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Cncer de pncreas.
Epidemiologa
y factores de riesgo
MEMORIAS.
CNCER
DE PNCREAS

Cncer de pncreas. Epidemiologa y factores de riesgo

Dr. Guillermo Robles-Daz, Dra. Daniela Fastag
Laboratorio de Hgado, Pncreas y Motilidad. Departamento de Medicina Experimental. Facultad de Medicina. UNAM, Mxico, D.F.

EPIDEMIOLOGA
El cncer de pncreas representa por lo menos 2% de
todos los cnceres a nivel mundial.1 La mayora de los
casos corresponden a adenocarcinoma de clulas ductales, seguidos de otros tipos de tumores del tejido exocrino, mientras la minora son de clulas endocrinas (< 8%
en el Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn); por lo tanto, casi todos los estudios epidemiolgicos de cncer de pncreas se refieren
en general a neoplasias de tipo exocrino. Es la cuarta
causa de muerte por cncer en EUA en hombres y mujeres y es la sexta en Europa.2 En Mxico ocupa el quinto
lugar en hombres y el sptimo en mujeres.3 El mayor
impacto del cncer de pncreas lo constituye el hecho
de que fallecen casi el mismo nmero de casos que se
diagnostican. Por ejemplo, la estimacin en el 2007 para
EUA es de 37,170 nuevos casos de cncer de pncreas
con 33,370 muertes. En este pas se estima que la sobrevida a los cinco aos del diagnstico es de 4.6,4 similar a
la sobrevida media encontrada en Europa en donde fue
de 4, 6 y 16%, a los cinco, tres y un ao, respectivamente.5 Estas cifras pueden ser la expresin de la conducta
biolgica del tumor y tambin de que ms de 80% de los
casos se diagnostican en estadios avanzados.
El cncer de pncreas es ms comn en hombres que
en mujeres, aunque esta diferencia es menos aparente
conforme aumenta la edad.2,6 Es raro encontrarlo en las
primeras tres dcadas de la vida, posteriormente su incidencia se incrementa de manera exponencial hasta llegar a un mximo entre la sptima y octava dcadas de la
vida.7 Por lo tanto, el riesgo de padecer cncer de pncreas aumenta con la edad.
En una revisin de Corcos y Ruszniewski6 se menciona que hay tres distintas poblaciones de riesgo de
acuerdo con la incidencia del cncer: alto (> 10/100,000)
en afroamericanos de EUA, en Canad, Europa del Este
y Australia; riesgo medio (6-9/100,000) en blancos norteamericanos, Europa Occidental, algunos pases de
Amrica Latina, Japn y China; y riesgo bajo (< 6/
100,000) en frica, Sudamrica, India, Hong-Kong y

Vietnam. Por otra parte, tambin se observan diferentes

cambios en la incidencia de la neoplasia como incremento en Japn (por ejemplo, de 1.4 a 12.5/100,000 en
hombres de 1950 a 1995) y Europa del Este, mientras
que permanece sin cambio o se reduce en otras como en
EUA.2,6 En general el cncer de pncreas es ms frecuente en pases desarrollados y en zonas industrializadas,1 aunque no hay evidencia de algn factor de riesgo
industrial especfico. Tambin se ha observado con mayor frecuencia en zonas urbanas y en algunas poblaciones se ha asociado con niveles socioeconmicos altos, aunque en otras son los individuos con niveles ms
bajos los afectados.
FACTORES DE RIESGO
Los datos epidemiolgicos en el cncer de pncreas sugieren la existencia de probables factores de riesgo asociados con el estilo de vida, alimentacin u otras caractersticas de la poblacin afectada. La lista de factores
propuestos es grande e incluye tanto a los de origen endgeno como exgeno; sin embargo, slo pueden considerarse como posibles causas a la susceptibilidad gentica y al tabaquismo que pudieran ser responsables de
hasta de 10 y 25% de los casos de cncer de pncreas,
respectivamente. Existen otros factores de riesgo en el
desarrollo de esta neoplasia que se mencionarn ms
adelante y que han sido propuestos con grados variables
de evidencia de acuerdo a diversos estudios realizados.2,6,8-11 Entre los que de forma ms consistente se han
asociado con el desarrollo de esta neoplasia son la pancreatitis crnica, diabetes mellitus y obesidad, como
agentes endgenos y la exposicin a diversas substancias como algunos solventes hidrocarburos y plaguicidas entre los exgenos. La poblacin expuesta a otros
factores exgenos como los dietticos o ambientales
puede ser muy amplia y son pocos los casos afectados o
en quienes se puede establecer una relacin causal directa, adems de que los resultados no son reproducidos
en todos los estudios. Es probable que estos agentes acten como cofactores que requieren la presencia de otros

