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VALIDAO DA METODOLOGIA ANALTICA PARA

HIDRXIDO DE ALUMNIO EM SUSPENSO ORAL


JOO CSAR FERREIRA DE ARAJO1
CRESCENCIO ANDRADE SILVA FILHO2
GUSTAVO LUIZ B.XAVIER CARDOSO3
PRISCILLA RODRIGUES2
1.
2.
3.

Farmacutico responsvel do Laboratrio Farmacutico do Recife,


Qumico industrial do Laboratrio Farmacutico do Recife
Graduando em Cincias Farmacuticas, Universidade Federal de Pernambuco.

Autor responsvel: J.C.F. Arajo. E-mail: joaohav@hotmail.com

INTRODUO
Atualmente, quando todos os caminhos levam busca da qualidade total, torna-se indispensvel conhecer perfeitamente cada fase de um processo produtivo. Segundo
a Farmacopia Americana 24 ed. a validao de mtodos
analticos o processo pelo qual estabelecido, por estudos de laboratrio, que as caractersticas executadas do
mtodo satisfazem os requisitos para as aplicaes analticas praticadas. Em outras palavras, seria o processo pelo
qual, parmetros de mritos so determinados e avaliados,
sendo estes importantes partes de um programa de garantia da qualidade.
Os rgos regulamentadores exigem a validao, considerada um dos requisitos essenciais para qualidade dos
medicamentos. O planejamento dos estudos de validao
um aspecto fundamental para garantir que os resultados obtidos reitam a operao dos procedimentos analticos e que
o mtodo fornea informaes conveis. Embora existam
diversos guias descrevendo a validao de mtodos cromatogrcos, comparativamente pouco se tem dito a respeito da
validao de mtodos no cromatogrcos (Brittain, 1998).
Na anlise titulomtrica ou titulometria, o constituinte desejado determinado, medindo-se a sua capacidade
de reao frente a um reagente adequado usado, na forma
de soluo com concentrao conhecida, denominado soluo padro ou soluo titulante. Esta soluo adicionada
progressivamente ao constituinte, at completar a capacidade de reao deste.
A quantidade do constituinte encontrada em funo
do volume ou peso da soluo padro, gasto na titulao.
A etapa considerada a mais crtica da titulao a parte
nal, em que um sinal deve indicar que a capacidade de
reao do constituinte esgotou-se. Esta etapa denominada de ponto de equivalncia ou ponto nal terico, e
corresponde a adio do reagente titulante em quantidade
exatamente equivalente a quantidade do constituinte originariamente presente.

Para facilitar a visualizao do ponto de equivalncia


adicionado ao sistema um reagente auxiliar denominado
de indicador, capaz de produzir uma mudana de colorao
muito prxima do ponto nal da titulao (Basset, 1981).
A titulometria considerada um mtodo de analise, simples, barato e rpido.
Algumas titulaes requerem a adio de um volume
medido de uma soluo volumtrica em excesso da quantidade realmente necessria para reagir com a substncia,
para assim titular esse excesso com uma segunda soluo
volumtrica. Este processo constitui uma titulao indireta, sendo tambm conhecida como titulao pelo resto
(Farmacopia Brasileira 3. ed., 1997).
Nesse contexto, no presente trabalho, propem-se
a validao da metodologia analtica de doseamento por
titulao indireta do medicamento similar Hidroxizol (hidrxido de alumnio 62mg/mL) suspenso oral, produzido
no LAFARE, Laboratrio Farmacutico do Recife.
O hidrxido de alumnio suspenso oral um composto que tem a nalidade de neutralizar o cido produzido
pelo estmago. Suas propriedades anticidas e a adequao
teraputica so muito inuenciadas pelo ction metlico.
Os anticidos variam na intensidade com que so absorvidos. Os que contm alumnio, ou qualquer outro ction
metlico bivalente ou trivalente so menos completamente
absorvidos do que anticidos que contm ctions monovalentes, como o NaHCO3, por exemplo.
Os anticidos insolveis, que no reagem, passam
pelo intestino e so eliminados nas fezes. Quando os produtos dos anticidos que reagiram entram no intestino,
alguns ctions so absorvidos. Nos indivduos com funo
renal normal, os modestos acmulos subseqentes de alumnio (Al3+) no causam problemas.
O hidrxido de alumnio suspenso oral indicado em
quadros que produzem hiperacidez gstrica. Seu uso contra-indicado em gestantes no primeiro trimestre da gravidez
e em pacientes com hipofosfatemia, devido propriedade
dos sais de alumnio ligarem-se ao fosfato, depletando-o.

