Monografía HTLV - GCastro PDF

VIRUS LINFOTROPICO
DE CELULAS T
HUMANAS
Carga Proviral en la Infeccin por HTLV-1
Gonzalo M. Castro
2012
VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

Gonzalo M. Castro
INDICE
1.- Introduccin
2.- Estructura de la Partcula Viral
3.- Estructura Genmica
4.- Replicacin Viral
5.- Vas de Transmisin
6.- Epidemiologa
7.- Entidades Clnicas Asociadas a la Infeccin por HTLV-1
11
8.- Diagnstico de la Infeccin por HTLV-1
12
9.- Carga Proviral
13
9.1.- Carga Proviral de HTLV-1 y Transmisin Materno-Fetal
15
9.2.- Carga Proviral de HTLV-1 y Transmisin Sexual
16
9.3.-Carga Proviral de HTLV-1 en la HAM/TSP
17
9.4.- Carga Proviral de HTLV-1 en la ATL
23
26
9.6.- Carga Proviral en Artritis Reumatoide y Enfermedad del Tejido Conectivo
27
9.7.- Carga Proviral en Dermatitis Infecciosa
28
10.- Conclusin
29
11.- Bibliografa
30
9.5.- Carga Proviral en la Uvetis
25
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9.4.1.-Efecto de la co-infeccin HTLV-1 / S.stercoralis sobre la Carga Proviral

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ABREVIATURAS
ADN: cido Desoxirribonucleico.
ARN: cido Ribonucleico.
ATL: Leucemia/Linfoma a Clulas T del Adulto.
ATLV: Virus de la Leucemia a Clulas T del Adulto.
BLV: Virus de la Leucemia Bovina.
CPA: Clula Presentadora de Antgenos.
CTLs: Linfocitos T Citotxicos.
GLUT-1: Transportador de Glucosa 1.

GM-CSF: Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos-Macrfagos.
Gp: Glicoprotena.
HAA: Artritis Asociada al HTLV-1.
HLA: Antgeno Leucocitario Humano.
HSPGs: Proteoglicanos de Heparn Sulfato.
HTLV-1/2/3/4: Virus Linfotrpico de Clulas T Humanas Tipo 1; 2; 3 y 4.
HU: Uvetis por HTLV-1.
IDH: Dermatitis Infecciosa Asociada al HTLV-1.
IL: Interleuquina.
INF: Interferon.
LTR: Terminaciones Largas Repetitivas.
ORF: Marco de Lectura Abierto.
PBMCs: Clulas Mononucleares de Sangre Perifrica.
PCR: Reaccin en Cadena de la Polimerasa.
PTLV: Virus Linfotrpico de Clulas T de Primates.
STLV: Virus Linfotrpico de Clulas T Simianas.
TNF: Factor de Necrosis Tumoral.
NRP-1: Neuropilina-1.

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Los Virus Linfotrpicos de Clulas T Humanas (HTLV, por sus siglas en ingls), son retrovirus
pertenecientes a la familia Retroviridae. Esta familia se encuentra dividida en tres subfamilias en
base a su patogenicidad:
- Oncovirinae (virus oncognicos): HTLV-1 y 2,
- Lentivirinae (virus que producen una variedad de enfermedades caracterizadas por
inmunodeficiencias y lesiones neurolgicas) y
- Spumavirinae (an no estn bien caracterizados, infectan principalmente lneas celulares
humanas y bovinas induciendo vacuolizacin celular).
La actual taxonoma de los retrovirus est basada en su organizacin genmica y en sus relaciones
evolutivas (filogenia). Su estructura genmica puede ser simple o compleja: los retrovirus simples
usualmente portan solo informacin elemental codificada por los genes estructurales, enzimticos
y de envoltura viral, mientras que los retrovirus complejos tambin codifican para protenas
reguladoras adicionales. En la figura 1 se muestra la clasificacin de los retrovirus por gnero,
basada en sus relaciones evolutivas. As, los retrovirus humanos HTLV-1, HTLV-2, HTLV-3 y HTLV-4
pertenecen al gnero Deltaretrovirus junto con los retrovirus simianos STLV-1, STLV-2 y STLV-3.
Ambos virus Linfotrpicos T, simianos y humanos, son comnmente referidos como virus
Linfotrpicos T de Primates (PTLV). Junto con el virus de la leucemia bovina (BLV), forman el
gnero oncognico de los retrovirus.
El descubrimiento del
primer retrovirus humano
ocurri
de
forma
independiente en Japn y
en Estados Unidos. En
1980,
Poiesz
et
al.
identificaron un virus al
que denominaron HTLV,
en
una lnea celular
linfoblstica obtenida a
partir de un paciente con
linfoma cutneo de clulas
T (Poiesz et al., 1980)
Independientemente, en
1982, Yoshida et al.,
identificaron el virus de la
leucemia a clulas T del
Figura 1: Clasificacin taxonmica de los retrovirus basada en su
adulto (ATLV) (Yoshida et
relacin evolutiva.
al., 1982). Estudios en
colaboracin llevados a cabo posteriormente demostraron que HTLV y ATLV eran idnticos a nivel
de secuencias, y lo denominaron HTLV-1 (Gallo, 2005).
1.- INTRODUCCION

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Luego del descubrimiento del HTLV-1, un segundo retrovirus humano, al que se denomin HTLV-2,
fue identificado. Este virus fue aislado a partir de un caso de leucemia a clulas T vellosas (Kanki et
al., 1986). De alta prevalencia en frica central y occidental; en poblaciones de amerindios y en
usuarios de drogas endovenosas, el HTLV-2 tiene una estructura genmica similar y un 70% de
homologa en su secuencia de nucletidos en relacin al HTLV-1 (Manns et al., 1991).
En 2005, otros dos virus relacionados, HTLV-3 y HTLV-4, se aislaron en personas expuestas a
primates no humanos en el sur de Camern (Wolfe el al., 2005). Si bien para el HTLV-3 se puede
asumir un origen simiano reciente (debido a que existe su contraparte simiana: el STLV-3), el
origen del HTLV-4 es an desconocido (Mahieux et al., 2009).
2.- ESTRUCTURA de la PARTICULA VIRAL

El virin es una partcula esfrica de aproximadamente 100nm de dimetro. Est formado por una
nucleocpside icosadrica recubierta por una envoltura lipo-proteica, que ha incorporado lpidos y
protenas de origen celular,
y que el virus adquiere
durante el proceso de
brotacin. El componente
proteico de origen viral,
est representado por un
complejo de dos protenas
que son el producto del
gen env, las glicoprotenas
gp46 externa y la gp21 de
transmembrana (Figura 2).
La primera es la que se
adsorbe al receptor celular
y tiene capacidad de
inducir la sntesis de
anticuerpos neutralizantes en el husped infectado. La segunda, mantiene al complejo gp21-gp46
en la superficie del virin, y participara en el proceso de fusin virus-clula. Por dentro de la
envoltura lipdica se encuentra la cpside externa constituida por la protena p19. Dicha protena
est miristilada en su extremo N-terminal, lo que permite su anclaje a nivel de la membrana
plasmtica. Esta cpside contiene al core o ncleo interno viral, que se encuentra formado por una
segunda cpside proteica, constituida por la protena p24. Ambas protenas, la p19 y la p24, son
productos del gen gag. El core encierra el genoma a ARN junto con varias enzimas codificadas por
el gen pol, fundamentales para completar el ciclo viral. Entre ellas estn la transcriptasa reversa
(p95) con su actividad ADN polimerasa-ARN dependiente y ribonucleasa H, cuya funcin es
generar un ADN complementario (ADNc) y desintegrar la cadena de ARN; la integrasa, cuya
funcin es permitir la unin covalente del virus al ADN celular; y la proteasa (p14) con funcin
proteoltica, necesaria para clivar las poli-protenas producto de los genes virales. El genoma viral

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consiste en dos molculas idnticas de ARN monocatenario de polaridad positiva, unidas a una
protena bsica, la nucleoprotena p15, tambin codificada por el gen gag (Coffin, 1996).
3.- ESTRUCTURA GENOMICA
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El orden de los genes codificantes de las protenas estructurales es invariable: 5gag-pol-env 3. A

diferencia de otros retrovirus ms simples, los PTLVs poseen una regin en su extremo 3
denominada pX, con varios marcos de lectura abiertos (ORFs), conteniendo genes que codifican
protenas no estructurales, importantes para la regulacin de la transcripcin y replicacin viral:
Tax; Rex; p12; p13; p30 y HBZ recientemente descripta (Tabla 1) (Verdonck et al., 2007). El gen gag
codifica una poli-protena precursora de 55kd (p55), la cual es clivada por la proteasa viral para dar
origen a la protena de matriz (p19), a la protena de cpside (p24) y a la nucleoprotena (p15). El
gen pro, se encuentra superpuesto a los genes gag y pol. Corresponde a un ORF de 703
nucletidos que codifica para la proteasa (14kd), que se genera por autoclivado. El gen pol codifica
para la enzima transcriptasa reversa en el extremo amino-terminal y para la integrasa en el
extremo carboxilo-terminal, ambas implicadas en la sntesis e integracin del virus en el genoma
del husped en forma de provirus (Rho et al., 1981). La transcriptasa reversa de los HTLV no posee
actividad correctora (proofreading), existiendo la posibilidad de introducir errores en cada ciclo
replicativo y, con ello, generar variabilidad genmica. El gen env codifica para la protena
El genoma de los HTLVs tiene alrededor de 10kb de longitud y est formado por dos molculas de
ARN modificadas de forma reminiscente a los ARN mensajeros celulares, incluyendo un grupo
capping en el extremo 5` y poli-adenilacin en el extremo 3`. Como en todos los retrovirus, el
genoma de los PTLVs (Virus Linfotrpicos a Clulas T de Primates) presenta 3 genes estructurales
que codifican las protenas virales de envoltura (env), cpside (gag) y enzimas virales (pol); genes
reguladores de la replicacin viral y secuencias LTR en cada extremo (Figura 3).

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precursora (gp62) de la envoltura, la que despus de su digestin enzimtica y glicosilacin origina
dos glicoprotenas, una de superficie (gp46) y una de transmembrana (gp21).
Los genes reguladores, codifican para protenas de regulacin de la transcripcin del ARN. Esta
regin (pX), posee cuatro ORFs: el ORF-I codifica para la protena p12I probablemente implicada
en la transformacin celular y que se unira a las cadenas y del receptor de la IL- 2 interfiriendo
en su transporte hacia la superficie celular; el ORF-II lo hace para las protenas p13II y p30II; el
ORF-III para p27rex (o Rex) y p21rex (molcula truncada de Rex) y el ORF-IV para p40tax (o Tax).
Tabla 1: Protenas reguladoras del HTLV-1
Protena
Tamao
Localizacin
Funcin
p12I
12kDa
Golgi y Ret.
Endoplsmico
Requerida para replicacin viral e infectividad primaria

de linfocitos in vivo.
Unin a cadenas y del receptor de IL-2, a la
subunidad de 16kDa de la ATPasa y a la cadena pesada
de CMH I.
p13II
13kDa
Mitocondria
Requerida para mantener la alta la carga viral in vivo.

Interfiere con la funcin mitocondrial y apoptosis.
p30II
30kDa
Ncleo
Requerida para mantener la alta la carga viral in vivo.

Inhibe la produccin de Tax/Rex
Modula la transcripcin de genes celulares.
Rex, p27III
27kDa
Ncleo
Regulador post- transcripcional de la expresin de

genes virales.
Rex, p21III
21kDa
Citoplasma
Desconocido.
Tax, p40IV
40kDa
Ncleo
Regulador transcripcional y post-transcripcional.
40kDa
Ncleo
Regula negativamente la transcripcin viral.

