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slidos ou lquidos;
Exposio
Esta fase representada pelo perodo em que o ser humano fica exposto
substncia txica. o contato do toxicante com as superfcies externas ou
internas do organismo. Nessa etapa, de suma importncia a disponibilidade
qumica do agente txico, ou seja, a concentrao da substncia em condies
de ser introduzida no organismo. Alm da magnitude, deve-se considerar
tambm, a durao e a freqncia da exposio, as vias de introduo e a
suscetibilidade individual.
Dose ou concentrao
ou = 1mg/kg
1 a 50 mg/kg
50 a 500 mg/kg
0,5 a 5 g/kg
5 g/kg
Suscetibilidade individual
Absoro
Distribuio
Biotransformao
Excreo
clorpromazina = 79,7
cido acetil saliclico = 11,7
paracetamol = 1,79
A absoro pode ser definida como o processo por meio do qual o agente txico
atravessa as membranas celulares para alcanar a circulao sangnea.
Vias de absoro
Uma vez no TGI, um agente txico poder sofrer absoro desde a boca at o
reto, geralmente pelo processo de difuso passiva. Poucas substncias sofrem a
absoro na mucosa oral, porque o tempo de contato pequeno nesse local.
Alguns fatores que interferem na absoro pelo TGI podem variar de acordo
com o sexo e, no feminino, entre as gestantes e no gestantes. Este fato
importante na avaliao da intensidade de absoro de xenobiticos por essa
via.
Via cutnea
A absoro dos agentes qumicos pela pele tem sua velocidade limitada pela
regio crnea da epiderme, mais precisamente pelo extrato crneo contnuo. As
substncias lipossolveis penetram por difuso passiva atravs dos lipdios
existentes entre os filamentos de queratina, sendo a velocidade desta absoro
indiretamente proporcional viscosidade e volatilidade do agente. J as
substncias polares, de baixo peso molecular, penetram atravs da superfcie
externa do filamento de queratina, no extrato hidratado. A absoro
transepidrmica o tipo de absoro cutnea mais freqente, devido ao
elevado nmero de clulas epidrmicas existente, embora no seja uma
penetrao muito fcil para os toxicantes.
Absoro transfolicular
volatilidade e viscosidade;
grau de ionizao;
tamanho molecular.
tempo de exposio;
temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1,4
a 3 vezes na velocidade de penetrao cutnea de agentes
qumicos, para cada 10oC de aumento na temperatura.
efeito nocivo local sem ocorrer absoro cutnea. Ex.: cidos e bases
fortes.
efeito nocivo local e sistmico. Ex.: o arsnio, benzeno, etc.
efeito nocivo sistmico, sem causar danos no local de absoro: por
exemplo, inseticidas carbamatos (exceo feita ao aldicarbque um
carbamato com potente ao local).
Pelos alvolos
Nos alvolos pulmonares duas fases esto em contato, uma gasosa formada
pelo ar alveolar e outra lquida representada pelo sangue. Essas duas fases so
separadas por uma barreira dupla: o epitlio alveolar e o endotlio capilar.
Diante de um gs ou de um vapor, o sangue pode se comportar de duas
maneiras diferentes: como um veculo inerte, ou como meio reativo. Em outras
palavras, o agente txico pode dissolver-se simplesmente por um processo
fsico ou, ao contrrio, combinar-se quimicamente com elementos do sangue.
No primeiro caso tem-se a dissoluo do toxicante no sangue e no segundo
caso, a reao qumica.
stio de ao
um ou vrios stios de armazenamento locais onde o composto
alcanar o seu stio alvo, que o rgo ou tecido onde exercer sua
ao txica, mas, poder, tambm, se ligar a outros constituintes do
organismo, concentrando-se em algumas partes do corpo. Em alguns
casos, estes locais de maior concentrao so tambm os stios de
ao e disto resulta efeitos altamente prejudiciais. o caso do
monxido de carbono para o qual o sangue representa, tanto o local
de concentrao quanto o de ao txica. Felizmente para o homem,
a maioria dos toxicantes atingem seus maiores nveis em locais
diferentes do stio alvo (exemplo: Pb armazenado nos ossos e atua
nos tecidos moles). Este acmulo do agente txico em outros locais
que no o de ao, funciona como uma proteo ao organismo, uma
vez que previne uma elevada concentrao no stio alvo. Os agentes
txicos nos locais de concentrao esto em equilbrio com sua
forma livre no sangue e, quando a concentrao sangnea diminui,
o agente que est concentrado em outro tecido liberado para a
circulao e da pode atingir o stio de ao.