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en un mismo individuo para que se desarrolle el cncer,
por ejemplo, predisposicin gentica o alteraciones anatmicas ms la suma de uno o varios factores ambientales. Recientemente se ha informado que el tabaquismo y
la historia familiar de cncer de pncreas y diabetes
mellitus son sinrgicos en el desarrollo del cncer, por
lo que algunos factores podran ser aditivos y compartir
vas de carcinognesis.2,6,9,12
Factores endgenos de riesgo
Factores hereditarios. Se considera que de 5 a 10%
de los cnceres de pncreas tienen un factor hereditario
identificado de acuerdo con patrones de herencia mendelianos y a la asociacin con enfermedades hereditarias como pancreatitis y sndromes cancerosos. No se ha
establecido de manera definitiva un gen relacionado con
el cncer de pncreas, por lo tanto, es de gran inters
conocer la historia de los pacientes para identificar familias susceptibles a desarrollarlo. Entre los obstculos
para esta identificacin se encuentra la dificultad para
establecer el diagnstico en generaciones previas, la baja
penetrancia de la mutacin deletrea, su variable expresin fenotpica y el impacto del medio ambiente para la
expresividad del cncer. Si bien el riesgo de desarrollar
cncer de pncreas se incrementa con cada miembro de
una familia que es afectado, el antecedente familiar de
cualquier tumor maligno tambin lo aumenta. En general, se pueden establecer tres condiciones clnicas distintas con predisposicin hereditaria para desarrollar esta
neoplasia: cncer de pncreas familiar, pancreatitis hereditaria y sndromes hereditarios de cncer con afeccin extrapancretica.8-10,3
Cncer de pncreas familiar. Se ha definido que existe
cncer de pncreas familiar cuando existen por lo menos dos familiares de primer grado que han sido diagnosticados por histologa y que no tienen criterios de
algn otro sndrome hereditario canceroso, aunque tambin se han incluido casos cuando tres o ms familiares
de cualquier grado estn afectados y uno de ellos se diagnostic antes de los 50 aos de edad. La forma de herencia sugiere un patrn autosmico dominante. El riesgo
de desarrollar el cncer en familiares de primer grado se
ha calculado de 18 veces cuando hay dos casos y llega a
57 veces cuando son afectados tres o ms miembros de
una familia.9 Este riesgo puede incluso ser mayor cuando existe historia de tabaquismo.11,13
Recientemente se identific una mutacin del gen
Palladin en los miembros afectados en diferentes generaciones de una familia con cncer de pncreas y tam-

