EL PAPEL DE LOS GENES HOMETICOS EN EL DESARROLLO DEL COMPLEJO

CRNEOFACIAL
David Pea.
Victoria Martn.
Liliana Otero.
Morfognesis Craneofacial
Durante el desarrollo embrionario la cara y el cuello se derivan de los arcos
branquiales. Las clulas de la cresta neural generan la mayora del tejido conectivo
y esqueltico, el mesodermo forma la musculatura y el revestimiento endotelial de
las arterias. Dentro de los arcos branquiales las clulas de la cresta no se
entremezclan sino mantienen las seales adquiridas por su origen rostral-caudal en
el cerebro.
El crneo, est compuesto de mltiples huesos, el neurocrneo incluye la bveda
craneana y el viscero-crneo comprende los huesos faciales, los palatinos, los
farngeos, los temporales y los de la audicin. El neurocrneo cuya funcin es
proteger el cerebro y los rganos de los sentidos, se deriva del mesnquima de la
cresta neural y del mesodermo. El viscero-crneo se forma nicamente del
mesnquima de la cresta neural. La bveda del crneo se forma por osificacin
intramembranosa. Las suturas (membranas fibrosas no osteognicas) separan los
huesos de la calvaria, el crecimiento del crneo ocurre por la aposicin sobre los
bordes laterales de las suturas, los cuales son poblados por preosteoblastos. La
base del crneo se desarrolla por osificacin endocrondal de los cartlagos del
condocrneo. Las fallas en el crecimiento no sincronizado, o la intempestiva
osificacin contribuyen al desarrollo dismrfico del crneo.
La cara del mamfero se desarrollo del crecimiento coordinado y la diferenciacin de
cinco primordios faciales: la eminencia frontonasal, las dos prominencias maxilares
y las dos prominencias mandibulares; las cuales estn localizadas alrededor del
estomodeo.

Las placas nasales se invaginan y sus mrgenes se ensanchan para

formar los agujeros nasales y las prominencias nasales laterales y media. Las
prominencias maxilares del primer arco branquial crecen hacia la futura media lnea
facial y se funden con la prominencia lateral a cada lado y con el segmento
intermaxilar del proceso frontonasal para formar el maxilar y el labio. Similarmente
los primordios mandibulares se funden a lo largo de su borde medio para formar la
mandbula y el labio. La prominencia frontonasal forma la frente y la nariz.

El

fracaso en la fusin de la prominencia maxilar con la prominencia nasal media

produce las fisuras de labio superior, y cuando falla la fusin de los procesos
mandibulares se produce la fisura del labio inferior y de la mandbula.
La morfognesis craneofacial contina con el crecimiento y la fusin de los tejidos
que forman el paladar. El paladar se forma de dos primordios, el paladar primario y
el paladar secundario. Una masa nica de mesnquima se extiende internamente
de la prominencia frontonasal para formar el paladar primario. El paladar
secundario se desarrolla como dos proyecciones verticales de las superficies
internas de las prominencias maxilares. Durante la morfognesis los procesos se
orientan horizontalmente para fundirse en la lnea media. Una falla en este proceso
da origen a la fisura palatina. Algunos sndromes que presentan fisura palatina son
el Treacher Collins y Pierre Robin. No siempre la falla en la fusin del paladar
ocurre en conjuncin con la fisura labial.
Otro evento importante es la odontognesis, la formacin del diente es regulada
por interacciones inductivas tisulares entre el epitelio oral y el mesnquima
subyacente del primer arco. Histolgicamente hay cuatro etapas:
Lmina dental
Brote
Casquete
Campana
En el estadio de campana y de casquete, centros de sealizacin transentes
(primario y secundario) desarrollan el nudo del esmalte en el epitelio. Ellos sirven
como centros de organizacin de la morfognesis dental y de la formacin
cuspdea. En el paso final de la odontognesis, el esmalte es secretado por los
ameloblastos y la dentina es secretada por los odontoblastos, los cuales se
diferencian del epitelio dental y del mesnquima respectivamente 1 .
Papel de los genes hometicos Msx en la morfognesis craneofacial, sea y
dental:
Los genes hometicos se expresan en mltiples sitios donde hay interacciones
tejido-tejido, durante el desarrollo embriognico de los vertebrados. Estas
interacciones

mediadas por los genes Msx son esenciales para la morfognesis

craneofacial, de las extremidades y de los rganos ectodrmicos.