Fatores ligados ao organismo
fluxo sangneo quanto maior a irrigao de um rgo, maior
Ligaes celulares
cristal, de acordo com o seu tamanho e sua carga molecular. Assim, por
exemplo, o fluoreto (F-) pode ser facilmente colocado no lugar da hidroxila
(OH-) e o chumbo e estrncio no lugar do clcio.
O armazenamento de xenobiticos no tecido sseo poder, ou no,
provocar efeitos txicos no local. O chumbo no nocivo para os ossos,
mas o flor pode provocar fluorose ssea e o estrncio radioativo,
osteossarcoma e outras neoplasias.
Esse armazenamento no irreversvel. O agente txico pode ser liberado
dos ossos por dissoluo da hidroxiapatita pela atividade osteoclstica
(destruio do tecido sseo provocado pela ao dos osteoclastos, clulas
do prprio tecido sseo que tm tal funo); aumento da atividade
osteoltica (destruio do tecido sseo provocada por substncias qumicas,
enzimas, etc) pela ao do paratormnio, hormnio da paratireide, que
tem ao descalcificante ssea pois, se no lugar do clcio o osso contiver
um toxicante, este ser deslocado para a corrente sangnea, aumentando
a sua concentrao plasmtica e por troca inica.
Leite materno
3. Hidrlise
Reaes de fase II
acetato
O composto endgeno envolvido na conjugao est, geralmente, na sua
forma ativa, ou seja, ligado a uma coenzima da qual transferido para o
xenobitico. As enzimas envolvidas incluem a coenzima A, onde est ligado
o acetato ou outros cidos graxos de cadeia curta, a adenosina ou
fosfoadenosina fosfato (PAP) onde est ligado o sulfato, metionina e
etionina e a uridina difosfato (UDP) onde se liga o cido glicurnico e a
glicose. As conjugaes mais freqentes so aquelas feitas com cido
glicurnico e com o sulfato.
1. Conjugao com cido glicurnico
Os glomrulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardaco (os rins recebem
25% deste fluxo) e apresentam poros bastantes largos (cerca de 40 enquanto
o de outros tecidos medem cerca de 4 ). Assim, os glomrulos filtram
substncias lipossolveis ou hidrossolveis, cidas ou bsicas, desde que
tenham peso molecular menor do que 60.000 daltons.
A filtrao glomerular um dos principais processos de eliminao renal e est
intimamente ligado a um outro processo que a reabsoro tubular. As
substncias, aps serem filtradas pelos glomrulos, podem permanecer no
lmem do tbulo e serem eliminadas, ou ento, podem sofrer reabsoro
passiva atravs da membrana tubular. Isto depender de alguns fatores, tais
como o coeficiente de partio leo/gua; o pKa da substncia e o pH do meio.
De modo geral, as substncias de carter alcalino so eliminadas na urina cida
e as substncias cidas na urina alcalina. Isto porque nestas condies, as
substncias se ionizaro, tornando-se hidrossolveis e a urina , em sua maior
parte, formada de gua.
Outro processo de excreo renal a difuso tubular passiva. Substncias
lipossolveis, cidas ou bsicas, que estejam presentes nos capilares que
circundam os tbulos renais, podem atravessar a membrana por difuso
passiva e carem no lmem tubular. Dependendo do seu pKa e do pH do meio,
elas podem, ou no, se ionizarem e, conseqentemente, serem excretadas ou
reabsorvidas.
O terceiro processo de excreo renal a secreo tubular ativa. Existem dois
processos de secreo tubular renal, um para substncias cidas e outro para
as bsicas. Estes sistemas esto localizados, provavelmente, no tbulo
proximal. A secreo tubular tem as caractersticas do transporte ativo, ou seja,
exige um carregador qumico, gasta energia, um mecanismo competitivo e
pode ocorrer contra um gradiente de concentrao. Algumas substncias
endgenas, tais como o cido rico, so excretadas por este mecanismo e a
presena de xenobiticos excretados ativamente, pode interferir com a
eliminao de substratos endgenos. A Penicilina um exemplo de xenobitico
secretado ativamente pelos tbulos. O uso de Probenecid (frmaco excretado
pelo mesmo sistema) evita que este antibitico seja secretado muito
rapidamente do organismo. Geralmente, o que ocorre no organismo uma
combinao dos trs processos de excreo renal, para permitir uma maior
eficcia na eliminao dos xenobiticos.
Excreo pelas fezes e catarro
deficiente.