Robles-Daz G y col.
bin en casos espordicos. Es ms, se observ sobreexpresin del RNA Palladin en lesiones precancerosas
como displasia desde los primeros grados como en neoplasias intraepiteliales conocidas como PanIN por sus
siglas en ingls pancreatic intraepithelial neoplasia
(PanIN 1: hiperplasia, PanIN 2: displasia de bajo grado y PanIN 3: carcinoma in situ). Este gen se encuentra
en un locus de sensibilidad para adenocarcinoma pancretico previamente identificado en la localizacin
4q32-34 del cromosoma. La mutacin altera el citoesqueleto celular afectando la morfologa, movimiento y
diferenciacin celular, pudiendo contribuir a la capacidad para invadir y migrar que tienen las clulas tumorales.8,14,15
Pancreatitis hereditaria. La pancreatitis hereditaria
es una forma poco frecuente de inflamacin pancretica
que se caracteriza por episodios frecuentes de pancreatitis aguda que inician en la infancia y antes de los 25
aos de edad aparecen datos clnicos de pancreatitis crnica. La mayora de los casos son causados por mutaciones en el gen del tripsingeno catinico (PRSSI) que
lleva a una activacin prematura de la tripsina o a su
desactivacin alterada. Aun cuando se han identificado
alrededor de 25 mutaciones en el gen PRSSI, cerca de
70% de los casos se deben a las mutaciones R122H y
N291. Por lo menos la mitad de los pacientes hacen pancreatitis crnica y tienen un riesgo de cncer de pncreas hasta de 40% asociado al tiempo de duracin de la
enfermedad. En general a los 30 aos de iniciada la pancreatitis crnica aparece el cncer y el riesgo puede duplicarse en pacientes fumadores.8
Enfermedades y sndromes hereditarios de cncer con
afeccin extrapancretica. Estas enfermedades son poco
frecuentes, pero su diagnstico obliga al clnico a tomar
en cuenta la posibilidad del desarrollo ulterior de cncer
de pncreas.
Sndrome de Peutz-Jegher: Es una enfermedad
autosmica dominante que se caracteriza por plipos hamartomatosos gastrointestinales y lesiones
pigmentadas en mucosa oral, labios, pies, dedos,
vulva y conjuntiva. Las manifestaciones se inician
en la infancia y se conoce que incrementa el riesgo
de desarrollar otras neoplasias gastrointestinales
adems del cncer de pncreas.16 El riesgo se incrementa con la edad hasta 57% a los 70 aos y es
el sndrome que tiene el mayor riesgo de desarrollar cncer de pncreas dentro de este grupo de entidades. La mutacin en el gen supresor STK1/
LKB1 es la nica conocida, sin embargo, tambin

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Cncer de pncreas. Epidemiologa y factores de riesgo

se han encontrado pacientes con cncer que no presentan ninguna mutacin.13,17

Mltiples nevos atpicos y melanoma familiar:
Es un sndrome en el que los miembros afectados
de una familia presentan mltiples nevos benignos, nevos atpicos y melanomas en combinacin
con otros cnceres como de endometrio, mama, pulmn y cncer de pncreas.8 Tiene un patrn de herencia autosmica dominante que se ha asociado
con ms de una mutacin, pero slo la que afecta
al gen supresor CDKN2A en el cromosoma 9p21
que codifica para la protena p16 se asocia al cncer de pncreas. En general los pacientes con este
sndrome tienen un riesgo de hasta 22 veces mayor
de presentar cncer de pncreas.8,18
Cncer de mama/ovario asociado al gen BRCA1/
2: Este sndrome se caracteriz en un inicio por el
mayor riesgo de presentar cncer de mama y ovario en particular en la poblacin juda Ashquenazi.
Se hereda de forma autosmica dominante y se relaciona con mutaciones en los genes supresores de
tumor BRCA 1 y BRCA 2.8 La expresin de estos
ltimos son los ms frecuentes en casos de cncer
de pncreas con agregacin familiar, incluso sin
historia de neoplasias en ovario o mama, ya que se
ha observado en 19% de familias europeas que tienen al menos dos familiares con cncer de pncreas y en 17% de familias en donde hay tres o
ms casos afectados por este tumor pancretico.
La mutacin 6174delT en BRCA2 se ha encontrado en algunas de familias, en particular de judos
Ashquenazis, as como en casos de cncer de pncreas espordico.8,10,13,19
Poliposis adenomatosa familiar: Es causada por
una mutacin en el gen APC (5q21) por sus siglas
en ingls Adenomatous Polyposis coli. Se caracteriza por mltiples adenomas en colon con potencial progresin a cncer y tumores en otros rganos. Se hereda en forma autosmica dominante y
se ha observado que los miembros de estas familias tienen un mayor riesgo de desarrollar lesiones
precancerosas del tipo PanIN y neoplasia intraductal papilar mucinosa.10,20
Cncer colorrectal hereditario no asociado a
plipos: Es una causa rara de cncer de pncreas
que tambin puede asociarse a otros tumores en
endometrio, ovario, mama, urter y vas biliares,
entre otros. Es causado por una mutacin en los
genes de reparacin MSH2 y hMLH 1 que codifican para una protena que corrige pequeos erro-