Los rganos craneofaciales se forman de mltiples tejidos embrinicos, incluyendo
las clulas derivadas de la cresta neural, del mesodermo precordal y del ectodermo
embrinico craneofacial. La morfologa crneo facial normal se desarrolla como
consecuencia de complejas interacciones entre estos tejidos embrinicos, y
requieren la regulacin del movimiento celular, del crecimiento, del patrn y de la
diferenciacin de los tejidos crneofaciales. Estas interacciones involucran genes,

factores de trascripcin,
los

genes

que

receptores y factores de crecimiento. Las mutaciones en

influyen

en

este

proceso

podran

causar

anormalidades

craneofaciales (fisura facial y cranosinostosis, entre las mas comunes). Dentro de

los genes involucrados en el desarrollo craneofacial, estn la familia de genes de la
homeocaja Msx. La familia de los genes Msx de los mamferos comprenden tres
miembros: Msx 1 , Msx 2 y Msx 3, el 1 y el 2 se han expresado particularmente en
sitios de interacciones epitelio/mesnquima y son fuertemente expresados en el
desarrollo craneofacial.
Los genes Msx codifican represores de transcripcin.
Las protenas Msx son importantes moduladores en el desarrollo craneofacial, de
las extremidades y del sistema nervioso, ellas son protenas reguladoras y
funcionan como represores transcripcionales in vitro e in vivo.
El gen Msx1 es decisivo durante el desarrollo de dientes y esqueleto craneofacial y
juega un papel importante en la diferenciacin celular terminal.
Msx es una familia de genes hometicos relacionados con la familia de genes Msh
(segmento muscular de la homeocaja en la Drosophila). Los homeogenes Msx
juegan

un

papel

importante

en

la

induccin

de

interacciones

epitelio

mesenquimales que conducen a la organognesis de los vertebrados. Entre los

miembros de esta familia, el gen Msx1 es un factor fundamental para la formacin
del esqueleto craneofacial. En ratones, la expresin del Msx1 se localiza
principalmente en las regiones de migracin y diferenciacin de clulas de la cresta
neural ceflica. Tambin acta

en clulas mesenquimales. El Msx1 tambin se

encuentra en una variedad de tejidos embrionarios que requieren de interacciones

epitelio-mesenquimales

para

su

morfognesis

como

son

el

brote

de

las

extremidades, cola embrionaria, folculo piloso y brote dental.

Los ratones con dficit de Msx1 exhiben malformaciones como paladar fisurado,
longitud mandibular reducida, anormalidades de los huesos nasales, frontal y
parietal, as como desarrollo dental afectado, sugiriendo algn papel del gen Msx1
en el crecimiento de estos tejidos. En humanos, las mutaciones en el gen Msx1 han
sido involucradas con la agenesia dental y el paladar figurado.
La regulacin de Msx1 esta asociada con la diferenciacin de varios tipos celulares
como cartlago, msculo y clulas musculares. El gen Msx1 interacta con otros
genes maestros como el gen Myo D en el msculo. El gen Msx1 ha sido relacionado
con la inhibicin del gen Myo D para la expresin y la diferenciacin de clulas
musculares in vitro e in

vivo. Su expresin est asociada a un fenotipo

transformado proliferativo, que bloquea la terminacin miognica, a travs de la

inhibicin del gen maestro Myo D. Por lo tanto

Msx1 podra prevenir la

diferenciacin y mejorar la proliferacin celular.