Infarma, v.19, n 3/4, 2007

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Tabela 1. Resultados da Especicidade.


Produto

Amostra 1

Amostra 2

Amostra 3

Mdia

Desv. Pad.

CV(%)

mg/mL

mg/mL

mg/mL

mg/mL

mg/mL

mg/mL

Hidroxizol

63

101

63

101

63

102

63

101

0,29

0,46

0,45

0,45

Placebo

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

Tabela 2. Resultados da robustez variando o parmetro: marca do reagente do sal EDTA


Amostra 1

Amostra 2

Amostra 3

Desv. Pad.

CV(%)

mg/mL

mg/mL

mg/mL

mg/mL

mg/mL

mg/mL

Vetec

64

103

63

102

64

103

63

102

0,28

0,46

0,45

0,45

Reagen

63

101

63

102

64

102

63

102

0,28

0,45

0,45

0,44

Tambm contra-indicado em pacientes com sintomas de


apendicite, uma vez que este medicamento pode aumentar
o risco de perfurao, por efeito constipante.
MATERIAL E MTODOS
A preparao dos reagentes envolvidos na metodologia de anlise foi feita exclusivamente para este m. Foram
utilizadas vidrarias previamente calibradas e reagentes preparados conforme metodologias farmacopicas, de forma a
minimizar possveis variveis que poderiam inuenciar na
conabilidade do mtodo empregado.
Desta forma, determinou-se que o mesmo analista seria o responsvel pela anlise das amostras a serem efetuadas, (exceto quando do estudo de preciso), bem como da
preparao de todos os reagentes que foram necessrios.
Desenvolvimento do Mtodo de Anlise
O mtodo utilizado de titulao indireta, foi adaptado da metodologia analtica de doseamento do gel de hidrxido de alumnio (matria-prima) presente na USP (The
United States Pharmacopeia) Ed 23.
RESULTADOS
Segundo a Resoluo-RE n 899, de 29 de maio de 2003,
uma metodologia ser considerada validada, desde que sejam
avaliados os parmetros: especicidade e seletividade, linearidade, intervalo de variao, preciso, limite de deteco/
sensibilidade, limite de quanticao, exatido e robustez.
Especicidade e Seletividade
A especicidade de um procedimento analtico representa sua capacidade de avaliar de forma inequvoca
a substncia em exame na presena de componentes que
poderiam interferir com a sua determinao numa mistura
complexa (Brittain, 1998). Pode ser demonstrada comparando os resultados dos testes de amostras contendo impurezas, produtos de degradao, ou ainda atravs do place-