Importante en replicacin, persistencia y oncognesis.
Inhibe la transcripcin de genes celulares.
HBZ
(HTLV-1 bZIP
factor)
El gen tax codifica para una fosfoprotena de 40kd en el HTLV-1 (p40Tax) y de 37kd en el HTLV-2
(p37Tax), que permite la iniciacin de la transcripcin viral actuando sobre el promotor viral TRE
(Tax Responsive Element) y sobre promotores de algunos genes celulares (Buckle et al., 1996). No
acta directamente sobre el ADN viral o celular sino a travs de intermediarios, tales como
factores celulares de transcripcin, entre ellos el NF-kB que acta a nivel de promotores inducibles
de citoquinas (Suzuki et al., 1996). Tax es tambin transactivadora de promotores de genes
celulares que codifican para protenas implicadas en la activacin, divisin y proliferacin de
clulas huspedes, tales como la interleuquina 2 (IL-2), la cadena del receptor de la IL-2 (IL2-R),
el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF), el proto-oncogen c-fos y

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el factor de necrosis tumoral (TNF). Esta funcin transactivadora de la protena Tax constituye uno
de los primeros factores virales de la leucognesis. El gen rex se encuentra en el ORF III de la
regin pX y codifica para una protena de 27kDa (p27Rex), que acta de manera posttranscripcional, regulando la expresin de genes virales. Disminuye tanto su propia expresin
como la de la protena Tax al actuar directamente sobre la secuencia RRE (Rex Responsive
Element) situada en el extremo 3 del LTR. La p27Rex induce el pasaje de ARNs no clivados hacia el
citoplasma, favoreciendo as la sntesis de protenas virales estructurales (Grone et al., 1996). El
extremo carboxilo-terminal de rex codifica a una protena de 21 kDa (p21Rex) aunque hasta el
momento no se ha llegado a atribuirle funcin alguna. Los LTRs se encuentran en cada extremo del
genoma, y son regiones no codificables que se dividen en U3, R y U5, siendo caractersticamente
largas en el HTLV-1 (777pb para la cepa de referencia ATK-1) en comparacin con otros retrovirus.
Estos LTRs representan un elemento regulador esencial de la replicacin viral ya que permiten la
integracin al genoma celular y contienen sitios de fijacin para la ARN polimerasa. En cuanto a la
regin U3, posee la seal de poliadenilacin, la caja TATA y tres repeticiones de una secuencia de
21pb llamadas TRE que corresponden a sitios de fijacin para numerosos factores de transcripcin
de origen celular y de protenas virales, implicadas adems en el control del nivel de transcripcin
del ARN viral mediado por Tax. A su vez, la regin R contiene el sitio de iniciacin de la
transcripcin, el sitio de poliadenilacin y la mayor parte de la secuencia implicada en la formacin
de la estructura RRE (Felber et al., 1985).
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Figura 4: Ciclo de replicacin del HTLV-1
La primera etapa del ciclo de

multiplicacin viral, la adsorcin,
ocurre a travs de receptores de
superficie celular que reconocen
a las glicoprotenas de la
envoltura viral, principalmente la
gp46.
El
virus
infecta
preferentemente clulas T CD4+,
pero las clulas T CD8+ tambin
son un importante reservorio
para el virus (Nagai et al., 2001).
En el ao 2003 se propuso al
transportador 1 de la glucosa
(GLUT-1) como receptor del
HTLV-1/2. Estudios ms recientes
sugieren que el ingreso del HTLV1 a la clula est mediado por la
formacin de un complejo
ternario sobre la superficie
4.- REPLICACION VIRAL

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celular formado por las protenas de envoltura del virus, GLUT-1, proteoglicanos de heparn
sulfato (HSPGs) y neuropilina-1 (NRP-1) (Lambert et al., 2009). Luego del reconocimiento de las
glicoprotenas de envoltura, la envoltura viral se fusiona con la membrana plasmtica, lo que
posibilita el ingreso de la nucleocpside al citoplasma. Ya en el citoplasma, por decapsidacin, se
libera el ARN viral. Este ARN genmico es copiado en una cadena simple de ADN por accin de la
transcriptasa reversa viral. El ARN es degradado por la ARNasa H, y a partir del ADN
monocatenario se forma ADN doble cadena, el que es transportado al ncleo donde se integra al
genoma celular por accin de la integrasa viral. Una vez que ha infectado a la clula, el HTLV
puede permanecer silente, integrado en forma de provirus, o comenzar a replicarse.
La transcripcin del provirus genera tres molculas diferentes de ARNm:
La de mayor tamao, tambin llamado ARN genmico, puede ser utilizado para ser
incorporado dentro de las nuevas partculas virales o bien ser traducido para producir un
precursor de los genes gag y pol que, luego de ser procesado, produce las protenas: p19;
p24 y p15. Adems, a partir de ese mismo ARNm es traducida la proteasa y la transcriptasa
reversa.
El segundo ARNm codifica para un precursor de 61-69Kd, dependiendo el grado de
glicosilacin. Este precursor es procesado en dos productos finales: la gp46 y la gp 21.
Un tercer ARNm codifica las protenas de la regin pX: p40Tax, p27Rex y p21Rex.
El ensamblaje de las protenas y los ARNs genmicos tiene lugar en la proximidad de la membrana
plasmtica, donde previamente se han insertado las protenas de envoltura ya glicosiladas. Esto
posibilita que durante la brotacin la progenie viral adquiera su envoltura con lpidos y protenas
pertenecientes a la clula husped (Figura 4).
Despus de la retrotranscipcin y de su integracin al genoma celular como provirus, los HTLVs se
propagan a travs de la expansin clonal de la clula husped infectada durante la divisin celular.
(Cavrois et al., 1998; Etoh et al., 1997; Wattel et al., 1996). Al estar predominantemente asociados
a la clula que infectan como provirus, se transmiten de dicha
forma (Bangham, 2003). A diferencia de lo que ocurre en la
infeccin por HIV-1, la infeccin por HTLV se caracteriza por ser
poco productiva; hay baja frecuencia de ciclos replicativos
durante la infeccin persistente y la carga viral en plasma es,
por lo tanto, muy baja o indetectable. Se presume que durante
la fase inicial, la infeccin de nuevas clulas se produce por un
estrecho contacto clula-clula estableciendo una sinapsis
viral (Majorovits et al., 2008) que resulta en una infeccin
policlonal de clulas T CD4+ y CD8+ (Figura 5). Durante este
proceso, la polarizacin del centro de organizacin de
microtbulos de la clula permite un estrecho contacto clulaclula y la formacin de la sinapsis virolgica a travs de la cual
se produce la entrada de partculas virales; protenas y cidos
nucleicos virales que infectarn nuevas clulas susceptibles
Figura 5: Sinapsis viral
(Igakura et al., 2003). En etapas posteriores de la infeccin,

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cuando se alcanza un equilibrio entre la replicacin viral y la respuesta inmune, el virus se
multiplica mediante expansin clonal, dependiente de mitosis, de las clulas infectadas que
hospedan al virus (Tanaka et al., 2005).
El uso limitado de la transcriptasa inversa viral explica la notable estabilidad gentica del HTLV-1.
Esta es la razn por la cual la administracin de inhibidores de la enzima in vivo no influye en los
niveles de carga proviral (Miyazato et al., 2006; Taylor et al., 2006). Por consiguiente, la
variabilidad de secuencia del provirus de HTLV-1 es muy baja (Gessain et al., 1992a; Van Dooren et
al., 2004)
5.- VIAS de TRANSMISION
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6.- EPIDEMIOLOGIA
El HTLV se transmite de madre a hijo (en especial a travs de la lactancia), por contacto sexual, por
va parenteral (con mayor eficiencia si se transfunden componentes celulares) y por trasplante de
rganos (Weber et al., 1992). Debido a que el virus se disemina en el organismo por expansin
clonal de las clulas infectadas y sinapsis viral, raramente se encuentra virus libre en plasma. La
infeccin por HTLV-1 con un inculo libre de clulas es muy ineficiente, la forma que presenta
mayor infectividad es la del virus asociado a clulas (Igakura et al., 2003). As, la transmisin
requiere contactos frecuentes entre individuos: el riesgo de transmisin se incrementa en relacin
a la carga proviral en la leche materna y a periodos ms prolongados de amamantamiento (> 6
meses) (Ureta-Vidal et al., 1999; Wiktor et al., 1997); mientras que el riesgo de transmisin sexual
se incrementa en relacin a un mayor nmero de parejas sexuales (Gotuzzo, 2001); a la presencia
de lceras genitales y a la elevada carga proviral (Kaplan et al., 1996). La tasa de transmisin
sexual es del 60% de hombres a mujeres, pero solo del 0,4% para la transmisin de mujeres a
hombres (Kaplan et al., 1996; Larsen et al., 2000). Existe una dependencia de la seroprevalencia
para HTLV-1 en relacin al sexo y a la edad; aumenta con los aos y es mayor en las mujeres
(Beilke et al., 2006).
Estudios epidemiolgicos muestran que slo el semen, secreciones cervicovaginales, sangre y
leche materna de una persona infectada con HTLV pueden transmitir el virus ya que cumplen con
los dos requisitos bsicos:
contienen una gran cantidad de partculas virales.
son fluidos intercambiables entre las personas.
Esta ltima condicin hace que por ejemplo el lquido cefalorraqudeo a pesar de poseer una
elevada concentracin de virus no se lo considere epidemiolgicamente relevante, ya que slo
podra ser causa de infeccin en algn accidente durante una puncin lumbar. No se ha
demostrado la transmisin por artrpodos u otros vectores ni tampoco por objetos o utensilios de
uso diario, no relacionados con la sangre. Tampoco se transmite por convivencia o contacto social
con infectados.

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El HTLV-1 tiene una distribucin mundial. Se estima que en el mundo hay entre 15 y 25 millones
de personas infectadas con HTLV-1 y que el riesgo de desarrollar alguna de las patologas
asociadas al virus es del 3-5% (Lepoutre et al., 2009). Un rea es considerada endmica para HTLV1 si est infectada entre el 2-10% de la poblacin adulta susceptible. As, existen regiones
endmicas con cifras muy elevadas para esta infeccin (15%) en Japn (Gessain, 2011; Goncalves
et al., 2010), especialmente en las islas del sudoeste, y en algunas reas de frica, as como en
Melanesia y en las islas Seychelles. Se encontraron endemias con cifras intermedias (5-14%) en el
Caribe y algunas regiones de frica Occidental, y con cifras bajas (<5%) en Australia y algunos
pases de Sudamrica como Brasil, Venezuela, Colombia, Per, Surinam, Guayana Francesa, Chile,
Paraguay, Argentina y Uruguay (Balcazar et al., 2003; Best et al., 2006; Gastaldello et al., 2005;
Iniguez et al., 2006; Pouliquen et et al., 2004; Ramirez et al., 2002; Verdonck et al., 2007).
La prevalencia del HTLV-1 en donantes de sangre de diferentes pases del mundo vara segn la
regin geogrfica estudiada. As, existen reas endmicas como Japn donde la prevalencia en
donantes de sangre lleg a ser de 13% (Chiyoda
et al., 2001). Por otro lado, en reas no
endmicas se reportaron prevalencias de HTLV-1
entre 0.006% y 0.03% (Chiavetta et al., 2003;
Tseliou et al., 2003) En cuanto a Sudamrica, la
prevalencia de HTLV-1 en donantes de sangre de
Argentina, Brasil, Colombia y Per, puede llegar
al 2% dependiendo del rea estudiada;
considerndose stas como reas de baja
prevalencia.
En Argentina, se demostr que hay al menos dos
regiones diferentes: una regin endmica para el
virus en el norte del pas, donde la prevalencia en
donantes de sangre es entre 0,6% y 1% (Jujuy
1%, Salta 0.7%, Formosa 0.6%) y otra regin no
endmica en el centro y sur del pas, donde la
prevalencia en donantes de sangre vara entre
0,01% y 0,2% (Biglione et al., 2005; Gastaldello et
al., 2008, 2004; Malan et al., 2010;) (Figura 6).
Adems, focos locales de Leucemia a clulas T
del Adulto y de Paraparesia Espstica Tropical
han sido detectados en el noroeste de Argentina
(regin del norte de Argentina, provincia de
Jujuy) y constituyen actualmente un foco de alta
endemicidad para los retrovirus HTLV-1/2 en
Sudamrica (Gastaldello et al., 2004).