res que se presentan durante la replicacin de

DNA.6,8,10,13
Enfermedades y otras condiciones clnicas. Diabetes mellitus tipo 2 (DM 2). Existe una controversia acerca de si la DM 2 es un factor de riesgo o forma parte de
la fisiopatologa del cncer de pncreas al ser una de las
manifestaciones de la propia enfermedad, ya que hasta
80% de los pacientes tienen DM 2 o intolerancia a la
glucosa y 39% de ellos se diagnostican al mismo tiempo
que se detecta el cncer de pncreas.9,21 En un metaanlisis basado en 20 estudios demostr que el antecedente
de DM con ms de cinco aos de evolucin aumenta el
riesgo de cncer de pncreas hasta dos veces.21 Este riesgo
ha sido reproducido en estudios ms recientes incluso
con ms de 10 aos de duracin de la la DM 2 previo al
diagnstico de la neoplasia.9,11
El cncer de pncreas puede desarrollar DM al incrementar la resistencia a la insulina, suprimiendo la secrecin de insulina y alterando la conversin de proinsulina.
Es difcil determinar el periodo de latencia del cncer de
pncreas y podra tomar ms de 10 aos en el desarrollo
en general, lo que puede indicar que en algunos casos la
DM es un epifennemo del cncer de pncreas. Se propone que la hiperinsulinemia, niveles altos de glucosa y cidos grasos libres en sangre promueven el crecimiento
del cncer de pncreas. No se ha encontrado relacin
entre el tiempo de duracin de la DM 2 y el desarrollo de
cncer, en un estudio reciente se observ que el riesgo
es mayor en los pacientes que son tratados con insulina
e hipoglucemiantes orales al mismo tiempo.9
Pancreatitis crnica. La pancreatitis crnica es un
trastorno en el cual hay un dao tisular irreversible con
inflamacin persistente e incremento en el recambio celular. Comparte factores de riesgo con el cncer de pncreas, entre ellos el tabaquismo, alcoholismo y la DM 2.
Independientemente de la pancreatitis hereditaria, las
pancreatitis que son secundarias a otras etiologas tambin son un factor de riesgo para desarrollar cncer de
pncreas por el dao crnico tisular, as como otros factores asociados que pueden estar implicados como los
ambientales, genticos o anatmicos (alteraciones ductales del tipo de metaplasia o PanIN).6,9,10
Obesidad. El papel de la obesidad en el riesgo de desarrollar cncer de pncreas debe considerar otros factores asociados como los dietticos y la DM. Aun cuando los primeros anlisis en la dcada de los 90s no
mostraban evidencias de asociacin entre obesidad y
cncer de pncreas, en 10 estudios de cohorte recientes
se demostr un incremento de riesgo de desarrollar cn-

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cer de pncreas en pacientes con un IMC > 30 en comparacin con aquellos con IMC < 25. Adems, un metaanlisis de 14 estudios encontr que los pacientes obesos tienen un riesgo de 19% para cncer de pncreas y
existe una relacin positiva con otras medidas asociadas
con la obesidad como ganancia de peso, incremento en
el ndice cintura cadera e IMC a la edad de 40 aos.2,22
Los mecanismos que podran participar en el desarrollo de cncer pancretico en pacientes obesos se han
postulado en relacin con proliferacin celular en los
islotes, insulina, resistencia a la insulina, IGF y estrs
oxidativo.22
Historia de ciruga del aparato digestivo: Colecistectoma y gastrectoma. Existe controversia entre si
existe o no una relacin entre colelitiasis, colecistectoma y cncer de pncreas, en varios estudios de casos y
controles se plantea como un factor de riesgo mientras
en otros se demuestran lo contrario.9 En un estudio de
casos y controles se encontr que los pacientes con 20 o
ms aos transcurridos entre la colecistectoma y la deteccin de cncer de pncreas tenan una riesgo de 70%.23
En otro estudio de casos y controles no se encontr ninguna relacin entre colelitiasis, colecistectoma y cncer de pncreas, al eliminar variables que pudieran confundir, como son la obesidad, tabaquismos, pancreatitis
crnica, consumo de alcohol e historia familiar de cncer de pncreas.2,9
Los pacientes con historia de gastrectoma parcial por
enfermedad benigna se han identificado como un grupo
con riesgo mayor de cncer de pncreas despus de los
20 aos de la intervencin.6,10
Factores exgenos de riesgo
Tabaquismo. Es el principal factor de riesgo relacionado con el desarrollo de cncer de pncreas. Se ha observado que 25% de los cnceres de pncreas podran
atribuirse al tabaquismo y con slo dejar de fumar por
dos aos se reduce el riesgo en 48%. Despus de diez
aos de suspender el tabaquismo el riesgo es similar al
de la poblacin que nunca fum.12 Hasta la actualidad
hay controversia en la asociacin entre el cncer de pncreas y fumadores pasivos o fumadores de tabaco en puro
o en pipa de agua. Un estudio reciente de casos y controles no pudo establecer incremento en el riesgo de fumadores pasivos sin historia de tabaquismo y cncer de
pncreas.24
Las caractersticas ms importantes a considerar en
la asociacin del tabaquismo con el desarrollo de la neoplasia pancretica son la duracin y el nmero de ciga-

