptico, os hepatcitos up-regulate a
alfa-hidroxilase (enzima que limita a sntese de cidos biliares). Visto que h um aumento
de sntese de cidos biliares, h uma diminuio da concentrao de colesterol nos
hepatcitos, resultando na expresso aumentada de recetores LDL e consequentemente

depurao de C-LDL. As resinas disponveis so a colestiramida, o colesevelam e o


colestipol. Estes possuem uma eficcia semelhante, sendo que so capazes de reduzir o
colesterol LDL em 8-24%. So normalmente utilizados como agentes secundrios
quando a reduo pelas estatinas no suficiente.
Relativamente aos Inibidores da absoro de colesterol, esteris vegetais e o
ezetimibe, os primeiros esto presentes em alimentos e podem ser consumidos em
maiores quantidades com suplementos nutricionais e dado que so mais hidrofbicos que
o colesterol, deslocam-no das micelas, aumentando a sua excreo nas fezes. O
ezetimibe, inibe seletivamente a absoro intestinal de colesterol e o seu alvo a protena
de transporte NPC1L1 (protena que permite que o colesterol entre para o entercito e
seja encapsulado em quilomicron). A diminuio do colesterol dos quilomicrons e
consequente transporte para o fgado condiciona a incorporao em VLDL e ainda uma
diminuio da concentrao plasmtica de LDL. Conduz a uma reduo do C-LDL 1520%.
Focando agora os fibratos, estes so bastante teis nas hipertriglicidmias, dado que
sendo agonistas do PPAR-alfa (expresso tanto nos hepatcitos como no msculo
esqueltico), levam a um aumento da expresso proteica, nomeadamente da lipoprotena
lpase no leito vascular dos msculos, havendo ainda uma diminuio da sntese de apo
CIII nos hepatcitos e um aumento da oxidao de cidos gordos nestes. Como tal h
uma maior captao de cidos gordos nas clulas musculares e sua maior oxidao, e
adicionando o facto de haver uma menor sntese de TG no fgado, consequentemente h
uma diminuio dos nveis de TG plasmticos. O PPAR-alfa (por mecanismos
desconhecidos) pode levar ainda a uma aumento da sntese de Apo AI e Apo AII e deste
modo um aumento das HDL plasmticas. Consegue-se uma diminuio dos VLDL/TG em
cerca de 50%, um aumento de HDL em cerca de 20% e uma ligeira diminuio do
colesterol LDL em 15%.
Finalmente a niacina, esta vai estimular um recetor acoplado protena G, que diminui
a atividade da lpase, havendo deste modo uma reduo do catabolismo de TG dos
tecidos perifricos e consequentemente diminuio do transporte de cidos gordos para o
fgado. H assim uma taxa de sntese heptica de VLDL e TG reduzida. A niacida tambm
tem a capacidade de aumentar o tempo de semi-vida da Apo AI, principal apolipoprotena
das HDL, havendo assim aumento das suas concentraes plasmticas e do transporte
reverso do colesterol. Deduz-se assim que esta classe provoca uma diminuio das
concentraes de C-LDL e TG e um aumento de C-HDL.
possvel concluir que a reduo do colesterol LDL por frmacos representa um
importante parmetro na reduo da taxa de morbilidade e mortalidade associada a
doenas cardiovasculares, tendo em conta que para alm do tratamento farmacolgico
(no caso clinico o uso de rosuvastatina) tambm importante dar ateno aos restantes
hbitos, estilo de vida e fatores de risco.

Bibliografia:
- Goodman, Louis S., Alfred Gilman, and Laurence L. Brunton. Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology
and Therapeutics. New York: McGraw-Hill Medical, 2008.
- FARRELL, Susan E., and David E. Golan. Principles of Pharmacology. Philadelphia: Wolters