Gonzalo M. Castro
En los ltimos aos, la incidencia de cuadros neurolgicos degenerativos invalidantes y el nmero
de individuos infectados con HTLV-1 ha aumentado significativamente, constituyendo un nuevo
problema sanitario regional. En contraste, en las regiones del centro y sur del pas tanto las
prevalencias de infeccin como la frecuencia de aparicin de enfermedades asociadas al HTLV-1
son relativamente bajas. Adems, se conoce que el virus circula en grupos expuestos a la infeccin
por va parenteral (usuarios de drogas endovenosas) y/o sexual y en aborgenes.
Pgina
El HTLV-1 se caracteriza por producir una infeccin de tipo persistente lenta, de este modo el
tiempo transcurrido entre la adquisicin de la infeccin y el inicio de la patologa es prolongado.
Ms del 90% de los individuos infectados permanece asintomtico, slo el 5-10% de los infectados
desarrollan algn tipo de enfermedad dependiendo de factores virales, genticos, ambientales,
demogrficos u otros (Barmak et al., 2003; Yamaguchi, 1994a).
El HTLV-1 ha sido identificado como el agente etiolgico de la leucemia/linfoma a clulas T del
adulto (ATL) y de la paraparesia espstica tropical o mielopata asociada al HTLV-1 (TSP/HAM)
(Gessain et al., 1992b; Yoshida et al., 1982). Hasta el momento no se ha demostrado la existencia
de una cepa viral neuropatognica o leucemognica ni se ha podido relacionar la variabilidad
gentica de los aislamientos virales con el desarrollo de alguna de las enfermedades asociadas
(Bangham et al., 2000). Se estima que stas patologas seran el producto de una conjuncin de la
carga proviral del inculo, factores genticos del husped como el haplotipo del antgeno
leucocitario humano (en ingls, HLA) y la variabilidad gentica del virus (Furukawa et al., 2000).
Por otro lado, se ha propuesto que la va de infeccin primaria determinara el curso de la
patognesis subsecuente. Especficamente, la exposicin a travs de las mucosas con el HTLV-1 ha
sido asociada al desarrollo de ATL mientras que la infeccin a travs de transfusiones ha sido
correlacionada con el desarrollo de HAM/TSP (Barmak et al., 2003).
Adems, este virus est asociado al desarrollo de otras entidades clnicas como sndromes
inflamatorios o complicaciones infecciosas. As, las patologas asociadas a la infeccin fueron
agrupadas en las siguientes categoras (Verdonck et al., 2007):
a) Sndromes Inflamatorios:
TSP/HAM
Uvetis
Artropata inflamatoria crnica
Sndrome de Sjgrens
Polimiositis
Tiroiditis
Pneumopatas
Alveolitis
b) Enfermedades Malignas:
ATL
Linfoma cutneo a clulas T
11
7.- ENTIDADES CLINICAS ASOCIADAS a la INFECCION por HTLV-1

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c) Complicaciones Infecciosas:
Strongyloides stercoralis
Sarna
Dermatitis infecciosa
Tuberculosis
Lepra
Entidades clnicas con asociacin causal establecida.
Entidades clnicas con asociacin causal no establecida.
Entidades clnicas con posible asociacin causal.
La mayora de los pacientes infectados por HTLV-1 son portadores asintomticos. Incluso en
ausencia de sntomas, estos individuos son capaces de transmitir el virus a otros individuos
susceptibles. El riesgo de padecer HAM/TSP oscila entre 0,3-4%, ATL entre 1-5% y enfermedades
asociadas al HTLV en general, incluyendo ATL; HAM/TSP; uvetis; artropatas; etc., cercano al 10%
(Verdonck et al., 2007). La posibilidad de que el virus HTLV-1 cause enfermedades articulares,
como artralgia y poliartritis, fue descripta tanto en pacientes con ATL como en pacientes con
HAM/TSP. Fue descripta la asociacin de un sndrome poliartrtico en un paciente infectado con
HTLV-1 en ausencia de ATL o HAM/TSP, y se propuso el trmino Artritis asociada al HTLV-1 (HAA)
(Nishioka et al., 1989).
8.- DIAGNOSTICO de la INFECCION por HTLV-1
El diagnstico de la infeccin por HTLV se realiza mediante la deteccin de anticuerpos especficos
contra el virus y/o mediante la deteccin del genoma viral. El screening serolgico para detectar la
presencia de anticuerpos anti-HTLV puede realizarse mediante inmunoensayo enzimtico (EIA) o
mediante una prueba de aglutinacin de partculas. Los EIA de primera generacin contenan
lisados del virus y frecuentemente daban resultados falsos positivos (Wiktor et al., 1991). Los EIA
de segunda generacin que utilizan protenas recombinantes y/o pptidos sintticos de HTLV-1
tienen una mejor sensibilidad y especificidad. Las pruebas confirmatorias presentan una excelente
especificidad por lo que son las recomendadas para confirmar la infeccin y discriminar entre los
diferentes tipos de HTLV (Thorstensson et al., 2002).
Hay varias pruebas confirmatorias, incluyendo test caseros de inmunofluorescencia indirecta y kits
de western blot comerciales. Un problema que se presenta con estas pruebas es la ocurrencia de
resultados indeterminados, cuando las muestras presentan reactividad hacia uno o ms de los
antgenos incorporados en la prueba, pero no se presenta el perfil de bandas suficientes para ser
considerada como positiva (Mahieux et al., 2000). Otro inconveniente con las pruebas
confirmatorias es que no siempre pueden distinguir entre HTLV-1 y HTLV-2 (Larsen et al., 2000).
En estos casos de perfiles indeterminados por western blot, en los que no es posible determinar el
status serolgico de la infeccin, la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) puede
proporcionar el diagnstico definitivo (Mangano et al., 2004). Es til tambin para el diagnstico
de transmisin temprana de madre-hijo en nios menores de dos aos, dado que las pruebas
serolgicas pueden no ser indicativas de infeccin, debido a la transferencia pasiva de anticuerpos

Gonzalo M. Castro
maternos. Por otro lado, se utiliza tambin para detectar la infeccin temprana durante el
perodo de ventana inmunolgica entre la exposicin y la seroconversin.
Se han desarrollado varias PCR genricas y/o tipo especficas para HTLV, dirigidas principalmente a
la amplificacin de la regin ms conservada del genoma viral, el gen tax (Vandamme et al., 1997).
Como se explic anteriormente, el virus HTLV se integra en el genoma de la clula como provirus.
Debido a que la infeccin por HTLV-1 es muy silente, con baja produccin de partculas virales, el
mtodo ms apropiado para el diagnstico molecular de la infeccin es la deteccin mediante
amplificacin de un fragmento del ADN viral de HTLV-1 por PCR convencional (Liu et al., 1999) o
PCR en tiempo real. La PCR en tiempo real tiene la ventaja de que el ADN viral puede ser
cuantificado. La carga viral de HTLV-1 se mide como carga proviral, y es definida como la
proporcin de clulas infectadas que portan el provirus. Se expresa como el nmero de copias de
ADN proviral de HTLV-1 por nmero de PBMCs (Dehee et al., 2002; Lee et al., 2004).
Aunque no existe una indicacin formal para las pruebas cuantitativas, los estudios iniciales
sugieren que la carga proviral elevada puede estar relacionada con la progresin de la enfermedad
y que su medicin puede utilizarse como marcador pronstico de la enfermedad en pacientes
infectados (Matsuzaki et al, 2001; Kamihira et al., 2003; Olindo et al., 2005; Yamano et al., 2002).
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Los niveles de ADN proviral representan una medida del nmero de genomas virales integrados en
las clulas husped y es un marcador indirecto de la replicacin del virus HTLV-1 (Yoshida et al.,
1989). En comparacin a otras infecciones por retrovirus, en la infeccin por HTLV-1 la carga
proviral es inusualmente alta: un portador asintomtico tpico lleva el provirus de HTLV-1 en
aproximadamente 0,1-1% de sus PBMCs. Sin embargo, la carga proviral es, en promedio, mayor en
las enfermedades inflamatorias crnicas como la HAM/TSP, en la que puede llegar hasta 30% de
las PBMCs. Aunque el virus HTLV-1 parece ser genticamente estable, la carga proviral vara ms
de 1.000 veces entre los portadores asintomticos aunque se mantiene relativamente estable
durante el perodo de latencia (Etoh et al., 1999). En un estudio de casos y controles, se encontr
que la prevalencia de HAM/TSP aumenta fuertemente una vez que la carga proviral supera el 1%
de PBMCs. (Bangham, 2000).
Estas observaciones sugieren que la elevada carga proviral juega un papel importante en la
etiologa de las enfermedades inflamatorias asociadas al HTLV-1. Los principales factores que
afectaran la carga proviral seran el nivel de replicacin viral y la respuesta inmune del husped.
Sin embargo, todava no est claro cul de estos dos factores juega un papel ms importante. Las
dos principales cuestiones que se plantean son:
Qu determina el valor de carga proviral umbral o crtica en cada individuo? En
particular, la respuesta inmune juega un papel importante?
Cmo una elevada carga proviral causa HAM/TSP u otra de las patologas asociadas?
Debido a que no parece haber una cepa neuropatognica leucemognica, las diferentes
manifestaciones de la enfermedad deben ser atribuibles a diferencias en la susceptibilidad o
resistencia del husped al virus (Bangham, 2000).
13
9.- CARGA PROVIRAL

