Hormonas

BIOQUIMICA DE LAS HORMONAS Y SU RELACION CON EL METABOLISMO
Douglas Velsquez, MD, PhD, Depto. de Bioqumica, Facultad de Medicina, Universidad de El Salvador
Estudiar las hormonas implica abordar muchos tpicos relacionados a la fisiologa corporal. Las hormonas se
pueden abordar desde muchos
chos puntos de vista, como el crecimiento, sexualidad, comportamiento, balance hdrico y
otros ms. Escapa de esta revisin muchos de esos detalles, enfocndonos ms en la sntesis y la relacin que
existe entre las principales hormonas y el metabolismo corporal, que es lo que nos compete por el momento. Se
aborda la sntesis y metabolismo de las hormon
hormonas tiroideas, glucocorticoides, insulina y adipocinas, siendo estas
hormonas las que se relacionan a muchas patologas que tienen mucha incidencia y prevalencia en nuestra
poblacin en general. Es de crucial importancia primero comprender el proceso normal a travs de la bioqumica,
bioqumica
para luego entender lo fisiolgico y lo patolgico.Douglas Velsquez, 2015.
I.
HIPOTALAMO
El hipotlamo es una de las estructuras del

cerebro ms conservadas evolutivamente y es
considerado esencial
al para mantener la
homeostasis. En el hipotlamo existen neuronas
que coordinan respuestas endocrinas, autonmicas
au
y
de
comportamiento.
Estas
neuronas
hipotalmicas pueden recibir estmulos tanto
externos como de nuestro medio interno. A nivel
endocrino el hipotlamo juega un papel crucial en el
control neuroendocrino, formando pptidos con
accin hormonal que desencadenan una serie de
seales que al final concluyen en una respuesta
fisiolgica. Esto lo hace integrando diversos
estmulos
sensoriales
y
hormonales
y
coordinndosee
con
la
adenohipfisis,
neurohipfisis,
cortex
cerebral,
neuronas
premotoras y motoras en el tronco enceflico y la

mdula espinal y las neuronas preganglionares
simpticas y parasimpticas.
Lo que nos compete para nuestraa rea es la
unidad hipotlamo-hipofisario, el cual es un sistema
exquisitamente controlado y que a la vez coordina
las funciones endocrinas que son necesarias
necesaria para
la supervivencia. El hipotlamo contiene grupo
grupos de
clulas que sintetizan
ntetizan factores de liberacin
(hormonas liberadoras) que se secretan a la
circulacin portahipofisiaria. Estos grupos de
clulas incluyen al ncleo arcuato
arcuato, el
paraventricular, el periventricular y un grupo de
clulas en el rea preptica medial cerca del
rgano vasculoso de la lmina terminal. (fig. 1)
Fig. 1: esquema del hipotlamo y su relacin con otras estructuras cerebrales
Douglas Velsquez,, Depto. de Bioqumica, UES
PRINCIPALES PEPTIDOS HIPOTALAMICOS QUE SE RELACIONAN DIRECTAMENTE A LA

SECRECION DE LA HIPOFISIS
Vasopresina, Oxitocina (Neurohipfisis)
Hormona Liberadora de TirotropinaTRH
pGlu-His-Pro-NH2
Hormona Liberadora de gonadotropinas GnRH
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Hormona liberadora de corticotropinaCRH
Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-GluGln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2
Hormona liberadora de la hormona del crecimiento GHRH
Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-AspIle-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala
Somatostatina (1-12)
Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu
Pptido liberador de prolactina
Ser-Arg-Thr-His-Arg-His-Ser-Met-Glu-Ile-Arg]-Thr-Pro-Asp-Ile-Asn-Pro-Ala-Trp-Tyr-Ala-Ser-Arg-Gly-IleArg-Pro-Val-Gly-Arg-Phe-NH2
Grelina
Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-LeuGln-Pro-Arg
II.
HIPOFISIS
La glndula pituitaria (Hipfisis) se encuentra

formada por el lbulo anterior predominante
(adenohipfisis),
un
lbulo
posterior
(neurohipofisis) y un lbulo intermedio vestigial.
La glndula se encuentra dentro de la silla turca
y se superpone por el diafragma de la silla de la
duramadre, a travs del cual el tallo se conecta a
la eminencia media del hipotlamo. La hipfisis

del adulto pesa alrededor de 600 mg y mide
alrededor de13 mm en el dimetro transversal
ms largo, de 6 a 9 mm verticalmente, y
aproximadamente
9
mm
en
sentido
anteroposterior. Pueden existir variaciones
estructurales en mujeres multparas y durante el
ciclo menstrual.
REGULACION HIPOTALAMO-HIPOFISIS
Fig. 2: esquema de la hipfisis con sus componentes

y su abundante vasculatura
Todas las hormonas del eje hipotlamo-hipfisis

son pptidos con la notable excepcin de la
dopamina, que es una amina biognica y el
factor principal inhibidor de prolactina (PIF). Para
comprender la regulacin de cada eje
hipotlamo-hipfisis-rgano diana, es importante
entender algunos conceptos bsicos de los
sistemas homeostticos. Uno de ellos es el
control de retroalimentacin que se presenta en
la regulacin neuroendocrina. Los sistemas
hormonales forman parte de un eje de
retroalimentacin en el cual el nivel de la
hormona en la sangre o algn sustituto
bioqumico de la hormona determina la tasa de
secrecin de la hormona. En los sistemas de
retroalimentacin negativa, la variable controlada
inhibe la produccin de hormonas, y en los
Douglas Velsquez, Depto. de Bioqumica, UES
sistemas de control de retroalimentacin positivos,

la variable controlada aumenta la secrecin de la
hormona. Ambos sistemas de control de
retroalimentacin endocrina negativos y positivos
pueden ser parte de un eje cerrado, en el que la
regulacin est completamente restringida a las
glndulas reguladoras que interactan, o un eje
abierto, en el que el sistema nervioso influye en el
eje de realimentacin. Todos los sistemas de
retroalimentacin hipofisiaria tienen entradas en el
sistema nervioso que, o bien alteran la puesta a
punto del sistema de control de retroalimentacin o
introducen elementos al eje abierto que pueden
influir o alterar temporalmente los elementos de
control. (fig. 2).
Fig. 3: niveles de regulacin del eje Hipotlamohipfisis-rgano diana
El control hipotalmico est mediada por las

hormonas hipofisiotrficas, (recordar que es una
hormona trfica) que se secretan en el sistema
portal e inciden directamente sobre los receptores
de la superficie celular de la hipfisis anterior. A

nivel de la adenohipfisis existen muchos
receptores de la superficie celular ligados a la
protena G los cuales son altamente selectivos y
especficos para cada una de las hormonas
hipotalmicas, y que provocan seales positivas o
negativas que median la transcripcin gnica de la
hormona hipofisiaria y su secrecin. Las Hormonas
perifricas tambin participan en la mediacin de
la funcin celular de la adenohipfisis,
principalmente
por
la
regulacin
por
retroalimentacin negativa de las hormonas
trficas por sus respectivas hormonas diana.
Factores de crecimiento solubles paracrinos y
autocrinos intrahipofisiarios y citoquinas actan a
nivel local regulando el desarrollo y la funcin
celular. El resultado neto de estos tres niveles de
seales intracelulares complejas es la secrecin
pulstil controlada de las seis hormonas trficas
pituitarias: Hormona Adrenocorticotrpica (ACTH),
Hormona del crecimiento (GH), Prolactina (PRL),
Hormona estimulante del tiroides o tirotropina
(TSH), Hormona folicoestimulante (FSH), Hormona
luteinizante (LH). Las cuatro hormonas
glucoproteicas, LH, FSH, TSH, y hCG, comparten
homologa estructural, despus de haber
evolucionado a partir de un gen ancestral comn.
El conocimiento sobre el control temporal y
cuantitativo de la secrecin de las hormonas de la
hipfisis es crtico para comprender la integracin
fisiolgica de los sistemas hormonales perifricos,
tales como el metabolismo basal, termognesis,
conducta alimentaria, ciclomenstrual, entre otros.
Fig. 4: ejemplos de retroalimentacin negativa y positiva
A continuacin abordaremos brevemente algunas

hormonas formadas a nivel de la hipfisis, queda
fuera del objetivo de esta revisin hablar
ampliamente de la prolactina y gonadotropinas,
enfatizando ms en las hormonas trficas que
afectan mayoritariamente nuestro metabolismo y
que se relacionan al curso de Bioqumica mdica.
Las gonadotropinas
Las clulas secretoras de la FSH y LH representan
aproximadamente del 10% al15% de las clulas de
la adenohipfisis. La FSH y LH regulan la
biosntesis gonadal de hormonas esteroideas e
inician y mantienen el desarrollo de clulas
germinales en coordinacin con las hormonas
perifricas y factores solubles paracrinos. Aunque
tanto la LH homloga y molculas de FSH se
secretan por las clulas gonadotrpicas, sus
mecanismos de regulacin no son uniformemente
similares. Las subunidades y son codificadas
por diferentes genes. La estructura heterodimrica
de la subunidad comn y su nica subunidad
es esencial para su actividad biolgica. Los
enlaces disulfuro y enlaces no covalentes
determinan la estructura de la molcula madura
plegada. Despus del procesamiento de los
precursores de las protenas hormonales, sta
sufre glicosilacin la cual se produce mediante la
transferencia de los complejos de oligosacridos a
residuos de asparagina. El procesamiento posttraduccional de las cadenas laterales de hidratos
de carbono es crtico para la sealizacin
hormonal, y puede ser especfico de la especie y
no es similar uniformemente tanto para LH y FSH
humana.
Las clulas somatotrficas, Hormona del
crecimiento
Las clulas somatotrficas expresan tanto PRL y
GH. Las clulas somatotrficas se encuentran
predominantemente en las alas laterales de la
hipfisis y representan el 35% y el 45% de las
clulas de esta misma. La molcula de GH, una
hormona polipeptdica de una sola cadena que
consta de 191 residuos de aminocidos,se
sintetiza, almacena, y se secreta por las clulas
somatotropas. La estructura de GH humana
contiene cuatro -hlices aunque existen
molculas circulantes de GH que constan de
varias formas heterogneas. El pptido de 22 kd

es el principal componente de GH fisiolgica, que
representan el 75% de la secrecin de GH
pituitaria. La desnutricin crnica y el ayuno
prolongado se asocian con la elevacin de la
frecuencia de impulsos de GH. La obesidad
disminuye la secrecin basal de GH, la
hipoglucemia inducida por insulina estimula la GH,
y la hiperglucemia inhibe la secrecin de GH. La
hiperglucemia crnica, sin embargo, no se asocia
con niveles bajos de GH, y de hecho, la diabetes
mal controlada se asocia con aumento de los
niveles basales de GH. Comidas ricas en protenas
y aminocidos individuales por va parenteral
(incluyendo arginina y leucina) estimulan la
secrecin de GH. El dormir y el ejercicio estimulan
la liberacin de GNRH y de GH.
Acciones de la Hormona del crecimiento
La GH acta sobre el crecimiento y el metabolismo
en nuestro organismo. GH provoca la sealizacin
intracelular a travs de un receptor perifrico e
inicia una cascada de fosforilacin que implica la
va JAK/STAT. El hgado contiene abundantes
receptores de GH, y varios tejidos perifricos
tambin expresan cantidades modestas de este
receptor, incluyendo el msculo y tejido adiposo. El
receptor de GH (GHR) es una protena de 620
residuos de aminocidos. El receptor de GH
pertenece a una superfamilia de receptores que
incluyen a los receptores de PRL, la interleucina
(IL)-2, IL-7, eritropoyetina e interfern. A nivel
heptico, la GH induce la sntesis y secrecin de
un factor de crecimiento crtico llamado IGF-I
(insulin-like Growth factor 1 o somatomedina C).
IGF-I es probablemente el responsable de la
mayora de las actividades que promueven el
crecimiento de la GH y tambin regula
directamente la funcin del receptor de GH. Las
mutaciones del receptor de GH estn asociados
con la insensibilidad de GH y el fallo parcial o
completo del crecimiento. Las respuestas tisulares
a la sealizacin de GH tambin estn
determinadas por el patrn de secrecin de GH,
adems de la cantidad absoluta de la hormona
circulante.
GH sigue siendo secretada en la edad adulta
despus de la interrupcin del crecimiento, lo que
implica importantes funciones metablicas de la
GH en la vida adulta. La exposicin crnica a GH
ejerce efectos anti-insulina potentes en sitios

hepticos y perifricos, lo que resulta en la
disminucin de la utilizacin de la glucosa,
aumento de la liplisis. Concentraciones de GH
endgena antagonizan la accin de la insulina. GH
aumenta la secrecin de 3 a 5 horas despus de la
ingestin de glucosa. Los nios con deficiencia de
GH tienen disminuidos los niveles de glucosa en
ayunas, disminucin de la secrecin de insulina,
aumento de la sensibilidad a la insulina con una
mayor utilizacin de la glucosa, y deterioro de la
liberacin de glucosa heptica. El reemplazo de
GH aumenta los niveles de glucosa e insulina en
ayunas y restaura la produccin heptica de
glucosa. GH tiene actividades anablicas y
provoca la retencin de nitrgeno urinario,
disminucin de los niveles de urea en plasma y
aumenta la masa muscular. GH tambin ejerce
actividades catablicas, aumenta la movilizacin
de la grasa, disminuye la deposicin de grasa, y
activa la lipasa sensible a hormonas, resultando en
una mayor hidrlisis de los triglicridos en cidos
grasos libres y glicerol (liplisis), as como la
disminucin de la esterificacin de cidos grasos.
El reemplazo de la GH en adultos con deficiencia
de GH conduce a la disminucin de la grasa
corporal y la disminucin de tamao de los
adipocitos y contenido de lpidos. Como GH se
degrada en el rin, los niveles de GH estn
elevados en pacientes con insuficiencia renal
crnica, y la GH se eleva paradjicamente en
respuesta a una carga de glucosa en estos
pacientes
Clulas corticotrpicas-ACTH
La Hormona adrenocorticotrpica (ACTH) se
deriva de la prohormona conocida como
proopiomelanocortina (POMC). Este precursor se
somete a escisin proteoltica para producir un
nmero de diferentes pptidos que varan
dependiendo del tejido en donde se sintetice. En la
adenohipfisis, POMC se procesa a ACTH por la
prohormona convertasa, PC1 y se almacena en
grnulos secretores listos para su secrecin.
El producto de traduccin primaria de POMC se
considera una pro-hormona, la cual codifica
corticotropina, opioides y pptidos melanotrficos.
El pptido contiene una secuencia gua y mltiples
sitios de escisin proteoltica dibsicos para la
glicosilacin, acetilacin y amidacin. Productos de
este procesamiento incluyen ACTH y -lipotropina,

que a su vez dan lugar a -lipotropina y endorfina, encefalina.(vase glndula suprarrenal
para mayor detalle).
La principal accin de la ACTH es mantener el
tamao de la glndula suprarrenal, su estructura y
funcin; ACTH induce la esteroidognesis adrenal
mediante la activacin de los receptores de ACTH
situados en la superficie celular corteza
suprarrenal. ACTH estimula un receptor serpentina
acoplado a la adenilatociclasa la cual regula la
transcripcin de las enzimas P450, lo que produce
la produccin de aldosterona, cortisol, 17-OHprogesterona, y en menor medida, la sntesis de
andrgenos suprarrenales y su secrecin. ACTH
tambin estimula el transporte de colesterol
mitocondrial y regula el grado de la escisin de la
cadena lateral del colesterol a pregnenolona. En
respuesta al estrs, la hormona liberadora de
corticotropina (CRH), estimula la liberacin de
ACTH en la adenohipfisis, sta a su vez provoca
la liberacin de los glucocorticoides de la glndula
adrenal. En los tejidos, tales como el hipotlamo y
la piel, ACTH se procesa adicionalmente
intracelularmente a Hormona estimulante de los
melanocitos alfa (-MSH) y opiodes que tienen
funciones distintas en estos tejidos. La
prohormona, POMC, se libera de las clulas en s
y se encuentra en la circulacin humana a
concentraciones mayores de ACTH.
Hormona estimulante del tiroides TSH
TSH es una hormona glicoproteca que comprende
un heterodmero de dos subunidades y
enlazados. La subunidad es comn para TSH,
LH, FSH y hCG, y la subunidad es nica y la que
confiere especificidad de la accin a cada
hormona. La produccin de TSH madura requiere
un proceso de glicosilacin y plegamiento de la
subunidades -y . Despus de la traduccin de
las subunidades, la glicosilacin se produce en la
asparagina 23 de la subunidad y en dos residuos
de asparagina 52 y 78, en la subunidad . La
glicosilacin es necesaria para el plegamiento
molecular y posterior combinacin de las
subunidades y dentro del aparato de Golgi y
retculo endoplasmtico rugoso. TRH, TSH y T3
regulan la glicosilacin, aunque en direcciones
opuestas. TSH regula la glndula tiroides
induciendo la sntesis de la hormona tiroidea y su

secrecin, manteniendo la integridad de las clulas
tiroideas
III.
TEJIDOS ENDOCRINOS
HORMONAS TIROIDEAS
La glndula tiroides es uno de los ms grandes e

importantes rganos endocrinos, con un peso
aproximado de 15 a 20 gr en adultos, aunque
puede llegar a pesar varios cientos de gramos en
ciertas condiciones como en el bocio. La tiroides
normal est formada por dos lbulos unidos por
una banda delgada de tejido, el istmo. Este ltimo
es de aproximadamente 0,5 cm de espesor, 2 cm
de ancho, y de 1 a 2 cm de alto. Los lbulos
individuales normalmente tienen un polo superior
puntiagudo y un polo inferior romo mal definido
que fusiona medialmente con el istmo. Cada lbulo
es de aproximadamente 2,0 a 2,5 cm de espesor y
anchura en su dimetro ms grande y es de
aproximadamente 4,0 cm de longitud. Dos pares
de vasos constituyen el principal suministro de
sangre arterial, la arteria tiroidea superior, que
surge de la arteria cartida externa, y la arteria
tiroidea inferior, que surge de la arteria
subclavia.(ver figura 5).
La glndula se compone de unidades esfricas

denominadas folculos, que se combinan con una
red rica en capilares. El interior del folculo se llena
con material protenico claro denominado coloide
que normalmente es el constituyente principal de
la masa total de la tiroides. En una seccin
transversal, el tejido de la tiroides aparecen
estructuras en forma de anillo estrechamente
empaquetados que consisten en una sola capa de
clulas de la tiroides que rodean un lumen. Las
clulas foliculares varan en altura con el grado de
estimulacin glandular, convirtindose en columnar
cuando est activo y cuboidal cuando es inactiva.
El epitelio descansa sobre una membrana basal
que es rica en glicoprotenas separada de las
clulas foliculares y de los capilares que lo rodean.
De 20 a 40 folculos son demarcados por tabiques
de tejido conjuntivo para formar un lbulo
suministrado por una sola arteria. La funcin de un
lbulo dado puede diferir de la de sus vecinos.
Desde el pice de la clula folicular, numerosas
microvellosidades se extienden hacia el coloide.
Cerca de esta superficie de la clula se da la
yodacin, la exocitosis, y la fase inicial de la
secrecin de la hormona, es decir se produce la
resorcin del coloide. (Fig.5).
Fig. 5: Tiroides normal y folculos tiroideos.
El ncleo no tiene caractersticas distintivas y el

citoplasma contiene un extenso retculo
endoplsmico cargado de microsomas. El retculo
endoplsmico se compone de una red de tbulos
irregulares de ancho que contienen al precursor de
la Tiroglobulina (Tg). El componente de hidratos de
carbono de la Tg se aade a este precursor en el
aparato de Golgi que se encuentra situado
apicalmente. Los lisosomas y mitocondrias se

encuentran dispersos por todo el citoplasma. La
estimulacin de la tiroides por la Hormona
estimulante del Tiroides (TSH) da como resultado
la ampliacin del aparato de Golgi, la formacin de
pseudpodos en la superficie apical, y la aparicin
en la parte apical de la clula de muchas gotitas
que contienen coloide captado de la luz folicular.
La tiroglobulina est presente en el plasma de

individuos normales en concentraciones de hasta
80 ng/ml, probablemente dejando la tiroides a
travs de los vasos linfticos. Sin embargo, la
hidrlisis perifrica de la Tg no contribuye de
manera significativa a las hormonas de la tiroides
en la circulacin, incluso durante la tiroiditis
cuando grandes cantidades de esta protena estn
presentes. La sntesis eficiente de T4 y T3 en la
tiroides requiere necesariamente a la tiroglobulina.
Fig. 6 principales hormonas tiroideas Tiroxina (T4 ) y