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Mdia

Marca do sal do
reagente EDTA

Infarma, v.19, n 3/4, 2007

bo, com valores encontrados aps anlise da amostra sem


os interferentes.
O ensaio foi determinado pela anlise das amostras
em triplicata de um placebo desenvolvido em lote de bancada (500mL) exclusivamente para este m, comparado
anlise das amostras tambm em triplicata do padro de
trabalho (hidrxido de alumnio 62mg/mL Suspenso Oral
Hidroxizol).
Os resultados obtidos com o parmetro seletividade/
especicidade esto expostos na tabela 1.
Os resultados da especicidade apresentados na tabela 01 comprovam que os excipientes no interferem no
doseamento por titulao do hidrxido de alumnio 62mg/
mL suspenso oral.
Robustez
A robustez do mtodo a medida da capacidade que
o mtodo apresenta em se manter inaltervel atravs de
pequenas, mas deliberadas modicaes em seus parmetros e fornecer indicaes de segurana durante o uso normal (USP/NF Ed 24, 1999).
O ensaio foi determinado a partir da variao do parmetro: marca do fabricante do reagente do sal EDTA (Vetec
x Reagen).
Foram realizadas anlises de amostras em triplicata
na concentrao de 62mg/mL (100%) para o parmetro variado da robustez.
Os resultados obtidos com o parmetro robustez variando a marca do sal do reagente EDTA esto demonstrados
na tabela 02. Foi realizado o tratamento estatstico por
teste t de student, demonstrado na tabela 03, para analisar se havia diferena entre as mdias obtidas a partir
das diferentes marcas do sal utilizado para a preparao do
reagente EDTA 0,05M (SV).
Tabela 3. Teste t de student entre as diferentes marcas do
sal do reagente EDTA.
t calculado

t tabelado

1,067

2,776

O mtodo de doseamento por anlise titulomtrica


robusto, pois de acordo com os resultados obtidos, como o
t calculado menor do que o t tabelado, podemos armar
com 95% de conana que no h diferena estatisticamente signicativa entre os parmetros avaliados. As variaes
encontradas reetem erros aleatrios durante o procedimento analtico, os quais no interferem no resultado nal.

(R2) muito prximo da unidade (0,9995), o que comprova a


linearidade do mtodo.

Linearidade:
a capacidade de uma metodologia analtica de demonstrar que os resultados obtidos so diretamente proporcionais concentrao do analito na amostra, dentro de
um intervalo especicado (Resoluo-RE n 899, de 29 de
maio de 2003).
O presente ensaio foi realizado atravs da anlise de
regresso linear pelo mtodo dos mnimos quadrados dos
pontos mdios de trs curvas autnticas com cinco pontos
correspondentes s concentraes de 49,6mg/mL, 55,8mg/
mL, 62mg/mL, 68,2mg/mL e 74,4mg/mL de hidrxido de
alumnio. O coeciente de correlao foi obtido atravs da
mdia das trs curvas autnticas.
Os resultados do estudo de linearidade esto expostos
na tabela 04, assim como o estudo dos resultados das anlises de varincia apresenta-se na tabela 05.
Os resultados dos pontos das trs curvas de linearidade foram plotados em um nico grco (linearidade nal),
onde o mesmo encontra-se apresentado na gura 01. O eixo
das ordenadas (y) representa o volume de EDTA complexado
com o alumnio e o eixo das abscissas (x) representa as
concentraes do hidrxido de alumnio suspenso oral empregadas. Pelo mtodo dos mnimos quadrados, obteve-se a
equao da reta, onde:

Figura 1. Linearidade do mtodo vericando a regresso da


mdia de trs curvas autnticas de calibrao.
y = 0,2043x + 0,236
r2 = 0,999
Atravs da anlise de varincia (ANOVA) representada
na tabela 05, podemos testar a validao do modelo linear e a signicncia estatstica da curva ajustada. Podemos
vericar se houve falta de ajuste (F) atravs da razo entre
a mdia quadrtica devido falta de ajuste e a mdia quadrtica devido ao erro puro.
F = MQfaj/ Mqerp = 0,0074/0,0027 = 2,7917
Esta relao apresentou um valor de F (2,79167)
abaixo do valor crtico tabelado (3,7083), o que signica
que podemos armar com um intervalo de 95% de conana que o modelo linear est bem ajustado na faixa de
concentrao estudada (Pimentel & Neto, 1996).
A reta de regresso linear apresentou um R2 = 0,99898,
calculado a partir da relao entre a soma quadrtica devido regresso e a soma quadrtica total.