Gonzalo M. Castro
Los modelos recientes han propuesto que el curso de la infeccin por HTLV-1 depende de la
puerta de entrada del virus. Si la transmisin viral es a travs de la mucosa, como en la lactancia
materna, la poblacin celular infectada estara compuesta, principalmente, por clulas
presentadoras de antgeno (CPA). En estas clulas, la expresin de los genes virales se produce en
bajos niveles, induciendo una respuesta inmune dbil. Si el virus tiene como puerta de entrada la
sangre perifrica, la poblacin infectada estar compuesta principalmente por clulas CD4+ y CD8+.
A medida que estas clulas migran naturalmente a la mdula sea, como parte del sistema de
vigilancia inmunolgica, podra ocurrir la invasin de la misma por clulas infectadas, con infeccin
de otras clulas, incluyendo las clulas progenitoras CD34+ (Grant et al., 2002). Estas clulas
expresaran un alto nivel de genes virales, induciendo de esta forma una respuesta inmune
mediada por linfocitos T citotxicos (CTL) anti HTLV-1 muy fuerte. Estos CTL son inusuales por su
abundancia; hasta un 10% de las clulas T CD8+ presentes en circulacin pueden reconocer un
eptope del virus. Estos CTLs estn crnicamente activados, y la mayora de ellos reconoce a la
protena viral Tax. En funcin de la eficacia de la respuesta inmune especfica contra el virus, con la
finalidad de controlar la carga proviral y mantenerla en un estado de equilibrio, el portador
permanecer asintomtico (Bangham, 2000). De lo contrario, un aumento de la carga proviral,
llevara al desarrollo de ATL o HAM/TSP. Una diferencia entre la ATL y HAM/TSP se encuentra en el
nivel dbil o fuerte de la respuesta inmune inducida. En el caso de la ATL, la respuesta inmune
dbil permitira la expansin clonal de clulas infectadas con la consiguiente acumulacin de
mutaciones y transformacin celular. En el caso de la HAM/TSP, la respuesta inmunolgica sera
fuerte, pero incapaz de controlar la carga proviral. Esta respuesta se convertira entonces en
continua y exacerbada favoreciendo el desarrollo de la HAM/TSP. Por lo tanto, el control de la
carga proviral en el perodo de latencia clnica sera un evento clave para determinar el curso de
las enfermedades asociadas con el HTLV (Grant et al., 2002).
Esta conclusin sugiere a su vez que la variacin individual en la "eficacia" o "fuerza" de la
respuesta de CTLs anti-HTLV-1 podra explicar por qu algunos individuos infectados desarrollan
una alta carga proviral y alguna de las patologas asociadas, mientras que otros logran suprimir
eficazmente la replicacin viral y mantenerse asintomticos. Por lo tanto, factores asociados al
husped estaran asociados a esta diferencia en la capacidad individual para montar una respuesta
inmune eficaz, capaz de controlar la carga proviral.
Aproximadamente el 40-50% de la variacin en la carga proviral observada entre individuos sera
atribuible a la variacin en la tasa eliminacin de las clulas infectadas por el virus por parte de los
CTLs. Factores genticos del husped estaran implicados en la respuesta de CTLs anti-HTLV-1 y
estaran asociados con la susceptibilidad a la enfermedad en portadores asintomticos del virus
(Best et al., 2006).
Para ejemplificar esto, se ha descripto que individuos infectados que portan el alelo HLA-A*02
(HLA-A2) tienen slo la mitad del riesgo de desarrollar HAM/TSP en comparacin con aquellos
individuos que carecen de este alelo. Debido a que los genes HLA de clase I determinan la
especificidad de los CTLs, esta observacin sugiere que los CTLs restringidos por el alelo HLA-A*02
son particularmente eficientes en el control de la replicacin viral y apoya firmemente la hiptesis
de que la respuesta citotxica contra el virus es un importante determinante del riesgo de
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9.1.- CARGA PROVIRAL de HTLV-1 y TRANSMISION MATERNO-FETAL
15

Gonzalo M. Castro
enfermedad. En apoyo a esta conclusin, se observ que portadores asintomticos que posean el
alelo HLA-A*02 tenan una carga proviral significativamente menor que aquellos que no tenan el
alelo (Jeffery et al., 1999; Kannagi et al., 1993).
Debido a que el alelo HLA-A*02 es comn en las grandes poblaciones humanas, su efecto
protector es muy importante a nivel de la poblacin: la presencia del alelo HLA-A*02 en su
frecuencia observada, podra prevenir aproximadamente el 28% de los casos potenciales de
HAM/TSP (Jeffrey et al., 1999).
Se han identificado pacientes con ATL que portan el alelo HLA-A*02. El anlisis de secuencias
indica que estos pacientes poseen variantes de la protena Tax (tienen un codn de stop en el
extremo 5del gen tax o un cambio de aminocidos en un epitope crtico de Tax) que lleva a la
evasin de la respuesta de CTLs restringidos al alelo HLA-A*2 (Furukawa et al., 2001).
La expresin temprana de la protena viral Tax induce y mantiene la replicacin inicial (Manns et
al., 1999). Este aumento de la carga proviral deriva de la expansin clonal de las clulas
persistentemente infectadas por el virus (Wattel et al., 1996). Despus de la infeccin inicial, los
portadores asintomticos presentan cargas provirales que van desde 102 hasta 105 copias de
provirus por milln de PBMCs (Etoh et al, 1999; Mortreux et al, 2003; Wattel et al, 1992). De todos
modos, en algunos portadores asintomticos el valor de carga proviral se encuentra por debajo del
lmite de deteccin, aunque los correspondientes niveles de ttulos de anticuerpos son elevados
(Manns et al., 1999).
En el curso de la infeccin temprana, la carga proviral es alta pero es controlada rpidamente en la
mayora de los casos. Dentro de los primeros 90 das de la infeccin, se observa un estrecho rango
de cargas provirales, altamente correlacionados con los niveles encontrados un ao despus de la
infeccin. Esto sugiere que, rpidamente despus de la infeccin, se establece un estado de
equilibrio influenciado por la respuesta inmune montada por el husped. Posteriormente, la carga
proviral se mantiene relativamente estable durante aos. El patrn de los niveles de cargas
provirales observados en el tiempo es consistente con una infeccin viral aguda seguida de la
infeccin crnica persistente, un patrn similar al observado en la infeccin por el VIH (Kwaan et
al, 2006; Manns et al., 1999; Mortreux et al, 2003).
En relacin a la va de transmisin; aquellos individuos que adquieren la infeccin por va
transfusional, presentan valores iniciales de carga proviral ms elevados que individuos sin este
factor de riesgo (Murphy et al., 2004). La asociacin de una mayor carga proviral con el
antecedente de transfusin de sangre, es la evidencia ms sugestiva de que la va de transmisin
determina el nivel de carga proviral (Schreiber et al., 1997). La transfusin de sangre est asociada
con una dosis ms alta de linfocitos infectados, por lo que es biolgicamente posible que las cargas
provirales iniciales sean mayores. Ya ha sido demostrado que la carga proviral permanece
relativamente constante en el tiempo por lo que se puede inferir que frente a una dosis infectiva
ms alta, esto se traducira en valores de carga proviral persistentes ms elevados, como los
observados en individuos que adquieren la infeccin por va transfusional (Taylor et al., 1999a).

Gonzalo M. Castro
En tero, la infectividad es mucho menor, probablemente debido al limitado trfico de linfocitos
infectados con el virus a travs de la placenta. Se ha demostrado que en nios nacidos de madres
HTLV-1 positivas, el riesgo de infeccin depende de la carga proviral presente en la leche materna
y de la duracin de la lactancia (Wiktor et al., 1997). Por otro lado, la concordancia en los
antgenos HLA clase I entre madre e hijo aumenta el riesgo de trasmisin vertical del HTLV-1. La
concordancia en estos antgenos permite que haya una mayor persistencia de las clulas
infectadas de origen materno debido a que son menos eficazmente reconocidas como extraas y
por lo tanto eliminadas por el sistema inmune innato del nio. La presencia de antgenos HLA de
clase I propios en los linfocitos activa los receptores inhibidores sobre la superficie de las clulas
NK y de esta forma se suprime la respuesta del sistema inmunolgico (Biggar et al., 2006).
Li et al., encontraron una alta correlacin entre la carga proviral presente en sangre perifrica y la
carga proviral en la leche materna. Sin embargo, la carga proviral encontrada en leche materna fue
menor a la presente en sangre perifrica. Esto probablemente es debido a que la mayora de las
clulas presentes en la leche materna no son linfocitos, mientras que la carga proviral presente en
sangre perifrica se mide en la poblacin de clulas mononucleares (PBMCs) (Li et al., 2004).
En general, la carga proviral en leche materna es significativamente mayor en aquellas madres que
trasmitieron el virus a sus hijos en relacin a las que no lo trasmitieron, independientemente de la
duracin de la lactancia materna (Li et al., 2004). Sin embargo, la trasmisin del virus HTLV-1 ha
sido documentada en nios que consumieron leche materna en la cual la carga proviral fue muy
baja o incluso no detectable. Esto sugiere que el nmero de clulas en la leche materna puede
variar durante la duracin de la lactancia en la misma mujer (Jain et al., 1991). Debido a que la
lactancia materna a menudo se prolonga durante varios meses, los lactantes pueden estar
expuestos, incluso cuando la leche contiene niveles muy bajos de provirus. La incidencia de la
infeccin aumenta en relacin a la carga proviral presente en la leche materna. El incremento va
de 4.7/1000 personas/meses, cuando la madre presenta una carga proviral <0,18% a 28.7/1000
personas/meses cuando la madre presenta una carga proviral >1.5% (Li et al., 2004).
Hisada et al., demostraron que la carga proviral de HTLV-1 en PBMCs es un marcador indirecto del
riesgo de trasmisin de madre a hijo y que la carga proviral presente en la leche materna es un
determinante ms importante del riesgo de trasmisin (Hisada et al., 2002; Li et al., 2004). No
obstante, ms recientemente van Tienen et al., demostraron que el riesgo de infeccin aumenta
significativamente con el valor de carga proviral (en log10) presente en sangre perifrica de la
madre, teniendo en cuenta la edad de destete y el nivel socio-econmico materno. Comparando
las secuencias de la regin LTR de HTLV-1 obtenidas de muestras tomadas a madres e hijos
determinaron que en ambos casos se trataba de la misma cepa viral (van Tienen et al., 2012).
9.2.- CARGA PROVIRAL de HTLV-1 y TRANSMISION SEXUAL
En general se acepta que la transmisin sexual del virus HTLV-1, especialmente de hombre a
mujer, es una va importante de infeccin. El genoma de este virus es muy conservado, aun entre
diferentes aislamientos existe una elevada homogeneidad de secuencia. En relacin a sus genes
estructurales, la regin que codifica para la gp46 de envoltura presenta la mayor variabilidad

Gonzalo M. Castro
gentica (Gray et al., 1990). Como resultado, la secuencia del gen env ha demostrado ser una
herramienta til para realizar estudios de transmisin del virus (Gessain et al., 1992).
En un estudio de parejas, Mutsunori et al., demostraron que las parejas estudiadas tenan
sustituciones de nucletidos en la regin que codifica para la gp46 y en la secuencia LTR que eran
nicas y particulares de la pareja en estudio. Adems, se determin que la transmisin ocurri de
hombre a mujer (77% de los casos), as como de mujer a hombre (23% de los casos). Por lo tanto,
estos resultados proporcionan una fuerte evidencia de que la transmisin del HTLV-1 se produjo
entre el cnyuge portador y el seroconversor posterior. Las cargas provirales encontradas difieren
dentro de cada pareja, entre el cnyuge portador y el seroconversor, en por lo menos 2 veces,
pudiendo llegar a diferencias de 40 veces y, en general, no se encontr correlacin entre los
niveles de carga proviral presente en los seroconversores y los niveles encontrados en los
cnyuges portadores (Mutsunori et al., 2002).
En una de las parejas evaluadas, se estableci la trasmisin vertical del virus de madre a hijo y este
ltimo lo trasmiti a su esposa en la adultez. Si bien las secuencias del ADN correspondiente a la
gp46 eran idnticas, la carga proviral variaba entre los 3 individuos. Estos hallazgos sugieren que la
secuencia que codifica para la gp46 se conserva incluso cuando se transmite de una generacin a
la siguiente y que la infeccin de diferentes individuos con la que sera la misma cepa viral, no
resulta en niveles comparables de carga proviral. (Mutsunori et al., 2002).
Estudios previos han demostrado que una mayor carga proviral sera un factor de riesgo para la
transmisin sexual del HTLV-1 (Kaplan et al., 1996; Stuver et al., 1993). En otro estudio, Roucoux et
al., observaron una mayor carga proviral en individuos que trasmitieron el virus a sus parejas
sexuales en relacin a aquellos individuos que no lo trasmitieron. Por otro lado, encontraron una
diferencia de 2log10 entre las cargas provirales de los individuos ndice y sus parejas recientemente
infectadas. La menor carga proviral en las nuevas personas infectadas pueden ser el reflejo de un
"efecto de dosis", en el que la exposicin a una pequea cantidad de inculo adquirido
sexualmente, influye en la cantidad de clones de linfocitos que tendrn el provirus de HTLV-1
integrado (Wattel et al., 1995). Alternativamente, la carga proviral inferior encontrada, podra ser
debido a una menor duracin de la infeccin en las parejas recientemente infectadas, aunque se
conoce que la carga proviral de HTLV se mantiene relativamente estable a lo largo de aos de
infeccin. (Roucoux et al., 2004).
Finalmente, varios estudios han sugerido una relacin entre la edad avanzada y el riesgo de
infeccin, particularmente en mujeres. Este incremento en la susceptibilidad sera atribuido a un
adelgazamiento del epitelio vaginal despus de la menopausia y a la exposicin a una mayor carga
proviral proveniente de sus compaeros sexuales, ya que se ha documentado un incremento en la
misma, en hombres seropositivos mayores de 60 aos (Melbye et al., 1998; Stuver et al., 1993).
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El HTLV-1 es el agente causante de la mielopata asociada al HTLV/paraparesia espstica tropical