Robles-Daz G y col.
rros fumados al da.24 Otro factor de mayor susceptibilidad al efecto carcinognico del tabaquismo se podra
explicar con la hiptesis de la existencia de variaciones
genticas en el metabolismo de carcingenos del tabaco
como las aminas aromticas y aminas heterocclicas,
expresadas por polimorfismos de citocromo P4501A2
(CYP1A2) y N-acetiltransferasa 1 y 2 (NAT1 y NAT2).
En un estudio de los polimorfismos CYP1A2 *1D y
CYP1A2*1F, NAT1 y NAT2, realizado en 365 pacientes
con adenocarcinoma pancretico, se ha demostrado que
el genotipo NAT1 (acetilador rpido) representa un factor de riesgo en particular para mujeres y no fumadores
que con la expresin conjunta del alelo CYP1A2*1F se
observa un efecto sinrgico. Entre los fumadores con
tabaquismo intenso el riesgo mayor se asoci con varios
genotipos, aunque el riesgo se incrementa predominantemente en presencia de los polimorfismos de los genes
CYP1A2*1F y NAT1 (acetilador rpido).25
El tabaquismo parece tener un efecto sinrgico en la
aparicin de carcinoma en sujetos con predisposicin
gentica como se haba mencionado con anterioridad y
en pacientes con DM.8,9
Dieta. Por muchos aos se propuso que exista una
relacin entre diferentes componentes de la dieta y el
cncer de pncreas, como que el consumo de grasas,
carne y carbohidratos incrementan el riesgo, y el consumo de frutas y verduras en particular fibra, folatos y vitamina C, lo disminuan. Sin embargo, no existen datos
contundentes que demuestren una verdadera asociacin,
ya que estas observaciones son producto de estudios con
limitaciones metodolgicas que ameritan nuevos estudios con mayor precisin.2,10,22 En particular nos mencionares al alcohol y al caf por la atencin que se les ha
prestado como factores de riesgo en revisiones y varios
estudios dirigidos a investigarlos.
Alcohol. El consumo de alcohol en grandes cantidades es un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis crnica, sin embargo, no se ha logrado relacionar
con el cncer de pncreas, en varios estudios de casos y
controles se ha mostrado relacin, mientras que en la
mayora se propone que no es un factor de riesgo. Esta
discrepancia podra deberse a que el consumo de alcohol y de tabaco estn generalmente asociados y en los
estudios que encuentran un riesgo elevado no lo ajustan
para el riesgo dado por tabaquismo en los mismos pacientes.2,6,10
Caf. Hace ms de 25 aos que se estableciera una
posible relacin entre el consumo de caf y el cncer de
pncreas, pero investigaciones posteriores descartaron
que el caf sea un factor riesgo. El ltimo estudio de

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Cncer de pncreas. Epidemiologa y factores de riesgo
cohorte realizado en el 2001 no encontr asociacin entre la ingestin de caf y cncer de pncreas.26
Exposicin ambiental a qumicos. La exposicin a
algn agente ambiental nocivo se ha asociado en 5 a 12
% de los casos de cncer de pncreas. Entre las sustancias identificadas con mayor evidencia se encuentran
plaguicidas (compuestos organoclorados, en particular
el DDT), solventes usados para desengrasar metales o
en tintoreras (tricloroetileno, difenilos policlorados, cloruros de metilo y vinilo, hidrocarburos alifticos y alicclicos y estireno) y nquel. Cuanto mayor sea el tiempo
de exposicin a estas sustancias, mayor riesgo habr de
sufrir cncer de pncreas. Es conveniente sealar que
las interacciones entre estos agentes, los hbitos y la
susceptibilidad gentica, entre otros factores, no han sido
consideradas en la mayora de los metaanlisis que establecen el mayor riesgo de cncer con la exposicin a
estos qumicos.6,10,11
Otros
Esteroides sexuales. Existen evidencias que relacionan a los esteroides sexuales con el desarrollo de cncer
de pncreas, sin embargo, poco impacto han tenido en la
deteccin o tratamiento del tumor. Se ha sugerido que la
multiparidad y lactancia, as como los estrgenos ovricos otorgan proteccin en la edad reproductiva a las
mujeres, principalmente el estradiol, ya sea por el efecto antiandrgeno o por una propiedad intrnseca de los
mismos. En hombres con adenocarcinoma de pncreas
se ha observado un aumento relativo de la dihidrotestosterona con disminucin de la testosterona. Se ha descrito que la expresin de receptores para hormonas esteroides en el tumor se relaciona con el grado de
diferenciacin de las clulas cancerosas, invasin y la
respuesta al tratamiento hormonal. Otras neoplasias
como el tumor qustico-papilar de pncreas se presenta
con mayor frecuencia en mujeres en edad reproductiva
y se acelera el crecimiento durante el embarazo, por lo
tanto se ha relacionado ampliamente con los estrgenos y la progesterona circulante, adems se han encontrado receptores para progesterona y estrgenos en el
tumor.11,27
Aspirina. En algunos estudios experimentales se ha
propuesto que la utilizacin de aspirina y antiinflamatorios no esteroideos podran actuar como factores protectores para el desarrollo de cncer de pncreas. Sin embargo, en estudios de cohortes se demostr un incremento
en el riesgo de padecer cncer de pncreas en mujeres
que toman ms de cinco aspirinas a la semana por ms

de diez aos. Hasta ahora, no existen datos clnicos o

epidemiolgicos que apoyen una relacin definitiva de
estos frmacos el desarrollo de neoplasia pancretica.2
Actividad fsica. Se ha considerado que la actividad
fsica puede influir en el riesgo de cncer de pncreas, sin
embargo, la asociacin positiva encontrada en poblacin
sedentaria o la negativa en individuos con mayor actividad fsica, puede estar relacionada con la obesidad y el
efecto del ejercicio en la resistencia a la insulina, ya que
el efecto protector de la mayor actividad fsica no es aparente en individuos con peso normal.2
DETECCIN TEMPRANA
EN POBLACIONES DE RIESGO
La identificacin de factores de riesgo y la adecuada
evaluacin del riesgo permitir por una parte, establecer
poblaciones susceptibles de vigilancia para la deteccin
oportuna del cncer y, por otra, recomendar conductas
que puedan bajar los riesgos, en particular aquellos relacionados con hbitos de vida de los pacientes. Los retos
existentes son el pobre arsenal diagnstico con que se
cuenta, ya que no hay marcadores tempranos de la neoplasia, la conducta biolgica agresiva del tumor, la mayora se encuentra en estadios avanzados y es muy difcil de utilizar en clnica una estrategia de prevencin. Se
considera que individuos con riesgo diez veces mayor
que la poblacin general, como son miembros de familias de cncer de pncreas o alguno de los sndromes
hereditarios, pueden en la actualidad ser vigilados en
centros especializados que cuenten con manejo protocolizado y multidisciplinario. En la actualidad hay mtodos de imagen cada vez ms precisos como el ultrasonido endoscpico que permite la toma de biopsias y ha
logrado la identificacin oportuna de casos resecables
aunque se pueden incluir casos falsos positivos.28 Se
deber seguir investigando hasta establecer el o los mtodos ms eficientes para vigilancia y la frecuencia de
sta, ya que en un estudio reciente se observ que la
resecabilidad del cncer de pncreas se incrementa cuando se identifica seis meses antes de aparecer las manifestaciones clnicas relacionadas con el tumor, incluida
la DM de reciente inicio.29
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