Triyodotironina (T3)
La fuente de yodo del organismo depende

nicamente de la dieta. La cantidad mnima para
asegurar una correcta funcin tiroidea consiste en
una ingesta de 150-300 g diarios de yodo, una
ingesta inferior, como sucede en muchas zonas,
puede producir el bocio simple. En una dieta
normal (en algunos pases) se suelen ingerir
aproximadamente 500 g de yodo. El yodo
procedente de la dieta es absorbido en el intestino
delgado proximal, tanto en forma orgnica, como
inorgnica. La liberacin del yodo tras la hidrlisis
enzimtica se completa en el hgado y en el rin.
La eliminacin del yodo se efecta principalmente
por va renal. As, si la ingesta diaria de yodo es de
500 g, 400 se elimina por la orina y 20 g se
vierten a las heces por va biliar. La funcin de la
tiroides es generar hormonas tiroideas en grandes
cantidades necesarias para satisfacer las
demandas de los tejidos perifricos. Clsicamente
la sntesis de las hormonas tiroideas se ha divido
en 4 fases: atrapamiento del yoduro, oxidacin del
yoduro, organificacin y acoplamiento. Esto

requiere el transporte celular tiroideo diario de
suficiente yoduro por el cotransportador de sodioyoduro (NIS), su transferencia al coloide y su
oxidacin por la peroxidasa tiroidea (TPO) lo cual
permite la sntesis de aproximadamente 110
nmoles (85 microgramos) de T4, la cual es 65 % en
peso de yodo . Para esto es necesario la sntesis
de una glicoprotena como un homodmero de 660
kd la cual se denomina tiroglobulina (Tg). Residuos
de tirosina especficos de la tiroglobulina son
entonces yodados en el margen apical de la clula
tiroidea para formar diyodotirosina (DIT) y
monoyodotirosine (MIT) (Fig. 6). Esto requiere la
formacin de Perxido de Hidrgeno (H2O2) por
DUOX1 y DUOX 2 y la peroxidasa tiroidea (TPO),
esta ltima cataliza la oxidacin del yoduro y su
transferencia a la tirosina.Las DUOX son dos tipos
de la enzima NAD(P)H oxidasa. La TPO tambin
cataliza el acoplamiento de dos molculas de DIT
o uno de DIT y una de MIT lo cual conduce a la
formacin de Tiroxina (T4) y triyotironina (T3),
respectivamente, que luego se almacenan como
coloide, todava como parte de la molcula de Tg.
La pinocitosis del coloide almacenado conduce a
la formacin de fagolisosomas, las gotitas de
coloide en la cual la Tg es digerida por proteasas
especficas para liberar T4 y T3, DIT, y MIT
conforme las gotas del coloide son translocadas a
la porcin basal de la clula. La T4 y T3 se
transportan fuera de las fagolisosomas y a travs
de la salida de la membrana basolateral celular de
la clula hacia los capilares y la DIT y el MIT se
desyodan por la yodotirosina halogenasa que
permite el reciclaje del yoduro para yodinizar la
tiroglobulina recin sintetizada. La sntesis de las
hormonas tiroideas requiere la expresin de un
gran nmero de protenas celulares especficas de
la tiroides (ver figura 7). Adems de Tg y TPO,
tambin se requiere al receptor de TSH para
transducir los efectos de la TSH extracelular para
la sntesis eficiente de las hormonas tiroideas.
Fig. 7: proceso de sntesis de las hormonas tiroideas. TSH Hormona estimulante del tiroides, TSHR receptor de TSH, NIS
cotransportador de sodioyoduro, TPO peroxidasa tiroidea
Debido a que la concentracin de yoduro en el

plasma es tan baja, se requiere un mecanismo
dentro de la clula tiroidea para concentrar las
cantidades requeridas de este elemento. Este
proceso se conoce como atrapamiento de yoduro
y se lleva a cabo por una protena de membrana,
el cotransportador de sodio-yoduro (NIS o SLC5A).
NIS es una glicoprotena de 643 aminocidos con
13 dominios que abarcan la membrana. El
transporte de yoduro es un proceso activo que
depende de la presencia de gradiente de sodio a
travs de la membrana basal de la clula tiroidea,
de tal forma que el transporte de dos iones Na+ da
como resultado la entrada de un tomo de yoduro
en contra de un gradiente electroqumico (vase la
fig. 7). El sistema de transporte de yoduro genera
un gradiente de yoduro de 20 a 40 sobre la
membrana celular. NIS tambin transporta TcO4- ,
ClO4- y SCN. La afinidad de NIS para el yoduro es
mucho mayor de lo que es para los otros aniones
inorgnicos, tales como bromuro y cloruro, que
representan la selectividad del mecanismo de
transporte de la tiroides. La transcripcin del gen
de NIS se incrementa por el estmulo de la TSH.
Dado que el mecanismo de concentracin de
yoduro es necesario para la funcin normal de la
tiroides, desde hace dcadas se ha demostrado
que el deterioro de este mecanismo se asocia con
hipotiroidismo congnito y bocio por lo cual se
proporcionan grandes cantidades

inorgnico en estos casos.
de
yodo
Otra de las protenas importantes e involucradas

en la formacin de hormonas tiroideas es la
Pendrina, la cual es una glicoprotena de
membrana altamente hidrofbica con 12 dominios
transmembranales expresados en la clula
tiroidea. Se encuentra en el borde apical de la
clula folicular de tiroides y su capacidad para
catalizar el transporte de yoduro, as como la
deficiencia en la organificacin del yoduro que se
encuentra en pacientes con sndrome de Pendred
han sugerido que Pendrina funciona facilitando la
transferencia apical del yoduro hacia el lumen
folicular. El sndrome de Pendred es una condicin
hereditaria en la que existe una prdida auditiva
neurosensorial que se combina con un leve
deterioro de la sntesis de la hormona tiroidea, esto
sucede debido a que en el odo interno, se
requiere Pendrina para transporte de iones y
fluidos en el aparato coclear.
Adems del transporte activo de yoduro desde el
fluido extracelular, el yoduro intracelular tambin
se regenera por la accin de la enzima
yodotirosina deshalogenasa (Dhal). Dos genes han
sido identificados, Dhal1 y Dhal1b, que codifican
isoenzimas similares. La transcripcin de Dhal1 es
estimulada por el cAMP y codifica una protena de
membrana que se concentra en la superficie
celular apical, la cual cataliza la desyodacin de

monoyodotirosina y diyodotirosina dependiente de
NADPH. El yoduro liberado de este modo, se
reconjuga inmediatamente con la tiroglobulina
recin sintetizada despus de salir de la
membrana apical de la clula. Este proceso es
inhibido por medicamentos como las tioureas,
medicamentos antitiroideos que inhiben a la
peroxidasa tiroidea (TPO) tales como metimazol
(MMI), carbimazol (CBZ), y el propiltiouracilo
(PTU), causando as la deficiencia de yodo
intratiroideo.
Oxidacin y organificacin del yoduro
Dentro de la tiroides, el yoduro participa en una
serie de reacciones que conducen a la sntesis de
las hormonas tiroideas activas. El primero de ellos
consiste en la oxidacin de yoduro y la
incorporacin del compuesto intermedio resultante
en las yodotirosinas hormonalmente inactivos MIT
y DIT, un proceso denominado organificacin. El
yoduro normalmente se oxida rpidamente,
apareciendo inmediatamente en combinacin
orgnica en la Tg. Las yodaciones que conducen a
la formacin de yodotirosinas ocurren dentro de la
Tg, en lugar que en los aminocidos libres. La
oxidacin del yoduro de la tiroides est mediada
por la peroxidasa tiroidea (TPO) una protena que
contiene un grupo hemo y requiere al H2O2
generado por las enzimas DUOX1 y DUOX2
dependiente de calcio. La protena contiene una
regin que atraviesa la membrana cerca del
extremo carboxilo terminal, y est orientada en la
membrana apical de la clula tiroidea con los
residuos 1 a 844 en la luz folicular donde se
produce la yodacin (fig.7). El producto resultante
de la peroxidacin de yoduro, es decir, la forma de
yodacin activa, puede ser en forma de cido
hipoyodoso, I+iodonio. El grado de yodacin
orgnica depende del grado de estimulacin de la
tiroides por la TSH. Los defectos congnitos en
este mecanismo causan hipotiroidismo congnito
con bocio o en casos menos graves, bocio sin
hipotiroidismo. En algunas familias, la TPO est
ausente. En otros casos, el defecto puede residir
en una inadecuada produccin de perxido de
hidrgeno por DUOX2 o anomalas en la Tg.
Sntesis de yodotironina
La MIT y DIT formada a travs de la oxidacin y la
unin orgnica de yoduro son precursores de la
yodotironinas hormonalmente activos T4 y T3. La
sntesis de la T4 a partir de DIT requiere la fusin
catalizada por la TPO de dos molculas de DIT
para producir una estructura con dos anillos
diyodinazados unidos por un puente ter (la
reaccin de acoplamiento). Al mismo tiempo, se
forma una deshidroalanina residual en el sitio del
residuo DIT contribuyendo el grupo hidroxilo
fenlico. Hay 134 residuos de tirosilo en el
homodmero de 660 kd de la Tg. Slo 25 a 30 de
estos son yodados, pero slo los residuos 5, 1290,
y 2553 forman T4 y el residuo 2746, T3. Existen de
tres a cuatro molculas de T4 en cada molcula de
Tg humana en condiciones de yodacin normal
(~25
tomos
por
molcula
de
Tg,
aproximadamente 0,5 % en peso de yodo), pero
slo uno de cada cinco molculas de Tg humano
contiene un residuo de T3. Esta diferencia es
independiente del estado de yodacin de la Tg y
es una consecuencia de la estimulacin tiroidea.
Debido a que la reaccin de acoplamiento es
catalizada por la TPO, prcticamente todos los
agentes que inhiben la unin orgnica (metamizol,
tiourea, propiltiouracilo) tambin inhiben el
acoplamiento.
Almacenamiento y la liberacin de la hormona
tiroidea
La glndula tiroides tiene una caracterstica nica
dentro del sistema endocrino ya que es la nica
glndula endocrina que contiene grandes
cantidades de hormona almacenada y una baja
tasa de recambio, 1% por da, esto representa una
ventaja en caso de alguna disminucin en la
sntesis de las hormonas, lo que puede mantener
un estado eutiroideo durante al menos 50 das.
El primer paso en la liberacin de la hormona
tiroidea es la endocitosis del coloide de la luz
folicular por dos procesos: por macropinocitosis en
los pseudpodos formados en la membrana apical
y micropinocitosis por pequeas vesculas
recubiertas que se forman en la superficie apical.
Ambos procesos son estimulados por la TSH, pero
la importancia relativa de las dos vas vara entre
las especies, siendo la micropinocitosis que

predomina en los seres humanos. Despus de la
endocitosis, vesculas endocitsicas se fusionan
con los lisosomas, y la consiguiente protelisis es
catalizada por la catepsina D y otras proteasas tiolD similares, las cuales se activan a pH cido de los
lisosomas. Las yodotirosinas liberadas de la Tg se
desyodan rpidamente por una deiodinasa
yodotirosina dependiente de NADPH, y el yodo
liberado se recicla. Las hormonas tiroideas se
liberan de la Tg en el lisosoma, pero no est claro
cmo se efecta su transferencia en el citosol y su
posterior transporte al plasma. Se presume que
existe un transportador que podra estar implicado
en la salida de T4 y/o T3 desde el fagolisosoma o
de clulas de la tiroides, siendo el transportador
MCT8 en la glndula tiroides el ms probable.
Se ha demostrado que T4 puede ser liberado de la
tiroglobulina dentro de la clula tiroidea con una
interrupcin mnima de su peso molecular. Se
supone que esto es una consecuencia de la
protelisis selectiva, que es facilitado por el hecho
de que los principales pptidos hormonognicos
de la molcula de tiroglobulina se encuentran en
los extremos amino y carboxiloterminal del
monmero de tiroglobulina.
La contribucin de la desyodacin tiroidea de T4
para la secrecin de T3 en los seres humanos bajo
condiciones fisiolgicas no se conoce
exactamente. El hecho de que la relacin de T4 a
T3 en la Tg humana es de 15:01 mientras que las
estimaciones de la relacin molar de T4 a T3 en la
secrecin de la tiroides es de aproximadamente
10:01 sugiere que obviamente esto es lo que
ocurre. Las deiodinasas de la tiroides pueden
modular la conversin sistmica de T4 a T3. El
aumento de la yodacin de la Tg tambin aumenta
su resistencia a la hidrlisis por proteasas cidas
en los lisosomas. El Litio inhibe la liberacin de
hormona tiroidea, aunque su mecanismo de accin
no se conoce bien y puede diferir de la de yoduro.
Las transformaciones metablicas de las
hormonas tiroideas en los tejidos perifricos
determinan su potencia biolgica y regulan sus
efectos biolgicos. En consecuencia, la
comprensin de la fisiopatologa de la tiroides
requiere un conocimiento de las vas del
metabolismo de la hormona tiroidea. Una amplia
variedad de yodotironinas y sus derivados

metablicos existe en el plasma. De stos, T4 se
encuentra en alta concentracin y el nico que
aumenta por la secrecin de la glndula tiroides.
En los seres humanos normales, T3 tambin se
libera de la tiroides en menor proporcin, pero
aproximadamente el 80 % se deriva de los tejidos
perifricos por la eliminacin enzimtica de un solo
tomo de yodo en la posicin 5' (anillo exterior o 5'
monodesyodacin) de T4. Las restantes
yodotironinas y sus derivados se generan en los
tejidos perifricos de T4 y T3. Los principales de
ellos son 3,3',5'-triyodotironina (T3 inversa o rT3) y
3,3'-diyodo-L-tironina (3,3'-T2). Concentraciones
traza de otros diiodotironinas, monoiodotironinas, y
conjugados de los mismos con cido glucurnico o
sulfrico tambin estn presentes en el plasma.
Derivados desaminado de T4 y T3 que llevan un
cido actico en lugar de una cadena lateral de
alanina tambin estn presentes en bajas
concentraciones. Las principales yodotironinas son
poco solubles en agua y por lo tanto se unen
reversiblemente a las protenas plasmticas. Las
protenas del plasma con el que la T4 es
principalmente asociada son globulina fijadora de
tiroxina (TBG) y transtiretina (TTR anteriormente
denominado prealbmina de unin a T4-[TBPA]) y
la albmina. Cerca del 75 % a 80% de T3 est
ligado por TBG, y el resto por TTR y albmina. La
va ms importante para el metabolismo de T4 es
la 5'-monodesyodacin en su anillo exterior lo que
produce la hormona tiroidea activa, T3. Esta
reaccin es catalizada por la deiodinasas tipo 1 y 2
(D1 y D2) y es la fuente de ms del 80 % de la T3
circulante en nuestro organismo. La desyodacin
del anillo interior, es catalizado principalmente por
la deiodinasa tipo 3 (D3), que inactiva a T3 y
previene la activacin de la T4 mediante la
conversin a T3 inversa. Las estructuras de los tres
deiodinasas son similares, siendo todos
homodmeros y protenas integrales de membrana,
contienen selenocisteina, un aminocido poco
comn en el centro cataltico activo. La
Selenocistena tiene propiedades nuclefilas que
lo hacen ideal para la catlisis de reacciones
oxidoreductivas tales como la desyodacin de
yodotironinas. Dado que la va enzimtica que
produce la desyodacin de T4 a T3 se regula
principalmente
por
factores
que
son
independientes de la funcin tiroidea, la medida de
la T3 srica generalmente no es necesaria para el
estudio de la funcin tiroidea.
EFECTOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
SOBRE EL METABOLISMO CORPORAL
Las hormonas tiroideas influyen en casi todos las
funciones del organismo entre las que destacan el
desarrollo cerebral fetal, el crecimiento la
maduracin sea durante la infancia y
adolescencia y el recambio de sustancias
esenciales como las vitaminas, adems juega un
papel importante en la termognesis y la funcin
cerebral. La fraccin libre de estas hormonas
penetra en las clulas del organismo
comportndose a nivel intracelular como
inductores enzimticos o afectando la expresin
gentica a nivel de ADN.
Las hormonas tiroideas presentan la capacidad de
aumentar el consumo de oxgeno y la produccin
de calor (termognesis) siendo este el ms
importante de sus efectos. En condiciones
fisiolgicas, las hormonas tiroideas favorecen la
sntesis proteica necesaria para el desarrollo del
crecimiento fisiolgico y estimulan la sntesis de
glucgeno como un efecto permisivo. En estados
de hipertiroidismo se produce un balance
nitrogenado negativo con prdida de la masa
muscular por un aumento excesivo de la
protelisis, favoreciendo a la gluconeognesis y
disminuyendo la glucognesis heptica. Las
hormonas tiroideas aumentan las demandas de
glucosa, ms en estados hipertiroideos por lo que
se estimula la glucogenlisis heptica, en este
estado tambin aumenta la actividad de la enzima
hexocinasa ocasionando una alta actividad
glucoltica, pero la gluconeognesis contina
siendo la ruta metablica que ms aporta glucosa
hacia los tejidos perifricos en casos de
hipertiroidismo.
El ciclo de cori se ve aumentado, acelerando la
formacin de glucosa por parte de la
gluconeognesis.
El
aumento
de
la
gluconeognesis por parte de las hormonas
tiroideas se ve favorecido por el aumento del
glicerol proveniente de la liplisis, aminocidos de

la protelisis y del acetil CoA (derivado de la beta
oxidacin) que se conoce que es un activador
alostrico de la piruvato carboxilasa.
Las hormonas tiroideas presentan una potente
accin lipoltica, estimulando la oxidacin de los
cidos grasos y disminuyendo la concentracin
plasmtica de colesterol, esto conlleva a un
aumento de la concentracin de cidos grasos
libres en sangre, y disminucin de la concentracin
plasmtica de colesterol, fosfolpidos y
triacilglicridos y un aumento en el nmero de
receptores de lipoprotenas de baja densidad en la
membrana de los hepatocitos.
Las hormonas tiroideas ejercen otras acciones a
nivel mitocondrial sobre el metabolismo oxidativo y
a nivel de la membrana plasmtica, condicionando
su permeabilidad de iones y otros sustratos. Las
hormonas tiroideas desempean un papel
importante en el desarrollo y maduracin del
sistema nervioso. Los lactantes que padecen de
hipotiroidismo presentan una mielinizacin y
desarrollo defectuoso de la sinapsis que si no se
corrige a tiempo puede producir un cuadro de
retraso mental (cretinismo).
GLUCOCORTICOIDES-GLANDULAS
SUPRARRENALES
La glndula suprarrenal del adulto es una
estructura piramidal, aproximadamente de 4 g de
peso, 2 cm de ancho, 5 cm de largo, y 1 cm de
espesor que se extiende inmediatamente por
encima del rin en su superficie posteromedial.
Las glndulas suprarrenales comprenden dos
grandes reas especializadas que son la corteza
suprarrenal y la mdula suprarrenal. Al mismo
tiempo la corteza suprarrenal tiene tres zonas
histolgicamente
distinguibles:
la
zona
glomerulosa, la zona fascicular y la zona reticular.
Debajo de la cpsula, la zona glomerulosa
comprende aproximadamente el 15 % de la
corteza (dependiendo de la ingesta de sodio). Las
clulas se agrupan en nidos esfricos y son
pequeas con ncleos ms pequeos en
comparacin con otras zonas. La zona fasciculada
comprende el 75 % de la corteza, sus clulas son
grandes y cargadas de lpidos en forma de
cordones radiales entre la red fibrovascular. La

zona reticular est claramente demarcada tanto de
la zona fasciculada y la mdula suprarrenal. Las
clulas aqu son irregulares con poco contenido en
lpidos. Un dato muy interesante es el hecho que
tras la administracin de ACTH a las clulas de la
zona glomerular adoptan un fenotipo fascicular y, a
su vez, las clulas ms internas fascicular adoptan
un fenotipo reticular que es reversible tras la
retirada de ACTH.
Fig. 8. Glndulas suprarrenales y con sus diferentes zonas.
Sintesis de hormonas esteroidales

Existen tres tipos principales de hormonas que son
producidas en la corteza suprarrenal: los
glucocorticoides
(cortisol,
corticosterona),
mineralocorticoides
(aldosterona,
desoxicorticosterona) y los esteroides sexuales
(andrgenos, principalmente). Todas las hormonas
esteroides se derivan de la estructura del
ciclopentanoperhidrofenantreno (tres anillos de
ciclohexano y un nico anillo de ciclopentano). Los
estrgenos tienen18 tomos de carbono (C18) y
los esteroides andrgenos tienen 19 tomos de
carbono
(C19),
mientras
que
los
glucocorticoides/progestgenos son esteroides
derivados del C21.
El colesterol es el precursor para todos los
esteroides adrenales. La fuente principal de este
colesterol se proporciona desde la circulacin en
forma de colesterol de las lipoprotenas de baja
densidad (LDL). El tejido suprarrenal contiene
miles de receptores de LDL en la superficie celular
especficos que permite la eficiente absorcin del
colesterol; las LDL se internalizan a travs de su
receptor mediante endocitosis, las vesculas
resultantes se fusionan con lisozomas y

posteriormente se libera el colesterol por medio de
hidrlisis. Adems de esta fuente, el colesterol
puede ser generado de novo dentro de la corteza
suprarrenal a partir de acetil coenzima A. Las
suprarrenales pueden utilizar el colesterol de las
HDL despus de la captacin de este a travs del
receptor de HDL, el SR-B1. La etapa limitante de
la velocidad de la sntesis de hormonas
inicialmente es el transporte de colesterol
intracelular desde el exterior a la membrana
mitocondrial interna para la conversin de
pregnenolona por el citocromo P450scc. La
protena responsable de mediar este transporte es
una protena de 30 kd denominada protena
reguladora de esteroidognesis aguda (StAR).
StAR es inducida por un aumento en intracelular
de monofosfato de adenosina cclico (AMPc)
despus de la unin de la ACTH a su receptor,
proporcionando el primer paso limitante de la
velocidad en la esteroidognesis adrenal. La
esteroidognesis implica la accin concertada de
varias enzimas incluyendo una serie de enzimas
del citocromo P450. La enzima de escisin de la
cadena lateral del Colesterol y las enzimas
CYP11B se localizan en la mitocondria y requieren
un sistema de transporte de electrones el cual es
proporcionada por medio de adrenodoxina
/adrenodoxina reductasa a oxidasa/oxidasa de
esteroides. La 17-hidroxilasa y 21-hidroxilasa se
localizan en la fraccin microsomal/ER y requieren
la transferencia de electrones desde el NADPH por
medio de la enzima oxidorreductasa P450 (P450
O).
Adems, la actividad de la 17,20-liasa del CYP17
P450 depende de un flavoprotena b5 que funciona
como un facilitador alostrico de la interaccin de
oxidoreduccin del CYP17 P450. Despus de la
absorcin del colesterol en la mitocondria, el
colesterol es escindido por la enzima P450 de
escisin de la cadena lateral del colesterol para
formar pregnenolona. En el citoplasma la
pregnenolona es convertida a la progesterona por
la isoenzima tipo II de la 3-hidroxiesteroide
deshidrogenasa por una reaccin que implica la
deshidrogenacin del grupo 3-hidroxilo y la
isomerizacin del doble enlace en el C5.
La progesterona es hidroxilada a 17-OH

progesterona a travs de la actividad del CYP 17hidroxilasa. La 17-hidroxilacin es un requisito
previo y esencial para la sntesis de
glucocorticoides y la zona glomerular no expresa la
17-hidroxilasa. CYP17 tambin posee actividad
de 17,20-liasa, lo que resulta en la produccin de
los andrgenos suprarrenales C19, dehidroepiandrosterona y androstenediona. En los seres
humanos, sin embargo, 17-OH-progesterona no es
un sustrato eficaz para CYP17, y hay una
conversin despreciable de 17-OH progesterona
para la androstenediona. La secrecin de
androstenediona suprarrenal depende de la
conversin de la dehidroepiandrosterona a
androstenediona por medio de la enzima 3-HSD,
esta enzima tambin puede convertir la 17-OH
pregnenolona a 17-OH progesterona pero el
sustrato preferido es la pregnenolona. La 21hidroxilacin de progesterona (zona glomerulosa)
o17-OH-progesterona (zona fascicular) se lleva a
cabo por el producto del gen CYP21A2 (21hidroxilasa) para producir desoxicorticosterona
o11-desoxicortisol, respectivamente. El paso final
en la biosntesis de cortisol tiene lugar en las
mitocondrias e implica la conversin del 11-
Fig. 9 sntesis de las hormonas suprarrenales.
desoxicortisol a cortisol por medio de la enzima

CYP11B1, 11-hidroxilasa. En la zona
glomerulosa, la 11-hidroxilasa tambin puede
convertir desoxicorticosterona a corticosterona. Sin
embargo, la enzima CYP11B2 o aldosterona
sintasa tambin puede llevar a cabo esta reaccin
y, adems, se requiere para la conversin de
corticosterona a aldosterona a travs del
intermediario18-OH-corticosterona.
Por lo tanto CYP11B2 puede llevar a cabo la 11hidroxilacin, la 18-hidroxilacin y la 18-metiloxidacin para producirla caracterstica estructura
C11-18 hemi-acetil de la aldosterona. (Vase
figura 9). ACTH acta para aumentar la sntesis de
todas las enzimas del CYP esteroidognicas
(CYP11A1, CYP17, CYP21A2, CYP11B1) adems
de adrenodoxina. Entre los efectos que estn
mediados a nivel transcripcional. ACTH tambin
aumenta la sntesis de los receptores de LDL y de
HDL y posiblemente tambin de la reductasa de la
HMG-CoA, la etapa limitante de la velocidad en la
biosntesis del colesterol. ACTH aumenta el peso
adrenal al inducir tanto la hiperplasia e hipertrofia.
La atrofia adrenal es una caracterstica de la
deficiencia de ACTH.
Proopiomelanocortina y ACTH
La hormona adrenocorticotrpica (ACTH) es la
principal hormona estimulante de la biosntesis de
glucocorticoides adrenales y de su secrecin.
ACTH tiene 39 aminocidos, pero se sintetiza
dentro de la hipfisis anterior como parte de un
gran precursor de 241 residuos de aminocidos, la
proopiomelanocortina (POMC). POMC se escinde
de una manera especfica de acuerdo en el tejido
que se encuentre para producir hormonas
peptdicas pequeas. En la hipfisis anterior, esto
da como resultado la secrecin de -lipoprotena
(-LPH) y pro-ACTH, este ltimo puede ser
escindido adicionalmente a un pptido N-terminal,
pptido de unin y ACTH. Los primeros 24 aa de
ACTH son comunes a todas las especies. Las
hormonas estimulantes de los melanocitos (, y
) tambin se escinden como productos de POMC.
(ver tambin apartado de hipfisis). POMC
tambin se transcribe en muchos tejidos
extrahipofisiarios, especialmente el cerebro, el
hgado, los riones, las gnadas y placenta. En
estos tejidos normales, el ARNm POMC es por lo
general ms corto que los de la hipfisis,1200-bp
debido a la falta de los exones 1 y 2 y la regin 5'
del exn 3. La expresin de POMC y el
procesamiento dentro de las neuronas en el
hipotlamo, especficamente la generacin de MSH que interacta con receptores MCR-4, tiene
una importancia crucial en el control del apetito y la
homeostasis de energa. (Ver figura 10).
Ritmo circadiano
ACTH es secretada en una forma pulstil comn
ritmo circadiano de modo que los niveles son ms
altos en despertar y disminuyen a lo largo del da,
alcanzando valores nadir en la noche. La
frecuencia de liberacin o pulsos de ACTH es ms
alta en hombres adultos normales en comparacin
con las mujeres (en promedio, 18 pulsos frente a
10 pulsos/24horas) y el ritmo circadiano de ACTH
parece estar mediado principalmente por un
aumento de la amplitud de pulsos de ACTH entre
05,00-09.00h sino tambin por una reduccin de la
frecuencia de impulsos ACTH entre las 18.0024.00h. La ingestin de alimentos es un nuevo
estmulo para la secrecin de ACTH. El ritmo
circadiano depende tanto del da y la noche y de
ciclo sueo-vigilia. El ritmo circadiano puede ser
alterado por cambios en los ciclos de da-noche,
de trabajo y por los viajes de larga distancia a
travs de zonas horarias. Se puede tomar hasta 2
semanas para el ritmo circadiano restablecer un
ciclo da-noche alterado.
Fig. 10: representacin esquemtica sobre el procesamiento de la pro-opiomelanocortina (POMC) hasta dar origen a ACTH y
otros pptidos derivados
Ms del 90% de cortisol circulante se une, en su

mayor partea una -2-globulina, globulina de unin
a cortisol(CBG). Esta protena de 383 aminocidos
se sintetiza en el hgado y se une con alta afinidad
al cortisol.
Efectos de los glucocorticoides
metabolismo corporal
sobre
el
Los
glucocorticoides
aumentan
las
concentraciones de glucosa en la sangre a travs
de su accin sobre el glucgeno, las protenas, y el
metabolismo de lpidos. En el hgado, el cortisol
estimula la glucognesis mediante el aumento de
la glucgeno sintasa y la inhibicin de la
glucogenlisis por medio de la inhibicin de la
enzima glucgeno fosforilasa. El incremento de la
produccin de glucosa debido a los
glucocorticoides es a travs de la activacin de las
enzimas claves implicadas en la gluconeognesis,
principalmente la glucosa-6-fosfatasa y la
fosfoenolpiruvato quinasa (PEPCK). En los tejidos
perifricos (msculo, grasa), el cortisol inhibe la
captacin y utilizacin de glucosa. En el tejido
adiposo, la liplisis se activa tras la administracin
de glucocorticoides, lo que resulta en la liberacin
de cidos grasos libres en la circulacin. Se
observa un aumento en el colesterol total y
triglicridos circulantes, pero los niveles de
colesterol-HDL disminuyen. Los glucocorticoides
tambin tienen un efecto permisivo sobre otras
hormonas incluyendo catecolaminas y glucagn. El
efecto resultante es una resistencia a la insulina y
un aumento en las concentraciones de glucosa en
sangre, a expensas de las protenas y el
catabolismo de los lpidos. Los glucocorticoides
estimulan la diferenciacin de los adipocitos,
promueven la adipognesis mediante la activacin
transcripcional de los genes esenciales en la
diferenciacin, incluyendo la lipoprotena lipasa,
glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, y la leptina. A
largo plazo, los efectos del exceso de
glucocorticoides sobre el tejido adiposo son ms
complejo, porque a pesar que los glucocorticoides
favorecen la liplisis, tambin se ha observado que
estimula el depsito de tejido adiposo visceral o
central, fenmeno observable en el sndrome de
Cushing.
Los glucocorticoides tambin inducen resistencia a

la insulina en el tejido muscular, causan cambios
catablicos en el msculo, piel, y tejido conectivo.
En la piel y el tejido conectivo, los glucocorticoides
inhiben la divisin celular epidrmica y la sntesis
de ADN, y reducen la sntesis de colgeno y su
produccin. En el msculo, los glucocorticoides
causan atrofia de fibras musculares. La sntesis de
protenas musculares tambin se reduce. Los
glucocorticoides suprimen el eje de la tiroides,
probablemente a travs de una accin directa
sobre la secrecin de TSH. Adems, inhiben la
actividad 5' deiodinasa, lo que permite la
conversin de tiroxina en triyodotironina activa. Los
glucocorticoides tambin actan centralmente para
inhibir la pulsatilidad de GnRH y la liberacin de
LH/FSH.
INSULINA
La insulina es un dipptido, que contiene cadenas
A y B, ambas cadenas se encuentran unidas por
puentes disulfuro, contiene 51 residuos de
aminocidos. Su punto isoelctrico es de 5.5. La
cadena A comprende 21 residuos de aminocidos,
contiene un puente disulfuro intracatenario entre
los residuos de cys6/cys11; la cadena B contiene
30 residuos de aminocidos. La cadena A contiene
una hlice N-terminal unida a una hlice carboxiloterminal anti-paralelo; la cadena B tiene un
segmento helicoidal central. Las dos cadenas
estn unidas por 2 puentes disulfuro, que se unen
al amino y carboxilo terminales de la cadena A y a
la hlice central de la cadena B. En la proinsulina,
un pptido de conexin se une al extremo amino
terminal la cadena A y al extremo carboxiloterminal de la cadena B.
La insulina se codifica en el brazo corto del
cromosoma 11 y es sintetizada como
preproinsulina en las clulas de los islotes
pancreticos de Langerhans. La proinsulina se
sintetiza en los ribosomas del retculo
endoplsmico rugoso (RER) a partir de ARNm
como pre-proinsulina. Pre-proinsulina se forma por
la sntesis secuencial de un pptido seal, la
cadena B, el pptido de conexin (C) y luego la
cadena A, en total una sola cadena de 100
aminocidos (ver figura 11). La eliminacin del
pptido seal forma proinsulina, que adquiere su

caracterstica estructura tridimensional en el
retculo endoplsmico. Las vesculas secretoras
transfirieren la proinsulina del RER al aparato de
Golgi, cuya ambiente acuoso rico en zinc y en
calcio favorece la formacin de hexmeros de
proinsulina solubles que contiene zinc. Otras
enzimas actan fuera del Golgi convirtiendo la
proinsulina en insulina y pptido C. La insulina
forma hexmeros que contienen zinc los cuales
son insolubles, precipitando como cristales
qumicamente estables a pH de 5.5. Cuando los
grnulos maduros son secretados hacia la
circulacin por exocitosis, la insulina y una
proporcin equimolar de pptido C son secretados.
La proinsulina y el zinc regularmente comprenden
no ms del 6 % de la secrecin de los islotes de

Langerhans.
La secrecin de la insulina desde los islotes hacia
las venas portales es caractersticamente pulstil,
lo que demuestra la suma de impulsos secretorios
coordinados provenientes de miles de clulas de
los islotes. Se ha reportado un patrn oscilatorio
ultradiano de la liberacin de insulina, en
respuesta a las variaciones postprandiales. En
respuesta al estmulo de nutrientes como la
glucosa, la secrecin de la insulina es
caractersticamente bifsica, con una fase rpida
de secrecin de insulina, seguida por una
liberacin menos intensa pero mantenida de la
esta hormona.
Fig. 11: procesamiento de la preproinsulina a insulina y sus aminocidos constituyentes.
La secrecin de insulina es influenciada por

alteraciones en la sntesis a nivel de la
transcripcin gentica, traduccin y modificaciones
postraduccionales en el Golgi as como por
factores que influencia directamente la liberacin
de la insulina de los grnulos secretorios.
Modificaciones a largo plazo pueden ocurrir y que
influencian la masa de clulas y su
diferenciacin. Dado que la insulina juega un papel
crucial en la utilizacin de la glucosa y su

metabolismo, no es sorprendente que la glucosa
tenga muchas influencias sobre la sntesis de la
insulina y su secrecin. Sin embargo otros factores
como los aminocidos, los cidos grasos,
acetilcolina, el popipptido de la hipfisis activado
por la adenilato ciclasa (PACAP), el polipeptido
insulinotropico dependiente de glucosa (GIP), el
pptido 1 similar a glucagn (GLP-1) y otros
agonistas, pueden influenciar el proceso de la

liberacin de la insulina.
Anlogos de insulina.
El descubrimiento de la insulina hace ms de 80
aos se considera uno de los mayores avances
mdicos del siglo 20. El primer preparado
comercial de insulina contena numerosas
impurezas y variaba en potencia de lote a lote en
hasta un 25 por ciento. Posteriormente se hicieron
formulaciones de mayor calidad de insulina de
fuentes bovina y porcina.
En la dcada de 1930, la primera preparacin de
accin prolongada, protamina insulina de zinc, fue
desarrollado para reducir el nmero de inyecciones
necesarias para la adecuada de reemplazo de
insulina. Esta preparacin se utiliza a menudo una
vez al da, sin la adicin de la insulina regular, lo
que marc una tendencia que dur hasta la
dcada de 1950, cuando la protamina neutral
Hagedorn (NPH) e insulina zinc fueron
introducidos. La lenta absorcin relativa de la
insulina regular se atribuye al hecho de que
cuando los tomos de zinc se aaden a la solucin
de dmeros que componen la insulina regular, se
forman molculas asociadas, y hexmeros. Estas
grandes molculas se difunden lentamente en la
circulacin, mientras que los dmeros de insulina y
monmeros se absorben ms rpidamente. La
insulina lispro, el primer anlogo de accin rpida
que se desarroll, difiere de la insulina regular en
virtud de su capacidad para disociarse
rpidamente en monmeros en el tejido
subcutneo.
Fig.12: farmacocintica de la insulina humana y sus anlogos
La inversin de la lisina en la posicin B29 y la

prolina B28 de la insulina humana confiere un
cambio conformacional que resulta en un cambio
en la unin normal de la porcin C-terminal de la
cadena B, que a su vez reduce la formacin de
dmeros y hexmeros. El perfil inmunognico de la
insulina lispro es similar al de la insulina
recombinante. El segundo anlogo de accin
rpida que se introdujo fue la insulina asprtica
(fig. 13), en la cual la prolina ha sido reemplazada
por el cido asprtico cargado negativamente, este
anlogo tiene una afinidad del receptor de insulina
similar a la de la insulina humana.
Fig. 13: estructura de los anlogos de insulina
Mecanismo de la secrecin de la insulina

Los incrementos de los niveles de glucosa
posterior a una comida inducen a la primera fase
de la secrecin de insulina mediada por glucosa,
liberando glucosa de los grnulos de las clulas .
La glucosa entra a la clula a travs de los
receptores GLUT2 y es fosforilada a glucosa-6fosfato por medio de la glucocinasa, lo que al final
de varias reacciones se llega a producir ATP, este
aumento del ATP cierra los canales de potasio
dependientes de ATP lo que resulta en la
despolarizacin de la membrana plasmtica y se
activan los canales de calcio dependiente de
voltaje, produciendo un aumento del calcio
intracelular lo que desencadena la secrecin
pulstil de la insulina.
El aumento de esta respuesta ocurre por medio la

va dependiente de los canales de K+ -ATP-Ca++y a
travs de la va independiente de los canales de K+
-ATP-Ca++ de la accin de la glucosa. Otros
mediadores de la liberacin del insulina incluyen la
activacin de la fosfolipasa y protein cinasa C y por
la estimulacin de la actividad de la
adenilatocliclasa y activacin de la proteincinasa A,
la cual potencia la liberacin de la insulina. Este
ltimo mecanismo puede ser activado por
hormonas tales como el pptido intestinal
vasoactivo (VIP), PACAP, GLP-1, GIP. Estos
factores parecen tener un papel significativo en la
segunda fase de la secrecin de insulina mediada
por glucosa.
Regulacin y mecanismo de secrecin de la
insulina a nivel celular
La sntesis y secrecin de la insulina es regulada
por nutrientes y por secretagogos no nutrientes, en
el contexto del ambiente de estmulos y la
interaccin de otras hormonas. El mecanismo de
accin de la glucosa para liberacin de la insulina
ya se ha comentado anteriormente, pero es de
recordar que la glucosa no necesita insulina para
entrar a la clula pancretica (ni la fructosa,
manosa o galactosa). Los secretagogos no
nutrientes pueden actuar va estimulo neural como
las vas adrenrgicas y colinrgicas o a travs de
peptdicas y aminocidos catinicos.
Por ejemplo es bien reconocido que la
estimulacin del nervio vago favorece la secrecin
de insulina, esto es a travs de la llamada fase
ceflica lo cual ocurre cuando la comida es vista,
olida o ingerida rpidamente. Los receptores
muscarnicos colinrgicos de las clulas de los
islotes activan a la fosfolipasa C, produciendo la
activacin de la proteincinasa C, fosfolipasa A2 y
movilizando el calcio intracelular y la secrecin de
insulina, este mecanismo no ocurre en el estado
de ayuno o si los niveles de glucosa sangunea
son bajos, pero puede aumentar la respuesta
anablica a la ingesta. Las catecolaminas a travs
de los receptores adrenrgicos 2, inhiben la
liberacin de insulina durante el estrs y el
ejercicio, el pncreas tambin posee adrenoceptores, los cuales aumentan la secrecin
de insulina va cAMP, pero en menor escala. Un

gran nmero de hormonas peptdicas tambin
influyen en la secrecin de insulina, GLP-1 y
somatostatina aumentan e inhiben la secrecin de
insulina respectivamente. Su secrecin es
estimulada por nutrientes en el intestino. Sus
mecanismos parecen ser en parte mediados por
cAMP y la activacin de una protena kinasa
sensible a cAMP.
Otro punto importante es el hecho que existen
aminocidos catinicos como la arginina que
posee un efecto insulinotrpico. La L-ornitina tiene
similares efectos. La accin de la arginina se
encuentra asociado con un incremento de la
permeabilidad del potasio sin afectar en la
biosntesis de la proinsulina. La captacin de
arginina por las clulas se encuentra asociado
con la despolarizacin de la membrana celular y
activando a loa canales de calcio. Leucina, un
aminocido esencial de cadena ramificada, es un
potente activador de la secrecin de insulina,
estimulando alostricamente a la glutamato
deshidrogenasa y formando -cetoglutarato va el
ciclo de Krebs para generar ATP. Por lo tanto se
puede concluir que la ingesta oral de aminocidos
puede estimular la secrecin de insulina as como
lo hace la hormona del crecimiento y el glucagn.
En la circulacin, los cidos grasos no
esterificados (NEFA en ingls) pueden derivarse
de los lpidos de la dieta y ser liberados por parte
del hgado o sintetizados en los adipocitos, hgado,
piel e intestino delgado. NEFA incrementa la
produccin heptica de glucosa y reduce la
sensibilidad perifrica a la insulina y tambin
puede modificar la secrecin de insulina
estimulada por la glucosa (GSIS). La elevacin
aguda de NEFA en el plasma se encuentra
asociada con un incremento en GSIS. La elevacin
crnica de NEFA se asocia con una disminucin
en GSIS y reduccin de la sntesis de insulina. Los
nutrientes en el tracto gastrointestinal estimulan la
secrecin de hormonas conocidas como incretinas
las cuales amplifican la liberacin de insulina
inducida por la glucosa. Esto sucede en mayor
proporcin a la administracin oral de glucosa que
intravenosa. GIP y GLP-1 son las dos hormonas
incretinas ms importantes. GLP-1 adems de
estimular la liberacin de insulina, retrasa el

vaciamiento gstrico y reduce el apetito.
Las clulas -pancreticas secretan alrededor de
0.25-1.5 unidades de insulina por hora durante el
estado de ayuno, esto es suficiente para permitir la
entrada
de
glucosa
a
las
clulas
insulinodependientes.
Este nivel previene que se produzca una
incontrolada hidrlisis de los triglicridos y limita la
gluconeognesis, manteniendo de esta forma los
niveles normales de glucosa en ayuno. Seguido a
la secrecin de insulina al sistema venoso portal,
60% de esta es subsecuentemente degradada por
el hgado, por lo tanto las concentraciones de
insulina en la vena porta triplican a las
concentraciones de insulina en la circulacin
sangunea perifrica.
En individuos sanos la secrecin pancretica
estimulada por la insulina es bifsica. La
administracin intravenosa de glucosa se
encuentra asociada con una primera fase rpida
que cae alrededor de los 10 minutos, el inicio lento
de la segunda fase de la secrecin de insulina
inicia brevemente despus del bolus de glucosa
pero no es aparente hasta 10 minutos ms tarde,
dura mientras se mantenga la hiperglicemia y es
proporcional a las concentraciones de glucosa.
La primera fase de insulina representa la liberacin
de insulina sintetizada y almacenada en los
grnulos secretorios, la segunda fase representa la
secrecin de ambos, la insulina almacenada y la
insulina recin sintetizada.
La secrecin de insulina se relaciona a la dosis
total de glucosa y a su grado de administracin, la
respuesta pancretica mxima ocurre con 20 grs,
de glucosa intravenosa por 3 minutos en humanos,
en contraste a lo anterior se ha observado que la
secrecin de insulina estimulada por la glucosa va
oral es mucho ms variable, esto puede ser debido
a factores hormonales gastrointestinales y a
factores mecnicos como la velocidad del
vaciamiento gstrico. Se ha demostrado que la
secrecin de insulina por la glucosa oral contina
an despus de la ingesta de glucosa.
Acciones de la insulina a nivel celular

En nuestro organismo, las acciones de la insulina
se encuentran influenciadas por la interaccin con
otras hormonas. La insulina, es la hormona
dominante que dirige los procesos metablicos
durante el estado alimentado, acta en
coordinacin con la hormona del crecimiento y
IGF-I, la hormona del crecimiento es secretada en
respuesta a la insulina, dentro de otros estmulos,
previniendo la hipoglicemia inducida por la
glucosa. Otras hormonas contrarreguladoras
incluyen al glucagn, glucocorticoides y
catecolaminas. Estas hormonas tambin dirigen
los procesos metablicos en el estado no
alimentado.
El
glucagn
promueve
la
glucogenlisis, gluconeognesis y cetognesis (ver
figura 14). La relacin de insulina/glucagn
determina el grado de fosforilacin-desfosforilacin
de las enzimas relevantes del metabolismo. Las
catecolaminas promueven la liplisis y la
glucogenlisis; los glucocorticoides promueven el
catabolismo muscular, gluconeognesis y liplisis.
El exceso de la secrecin de estas hormonas
puede contribuir a la resistencia a la insulina en
ciertas situaciones. La resistencia a insulina en la
mayora de los casos puede ser producto por
defectos postreceptor (ver figura 14).
Msculo
La captacin de glucosa por el msculo es un
proceso esencialmente insulino-dependiente a
travs del GLUT4. En estado alimentado la
insulina promueve la sntesis de glucosa por medio
de la activacin de la glucgeno sintasa. Esto
permite que la energa sea liberada a travs de la
gluclisis anaerbica como sucede durante el
ejercicio intenso. Las clulas musculares no se
basan en la utilizacin de glucosa para obtener
energa durante el estado basal, cuando los
niveles de insulina son bajos. La insulina suprime
el catabolismo de protenas mientras la deficiencia
de insulina lo promueve, liberando aminocidos
para la gluconeognesis. En inanicin, la sntesis
de protena se encuentra reducida en un 50%. En
la resistencia a la insulina, la sntesis del
glucgeno muscular se encuentra deteriorada.
Tejido adiposo
El transporte glucosa hacia el interior del adipocito
en estado postprandial es un proceso insulinodependiente va GLUT4: la insulina estimula la
captacin de glucosa en este tejido, promueve la
lipognesis mientras suprime la liplisis. Los
adipocitos no dependen de la glucosa en estado
basal, la energa intracelular puede ser suplida por
la oxidacin de los cidos grasos en estados de
deficiencia de la insulina.
En la resistencia a la insulina, los efectos de la
insulina en el tejido adiposo son similares, pero en
el hgado el incremento del flujo de cidos grasos
libres promueve la produccin de las VLDL
(lipoprotenas de muy baja densidad)
Hgado
Mientras la captacin de glucosa hacia el hgado
no es un proceso insulinodependiente, existen
muchos procesos que se llevan a cabo dentro del
hgado que si son insulinodependientes. La
insulina promueve la sntesis de glucgeno

mientras la sntesis de protenas son moduladas.
La gluconeognesis y la produccin de los cuerpos
cetnicos se encuentran inhibidas cuando los
niveles de insulina aumentan.
Cerebro
Mientras que el cerebro no es dependiente de la
insulina, en relacin a la captacin intracelular de
glucosa, los receptores de insulina se han
localizado en el cerebro y se concentran en el
bulbo olfativo, hipotlamo, hipocampo, retina y
vasos de plexos coroideos y otras regiones de la
corteza cerebral. La insulina a nivel cerebral puede
actuar como un neuropptico, el cual se encuentra
involucrado en la saciedad, regulacin del apetito,
memoria y otros. La insulina puede ser transporta
hacia el cerebro desde el torrente sanguneo o ser
sintetizada localmente. A nivel del hipotlamo, la
leptina e insulina comparten una va de
sealizacin comn.
Fig. 14 principales acciones de la insulina (a) y glucagn (b) en tejidos perifricos.
HORMONAS GASTROINTESTINALES
Muchos pptidos se sintetizan y se liberan del
tracto gastrointestinal. Aunque su papel en la
regulacin de la funcin gastrointestinal se ha
conocido durante algn tiempo, ahora es evidente
que tambin influencian la conducta alimentaria.
Nuestra comprensin de cmo la sealizacin
neurohormonal intestino-cerebro regula la
homeostasis de la energa ha avanzado de
manera significativa en los ltimos aos. La grelina
es un pptido orexignico producido por el
estmago, que parece actuar como un iniciador de
comida. Seales de saciedad derivados del
intestino y el pncreas incluyen el pptido YY, el
polipptido pancretico, pptido similar al glucagn
1, oxintomodulina y colecistoquinina.
Investigaciones recientes sugieren que las
Hormonas intestinales pueden ser manipuladas
para regular el balance energtico en el ser
humano, y que los sujetos obesos conservan la
sensibilidad a las acciones de las hormonas
intestinales. Terapias basadas en hormonas
intestinales pueden proporcionar un eficaz
tratamiento para la obesidad.
Grelina
La grelina es la nica hormona orexgena
circulante en nuestro organismo que se conoce al
momento. Al contrario de los dems factores
perifricos que regulan el balance energtico
grelina acta aumentando la ingesta y la ganancia
de peso. La grelina se descubri como un ligando
endgeno para el receptor de la hormona del
crecimiento (GH). Sin embargo, esta hormona ha
demostrado una accin independiente del
crecimiento, aumentando la ingesta de alimentos y
el peso corporal. La grelina es un pptido de 28
residuos de aminocidos, se sintetiza al igual que
otras
como
una
hormona
precursora,
preproghrelina. Se sintetiza principalmente en las
clulas endocrinas del estmago, denominadas
clulas X/A que se encuentran en el fundus
gstrico. Cerca de 2/3 a 3/ 4 de la grelina
plasmtica es de origen gstrico. Menores
concentraciones de grelina se encuentran en todo
el intestino delgado, y duodeno, con una
produccin de aproximadamente 10 veces menor
que la del estmago y concentraciones

progresivamente menores distalmente.
La grelina se somete a modificacin
postraduccional con la unin covalente de un cido
graso de cadena media, tpicamente cido
octanoico, en el residuo serina-3, esta acilacin es
totalmente nica entre pptidos biolgicamente
activos y se requiere para que la grelina se pueda
unir y activar a su receptor clsico, el GHS-R1a. El
GHS-R1a se expresa ampliamente en el SNC y se
encuentra involucrado en la regulacin del apetito
y en el balance energtico en coordinacin con
ncleos hipotalmicos, el complejo vagal dorsal y
el sistema mesolmbico; perifricamente se
expresa en la pituitaria, y farmacolgicamente la
grelina acta tanto a nivel de la pituitaria y el
hipotlamo estimulando poderosamente la
secrecin de la hormona del crecimiento. Una
serie de diversas acciones biolgicas de la grelina
se han documentado, incluyendo los efectos sobre
la homeostasis de la glucosa, la motilidad del
intestino, la secrecin del pncreas exocrino, la
funcin cardiovascular, la inmunidad y la
inflamacin.
La relevancia fisiolgica de estas acciones sigue
siendo clara, y el importante papel de la grelina en
la regulacin del balance energtico es
generalmente aceptado. Cuando se administra
grelina en el SNC, sta estimula neuropptidos
involucrados en la ingesta de alimentos como
NPY, un potente neuropptido orexignico
conocido hasta la fecha.
La duracin de la estimulacin de la
alimentacinen respuesta a la administracin
central o perifrica de grelina es corta. De hecho,
varias lneas de evidencia sugieren que grelina
acta a travs de las neuronas NPY/AgRP del
ncleo arcuato del hipotlamo. Grelina estimula la
alimentacin ms potentemente cuando se inyecta
directamente en el ncleo arcuato y tambin
estimula la liberacin de NPY. Despus de una
comida, los alimentos pasan al estmago y al
intestino delgado, y un nmero de seales
gastrointestinales son liberados. Estos pptidos y
otras seales actan para optimizar el proceso
digestivo y algunos tambin funcionan a corto
plazo como seales de saciedad y, posiblemente,

como reguladores a largo plazo del peso corporal.
Colecistocinina CKK
CCK es la hormonaa prototipo de la saciedad. Hace
ms de 30 aos desde que se demostr que CCK
inhibe la alimentacin y la ingesta,, y sigue siendo
una de las hormonas ms intensamente
estudiadas del intestino. CCK se distribuye
ampliamente enel tracto gastrointestinal,
intestinal, pero
per se
sintetiza en mayor parte en el duodeno y el
yeyuno.. Se libera rpidamente en los tejidos
circundantes y la circulacin en respuesta a
nutrientes en el intestino, en particular
particular, alimentos
grasos y ricos en protenas, con niveles de
aumento de aproximadamente
imadamente 5 veces
postprandialmente. Adems de la inhibicin
inhibi
de la
ingesta de alimentos, sus principales
principal acciones
incluyen el retraso
etraso del vaciamiento gstrico,
estimulando la secrecin
crecin de enzimas pancreticas
pancreticas,
y estimulando la contraccin de la vescula biliar.
En conjunto, estas acciones promueven la efectiva
digestin de grasa y protenass en el intestino
delgado que coinciden con la entrega de nutrientes
y con la capacidad de digestin.
Existen dos receptor de CCK acoplado a protena
protenas
G. los receptores CCK-A
A (tambin denominados
Fig. 15:: procesamiento del preproglucagon en diversos tejidos
CCK-1) se encuentran en el pncreas

pncreas, en las vas
vagales aferentes y en neuronas entricas.
Receptores CCK-A
A tambin se encuentran en todo
el cerebro, incluyendo el ncleo del tracto solitario,
solitario
el rea postremaa y el hipotlamo dorsomedial;
dors
receptores CCK-B se distribuyen por todo el
cerebro, estn presentes en el nervio vago
aferente, y se encuentran en el estmago. La
administracin de la CCK, a los
os seres humanos y
los animales, inhibe la ingesta de alimentos
alimentos. El
receptor principal a travs del cual ejerce la CCK
sus efectos, es el receptor CCK -A.
La oxintomodulina y GLP1
La oxintomodulina y GLP-11 son productos del
preproglucagn. Preproglucagn se expresa en el
pncreas, en las clulas L del intestino, y en el
Ncleo del tracto solitario (NTS) del tronco cerebral
y se somete a procesamiento diferencial por medio
de las prohormonas convertasas 1 y 2
dependiendo del sitio de sntesis. En el pncreas,
el procesamiento del preproglucagon produce
glucagn y el polipeptido pancretico relacionado a
glicentina, mientras las secuencias GLP (glucagn
like peptide) permanecen dentro de un polipeptido
sin cambios, el fragmento mayor del proglucagon.
El procesamiento postraduccional en el intestino y

cerebro son muy similares (ver figura 15).
1 En estos
tejidos, el glucagn permanece en un pptido
mayor, glicentina, que se cree que es inactivo.
inactivo La
Glicentina se escinde an mss para producir
oxintomodulina y un polipptido relacionado
rela
con la
glicentina. La oxintomodulina es un pptido de 37
aminocidos que comprende los 29 aminocidos
del glucagn con una extensin de ocho
aminocidos en el extremo carboxilo-terminal.
carboxilo
Los
otros productos importantes del procesamiento del
preproglucagn en el intestino y en el cerebro son
2 pptidos, el pptido similar al glucagn, GLP
GLP-1 y
GLP-2.GLP - 1 y la oxintomodulina, junto con el
polipptido YY y CCK son liberados de las clulas
L intestinales
les en respuesta a la ingesta de
alimentos y parecen que actan en parte como
una seal de saciedad as como tambin puede
participar en regulacin del peso corporal a largo
plazo.
GLP-1 es el ms poderoso de las incretinas en

nuestro organismo y es la basee de diversos
medicamentos que sirven para el tratamiento para
la diabetes tipo 2, la inyeccin perifrica de GLP
GLP-1
inhibe la ingesta de alimentos, las personas con
obesidad que reciben subcutneamente GLP
GLP-1
durante 5 das antes de las comidas, redu
redujeron su
ingesta calrica alrededor
lrededor del 15% y han perdido
0.5
.5 kg de peso. La oxintomodulina es un pptido
anorexignico efectivo en humanos. Una infusin
de oxintomodulina a sujetos con peso corporal
normal, reduce inmediatamente la ingesta calrica
alrededor del 19.3%,, una probable explicacin de
este efecto es debido a la inhibicin de la grelina y
a diferencia de GLP-1,
1, la oxintomodulina es una
incretina menos potente pero tiene ms efectos
sobre el peso corporal.
Fig. 16 algunos pptidos intestinales

es e interacciones con otras hor
hormonas
monas que regulan la ingesta y el peso corporal.
ADIPOCINAS
En las ltimas dos dcadas, nuestra visin del
tejido adiposo ha sufrido un cambio dramtico de
un tejido inerte de almacenamiento de energa a
un rgano endocrino activo. El tejido adiposo se
comunica con otros rganos centrales y perifricos
para la sntesis y secrecin de una serie de
molculas que generalmente nos referimos como
adipocinas. Los niveles de algunas adipocinas se
correlacionan con estados metablicos especficos
y tienen el potencial de impactar directamente
sobre la homeostasis metablica de nuestro
sistema. Una desregulacin de adipocinas se ha
relacionado con la obesidad, la diabetes mellitus
tipo 2, hipertensin, enfermedad cardiovascular, y
una lista cada vez mayor ms grande de cambios
patolgicos en un nmero de rganos.
Adiponectina
Funcionando como un sensibilizador de la insulina,
el aumento de la adiponectina circulante tiene un
gran potencial para fines teraputicos. En los
ratones ob/ob, as como en ratones diabticos, la
administracin de adiponectina recombinante
(incluso despus del desarrollode la diabetes) ha
mejorado significativamente la hiperglicemia.
Adems, la adiponectina es fundamental para la
accin para PPARpara desarrollar su potencial
antidiabtico completo.
Como parte de sus funciones beneficiosas, la
adiponectina se considera que tiene actividades
antiinflamatorias,
anti-apoptticas
y
proangiognicos.
Niveles
disminuidos de
adiponectina se han encontrado en enfermedades
cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 (DM2),
lipodistrofia, la esteatosis heptica no alcohlica, la
hipertensin esencial, y la enfermedad arterial
coronaria. Se ha informado que existe la
hipoadiponectinemia gentica causada por una
mutacin de sentido errneo, estos pacientes
portadores de esta mutacin tambin muestran
mayor propensin a desarrollar Sndrome
metablico. Como la disminucin de la
adiponectina precede al desarrollo de resistencia a
la insulina y al infarto de miocardio en los seres
humanos, los niveles bajos de adiponectina es
probable que sean un componente causal de esos

trastornos.
Leptina
La leptina fue la primera adipocina descubierta que
tienen un papel en la modulacin de la adiposidad,
y sigue siendo la mejor estudiada. La leptina es
secretada casi exclusivamente por el tejido
adiposo, y sirve como un importante 'adipostat'
para la represin de la ingesta de alimentos y la
promocin del gasto energtico. Como era de
esperar, los animales y los seres humanos con
mutaciones en el gen que codifica la leptina o en el
receptor de leptina, son obesos. El receptor de la
leptina se expresa en niveles bajos en numerosos
tejidos, pero se encuentra en altos niveles en el
hipotlamo medio basal, particularmente el ncleo
arqueado, el ncleo ventromedial y el ncleo
dorsomedial. La activacin del receptor de leptina
en estos sitios conduce a la represin de las vas
orexignicas (por ejemplo, los que implican al
Neuropeptido Y, NPY, y el pptido relacionado con
agouti, AgRP) y la induccin de vas anorexgenos
(aquellos
que
involucran
a
la
proopiomelanocortina, POMC, y al transcrito
relacionado a cocana y a anfetamina, CART). La
leptina es una protena multifuncional secretada
primariamente por los adipocitos, adems de su
papel bien descrito en el balance de energa, la
leptina tiene efectos notables en la homeostasis de
la glucosa, ya que invierte la hiperglucemia. La
leptina tambin mejora la homeostasis de la
glucosa en ratones lipodistrficos, y en seres
humanos con lipodistrofia congnita de leptina. En
primer lugar, la leptina mejora la sensibilidad a la
insulina en los msculos. La leptina tambin
reduce los niveles de lpidos intra-miocelulares a
travs de una combinacin de la activacin directa
de la protena activada por AMP (AMPK) y
acciones indirectas mediadas a travs de vas
neuronales centrales. La leptina tambin mejora la
sensibilidad a la insulina en el hgado.
Omentina
Omentina es otro pptido secretado principalmente
por la grasa visceral. Como visfatina, tiene efectos
positivos en la captacin de glucosa, aunque la

omentina funciona como un sensibilizador de
insulina. Curiosamente, omentina se produce en
cantidades considerables por el tejido adiposo en
los seres humanos.
Visfatina
La conexin entre la adiposidad visceral y la
resistencia a la insulina ha llevado a varios grupos
de investigacin a tratar de identificar los
productos secretados derivadas especficamente
por este tejido . El primero de tales protenas
reportado fue visfatina, que haba sido identificado
en clulas inmunes aos anteriores como factor de

proliferacin de clulas pre-B, (PBEF). Hubo varios
aspectos sorprendentes de este descubrimiento,
incluyendo el hecho de que visfatina no promueve
la resistencia a la insulina, por el contrario, tiene un
efecto saludable en la captacin de glucosa
mediada por la unin directa y la activacin del
receptor de la insulina. Visfatina circula en
concentraciones muy por debajo de los de la
insulina (<10%), sin embargo el ayuno y la
alimentacin no regulan su expresin, por lo que
es dudoso que visfatina por s sola sea un factor
importante en la sealizacin de la insulina.
Fig. 17: algunas adipocinas antihiperglicemicas y pro-hiperglicmicas.

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BIOQUIMICA DE LAS HORMONAS Y SU RELACION CON EL METABOLISMO

El hipotlamo es una de las estructuras del

premotoras y motoras en el tronco enceflico y la

Fig. 1: esquema del hipotlamo y su relacin con otras estructuras cerebrales

Douglas Velsquez,, Depto. de Bioqumica, UES

PRINCIPALES PEPTIDOS HIPOTALAMICOS QUE SE RELACIONAN DIRECTAMENTE A LA

La glndula pituitaria (Hipfisis) se encuentra

la eminencia media del hipotlamo. La hipfisis

Fig. 2: esquema de la hipfisis con sus componentes

Todas las hormonas del eje hipotlamo-hipfisis

Douglas Velsquez, Depto. de Bioqumica, UES

sistemas de control de retroalimentacin positivos,

Fig. 3: niveles de regulacin del eje Hipotlamohipfisis-rgano diana

El control hipotalmico est mediada por las

de la superficie celular de la hipfisis anterior. A

Fig. 4: ejemplos de retroalimentacin negativa y positiva

Douglas Velsquez, Depto. de Bioqumica, UES

A continuacin abordaremos brevemente algunas

varias formas heterogneas. El pptido de 22 kd

ejerce efectos anti-insulina potentes en sitios

este procesamiento incluyen ACTH y -lipotropina,

induciendo la sntesis de la hormona tiroidea y su

La glndula tiroides es uno de los ms grandes e

La glndula se compone de unidades esfricas

Fig. 5: Tiroides normal y folculos tiroideos.

El ncleo no tiene caractersticas distintivas y el

Douglas Velsquez, Depto. de Bioqumica, UES

apicalmente. Los lisosomas y mitocondrias se

La tiroglobulina est presente en el plasma de

Fig. 6 principales hormonas tiroideas Tiroxina (T4 ) y

La fuente de yodo del organismo depende

yoduro, organificacin y acoplamiento. Esto

Debido a que la concentracin de yoduro en el

Douglas Velsquez, Depto. de Bioqumica, UES

proporcionan grandes cantidades

Otra de las protenas importantes e involucradas

celular apical, la cual cataliza la desyodacin de

Douglas Velsquez, Depto. de Bioqumica, UES

las especies, siendo la micropinocitosis que

variedad de yodotironinas y sus derivados

glicerol proveniente de la liplisis, aminocidos de

cordones radiales entre la red fibrovascular. La

Fig. 8. Glndulas suprarrenales y con sus diferentes zonas.

Sintesis de hormonas esteroidales

resultantes se fusionan con lisozomas y

La progesterona es hidroxilada a 17-OH

Fig. 9 sntesis de las hormonas suprarrenales.

Douglas Velsquez, Depto. de Bioqumica, UES

desoxicortisol a cortisol por medio de la enzima

Douglas Velsquez, Depto. de Bioqumica, UES

Ms del 90% de cortisol circulante se une, en su

Douglas Velsquez, Depto. de Bioqumica, UES

Los glucocorticoides tambin inducen resistencia a

pptido seal forma proinsulina, que adquiere su

no ms del 6 % de la secrecin de los islotes de

Fig. 11: procesamiento de la preproinsulina a insulina y sus aminocidos constituyentes.

La secrecin de insulina es influenciada por

crucial en la utilizacin de la glucosa y su

agonistas, pueden influenciar el proceso de la

Fig.12: farmacocintica de la insulina humana y sus anlogos

Douglas Velsquez, Depto. de Bioqumica, UES

La inversin de la lisina en la posicin B29 y la

Fig. 13: estructura de los anlogos de insulina

Mecanismo de la secrecin de la insulina