(HAM / TSP). Es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta principalmente a la
mdula espinal y el cerebro. Se caracteriza por una debilidad espstica lentamente progresiva, por
17
9.3.- CARGA PROVIRAL de HTLV-1 en la HAM/TSP

Gonzalo M. Castro
lo general asociada con dolor de espalda baja; disfuncin de la vejiga y el intestino, con frecuencia
urinaria o incontinencia, y parestesias en las piernas (Osame et al, 1986; Vernant et al, 1987). La
resonancia magntica revela la presencia de mltiples lesiones en la materia blanca, tanto en la
mdula espinal como en el cerebro, que involucran desmielinizacin perivascular y degeneracin
axonal (Barmak et al., 2003).
El curso es variable: en la mayora de los pacientes se observa el progreso de la enfermedad
dentro de los seis meses y dos aos de iniciados los sntomas, pero en algunos la enfermedad
parece progresar indefinidamente. El estado final tambin vara desde la incapacidad motora
parcial hasta la incapacidad motora total con espasmos y contracturas de intenso dolor.
En la HAM/TSP, el infiltrado perivascular de clulas mononucleares y los altos niveles de citoquinas
proinflamatorias en la mdula espinal, generan desmielinizacin y degeneracin axonal, con
atrofia de la mdula espinal y prdida de la capacidad sensorial-motora (Gonalves et al., 2008).
Aproximadamente el 2-5% de las personas infectadas con HTLV-1 desarrollan HAM/TSP,
aumentando la prevalencia con la edad. La edad promedio de inicio de la enfermedad es de 40
aos, y las mujeres se ven afectadas dos a tres veces ms que los hombres. La diferencia en el
hecho de que ms mujeres que hombres desarrollan HAM/TSP no es enteramente atribuible a la
mayor prevalencia de HTLV-1 entre las mujeres en reas endmicas (Gotuzzo et al., 2004; Kaplan
et al., 1990). Se ha sugerido que el riesgo de HAM/TSP podra ser mayor si la infeccin por HTLV-1
se adquiere durante la edad adulta, y ms especficamente a travs de la va sexual (Maloney et
al., 1998). Por otro lado, hay casos bien documentados en los que la HAM/TSP se desarroll a los
pocos meses de la infeccin por va transfusional, lo que contrasta fuertemente con la ATL, que
por lo general se desarrolla despus de un perodo de incubacin de dcadas (Bangham, 2000).
No obstante, es raro que exista la oportunidad de evaluar prospectivamente la progresin de la
infeccin por HTLV-1, debido a que el desarrollo de la enfermedad es poco frecuente entre los
portadores asintomticos y al largo perodo de latencia entre la infeccin y la aparicin de los
sntomas. El inicio de la enfermedad puede darse dentro de semanas a aos luego de adquirida la
infeccin por va transfusional (Gota et al., 1990), mientras que la duracin de la latencia clnica
despus de adquirida la infeccin por va sexual no se conoce.
Se ha propuesto que la carga proviral de HTLV-1 podra ser un marcador para predecir la evolucin
clnica de la infeccin. En la mayora de los casos, la carga proviral permanece estable durante
aos despus de alcanzar un set point, que no flucta en ms de dos a cuatro veces (Matsuzaki
et al., 2001).
Aproximadamente el 1-5% de las PBMCs de los portadores asintomticos contienen el ADN
proviral integrado (Bangham et al., 1999). Aunque la carga proviral esta incrementada, tanto en la
HAM/TSP como en los pacientes con ATL, en comparacin con los portadores asintomticos del
virus (Matsuzaki et al, 2001), los pacientes con HAM/TSP muestran un aumento significativo (de
10-100-veces) del ADN proviral en PBMCs (Kira et al, 1991.), con un incremento drstico de la
incidencia de HAM/TSP cuando la carga proviral supera el 1% de PBMCs (Bangham, 2000; Nagai et
al, 1998.). La carga proviral en lquido cefalorraqudeo tambin est asociada con el desarrollo y la
severidad de la HAM/TSP (Lezin et al., 2005) al igual que la presencia de ARNm viral y la
consiguiente expresin de la protena Tax (Yamano et al., 2002). Esta asociacin entre la HAM/TSP
19
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Gonzalo M. Castro
y una alta carga proviral de HTLV-1 ha sido reconocida por varios aos, y se cree que los
portadores sanos de HTLV-1 con una carga proviral alta conllevan un alto riesgo de progresin de
la enfermedad (Bangham, 2000).
La carga proviral est relacionada con la aparicin de los sntomas de la enfermedad y con la
progresin de la discapacidad motora, pero no con el modo de transmisin de la infeccin. En
aquellos pacientes en los que la aparicin de los sntomas es a edades mayores de 65 aos, la
carga proviral es mayor a la observada en pacientes en los que la aparicin de los sntomas tiene
lugar a menor edad. Estos hallazgos sugieren que aquellos pacientes en los que la sintomatologa
aparece a edades ms avanzadas (> 65 aos) y que presentan cargas provirales ms altas, tendran
un valor umbral de carga viral ms elevado, antes del inicio de la enfermedad. Por otro lado, en
aquellas personas en las que la aparicin de la sintomatologa se da con valores de carga proviral
ms bajos, tendran un umbral menor o bien, factores genticos asociados que los volveran ms
susceptibles al desarrollo de la enfermedad. Como se explic anteriormente, la respuesta inmune
contra el virus est restringida por el tipo de HLA, lo cual podra tener un efecto sobre el umbral de
carga proviral que determina el inicio de la enfermedad. (Matsuzaki et al., 2001)
La carga proviral se correlaciona con la progresin de la enfermedad, especialmente con la
debilidad muscular. Se estableci que la terapia con corticosteroides es eficaz, pero otras terapias
de inmunomodulacin no, para reducir la carga proviral de HTLV-1 y detener la progresin de la
enfermedad. El modo de progresin de la HAM/TSP es crnico sin remisin. En la prctica clnica,
la progresin es bastante variable entre pacientes. En base a la severidad de la paraparesia en el
quinto ao posterior a su aparicin, los pacientes son clasificados en progresores rpidos o lentos
(Kuroda et al., 1991). La carga proviral es seis veces mayor en pacientes con HAM/TSP que en
portadores asintomticos. Ms interesante an, los progresores rpidos tienen una carga proviral
significativamente mayor que los pacientes de progresin lenta. Se va incrementando en forma
paralela al curso de la infeccin, siendo baja en portadores asintomticos; alta en progresores
lentos y muy alta en pacientes con progresin rpida. Se determin una correlacin significativa
entre la progresin rpida y una carga proviral superior a 1x105copias/106 PBMCs (Olindo et al.,
2005). Por lo tanto, es importante medir la carga proviral en pacientes con HAM/TSP por lo menos
una vez al ao y realizar conjuntamente la valoracin clnica de la enfermedad. Aquellos pacientes
con HSM/TSP que presenten cargas provirales elevadas debern recibir tratamiento
corticosteroide (u otra medicacin) con el objeto de reducir la carga proviral y retrasar la
progresin de la enfermedad; mientras que en portadores asintomticos con cargas provirales
altas la finalidad del tratamiento ser prevenir la aparicin de los sntomas (Matsuzaki et al.,
2001).
Sin embargo, una alta carga proviral en s misma no es suficiente para causar HAM/TSP, ya que hay
un pequeo nmero de pacientes que evolucionan a HAM/TSP a pesar de tener una carga proviral
baja. Es probable que exista una interaccin que requiera una carga proviral alta y factores del
husped, incluyendo la respuesta inmune, claramente influenciada por el haplotipo HLA, que
determina el riesgo de desarrollar la enfermedad neurolgica asociada al HTLV-1 (Nagai et al.,
1998). En comparacin con los portadores asintomticos, los pacientes con HAM/TSP tienen
cargas provirales ms elevadas; una mayor produccin de citoquinas pro-inflamatorias como INF-

Gonzalo M. Castro
y TNF- y una mayor frecuencia de CTLs anti-HTLV-1 (Goonet al., 2003; Montanheiro et al., 2005;
Olindo et al., 2005; Sakai et al., 2001) En conjunto, estos hallazgos indican que un nivel elevado de
carga proviral; una produccin exagerada de citoquinas pro-inflamatorias y una fuerte respuesta
inmune celular, sumado a factores genticos del husped, estn involucrados en la patognesis de
la HAM/TSP (Montanheiro et al., 2005).
La carga proviral de HTLV-1 est determinada por un equilibrio dinmico entre la replicacin viral y
la respuesta inmune del husped (Asquith et al., 2007). Aunque difiere mucho entre individuos, la
carga proviral es relativamente estable durante el curso de la enfermedad. Esto sugiere que en
cada paciente alcanza un nivel estable, determinado por la relacin entre la expresin viral y la
respuesta inmune contra el virus. Como se dijo anteriormente, los CTLs especficos participan en el
mecanismo de vigilancia inmune que destruye y elimina linfocitos T CD4+ infectados,
especialmente clulas CD4+ que expresan Tax, contribuyendo al equilibrio entre eliminacin y
generacin de clulas CD4+ infectadas. Sin embargo, tambin tiene un efecto patolgico mediante
la produccin de citoquinas pro-inflamatorias in situ y por lo tanto contribuye al dao del sistema
nervioso central (Olindo et al., 2005).
A partir del estudio de la respuesta inmune mediada por clulas, hay evidencia de que el nivel de
expresin del provirus de HTLV-1, a una determinada carga proviral, se correlaciona con el grado
de enfermedad (Asquith et al., 2005a). La carga proviral individual de cada paciente permanece
constante en el tiempo (Matsuzaki et al., 2001); en contraste, hay una gran variacin en la carga
proviral entre pacientes (Nagai et al., 1998). Las causas de esta variacin no son todava claras. Se
ha demostrado recientemente que el 30% de la variacin observada entre individuos en los
valores de carga proviral se explica por la tasa de lisis de CTL (Asquith et al., 2005b), mientras que
otro 13% se explica por la probabilidad de expresin de la protena Tax en las clulas infectadas,
independientemente de la eficiencia de la respuesta de CTLs (Asquit et al., 2005a). La probabilidad
de expresin de Tax en las clulas infectadas predice el 89% de los casos de HAM / TSP. Se formul
la hiptesis de que la variacin de la carga proviral, independiente de la respuesta de CTLs, se
debe a factores moleculares que afectan la carga proviral y la expresin del provirus. Se postula
que tal factor sera el sitio de integracin del provirus.
Meekings et al., demostraron que la integracin del provirus de HTLV-1 est asociada con regiones
transcripcionalmente activas del genoma humano, tanto in vitro en cultivos celulares como in vivo
en la infeccin persistente. Esto fue demostrado por un aumento en la frecuencia de integracin
del provirus en regiones con alta densidad de genes, cercano a islas CpG y sitios de inicio de
transcripcin en comparacin con los controles (Meekings et al., 2008).
De todo lo expuesto anteriormente surge que en la infeccin por HTLV-1 ambas partes de la
interaccin husped-virus, la eficiencia de la respuesta inmune celular y el nivel de expresin del
provirus de HTLV-1, determinan el valor de la carga proviral y el riesgo de desarrollar HAM/TSP. La
respuesta de CTLs montada por el husped reduce la carga proviral al eliminar las clulas
infectadas que expresan protenas virales mientras que la expresin del provirus de HTLV-1
impulsa la proliferacin celular y el posterior desarrollo de la enfermedad (Figura 7).
21
Pgina

