25/02/2015

Tecnologia Farmacutica

Medicamentos so sistemas de liberao de

frmacos para administr-lo de maneira
segura, eficiente, reprodutvel e prtica ao
organismo.

Prof. Lyghia Meirelles

Operaes unitrias

Princpio
ativo

Excipiente

Obter
resposta
teraputica
previsvel de um frmaco
incorporado
em
uma
formulao, reprodutvel em
larga escala.

Forma
farmacutica

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Pr-formulao

Formulao
Estudo de estabilidade

Escolha do sal correto;

Garantir a estabilidade do medicamento;
Obter atividade teraputica;
Reduzir custos de desenvolvimento.

Scaling up transposio de escala

Validao do processo

Propriedades fsico-qumicas dos frmacos

Aspectos biofarmacuticos e farmacocinticos

Aspectos teraputicos da doena e paciente

Aspectos tecnolgicos
Tenho alguns problemas para passar da escala
laboratorial para industrial...

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Propriedades
fundamentais

Propriedades derivadas

Solubilidade

Compatibilidade

Permeabilidade

Propriedades do granel (reologia)

Caractersticas do material slido

Estabilidade do medicamento

Elucidao qumica: frmula estrutural e peso

molecular
Indicao
Forma qumica apropriada - otimizao
Estabilidade e solubilidade
Propriedades organolpticas
Ex.: Pr-frmacos e/ou Sais

Estabilidade do frmaco

Vias de Administrao X Forma Farmacutica

Influenciadas principalmente pelo logP e pKa

Desintegrao e Dissoluo antecedem a absoro

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Nova Substncia

Pesquisa bibliogrfica

Propriedades

Stress durante o processo

Solubilidade

Presso

Tamanho das partculas

Mecnica

Dissoluo

Radiao

Coeficiente de partio

Umidade

Coeficiente de ionizao

Gases

Propriedades cristalinas

Temperatura

Estabilidade

Organolptica

Medida de lipofilicidade
Permeabilidade
Faixa tima = 1 3

LogP < 0 baixa permeabilidade

LogP > 3 dissoluo limitada

Determinar propriedades
fsicas
Avaliao macroscpica e
microscpica
Determinar polimorfos,
solvatos and hidratos

Determinar solubilidade,
coeficiente de partio,
pKa, dissoluo

LogP = [O]
[A]

Checar
uniformidade
Avaliar compatibilidade
com excipientes

Estabilidade

Preparar lotes-piloto e registrar o

relatrio final de pr-formulao
e registrar o produto.

Insolubilidade => absoro irregular/incompleta

Baixa Solubilidade => modificao qumica do
frmaco/forma farmacutica

Interferentes:

Satisfatrio
Selecionar
forma
mais estvel, ativo e
biodisponibilidade.

Via de regra, em meio aquoso.

Se a biodisponibilidade for limitante devido a

solubilidade, pKa, logP, etc. obter um sal ou ster

Ideal: > 10 mg/mL

Tamanho da Partcula
Ajuste do pH atravs da formulao

Utilizao de Co-solventes

Mudana de polaridade (avaliar toxicidade)

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Nedocromil
Sdico
pKa = 3

gua
Polietilenoglicol
Propilenoglicol
Glicerina
Sorbitol
lcool Etlico
Metanol
lcool Benzlico
lcool Isoproplico
Tweens
Polissorbatos
leos vegetais
Tampes

Tamanho molecular

pKa

Frmacos so bases ou cidos fracos

cidos fracos Dissoluo lenta no estmago, mas
melhor absoro.
Bases fracas Dissoluo rpida no estmago, mas a
absoro ser suprimida at o intestino.