Otros factores estn involucrados en el control de la diferenciacin celular
esqueltica e interactan con MSX1, son el Cbfa1 (core binding factor 1), un gen
maestro para hueso. Cbfa 1 y factores como Msx2 o Dlx5, miembros de la familia
de protenas del Homeodominio, han sido encontrados como controladores de la
expresin de osteocalcina, una protena de matriz sea abundante. La interaccin
entre los factores de transcripcin, emerge durante el modelamiento inicial pero no
se han investigado in vivo en las ltimas etapas la letalidad de los ratones
mutantes. Adems, el mecanismo de regulacin de la expresin del Gen Msx1
asociada con diferenciacin celular no ha sido totalmente establecido.
La habilidad del Msx1 de regular la expresin de genes esenciales para la
diferenciacin, proporciona conocimientos en su efecto negativo en la diferenciacin
celular.
Por otra parte, la intervencin del RNA AS endgeno en la regulacin de la
expresin gentica, ha sido descrita por varios genes en asociacin

con una

regulacin de la transcripcin y/o translacin de su correspondiente mRNA sense.

AS RNAs tambin han sido involucrados

en el parentesco con los padres, y en la

inactivacin del cromosoma X.

En un reciente estudio se investig el papel del gen MSX-1 in Vitro e in vivo.
Mediante la insercin del gen Lac-Z dentro del exn del gen Msx1, se crearon
ratones Msx1 deficientes, y se pudo demostrar:

Identificacin RNA Msx1 AS endgeno: En los ratones transgnicos Msx1

heterocigotos que tenan la insercin del gen Lac-Z, no hubo expresin de Bgalactosidasa despus del nacimiento en los tejidos dentales.

Expresin in vivo de RNA Msx1-AS en ratones: Fue investigada por hibridacin

in situ durante la morfognesis dental y la formacin craneofacial. Los transcriptos
Msx1 sense, fueron detectados en las etapas tempranas del desarrollo dental
mientras que la expresin de Msx1-AS no se observ. En contraste en el estadio
E16.5 ambos transcriptos estuvieron presentes pero con distinta distribucin:
mRNA sense (mesnquima dental y saco folicular); RNA-AS mesnquima dental
(mesnquima que rodea el saco folicular) y epitelio. Por lo tanto Msx1 AS mRNA,
se encontr en clulas diferenciadas y no esta restringido al tejido dental, dado que
tambin se expres en todo el complejo orofacial.

Estructura del cDNA

Msx1 S: Se determin por sobrelapamiento de los

fragmentos PCR, esta secuencia conservada, que fue caracterizada por la secuencia
de la caja TATA y rodeada de regiones menos conservadas. Estos datos sugieren

que la secuencia probablemente corresponde a una caja TATA AS funcional,

tambin confirman que un RNA Msx1-AS es expresado en un nmero de especies
sugiriendo conservacin evolucionista.

Expresin de la protena Msx1 se relaciona con el S Cbfa1 y la

expresin de

osteocalcina: La osteocalcina es una protena no colgena comn al hueso y a la

dentina. El anlisis de su expresin en las clulas seas ha definido dos regiones
reguladoras principales en su promotor: primero, regin de unin para el Cbfa1, un
activador potente de la expresin de osteocalcina; segundo, dominio de unin para
los factores inhibitorios del Msx1, como el Msx2 y Dlx5. La sobre expresin de
Msx1, Msx2, Dlx5 result en la disminucin en los niveles de RNA para ostecalcina.
La sobre expresin de Msx1 tambin indujo la disminucin de la trascripcin del
Cbfa1. En este modelo el Msx1 fue capaz de disminuir los niveles RNA del Cbfa1 lo
que representa un segundo gen maestro regulado por el Msx1. Dlx5 bloque
dramticamente la expresin de RNA Msx1 AS, mientras Cbfa 1, el principal
activador de a expresin del gen de la osteocalcina, fue regulado negativamente
por el gen Msx1. De acuerdo al estadio de diferenciacin y los factores presentes en
las clulas, la expresin del gen de la osteocalcina puede deberse a: 1) regulacin
directa en el nivel promotor activado por Cbfa1 o inhibido por Msx/Dlx. 2) un
mecanismo indirecto que involucra inter-regulaciones entre los factores reguladores
(control negativo del RNA Msx1-AS por Dlx 5 y un control negativo de la expresin
Cbfa1 por el Msx1).