Gonzalo M. Castro
Individuos con carga proviral elevada (cuadrante superior derecho, Figura 7) presentan clulas
infectadas que expresan la
protena Tax combinado con una
dbil respuesta ltica por parte de
los CTLs. Individuos con carga
proviral baja (cuadrante inferior
izquierdo, Figura 7) presentan una
fuerte respuesta por parte de los
CTLs y las clulas infectadas no
expresan Tax. Los sujetos con
carga
proviral
moderada
(cuadrante superior izquierdo e
inferior derecho, Figura 7)
presentan una buena respuesta
Figura 7: El cuadro resume la interaccin entre los factores del
husped y los factores del virus que determinan el resultado de
por parte de los CTLs y clulas
la infeccin por HTLV-1 en trminos de carga proviral y HAM/TSP.
infectadas que expresan la
protena Tax una respuesta de
CTLs pobre y sus clulas infectadas que se encuentran en un estado de latencia (Asquith et al.,
2007).
Aquellos pacientes infectados cuyas clulas tienen una alta probabilidad de expresar la protena
Tax desarrollan HAM/TSP; individuos cuyas clulas infectadas tienen una baja probabilidad de
expresar Tax se mantienen asintomticos. Esta hiptesis es compatible con la correlacin negativa
observada entre el grado de lisis de las clulas infectadas por accin de los CTLs y el valor de carga
proviral, as como la observacin de que la expresin de la protena Tax en clulas infectadas es
predictor de un incremento en la carga proviral y el desarrollo de HAM/TSP. Las diferencias en la
probabilidad de expresin de la protena Tax explica por qu las personas con el mismo nivel de
respuesta ltica por parte de los CTLs pueden tener diferentes cargas provirales y por qu los
individuos con una carga proviral baja podran desarrollar HAM/TSP, mientras que otros con una
mayor carga proviral permanecen asintomticos (Asquith et al., 2007).
Por lo tanto, debido a que la carga proviral individual puede diferir en ms de 10-1000 veces, ya
sea entre portadores asintomticos o pacientes sintomticos, no es suficiente para diferenciar los
individuos que desarrollarn HAM/TSP de aquellos que permanecern como portadores sanos.
Esta situacin refleja la interaccin entre el virus y el husped, en la que cada individuo alcanza un
punto de equilibrio en la carga proviral que puede diferir ampliamente entre los diferentes
individuos infectados.
Segn el modelo de patognesis de la HAM/TSP, mayores niveles de carga proviral son indicativos
de una ineficiencia por parte de los CTLs para eliminar las clulas infectadas y, en consecuencia un
incremente del riesgo de desarrollar sntomas clnicos (Asquith et al, 2005a; Sabouri et al, 2008;
Vine et al, 2004).
Como se dijo anteriormente, la carga proviral de HTLV-1 es el marcador de riesgo ms importante
para el desarrollo de las enfermedades asociadas al HTLV-1. La mayora de los estudios realizados,

Gonzalo M. Castro
han analizado la carga proviral en sangre perifrica, y, debido al amplio rango de valores entre
portadores asintomticos y pacientes con HAM/TSP, es necesario definir un punto de corte que
indique el riesgo real de desarrollar HAM/TSP. Por otro lado, es importante definir el porcentaje
de PBMCs que deben estar infectadas para considerar una carga proviral como alta o baja.
Utilizando un anlisis de curvas ROC, dos Santos et al., determinaron el punto de corte en la carga
proviral que mejor distingue portadores asintomticos de pacientes con HAM/TSP. El valor fue
establecido en 114copias/104PBMCs (1,14%), con una sensibilidad del 78,2% para identificar
pacientes con HAM/TSP (dos Santos et al., 2012). Este punto de corte fue similar al descripto por
Nagai et al en 1998 para una cohorte japonesa (Nagai et al., 1998).
La carga proviral media no fue estadsticamente diferente entre los pacientes con y sin disfuncin
vesical neurognica, intestino neurognico, o dolor neuroptico. Por lo tanto, a pesar de la
importancia de estos sntomas clnicos para el diagnstico y evaluacin de la progresin de la
HAM/TSP, los mismos no mostraron correlacin con la carga proviral en sangre. Por el contrario, la
carga proviral fue significativamente mayor en pacientes en sillas de ruedas en comparacin con
aquellos capaces de caminar sin ayuda y en los pacientes con lesiones ms graves de la mdula
espinal (segn escala ASIA de deterioro espinal). En conjunto, estos datos sugieren que la carga
proviral se asocia con el nivel de lesin de la mdula espinal, pero no con el deterioro de la funcin
autnoma (dos Santos et al., 2012).
Matsuzaki et al., demostraron que durante el seguimiento de los pacientes, la carga proviral se
correlacionaba con la debilidad muscular, pero no con la discapacidad motora o la alteracin
urinaria (Matsuzaki et al., 2001). Olindo et al., evaluaron pacientes con HAM/TSP de acuerdo con
el grado discapacidad para caminar en relacin con la duracin de la enfermedad con el objeto de
clasificar la progresin como lenta o rpida. Demostraron una carga proviral significativamente
mayor en pacientes con progresin rpida de la enfermedad (Olindo et al., 2005). En conjunto,
estos datos sugieren que el control de la carga proviral en pacientes con HAM/TSP es un marcador
til para evaluar la lesin medular y la progresin en la discapacidad para caminar, pero la carga
proviral puede no estar directamente relacionada con otros sntomas clnicos.
El anlisis de la carga proviral en el curso de la infeccin viral es importante para monitorear
individuos sanos, debido a que un aumento en su nivel puede ser indicativo de progresin de la
enfermedad. En los portadores asintomticos, la carga proviral es bastante estable, y un aumento
de la misma puede producirse cuando el individuo comienza a desarrollar la enfermedad (Satoh et
al., 2003). En pacientes con HAM/TSP, la carga proviral es bastante estable, pero puede fluctuar
como consecuencia del empeoramiento de las sntomas clnicos, por el tratamiento con
corticosteroides (Matsuzaki et al, 2001; Takenouchi et al, 2003), o por el uso de drogas antiretrovirales (Taylor et al, 1999b; Machuca et al., 2000). Sin embargo, no hay datos ni existe un
consenso en relacin a qu grado de variacin en el nivel de carga proviral de HTLV-1 debe ser
considerado como significativo e indicador de tal fluctuacin. Se considera una variacin de al
menos 0,5log10 en la carga proviral entre la primera y la ltima muestra como una fluctuacin
significativa (este valor es el adoptado para la evaluacin clnica de la carga viral de VIH) (dos
Santos et al., 2012).

Gonzalo M. Castro
Los resultados indican que los individuos infectados llegan a un estado estacionario de la carga
proviral, con tendencia a alcanzar un umbral tpico en relacin a su estado clnico. Es importante
destacar que algunos portadores asintomticos con carga proviral elevada han mantenido altos
niveles de clulas infectadas por largos perodos de tiempo (ms de 10 aos) sin mostrar signos de
progresin en su enfermedad. Por lo tanto, puede ser ms importante controlar a intervalos de
tiempo ms cortos a individuos infectados que presentan un aumento significativo de la carga
proviral de una muestra a otra, que los que tienen una carga proviral estable, incluso a niveles
altos.
Pgina
La ATL es una enfermedad linfoproliferativa que se desarrolla en aproximadamente 2,5-5% de las

personas seropositivas (Yamaguchi et al., 2002). Se caracteriza por su curso clnico agresivo,
infiltraciones en la piel, el hgado, el tracto
gastrointestinal y los pulmones, la hipercalcemia
y la presencia de clulas leucmicas con ncleos
multilobulados (clulas en flor) (Figura 8). Las
clulas leucmicas de la ATL son casi
exclusivamente linfocitos T CD4+. Esto
probablemente refleja el hecho de que el HTLV1 muestra un fuerte tropismo por esta
poblacin celular en sangre perifrica. En este
sentido, se ha demostrado que en pacientes con
ATL, infectados con el virus HTLV-1, el 90-99%
del ADN proviral se encuentra presente en
clulas T CD4+ (Richardson et al., 1990). No
obstante se han descrito tambin casos de ATL
Figura 8: Tpicas clulas en flor en un paciente
con clulas leucmicas doble positivas,
con ATL.
CD4+/CD8+ (Ciminale et al, 2000; Ohata et al,
1999).
La ATL tiene un perodo de latencia de 10-40 aos hasta el desarrollo de la enfermedad. La
infeccin con el virus HTLV-1 en etapas tempranas de la vida es crucial para el desarrollo de la ATL
(Hisada et al., 1998; Manns et al., 1993). Varios estudios sugieren que la enfermedad se desarrolla
principalmente en individuos infectados tempranamente a travs de la lactancia materna. La
infeccin de timocitos inmaduros en edad temprana podra aumentar el riesgo de transformacin
maligna posterior en dichas clulas (Maguer-Satta et al., 1995).
El riesgo de desarrollar ATL es de aproximadamente 5% en personas infectadas antes de la edad
de 20 aos, y la incidencia de la enfermedad es de aproximadamente 0,1% de los individuos
infectados/ao. Existe una gran disparidad en la edad media del diagnstico: 60 aos en Japn, 40
aos en el Caribe y Brasil y los hombres se ven ms frecuentemente afectados que las mujeres
(relacin hombre-mujer 1,5: 1) (Bangham et al., 2000).
23
9.4.- CARGA PROVIRAL de HTLV-1 en la ATL