Y = 0,2043x + 0,236
A anlise da regresso linear pelo mtodo dos mnimos quadrados demonstrou um coeciente de correlao

R2 = SQreg / SQtot = 48,1333 / 48,1823 = 0,999

Tabela 4. Resultados da Linearidade


Concentraes
(mg/mL)

Volume de EDTA complexado com o Alumnio (mL)


Curva 1

Curva 2

Curva 3

Mdia das
curvas (mg/mL)

Desv. Padro

CV(%)

49,6

10,3

10,4

10,35

10,35

0,05

0,483

55,8

11,7

11,6

11,5

11,6

0,1

0,862

62,0

12,95

12,95

12,95

12,95

0,00

0,00

68,2

14,2

14,2

14,2

14,2

0,00

0,00

74,4

15,35

15,4

15,4

15,38

0,028

0,187

Tabela 5. Resultados da Anlise de Varincia da Linearidade.


Fonte

SQ

GL

MQ

F-crtico

Modelo (reg)

48,133

48,133

12770

4,6672

Residual (res)

0,049

13

0,0038

Falta de ajuste (faj)

0,022

0,0074

2,792

3,7083

Erro puro (erp)

0,027

10

0,0027

Total (tot)

48,18

14

3,442

Curva Linear
No h falta de ajuste

Infarma, v.19, n 3/4, 2007

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O valor mximo que R2 poderia assumir pode ser dado


pela expresso:

Pode ser avaliada em trs nveis: repetibilidade, preciso intermediria e reprodutibilidade. A repetibilidade
(preciso intra-ensaio) a concordncia entre os resultados dentro de um curto perodo de tempo com o mesmo
analista e mesma instrumentao. A preciso intermediria
(preciso inter-ensaio) corresponde a concordncia entre
os resultados do mesmo laboratrio, porm obtidos em dias
diferentes, com analistas diferentes e/ou equipamentos diferentes.
Para este trabalho, a preciso foi determinada atravs
dos mtodos de repetibilidade e preciso intermediria. A
repetibilidade foi determinada pela anlise de seis amostras individuais, ou seja a partir da anlises de amostras
oriundas de seis solues-me diferentes. A preciso intermediria foi determinada em triplicata, em dois dias, por
dois analistas diferentes.

R2mximo = SQtot SQerp / SQtot = 48,1823 0,0267 / 48,1823


R2mximo = 0,99945
Desta forma, o grco de regresso linear (Figura 2)
apresentou uma reta com um R2 explicvel = 0,99954 calculado
a partir da relao:
R2 explicvel = R2 / R2mximo = 0,99898 / 0,99945 = 0,99954
Como a capacidade explicativa de um modelo pode
ir de 0 (zero) at no mximo (1), 0 R2 1, quanto mais
prximo de 1 (um) estiver o R2, melhor ter sido o ajuste do
modelo s respostas observadas. Portanto, como o R2explicvel
= 0,99954, o modelo pode explicar 99,954% da varincia
mxima, o que considerado um valor satisfatrio, restando 0,046% para ser explicado pelos resduos.

Repetibilidade:
Os resultados obtidos com o parmetro repetibilidade
esto expostos na tabela 06.

Intervalo de Variao:
O intervalo especicado a faixa entre os limites de
quanticao superior e inferior de um mtodo analtico.
Normalmente derivado do estudo de linearidade e estabelecido pela conrmao de que o mtodo apresenta exatido, preciso e linearidade adequados quando aplicados
a amostras contendo quantidades de substncias dentro
do intervalo especicado (Resoluo-RE n 899, de 29 de
maio de 2003).
Segundo a resoluo acima citada, para se determinar
quantitativamente o analito em uma forma farmacutica, o
intervalo a ser tomado deve compreender a faixa de pelo
menos 80 a 120% da concentrao terica do teste.

Tabela 6. Resultados da Repetibilidade.

Preciso:
A preciso de um procedimento analtico representa o
grau de concordncia entre os resultados de anlises individuais quando o procedimento aplicado repetidamente a
mltiplas amostragens de uma mesma amostra homogenia,
em idnticas condies de testes. A preciso geralmente
expressa pelo desvio padro ou desvio padro relativo dos
resultados obtidos (Brittain, 1998).

Amostras

Concentrao (mg/
mL)

Teor (%)

01

63,62

102,61

02

62,88

101,43

03

64,10

103,39

04

62,15

100,25

05

62,64

101,03

06

62,15

100,25

Mdia

62,92

101,49

Desvio Padro

0,793

1,280

CV (%)

1,261

1,261

Observando-se os resultados expostos na tabela 06,


podemos concluir que o mtodo tem uma boa repetibilidade, visto que o coeciente de variao (CV) inferior ao
especicado pela Resoluo-RE n 899, de 29 de maio de
2003, a qual especica o limite do coeciente de variao
em 5,0%.

Tabela 7. Resultados da preciso Intermediria do analito a 100% (62mg/mL) no primeiro dia.


Analista

Amostra 1

Amostra 2

Amostra 3

Mdia

Desv. Pad.

CV(%)

mg/mL

mg/mL

mg/mL

mg/mL

mg/mL

mg/mL

62,,15

100,25

62,40

100,64

62,64

101,04

62,39

100,64

0,245

0,395

0,392

0,392

63,13

101,82

62,64

101,04

62,15

100,25

62,64

101,04

0,490

0,785

0,782

0,777

Tabela 8. Resultados da preciso Intermediria do analito a 100% (62mg/mL) no segundo dia.


Analista

30

Amostra 1

Amostra 2

Amostra 3

Mdia

Desv. Pad.

CV(%)

mg/mL

mg/mL

mg/mL

mg/mL

mg/mL

mg/mL

62,64

101,04

62,40

100,64

62,88

101,43

62,64

101,04

0,240

0,395

0,383

0,391

63,13

101,82

63,13

101,82

62,64

101,04

62,98

101,58

0,282

0,450

0,449

0,443

Infarma, v.19, n 3/4, 2007

Preciso Intermediria:
Os resultados obtidos com o parmetro preciso intermediria esto expostos nas tabelas 07 e 08. Foi realizado o tratamento estatstico por teste t de student, demonstrado nas tabelas 09, 10, 11 e 12, para analisar se
havia diferena entre as mdias obtidas entre os analistas
no primeiro e no segundo dia, assim como entre o mesmo
analista nos diferentes dias.

Limite de deteco e Limite de Quanticao


Uma vez determinada a linearidade do mtodo, os
limites de deteco (LD) e quanticao (LQ) podem ser
mensurados. Podemos resumir a estatstica das regresses
das trs curvas nos nmeros que representam seus coecientes angulares e lineares, e assim utiliza-los para os
clculos de determinao dos limites. A tabela 13 mostra
o resumo estatstico das regresses das trs curvas autnticas de calibrao.

Tabela 9. Teste t de student entre analistas 1 e 2 no primeiro dia.

LD = 3 x DP / a
Onde: DP o desvio padro mdio dos coecientes lineares
e a a mdia dos coecientes angulares.
LD = 3 x 0,13 / 02043 1,909mg/mL.
LQ = 10 x DP / a
Onde: DP o desvio padro mdio dos coecientes lineares
e a a mdia dos coecientes angulares.
LQ = 10 x 0,13 / 02043 6,366mg/mL.

t calculado

t tabelado

0,806

2,776

Tabela 10. teste t de student entre analistas 1 e 2 no segundo dia.


t calculado

t tabelado

1,590

2,776

Tabela 11. Teste t de student do analista 1 entre o 1 e


2 dia.
t calculado

t tabelado

1,279

2,776

Tabela 12. Teste t de student do analista 2 entre o 1 e


2 dia.
t calculado

t tabelado

1,033

2,776

Conforme observado nos resultados das tabelas 09,


10, 11 e 12, como o t calculado menor do que o t tabelado, podemos armar com 95% de conana que no h
diferena estatisticamente signicativa entre dias e analistas. As pequenas variaes encontradas demonstradas
nas tabelas 07 e 08, reetem erros aleatrios durante o
procedimento analtico, os quais se enquadram dentro dos
limites especicados.
O valor mximo aceitvel deve ser denido de acordo
com a metodologia empregada, a concentrao do analito
na amostra, o tipo de matriz e a nalidade do mtodo,
no se admitindo valores superiores a 5% (Resoluo-RE n
899, de 29 de maio de 2003).

Os limites de deteco e quanticao obtidos de


acordo com o tratamento descrito mostram que o mtodo
apresentou uma boa sensibilidade ao hidrxido de alumnio, onde se possvel detectar um mnimo de aproximadamente 3% de hidrxido de alumnio presente em uma
forma farmacutica suspenso oral, assim como possvel
quanticar com preciso e exatido aceitveis um mnimo
de aproximadamente 10% desta substncia na mesma forma farmacutica pelo mtodo empregado.
Exatido:
A exatido do mtodo representa o grau de concordncia entre os resultados individuais encontrados e um
aceito como referncia (Swart & Krull, 1998).
A exatido do mtodo deve ser determinada aps o
estabelecimento da linearidade, do intervalo linear e da especicidade do mesmo, sendo vericada a partir de 3 (trs)
concentraes, baixa, mdia e alta, em triplicata cada. A
exatido expressa pela relao entre a concentrao mdia determinada experimentalmente e a concentrao terica correspondente (Resoluo-RE n 899, de 29 de maio
de 2003).
Exatido = concentrao mdia/ concentrao terica x 100
A exatido foi obtida a partir de anlises de amostras
em concentraes conhecidas de hidrxido de alumnio, em
triplicata, equivalentes a 50, 100 e 150% (baixa, mdia e
alta) da concentrao terica analisada.
Os resultados obtidos com o parmetro exatido esto expostos na tabela. Foi realizado o tratamento esta-

Tabela 13. Resumo estatstico das regresses das trs curvas de calibrao.
Coeciente

Curva 1

Curva 2

Curva 3

Mdia

Desv. Padro

Angular

0,2032

0,2032

0,2065

0,2043

0,00190

Linear

0,3

0,31

0,08

0,236

0,13

Infarma, v.19, n 3/4, 2007

31

Tabela 14. Resultados da Exatido.


Con.Terica

31(mg/mL)

50(%)

62(mg/mL)

100(%)

93(mg/mL)

150(%)

Amostra 1

31,59

50,95

64,20

103,55

93,94

151,51

Amostra2

32,51

52,44

62,74

101,19

94,91

153,09

Amostra 3

32,02

51,66

63,71

102,76

93,84

151,36

Mdia

32,04

51,68

63,55

102,5

94,23

151,98

Desv. Padro

0,460

0,745

0,743

1,201

0,591

0,958

CV (%)

1,436

1,441

1,169

1,171

0,627

0,630

Anlises

tstico por teste t de student, demonstrado na tabela 14,


para analisar se havia diferena entre as mdias obtidas e
os valores tericos.
Tabela 15. Teste t de student para a exatido para as concentraes equivalentes a 50, 100 e 150% da concentrao
terica.
Concentrao terica

t calculado

t tabelado

50%

3,904

4,303

100%

3,604

4,303

150%

3,578

4,303

De acordo com o tratamento estatstico do teste t de


student, como o t calculado menor do que o t tabelado
para as concentraes equivalentes a 50, 100 e 150% da
concentrao terica, no h evidncia de erro sistemtico no mtodo analtico, podendo-se armar que o mtodo
apresenta 95% de conana segundo o tratamento estatstico empregado, comprovando-se assim sua exatido.
CONCLUSES
O mtodo foi validado conforme a legislao em vigor,
onde os resultados obtidos mostram que o mesmo atende
aos requisitos de Boas Prticas de Fabricao e Controle,
pois apresenta especicidade, robustez, repetibilidade,
preciso, linearidade, exatido conferindo a conabilidade
exigida para um mtodo analtico.

ASSOCIAO BRASILEIRA DE NORMAS TCNICAS NBR ISO 6023, ago.


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ATHAIDE, A. Validao comprova e documenta qualidade dos produtos
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maio/jun. 2000.
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