In vivo, las protenas Msx1 y Dlx5 estn presentes en: las etapas iniciales de la
diferenciacin dental y sea, pero no se han detectado en clulas diferenciadas
maduras, mientras que el Cbfa1 y RNA Msx1-AS, muestran una distribucin
inversa.

La produccin de Msx1-AS RNA es un mecanismo fundamental y conservado

que regula la expresin del Msx1: Este mecanismo podra ser esencial para la
diferenciacin de estructuras craneofaciales, especialmente aquellas asociadas con
matrices mineralizadas. Las protenas de Msx actan recprocamente con otras
protenas del homodominio para regular la trasncripcin 2 .
La expresin de los genes Msx durante el desarrollo craneofacial
La expresin de Msx es perceptible a las 7 semanas y media en el embrin
humano. Los precursores del esqueleto orofacial mandibular, maxilar, el cartlago
de Meckel, y los grmenes dentales, expresan Msx.
En el estadio de brote, el gen Msx2 es perceptible en la lmina vestibular, en el
epitelio dental y en el mesnquima. Luego se pierde y se vuelve a expresar en el
nudo del esmalte y en el estadio de casquete, en el epitelio vestibular.

En los ratones, la expresin de Msx2 es continua tanto en los grmenes de los

molares como en los de los incisivos. Msx1 se expresa solo a nivel del mesnquima,
contrario a Msx 2 que puede expresarse a nivel del mesnquima y del epitelio de
los grmenes en va de desarrollo. En el estadio de casquete Msx2 se expresa
significativamente en los componentes del rgano del esmalte as como en el
epitelio interno del esmalte, pero cuando se diferencian los ameloblastos se pierde
la expresin del Msx2, en cambio Msx2 se expresa fuertemente con la
diferenciacin de los odontoblastos en la regin subodontoblastica de la papila
dental.
La regulacin de Msx1 y Msx2 y el modelamiento facial.
La regulacin de la expresin de los genes Msx es acompaada por diversos
mecanismos involucrando retinoides, antisentido, factores de crecimiento y de
trascripcin.
Las seales de los factores de crecimiento son traducidas por los genes Msx en el
desarrollo de las membranas seas y de la sutura craneal.
Ensayos in Vitro indican que la sutura es controlada por la regulacin diferencial de
los genes Msx por los factores de crecimiento. Esto demuestra que la adicin
exgena de Fgf 4 a la sutura mesenquimal estimula la expresin mesenquimal de
de Msx1 y la proliferacin celular, lo cual promueve el cierre de la sutura. En
ensayos donde se aplico Bmp4 se pudo inducir Msx1 y Msx2 en el mesnquima de
la sutura, resultando en el incremento de tejido. Esto propone que la va de
sealizaron Bmp4- Msx regula el balance de las clulas osteognicas en la sutura.
Adems de la regulacin por la va directa de las Bmp, la expresin de Msx2
tambin es activada por la protena YY1, que es independiente de la va de
sealizacin de las Bmp.
En el desarrollo de la cara la expresin complementaria de Msx1 y de Barx1 en el
mesenquima mandibular, especifica eventos de modelamiento que incluyen la
formacin dental.
La expresin de los genes Msx y Dlx revela un mecanismo putativo para controlar
los eventos de modelamiento facial in vivo.
Msx1 es comn para mltiples vas de sealizacin de factores de crecimiento y
sirve en la organizacin de los eventos inductivos esenciales para la organognesis.
Bmp2, Bmp4, Fgf2, Fgf4, Fgf8 y Fgf9 son los factores de crecimiento del epitelio
oral que son capaces de inducir la expresin de Msx1 en el mesnquima
subyacente del maxilar y la mandbula.

La expresin mesenquimal

de muchos factores de crecimiento y de trascripcin

(Bmp4, Fgf3, Dlx2, Sindican 1, y Ptc) muestran dependencia en la expresin de

Msx1.
Estudios demuestran que Msx1 y Bmp4 son inducidos en el mesnquima dental por
el Bmp4 epitelial. Cada feedback entre Msx1 y Bmp4 en el mesnquima dental
mantiene los niveles de ambos genes a lo largo de la morfognesis dental. Las dos
vas aparecen independientes pero ocurren paralelas durante la odontognesis.
Mientras las Bmp4 pueden inducir Msx1 y Msx2 en el mesnquima dental, las Fgf
solo pueden inducir Msx1.
Estudios in Vitro sugieren que Msx1 y Msx2 median los efectos inductivos de Bmp7
en la morfognesis mandibular y en el inicio de la odontognesis.
Msx1 es tambin requerido en la va de sealizacin del Fgf8 para la induccin de
Fgf3 en el mesnquima dental.
En conclusin, hay mltiples niveles de regulacin en la expresin de Msx a nivel de
trascripcin, traduccin y funcin de la protena que contribuyen al modelamiento
normal de la morfognesis de la cara.
Cascada ET-1. dHAnd- Msx1 en la morfognesis crneofacial.
Las clulas de la cresta neural migran a diversas estructuras que incluyen los arcos
branquiales, el sistema nervioso simptico y las arterias de los arcos articos. Estas
clulas mantienen un grado de pluripotencialidad durante su migracin y pueden
diferenciarse en una variedad de tipos celulares, incluyendo clulas seas,
cartilaginosas, pigmentarias, msculo liso vascular, neuronas y tejido conectivo. Un
evento

conocido

como

transformacin

ectomesenquimal,

es

central

en

la

diferenciacin de las clulas de cresta neural en tejidos mesenquimales. Sin

embargo, an no se conocen los mecanismos de control molecular para el patrn
migratorio, la condensacin, diferenciacin y proliferacin de las clulas de la cresta
neural.
El desarrollo de la cresta neural craneal ha sido estudiado extensamente desde el
punto de vista embriolgico, en parte debido al gran nmero de sndromes
humanos congnitos atribuidos a defectos de la cresta neural. Por ejemplo, los
sndromes de Waardenburg, Treacher Collins y Pierre Robin se caracterizan por
tener patrones faciales anormales, debidos posiblemente a defectos del primer y
segundo arco branquial. El sndrome velo-cardio-facial, la anomala facial cono
troncal y el sndrome de DiGeorge, son tres condiciones que tienen fenotipos de
defectos faciales y cardiacos. Ms del 80% de los individuos que tienen estos 3
sndromes tienen microdeleciones en uno de los alelos del cromosoma 22q11.2.
Debido a que tienen fenotipos sobrelapados y etiologa comn, se ha propuesto

que estos sndromes se agrupen y se denominen CATCH-22 (defectos cardiacos,

caras anormales, hipoplasia tmica, paladar fisurado, hipocalcemia, asociado con
microdelecin del cromosoma 22). Basado en la observacin del patrn de los
defectos, los CATCH-22 se cree que son defectos de la cresta neural que resultan
de un desarrollo anormal del 3er y 4 arcos y bolsas branquiales. Los genes
responsables del defecto aun no se conocen, pero en la regin crtica del
cromosoma 22q11 han sido identificados varios genes candidatos.
Existen 6 arcos branquiales simtricos bilaterales, cada uno de los cuales da origen
a estructuras nicas de la cabeza y el cuello. El primer arco branquial se hace
visible aproximadamente al da embrionario 9 (E9.0). El segundo arco se encuentra
bien formado para el da E9.5, mientras que el 3er 4 y 6 arcos branquiales se
hacen aparentes para el da E10.0. El 5 arco involuciona. Las clulas de la cresta
neural dan origen al mesnquima de los arcos, los cuales se diferencian en rganos
y estructuras de la cabeza y el cuello. La porcin de cresta neural craneal que se
extiende desde la placoda del odo medio hasta la tercera somita, es conocida como
cresta neural cardiaca.
La disrupcin de las clulas de la cresta neural en embriones de pollo dan como
resultado la persistencia del tronco arterioso (falla en la separacin arteopulmonar)
e interrupcin del arco artico, caractersticas comunes en los CATCH-22.
Los pptidos de sealizacin de la familia de la endotelina han estado implicados en
el desarrollo de la cresta neural. Mutaciones nulas en ratones de endotelina-1 (ET1), el gen que codifica para endotelina 1, demuestran anomalas similares a las que
se asocian a los sndromes CATCH-22. El gen Edn1 se expresa principalmente en el
epitelio de los arcos farngeos, en el endotelio del arco arterial y en la pista
cardiaca, pero la sealizacin de ET-1 sobre el desarrollo de la cresta neural, an
no ha sido totalmente dilucidada.
En ausencia de la expresin de ET-1, dHAND y eHAND, los derivados de la cresta
neural craneal se ven disminuidos. En el estado completamente nulo de dHAND, los
arcos branquiales se tornan hipoplsicos, como consecuencia aparente de la muerte
celular programada en el mesnquima. Los arcos branquiales con dHAND nulo,
fallan en la expresin del homebox Msx1, el cual es normalmente expresado en el
mesnquima del arco branquial y ha estado implicado en la regulacin del
crecimiento y diferenciacin de los arcos. Esta va aparentemente regula el
desarrollo, pero no la migracin, de las clulas de la cresta neural que estn
destinadas a sufrir transformacin ectomesenquimal y contribuir en la formacin de
los arcos branquiales y sus derivados en cabeza y cuello.

La ET-1 es secretada por la capa epitelial del arco branquial y por la capa endotelial
de las arterias del arco artico. Las seales intracelulares se inician por la
activacin de su receptor, ETA, contribuyendo a la diferenciacin del mesnquima.
Probablemente los genes HAND sean mediadores de la sealizacin de ET-1,
estableciendo una relacin importante entre el control de la sealizacin celular y el
control transcripcional del arco branquial en desarrollo.
La observacin de la regulacin del dHAND en los derivados de la cresta neural y
del mesodermo cardiaco, se confirma con los resultados de este estudio que han
revelado la existencia de estmulos independientes y separados que controlan la
expresin de dHAND.
Se sugiere que los genes dHAND y Msx1 funcionan en una va comn en el arco
distal, a partir de la observacin de la disminucin de la expresin de Msx1 en
embriones a los que se les inactiva el gen dHAND. El que Msx1 se exprese en los
embriones con Edn1 mutante, sugiere que pequeas cantidades de dHAND son
suficientes para activar la expresin de Msx1, sin embargo, an no se ha
determinado si Msx1 es un gen blanco directo o indirecto de dHAND.
La expresin de eHAND no se ve afectada en presencia de dHAND mutante,
sugiriendo que eHAND no es capaz de compensar la funcin que tiene dHAND en el
arco branquial. Esto indica que ellos tienen roles nicos en el desarrollo del arco
branquial, aunque la expresin de ambos se ve realzada por la sealizacin de ET1. Los embriones con eHAND nulo, mueren mucho antes de poder definir su papel
en la formacin del arco branquial.
La va ET-1 dHAND Msx1 y la hipoplasia observada en los embriones con
dHAND nulo, sugieren modelos moleculares potenciales en el crecimiento de los
arcos branquiales.
El factor de transcripcin dHAND

es requerido para el desarrollo craneofacial, al

igual que la regulacin de la endotelina-1 (ET-1) en embriones en donde

la

expresin de dHAND en los arcos branquiales presenta una baja regulacin, lo que
implica que el factor transcripcional ET-1 se encuentra activo.
Si las clulas de la cresta neural fallan en una apropiada migracin a los arcos
branquiales, la reduccin de la expresin de dHAND y eHAND en los ratones nulos
para Edn1 podra ser secundaria a la ausencia o reduccin en las clulas derivadas
de la cresta neural en los arcos. El patrn normal de expresin de Msx1 y Msx2 en
los arcos branquiales es similar a la de los genes HAND, con una predominancia de
expresin en el arco distal.

Los genes, Msx1 y Msx2 se expresan de una forma

normal en los embriones nulos para Edn1, indicando que las clulas de la cresta
neural

migran

estan

disponibles

para

expresar

los

marcadores

ectomesenquimatosos. En esta forma, los arcos branquiales derivados de la cresta

neural no pueden expresar totalmente dHAND y eHAND en ausencia de las seales

inducidas por ET-1, y la reduccin de su expresin es un fenmeno especfico.
Contrario a la expresin inalterada de Msx1 en ratones nulos para Edn1, la cual
tiene solo una baja regulacin de dHAND, en la ausencia completa de dHAND la no
expresin de Msx1 se detectaen los arcos branquiales. En contraste con esto
aunque el dHAND es expresado en el brote de las extremidades, Msx1, Mxs2, Mhox
y Dlx2 son expresados normalmente en el brote primario de las extremidades de
los embriones mutantes para dHAND. Esto sugiere que el gen Msx1 es afectado por
dHAND en el crecimiento de los arcos braquiales, mientras que el gen Msx1 es
regulado en una forma independiente de dHAND en el brote de las extremidades 3 .
Tambin se ha encontrado que tanto Dlx5 y Dlx6, se encuentran involucrados en la
diferenciacin de osteoblastos, y por lo tanto son necesarios para el desarrollo
craneofacial. El gen Dlx6 es receptor de la endotelina 1, y

presenta una baja

regulacin en los arcos branquiales de ratones. El gen Dlx6 es un regulador

intermediario entre la sealizacin de ET-1 y el gen dHAND,

durante la

morfognesis craneofacial .
Las mutaciones encontradas en el gen

dHAND se encuentran relacionadas con

prdidas de la funcin, alteraciones en el desarrollo craneofacial, lo cual sugiere un

papel importante de estos genes en la etiologa de los sndromes crnerofaciales.
Mutaciones en Msx 1, causan agenesia dental y paladar fisurado
En humanos, mutaciones en el gen Msx1 causan fisuras

orofaciales y agenesia

dental. El Sndrome de Van der Woude, congnito, resulta de la delecin del locus
Msx1 en el cromosoma 4. El Fenotipo de este sndrome muestra defectos de fusin
de lnea media, defectos de odo, supernumerarios y microcefalia.
En humanos y en ratas, la prdida de la funcin de Msx1, resulta en fisura de
paladar secundario no sindrmica y agenesia dental.
Defectos craneofaciales asociados con mutaciones Msx2
El rol del Msx2 en el desarrollo craneofacial,

fue inicialmente revelado por una

mutacin en el gen Msx2, causando craneosinostosis tipo Bolton en humanos. Esta

se caracteriza por la fusin prematura de los huesos del crneo y deformidades de
los huesos orofaciales. La funcin del Msx2 es requerida para la morfognesis
normal del crneo y de las suturas.
En el desarrollo normal del crneo, Msx2 se requiere para mantener la poblacin de
osteoblastos progenitores. La funcin de Msx1 y Msx2 son redundantes en el
desarrollo craneofacial. Comparaciones estructurales revelan que Msx1 y Msx2 solo
difieren en un aminocido en sus homeodominios. Ratones con mutaciones dobles

a nivel de Msx1 y Msx2 mostraron defectos sinrgicos en el desarrollo de la

calvaria, dientes, odo, extremidades, folculo pilar y glndula mamaria. Mientras la
mutacin en el Msx2 muestra incompleta osificacin de los huesos de la calvaria, la
doble mutacin resulta en deficiencia en la osificacin de la calvaria. En relacin
con los dientes, el folculo piloso y el desarrollo de la glndula mamaria, Msx1 y
Msx2 muestran redundancia funcional a lo largo de los estadios tempranos de la
organogenesis.
Por otra parte el gen Msx2 tambin es importante es las etapas tardas de la
organogenesis
reguladoras y

dental.

Los

genes

Homeobox

Msx

actan

como

protenas

represores transcripcionales, en la modulacin del desarrollo

craneofacial, de las extremidades y del sistema nervioso. De sus 3 miembros, Msx1

y Msx2 tienen consideracin especial por su relevancia en la morfognesis
craneofacial 1 .

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