Gonzalo M. Castro
Los datos son menos claros con respecto a la asociacin entre la carga proviral y el riesgo de
desarrollar ATL. Existen estudios que muestran cargas provirales pre-diagnstico de ATL,
significativamente ms elevadas que en portadores asintomticos (Manns et al., 1999). Se ha
demostrado la existencia de clulas en flor, tpicas de la ATL, en frotis de sangre perifrica en
portadores asintomticos. Se demostr tambin la proliferacin monoclonal de estas clulas
atpicas que se encuentran infectadas por el virus HTLV-1, lo cual sera indicativo de un estado preleucmico (Hisada et al., 1998; Ikeda et al., 1993). Examinando la relacin entre los niveles de
carga proviral y la presencia de una mayor cantidad de linfocitos anormales, Kamihira et al.
encontraron que estos eran significativamente ms abundantes en aquellos portadores
asintomticos con niveles altos de ADN proviral. Estas conclusiones fueron sustentadas tambin
en estudios previos (Hisada et al., 1998; Tachibana et al., 1992) que demostraban la estrecha
correlacin entre la carga proviral y el nmero de clulas en flor. Se cree que estas clulas en flor
preceden al desarrollo de ATL, por lo que sera til monitorear la carga proviral para detectar las
transformaciones tempranas previas al desarrollo de la ATL (Kamihira et al., 2003). Esta asociacin
se encontr en hombres de todas las edades y en mujeres menores de 55 aos. Los hombres
presentaban ms del doble de probabilidad de tener linfocitos anormales, as como niveles
elevados de ADN proviral (Tachibana et al., 1992).
Despus de la primo-infeccin, la protena viral Tax promueve la proliferacin de las clulas
infectadas e inhibe tambin su apoptosis por sus acciones pleiotrpicas. Dado que el HTLV-1 se
integra en el genoma del husped, la identificacin de los sitios de integracin permite identificar
cada clon infectado. El anlisis mediante PCR inversa, permiti identificar los sitios de integracin
del provirus, revelando que la proliferacin de las clulas infectadas es oligoclonal y que las clulas
infectadas sobreviven
persistentemente in vivo. Tal expansin clonal en portadores
asintomticos, lo cual lleva al incremento de la carga proviral, es clave y se asocia directamente
con la aparicin de la ATL despus de un largo perodo de latencia (Matsuoka, 2005).
En portadores asintomticos, el valor de carga proviral en clulas mononucleares de sangre
perifrica exhibe un amplio rango de valores. Se ha demostrado la asociacin entre una mayor
carga proviral y el posterior desarrollo de ATL, pero en portadores asintomticos los niveles de
carga proviral se mantienen estables durante aos. No obstante, se observ un incremento en los
mismos en muestras de sangre obtenidas en tiempos ms cercanos al momento del diagnstico de
ATL (1-2 aos antes de la aparicin de la sintomatologa). Este aumento de la carga proviral
reflejara la expansin clonal de las clulas infectadas. Por otra parte, el clon pre-leucmico pudo
observarse en sangre perifrica hasta ocho aos antes de la aparicin de la neoplasia. Este
hallazgo apoya la creencia de que la expansin clonal es importante en la leucemognesis. Por lo
tanto, la medicin de la carga proviral y el determinar la clonalidad de las clulas infectadas por el
virus puede proporcionar informacin importante para identificar los portadores asintomticos
con mayor riesgo de desarrollar ATL (Okayama et al., 2004).
Iwanaga et al., encontraron que haba diferencias significativas en la carga proviral por sexo y
edad. La carga proviral de HTLV-1 fue significativamente mayor en hombres que en mujeres. Por
otro lado, fue significativamente mayor para aquellos de 40 a 49 y de 50 a 59 aos de edad que
para los menores de 40 aos. En hombres, el nivel de carga proviral ms alto se encontr en el

Gonzalo M. Castro
rango de 50 a 59 aos de edad, mientras que en las mujeres era mayor entre los 40 y 49 aos de
edad. Estas caractersticas en la distribucin de las cargas provirales de HTLV-1, en relacin al sexo
y a la edad, son de inters si se tienen en cuenta en el inicio de la ATL o de la HAM/TSP. La ATL se
presenta principalmente en hombres mayores (60 aos), mientras que la HAM/TSP se presenta
principalmente en mujeres de mediana edad (45-55 aos). Por lo tanto, los niveles de carga
proviral de HTLV-1 en portadores asintomticos pueden ser ms altos en los grupos etarios
descriptos, 5 a 10 aos antes de la edad promedio de aparicin de la ATL o de la HAM/TSP
(Iwanaba et al., 2010). Esto estara en consonancia con las observaciones de Okayama et al., que
describen la presencia del clon pre-leucmico en sangre perifrica hasta ocho aos antes de la
aparicin de la neoplasia (Okayama et al., 2004).
Como se dijo anteriormente, la carga proviral elevada es considerada actualmente como uno de
los principales indicadores de progresin a ATL. Iwanaba et al., encontraron que portadores
asintomticos con niveles de carga proviral basal elevados desarrollaron sntomas de la
enfermedad. Se sugiere que los portadores con niveles de carga proviral alta (>4copias/100
PBMCs) se encuentran en el grupo de alto riesgo para el desarrollo de ATL. No obstante, por si
sola, una carga proviral elevada no es marcador predictivo nico para el desarrollo de ATL. Por
otro lado, se encontr que, al momento del inicio del estudio, la mediana del valor de carga
proviral fue menor en aquellos portadores asintomticos que desarrollaron tipos agresivos de ATL
(5,1copies/100 PBMCs) comparados con aquellos que desarrollaron tipos ms leves de ATL
(11,4copies/100 PBMCs). Esto tambin sugiere que un valor de carga proviral elevada, por s sola,
no es un marcador predictivo de tipos agresivos de ATL (Iwanaba et al., 2010).
Se demostr tambin que el nivel medio de carga proviral en personas con antecedentes
familiares de ATL o HAM/TSP es significativamente mayor que el de aquellos sin estos
antecedentes familiares. La carga proviral tambin fue ms alta en aquellos portadores con
antecedentes familiares de leucemia o linfoma que aquellos sin tal historial (Iwanaba et al., 2010).
Por lo tanto, la significancia de una carga proviral alta sigue siendo poco clara debido a que la
mayora de los portadores asintomticos con una carga proviral elevada se mantienen en este
status de por vida.
Pgina
Strongyloides stercoralis es un nematodo intestinal de las regiones tropicales que puede replicarse
en un husped humano, una caracterstica poco comn entre los helmintos. La mayora de las
personas con estrongiloidiasis suele presentar diarrea leve y molestias abdominales o bien,
permanecen asintomticas. En huspedes inmunocomprometidos, S. stercoralis puede producir
una infeccin diseminada en la que larvas filariformes invasivas se mueven hacia el pulmn,
hgado, rin y sistema nervioso central. En su desplazamiento, las larvas pueden arrastrar
bacterias desde el colon y producir sepsis y/o meningitis. Esta forma diseminada de la
estrongiloidiasis, tambin conocida como hiperinfeccin, ha sido descripta en pacientes con
tumores malignos, desnutricin severa, terapia con corticoides o citotxicos, trasplante renal,
infeccin por HTLV-1 (Gotuzzo et al., 1999; Hirata et al., 2006).
25
9.4.1.- Efecto de la co-infeccin HTLV-1 / Strongyloides stercoralis sobre la carga proviral

Gonzalo M. Castro
S. stercoralis se encuentra en las mismas zonas que el HTLV-1. Se ha evidenciado una correlacin
significativa entre HTLV-1 y las infecciones por S. stercoralis en estas regiones endmicas para
ambos agentes (Hayashi et al., 1997). En contraste con los pacientes infectados solo con S.
stercoralis, aquellos pacientes con HTLV-1 y estrongiloidiasis tienen una fuerte respuesta Th1
(altos niveles de INF-) y una respuesta Th2 ms dbil (bajos niveles de IL-4, IL-5, IL-13, IgE y
eosinfilos). Esta disminucin en los niveles de IL-4 e IgE reduce la eficacia de desgranulacin de
los mastocitos, mientras que la disminucin en los niveles de IL-5 afecta el reclutamiento de
eosinfilos. Como resultado, la posibilidad de eliminacin del parsito disminuye, el cual contina
con su ciclo de vida dentro del mismo husped (Carvalho et al., 2004).
Como se explic en el apartado anterior, la ATL se desarrolla en aproximadamente un 5% de las
personas portadoras de HTLV-1 despus de un largo perodo de latencia durante el cual se
produce una expansin clonal de linfocitos T infectados con el virus. Se ha visto que en pacientes
portadores de HTLV-1, co-infectados con S. stercoralis, este perodo de latencia es
significativamente menor, lo que sugiere que el parsito podra ser un cofactor en el desarrollo de
la ATL. En estos individuos, se observa un incremento de la carga proviral, sustancialmente mayor
al observado en pacientes portadores de HTLV-1, negativos para S. stercoralis, que se corresponde
a un patrn de expansin oligoclonal. Alrededor del 30% de los portadores de HTLV-1 sin
estrongiloidiasis tienen en circulacin 1/300 clones de PBMC infectados. Por el contrario, en el
100% de los portadores de HTLV-1, co-infectados con S. stercoralis, se observan 3-12/300 clones
infectados. Este incremento en la proliferacin de clulas T durante la etapa asintomtica de la
infeccin por HTLV-1 podra aumentar el riesgo de transformacin maligna y por consiguiente el
riesgo de desarrollo de ATL (Gabet et al., 2000; Satoh et al., 2002).
9.5.- CARGA PROVIRAL de HTLV-1 en la UVEITIS
Sobre la base de estudios sero-epidemiolgicos, oftlmicos y virolgicos, se describi una nueva
enfermedad asociada al HTLV-1, la uvetis por HTLV-1 (HU) (Mochuzuki et al., 1992a; 1994;
Yoshimura et al., 1993). Clnicamente, la HU se caracteriza por un inicio repentino, con iritis leve,
opacidad vtrea moderada o grave y vasculitis retinal leve, en uno o en ambos ojos (Yoshimura et
al., 1993). El examen citolgico de las clulas presentes en la cmara anterior del ojo afectado,
particularmente en el cuerpo vtreo, revel que el infiltrado celular corresponde
predominantemente a linfocitos que expresan el marcador CD3 en su superficie y por PCR se
demostr la presencia del virus HTLV-1 infectando dichas clulas (Mochuzuki et al., 1992b).
Adems, estas clulas que infiltran el ojo son productoras de IL-6 (Ono et al., 1997).
Ono et al., demostraron que el nmero de clulas de sangre perifrica infectadas con el virus se
increment de manera significativa, entre 10-100 veces, en la mayora de los pacientes con HU,
mientras que fue menor al 1% en portadores asintomticos. Sin embargo, el porcentaje de clulas
infectadas en cada paciente mostr una distribucin bastante amplia, con superposicin con el
grupo de portadores asintomticos. (Ono et al., 1995).
La HU tiene una tasa extraordinariamente elevada de asociacin con la enfermedad de Graves, la
cuarta parte de los pacientes femeninos con HU tienen el antecedente de esta patologa

Gonzalo M. Castro
(Yamaguchi et al., 1994b). Ono et al., encontraron que la carga proviral de HTLV-1 es mayor en los
pacientes con HU despus de la enfermedad de Graves que en aquellos sin enfermedad de
Graves. Tambin demostraron que la carga proviral se correlaciona con el grado de inflamacin
vtrea; frecuencia de las recurrencias y con los niveles sricos de anticuerpos anti-HTLV-1 y del
receptor soluble de IL-2 (sIL-2R: marcador de activacin de clulas T). Estas observaciones que
vinculan la carga proviral a los parmetros clnicos, apoya la idea de que la las clulas T infectadas
con el virus que se encuentran en circulacin estn directamente implicados en la patognesis de
la HU (Ono et al., 1998).
9.6.- CARGA PROVIRAL
de HTLV-1 en ARTRITIS REUMATOIDE y ENFERMEDAD del TEJIDO
Pgina
La posibilidad de que el virus HTLV-1 pueda causar enfermedad de las articulaciones fue propuesta
inicialmente por informes que indicaban artralgias y poliartritis en pacientes adultos con ATL
(Haynes et al., 1983; Taniguchi et al., 1988). Cuadros de poliartritis tambin fueron descriptos en
pacientes con HAM/TSP (Kitajima et al., 1989). Nishioka et al., describieron la asociacin entre un
sndrome de poliartritis con infeccin por HTLV-1, en ausencia de signos clnicos de ATL
HAM/TSP, al que denominaron artritis asociada al HTLV-1 (HAA) y tambin describieron casos de
pacientes infectados con HTLV-1 con la enfermedad mixta del tejido conectivo (Nishioka et al.,
1989).
Varios hallazgos apoyan la hiptesis del rol del HTLV-1 en la etiopatogenia de la HAA: linfocitos
fenotpicamente similares a los presentes en la ATL han sido identificados en lquido y tejido
sinovial (McCallum et al., 1997; Hasunuma et al., 1998); altos ttulos de anticuerpos de tipo IgM
contra HTLV-1 se han encontrado en el lquido sinovial (Sato et al., 1991); el ADN proviral de HTLV1 ha sido detectado en las clulas del lquido y del tejido sinovial (Sato et al., 1991), en cultivos
adherentes de clulas del estroma sinovial (Kitajima et al., 1991) y en macrfagos sinoviales (Yin et
al., 2000) y el ARNm y la protena Tax se han detectado en clulas del estroma sinovial (Nakajima
et al., 1993). Por otro lado, el tropismo del HTLV-1 por clulas de la sinovia ha sido confirmado in
vitro (Sakai et al., 1993). El desarrollo y progresin de la artritis reumatoide es dependiente de la
migracin de linfocitos T al compartimento sinovial (Cush et al., 1988; Panayi et al, 1992). Por otro
lado, los linfocitos T, especialmente las clulas T CD4+, son el target principal del virus HTLV-1 in
vivo (Bangham, 2003).
Como se describi anteriormente, la carga proviral es un determinante importante de las
enfermedades asociadas al HTLV-1. Yakova et al., encontraron una carga proviral
significativamente mayor en pacientes con artritis reumatoide o enfermedad del tejido conectivo
que en portadores asintomticos del virus. Por otro lado, la carga proviral fue mayor en lquido y
tejido sinovial que en sangre perifrica. Suponiendo un promedio de una copia de provirus de
HTLV-1 por clula infectada, los valores de carga proviral en muestras sinoviales sugieren que la
mayora de las clulas infiltradas se encuentran infectadas (Yakova et al., 2005). Una condicin
similar se encuentra en pacientes con HAM/TSP (Nagai et al., 2001; Takenouchi et al., 2003), pero
no en portadores asintomticos (Lezin et al., 2005) en los que se encuentra una carga proviral
27
CONECTIVO