Principais solventes empregados

Frmacos geralmente tem longas cadeias carbnicas

Efeito trmico

Reaes endotrmicas
Obs! Limitaes do processo
armazenamento

condies

de

Diferena entre dissoluo e solubilidade

Melhor correlao com o que ocorre in vivo
Mimetiza condies fisiolgicas
Temperatura: 37C
Velocidade de agitao: 50 - 100 rpm
Meio de dissoluo: 900 - 1000 mL (pH do stio de
absoro)

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Etapa limitante para muitos

frmacos
Ex.: digoxina, fenitona, tetraciclina

Polimorfismo
Higroscopicidade
Tamanho das partculas
Densidade
Ponto de fuso
Compressibilidade

Capacidade de uma substncia co-existir em

duas ou mais formas cristalinas que diferem
em seus arranjos.

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Formas cristalinas

Arranjo molecular amorfo ou cristalino

Fatores
interferentes:
solvente,
temperatura,
concentrao e impurezas
Morfologia - Hbito cristalino

Estabilidade

Baixo estado energtico, maior ponto de fuso e menor

solubilidade

Propriedades fsico-qumicas

Biodisponibilidade X Dissoluo
Transio de fases monotrpico
enantiotrpico
Temperatura
Fora mecnica
Umidade

Forma instvel metaestvel

Elevado estado energtico, menor ponto de fuso e
maior solubilidade

Tabular, escamoso, prismtico, acicular, laminar

Forma estvel

Pseudopolimorfismo
pseudo = falso
Diferenciao mtodo de fuso em silicone
Solvatos e hidratos (adutos moleculares)

Solvente de cristalizao

Ex: ranitidina, carbamazepina,

palmitato de cloranfenicol,
ampicilina

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Impresso digital

Difrao de raio X

Potenciais problemas
crescimento de cristais - suspenses e
cremes
alterao biodisponibilidade
transio de cristais durante o
processo, scale up ou armazenagem

Difratograma rifampicina
RIFA Amorfo
RIFA 1 e 2- Formas cristalinas
1e2

Cristalografia morfologia
Tamanho de partculas

Uniformidade dissoluo/biodisponibilidade

0,5 300 m

Caso Norvir (Ritonavir)

Adsoro de umidade atmosfrica

Influencia: estabilidade qumica, escoamento,
compactabilidade
Determinao do ganho de gua em atmosfera
controlada
Importncia:
determinar
condies
de
armazenamento, acondicionamento e solvente
ideal
Ex: clor. de tetraciclina
Forma I estvel a 82% UR
Forma II - higroscpica

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Tipos de ps:

Deliquescentes
Eflorescentes
Higroscpicos;
No-higroscpicos.

Qual a caracterstica desejvel?

Molhabilidade x Higroscopicidade

Mtodos:
fuso em capilar - faixa;
microscopia de chapa aquecida - preciso;
DSC (calorimetria exploratria diferencial) - verstil

Ferramenta primria na
deteco da forma
polimrfica.

Propriedades de fluxo

Densidade
Escoamento
Compactabilidade

Variao conforme a cristalinidade do frmaco

e a granulometria
Influncia: encapsulao e homogeneidade
Densidade BRUTA
Densidade COMPACTADA

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Bruta X Compactada
ndice de Carr (%) - compressibilidade
Fator de Hausner - empactamento

F.H. = dc
db

%compressibilidade: dc db x 100
dc

Determina o empacotamento do p

FLUXO

5-12

EXCELENTE

12-16

BOM

18-21

REGULAR

23-35

RUIM

35 - 38

MUITO RUIM

> 40

EXTREMAMENTE RUIM

Mtodo indireto de escoamento

Fora de gravidade balanceada pela frico
causada pela coeso entre as partculas

F.H.

Caracterstica de fluxo

< 1,25

bom

< 20 Excelente fluxo

> 1,25

mau

20 -30 - Bom fluxo

30 34 - Tolervel

> 40 Muito ruim

adio de deslizante

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Principais reaes
Fatores extrnsecos e intrnsecos
Cuidados X Forma farmacutica
Excipientes - compatibilidade

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