O efeito local refere-se quele que ocorre onde acontece o primeiro contato
entre o agente txico e o organismo. Os xenobiticos que possuem ao
irritante direta sobre os tecidos, reagem quimicamente, no local de contato,
com componentes destes tecidos. Dependendo da intensidade da ao pode
ocorrer irritao, efeitos custicos ou necrosantes. Os sistemas mais
afetados so pele e mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato
pulmonar. Destacam-se nesse grupo, a ao dos gases irritantes (fosgnio,
gs mostarda, NO2, cloro) e lacrimognicos (acrolena, bromo, cloro). Outra
ao irritante de tecidos a dermatite qumica. Os xenobiticos que
apresentam esta ao txica (substncias vesicantes como as mostardas
nitrogenadas ou agentes queratolticos como o fenol), lesam a pele e
facilitam a penetrao subseqente de outras substncias qumicas.
O efeito sistmico, de ocorrncia mais comum, produzido em local
distante do stio de penetrao do toxicante, portanto, exige uma absoro
e distribuio da substncia, de modo a atingir o stio de ao, onde se
encontra o receptor biolgico. Existem substncias que apresentam os dois
tipos de efeitos. (ex.: benzeno, chumbo tetraetila, etc.).
Efeito reversvel ou irreversvel
Uma vez que o agente txico alcana o seu alvo em concentrao adequada,
ele desencadear alteraes bioqumicas e fisiolgicas que sero responsveis
pelo seu efeito deletrio.
Algumas substncias precisam, antes, passar pela bioativao para ento
desencadearem os efeitos txicos. A bioativao envolve a biotransformao da
molcula original levando formao de um metablito txico. Assim sendo, os
desencadeadores do efeito txico podem ser:
exposio que seja segura para a sade humana, com exceo das substncias
mutagnicas.
Dependendo da varivel que estiver sendo avaliada, existem dois tipos de
relaes possveis:
Mecanismos de toxicidade
Em condies aerbias,
a sntese de ATP ocorre
em trs estgios:
produo de
acetil-coenzima
A (acetil CoA) a
partir de
aminocidos,
cidos graxos ou
piruvato
(produzido na
gliclise);
ciclo do cido
ctrico (Krebs ):
acetil CoA
oxidada
inibindo a fosforilao do ADP tem-se dois grupos: os inibidores da ATPsintase, representados pela oligomicina, DDT, clordecona e os agentes
chamados desacopladores da fosforilao oxidativa. Estes agentes
prejudicam a formao da fora prton-motora por serem ionforos, ou
seja, formam poros na membrana levando dissipao do gradiente
eletroqumico. Como exemplos, destaca-se o fungicida pentaclorofenol,
vrios herbicidas e a amiodarona.
Consideraes finais
Interaes
Ocorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligao aos seus
receptores ou estruturas-alvo.
O lcool produz depresso do sistema nervoso central por aumentar a ligao
do neurotransmissor inibitrio acido gama-aminobutrico (GABA) no receptor
GABAA e por diminuir a ligao do neurotransmissor excitatrio glutamato no
receptor NMDA. Os benzodiazepnicos tambm so drogas depressoras do
sistema nervoso central que atuam aumentando a ligao do GABA no receptor
GABAA. Assim, dizemos que a interao entre lcool e benzodiazepnicos
toxicodinmica e resulta em um aumento do efeito dos dois compostos.
Um outro exemplo de interao toxicodinmica a que ocorre entre opiides
(morfina, herona) e a naloxona (Narcan). Os opiides produzem seus efeitos
ligando-se a receptores opioidrgicos presentes no organismo. A naloxona um
antagonista destes receptores, ou seja, liga-se a eles, no os estimula, mas
impede os agonistas (morfina, herona) de se ligarem. Neste exemplo temos
uma interao toxicodinmica que resulta em diminuio do efeito do agente
txico.
Qumico
Envolve uma interao qumica direta entre os dois agentes txicos. O exemplo
clssico deste tipo de interao a que ocorre entre metais e agentes
quelantes (dimercaprol, EDTA, etc). Devido grande afinidade que os metais
tm por alguns grupos funcionais dos quelantes, quando uma pessoa intoxicada
com metais tratada com um quelante, o metal liga-se ao agente quelante e
deixa de produzir seus efeitos txicos, pois o complexo metal-quelante
desprovido de atividade txica.
Como visto, uma vez que uma interao tenha ocorrido, o efeito resultante
poder ser maior ou menor. As interaes do tipo adio, sinergismo e
potenciao resultam em aumento de efeito, enquanto o antagnismo resulta
em diminuio de efeito. Esses tipos de interao so discutidos a seguir.
Efeito txico do
agente A
Efeito txico do
agente B
Efeito combinado de A +
B
20%
30%
50%
Sinergismo
5%
10%
100%
Potenciao
0%
20%
50%
20%
30%
5%
Adio
Antagonismo
Ao
A fisiopatologia da intoxicao
por carbamatos difere dos
organofosforados em
importantes aspectos:
1. Os carbamatos inativam a
acetilcolinesterase
temporariamente. A enzima
carbamilada instvel e a regenerao da acetilcolinesterase relativamente
rpida quando comparada com a enzima fosforilada. Assim, os praguicidas
carbamatos so menos perigosos com relao exposio humana do que os
organofosforados.
2. A dose necessria para provocar a morte e a dose necessria para
determinar poucos sintomas de intoxicao substancialmente ampla para
compostos carbamatos do que com os compostos organofosforados.
3. Os carbamatos penetram pobremente o SNC
Cintica
Dinmica
DL50 mg/Kg
Carbamatos
DL50 mg/Kg
Azametiofs
1010
Aldicarb
0,93
Bromofs
1600
Bendiocarb
55
Diazinon
300
Carbaril
300
Diclorvos (DDVP)
56
Carbofuran
Dimetoato
150
Carbosulfan
90
Disulfoton
2,6
Dioxacarb
90
Fenitrotion
503
Furatiocarb
137
Fention
330
Isoprocarb
403
Fentoato
400
Metomil
17
Malation
100
Oxamil
Metamidofs
30
Pirimicarb
147
Mevinfs
Propoxur
95
Monocrotofs (Azodrin)
14
Tiodicarb
39
Naled
430
Paration
13
Temefs
4202
Triclorfon (Dipterex)
560
Manifestaes clnicas
incontinncia fecal;
Sistema respiratrio: hipersecreo brnquica, rinorria, sibilos,
broncoespasmo, dispnia, cianose;
Sistema cardiovascular: bradicardia, hipotenso, bloqueio AV;
Aparelho urinrio: aumento freqncia urinria, incontinncia urinria.
Receptores Nicotnicos
Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertenso, palidez, midrase;
Msculo esqueltico: fasciculaes musculares, fraqueza muscular, fadiga,
cibras, paralisia, tremores, arreflexia, paralisia flcida, insuficincia ou parada
respiratria por fraqueza muscular.
Receptores Sistema Nervoso Central
Sonolncia, letargia, labilidade emocional, coma, cefalia, confuso mental,
ataxia, tremores, respirao tipo Cheyne-Stokes, dispnia, fadiga, convulses,
depresso respiratria e cardiovascular.
Atentar:
- A gravidade e o tempo de incio dos sintomas dependem da composio
qumica do inseticida, do tempo e da via de exposio;
- Aps ingesto macia, os sintomas aparecem em minutos;
- Na maioria dos casos tm incio de 30 min a 12 h. Nos compostos
lipossolveis pode retardar at 24 h;
- A manifestao mais grave e usual causa de bito a falncia respiratria do
centro respiratrio, agravado por excessiva secreo traqueobrnquica e
broncoespasmo;
- Perda da conscincia e vmito predispem aspirao do contedo gstrico;
- O quadro clnico apresentado pelo paciente constitui, freqentemente, uma
emergncia mdica que requer atendimento urgente;
- Produtos com solventes base de hidrocarbonetos podem predispor a
pneumonia qumica por aspirao.
Organofosforados
Complicaes
Gravidade
Quadro clnico
Atividade da
colinesterase
plasmtica
Exposio
rpida
50-90%
Intoxicao
Leve
20-50%
Intoxicao
10-20%
Moderada
Intoxicao
Grave
10% ou menos
Diagnstico diferencial
Tratamento
Contra-indicao
Caractersticas
Ao
Meio ambiente
Toxicologia
Toxicidade
DL50 mg/Kg
Aletrinas
Aletrina
baixa-moderada
230 - 310
aletrina
Baixa
Bioaletrina
baixa-moderada
425
Esbiotrin
baixa-moderada
Resmetrinas
Resmetrina
Baixa
>2.500
Bio-resmetrina
Baixa
675-1.244
Cipermetrina
Moderada
160-300
-cipermetrina
moderada-alta
80
Cialotrina
Moderada
144-243
Lambda-cialotrina
Alta
56-79
Fenotrina (sumitrin)
Baixa
>5.000
Fenvalerato
baixa-moderada
52-3.200
Tetrametrina
Baixa
>5.000
Bifentrin
Alta
54,5
Deltametrina
moderada-alta
31-139
Fenproatrin
Alta
18-36
Manifestaes Clnicas
Intoxicao Aguda
A intoxicao aguda por superdosagem rara. As manifestaes clnicas
Tratamento
Na exposio da pele, olhos ou inalao: descontaminao conforme
o caso.
Na ingesto: Ingesto de pequena quantidade: descontaminao
local com gua corrente