Gonzalo M. Castro
mayor en LCR, en relacin a la muestra de sangre pareada. Curiosamente, una mayor carga
proviral, en relacin a la encontrada en sangre perifrica, se observ tambin en lavados broncoalveolares de pacientes con alveolitis asociada al HTLV-1 (Sugimoto et al., 1993) y en glndulas
salivales de pacientes con sndrome de Sjgrens asociado al HTLV-1 (Ohyama et al., 1998; Sasaki
et al., 2000). Por lo tanto, la alta carga proviral estara involucrada en la patognesis de varios
otros sndromes inflamatorios asociados al HTLV-1 (Yakova et al., 2005).
En la artritis reumatoide y en la enfermedad del tejido conectivo asociadas al HTLV-1, la carga
proviral en sangre perifrica no se correlacion con la edad del paciente; con la duracin de la
enfermedad; con el ndice de Ritchie (Ind. Articular de Ritchie: suma total de los grados de dolor
ejercidos al aplicar una firme presin sobre el margen de las articulaciones independientes. Se
utiliza la siguiente escala de intensidad en la respuesta: 0 - sin dolor; 1 dolor; 2 - dolor y gesto; 3 dolor y retirada); con el nivel de protena C reactiva; con la presencia o ausencia de factor
reumatoide; y no fue influenciada por el tratamiento especfico para artritis reumatoide o con
corticoides. Esto sugiere que la carga proviral de HTLV-1 alcanza un punto de referencia para
determinar el inicio de la enfermedad reumatolgica, pero la intensidad de los sntomas podra
estar influenciado por otros factores in situ (Yakova et al., 2005).
Como se mencion anteriormente, las clulas target especficas del virus HTLV-1 son
principalmente los linfocitos T CD4+ y dentro de esta poblacin, los que expresan el CD45RO
(clulas T de memoria). La carga proviral se correlaciona con el nmero de clulas T de memoria
(Yasunaga et al., 2001). En pacientes con artritis reumatoide y enfermedad del tejido conectivo la
carga proviral de HTLV-1 se correlaciona positivamente con el porcentaje de clulas T CD4+ que
expresan CD45RO y negativamente con las que expresan CD45RA (linfocitos T vrgenes). Por otro
lado, la carga proviral tambin se correlaciona positivamente con el porcentaje de clulas T que
expresan HLA-DR (clulas T activadas). La migracin de clulas T CD4+ y de linfocitos T citotxicos
CD8+ especficos para HTLV-1-al sistema nervioso central es un paso crtico en la patognesis de la
HAM/TSP (Jacobson, 2002; Osame, 2002). Del mismo modo, la infiltracin de clulas T juega un
papel central en la iniciacin y perpetuacin de la artritis reumatoide (Cush et al., 1988; Panayi et
al, 1992). Por lo tanto, el hallazgo de un aumento de clulas T CD4+ de memoria (CD45RO),
activadas (HLA-DR) en el lquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide apoya la hiptesis de
la implicancia patognica de los linfocitos T infectados por HTLV-1 en la gnesis de la artritis
(Yakova et al., 2005).
9.7.- CARGA PROVIRAL de HTLV-1 en DERMATITIS INFECCIOSA
La dermatitis infecciosa asociada al HTLV-1 (IDH), es una enfermedad infantil. La IDH es una forma
crnica y severa de la dermatitis infantil infecciosa exudativa que involucra principalmente cuero
cabelludo; cuello y orejas y que consiste en una erupcin papular generalizada, secrecin nasal y
formacin de costras en las fosas nasales (Oliveira et al., 2005).
Recientemente se ha observado que el 30% de los pacientes con IDH pueden desarrollar una
HAM/TSP juvenil (Primo et al., 2005) y que las manifestaciones en piel probablemente representan
un factor de riesgo para el desarrollo de ATL (Farre et al., 2008; Hanchard et al., 1991).

Gonzalo M. Castro
Primo et al., encontraron que pacientes con IDH presentaban cargas provirales mayores a las
presentes en portadores asintomticos del virus. La alta carga proviral en pacientes con IDH no se
asoci con la edad, la duracin de la enfermedad, la duracin de la lactancia materna, o el grado
de las lesiones en piel. No hubo diferencia estadsticamente significativa entre la alta carga
proviral encontrada en pacientes con IDH y la observada en pacientes adultos con HAM/TSP
(Primo et al., 2009).
Adems, la carga proviral detectada en pacientes IDH fue mayor a la observada en nios HTLV-1
seropositivos con eccema (Maloney et al., 2006). Como se describi anteriormente, una alta carga
proviral representa un factor de riesgo para el desarrollo de HAM/TSP en la edad adulta. Por lo
tanto, una alta carga proviral en pacientes con IDH puede predisponer, sumado a otros factores, el
desarrollo de un cuadro de HAM/TSP juvenil.
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En conclusin, la carga proviral de HTLV-1 sigue siendo el marcador de riesgo ms importante para
el desarrollo de la HAM/TSP; ATL y otras patologas asociadas al HTLV, en diferentes poblaciones
tnicas con diferentes antecedentes genticos. Un cuarto de siglo despus de su primera
descripcin, las infecciones producidas por el virus HTLV-1 siguen siendo poco reconocidas.
Muchos portadores permanecen asintomticos, lo cual contribuye a la transmisin silenciosa del
virus. Dado que varias enfermedades asociadas al virus tambin pueden ocurrir en personas no
infectadas, el rol del virus HTLV-1 como agente causal de dichas patologas es poco claro.
La prevencin de la transmisin sigue siendo fundamental para el control del HTLV-1, aunque las
frmulas alternativas a la lactancia materna, principal va de transmisin en todo el mundo,
pueden ser difciles de proveer, especialmente en zonas endmicas en las que los recursos son
limitados.
Durante el desarrollo de la infeccin por HTLV-1 la carga proviral es relativamente estable. Es
probable que se alcance un equilibrio dinmico entre el aumento de clulas infectadas por HTLV-1
y la tasa de eliminacin de las mismas por la respuesta inmune montada contra el virus. Los datos
actuales indican que un incremento significativo en la carga proviral en pacientes asintomticos o
en pacientes con enfermedad establecida, puede indicar la necesidad de instaurar una teraputica
destinada a reducirla, a fin de evitar el desarrollo de la enfermedad o el empeoramiento de la
misma, respectivamente.
Si bien el tratamiento de las enfermedades asociadas est destinado principalmente a aliviar los
sntomas, la cuantificacin peridica de la carga proviral es particularmente til como marcador
pronstico para identificar aquellos portadores asintomticos en riesgo de progresin de la
enfermedad neurolgica o linfoproliferativa y en pacientes sintomticos para monitorear la
eficacia de dicho tratamiento.
Sin embargo, el uso eficaz de la carga proviral como parmetro individual importante en la
prctica clnica, supone la adopcin de un punto de corte como marcador de riesgo y su validacin
durante el seguimiento del paciente. Por otra parte, conocer por qu algunos portadores
asintomticos con carga proviral alta permanecen asintomticos durante toda su vida, mientras
29
10.- CONCLUSION

Gonzalo M. Castro
que otros no lo hacen es fundamental para la comprensin de la patognesis de las enfermedades
asociadas al HTLV-1.
Finalmente, una de las principales limitaciones existentes para poder realizar el monitoreo de la
carga proviral en el transcurso de la infeccin por HTLV-1, es la imposibilidad de contar en la
actualidad con tcnicas moleculares comerciales validadas para tal fin. Por otro lado, tambin es
necesario definir parmetros de seguimiento como frecuencia del monitoreo, significado del
incremento o disminucin de la carga proviral, con el objetivo de inferir progresin de la infeccin
o xito de la terapia. Es por ello que el desarrollo y validacin de tcnicas moleculares in house
para la deteccin y cuantificacin del ADN proviral de HTLV-1 resulta de inters, debiendo
realizarse su validacin a nivel regional.
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VIRUS LINFOTROPICO

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

2.- Estructura de la Partcula Viral

3.- Estructura Genmica

4.- Replicacin Viral

5.- Vas de Transmisin

7.- Entidades Clnicas Asociadas a la Infeccin por HTLV-1

8.- Diagnstico de la Infeccin por HTLV-1

9.- Carga Proviral

9.1.- Carga Proviral de HTLV-1 y Transmisin Materno-Fetal

9.2.- Carga Proviral de HTLV-1 y Transmisin Sexual

9.3.-Carga Proviral de HTLV-1 en la HAM/TSP

9.4.- Carga Proviral de HTLV-1 en la ATL

9.6.- Carga Proviral en Artritis Reumatoide y Enfermedad del Tejido Conectivo

9.7.- Carga Proviral en Dermatitis Infecciosa

9.5.- Carga Proviral en la Uvetis

9.4.1.-Efecto de la co-infeccin HTLV-1 / S.stercoralis sobre la Carga Proviral

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

GLUT-1: Transportador de Glucosa 1.

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

2.- ESTRUCTURA de la PARTICULA VIRAL

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

El orden de los genes codificantes de las protenas estructurales es invariable: 5gag-pol-env 3. A

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

Requerida para replicacin viral e infectividad primaria

Requerida para mantener la alta la carga viral in vivo.

Requerida para mantener la alta la carga viral in vivo.

Regulador post- transcripcional de la expresin de

Regulador transcripcional y post-transcripcional.

Regula negativamente la transcripcin viral.

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

Figura 4: Ciclo de replicacin del HTLV-1

La primera etapa del ciclo de

4.- REPLICACION VIRAL

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

7.- ENTIDADES CLINICAS ASOCIADAS a la INFECCION por HTLV-1

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

9.- CARGA PROVIRAL

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

9.1.- CARGA PROVIRAL de HTLV-1 y TRANSMISION MATERNO-FETAL

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

El HTLV-1 es el agente causante de la mielopata asociada al HTLV/paraparesia espstica tropical

9.3.- CARGA PROVIRAL de HTLV-1 en la HAM/TSP

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

La ATL es una enfermedad linfoproliferativa que se desarrolla en aproximadamente 2,5-5% de las

9.4.- CARGA PROVIRAL de HTLV-1 en la ATL

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

9.4.1.- Efecto de la co-infeccin HTLV-1 / Strongyloides stercoralis sobre la carga proviral

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS

VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANAS