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ACTUALIZACIN

Hepatitis. Concepto.
Clasificacin
etiolgica y
patocrnica.
Mecanismos
patognicos de
dao heptico.
Historia natural
J. Crespo, M. Lpez Lpez y M.T. Arias Loste
Servicio de Aparato Digestivo.
Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander.

Concepto
La hepatitis es una enfermedad conocida por el hombre desde los tiempos de Hipcrates, quien la describe como ictericia epidmica. En 1883 Lurman notifica en Alemania una
hepatitis transmitida por la sangre y otros hemoderivados.
Durante la Segunda Guerra Mundial, y a raz de la inoculacin accidental de hepatitis en ciertos lotes de vacuna contra
la fiebre amarilla, se obtuvo la primera evidencia del origen
vrico de esta enfermedad. Posteriormente, varios estudios
epidemiolgicos dirigidos por el Dr. McCallum permitieron
identificar dos tipos de hepatitis vrica: la epidmica o infecciosa y la srica. En las ltimas dcadas los hallazgos de
Blumberg (1965), Feinstone y Robert Purcell (1973), Rizetto (1977), Balayan (1983) y Houghton (1989) describiendo
los virus de la hepatitis B (VHB), A (VHA), delta (VHD), E
(VHE) y C (VHC) respectivamente han contribuido de forma decisiva al conocimiento actual de las hepatitis vricas1.
Conceptualmente la hepatitis es una enfermedad del hgado de etiologa multifactorial, que se caracteriza por la
existencia de necrosis hepatocelular e inflamacin. En funcin de la cronologa de la enfermedad, la hepatitis puede ser
aguda, crnica o fulminante, como veremos a continuacin.
Tanto el cuadro clnico como las lesiones histolgicas pueden ser idnticas de forma independiente del factor etiolgico responsable de la misma, aunque existen evidentes diferencias epidemiolgicas.

PUNTOS CLAVE
Etiopatogenia. La hepatitis vrica secundaria a la
infeccin por virus hepatotrpicos es la causa ms
frecuente de hepatitis aguda.
La lesin heptica est mediada por el sistema
inmune; esta respuesta inmunolgica se produce
en 4 fases: reclutamiento intraheptico de los
linfocitos, adhesin intercelular, presentacin y
reconocimiento antignico y activacin linfocitaria
y muerte celular.
Hepatitis B. Cerca de 400 millones de personas
estn crnicamente infectadas por el virus de la
hepatitis B (VHB) Entre el 90 y el 99% de los
adultos infectados presentan una adecuada
respuesta inmune, eliminando la infeccin. Sin
embargo, sta se cronifica en cerca del 90% de los
infectados durante el periodo perinatal.
La historia natural de la infeccin por la cepa
salvaje del VHB se divide en 4 fases:
inmunotolerancia, aclaramiento inmune o
seroconversin, fase de baja replicacin viral o de
integracin y fase de negativizacin del HBsAg.
La variante e menos o HBeAg negativo se
caracteriza por: altos niveles de viremia, elevacin
persistente o intermitente de las transaminasas y
curso clnico ms agresivo de la enfermedad.
La variabilidad en la historia natural de la hepatitis
crnica por el VHB se debe a multitud de factores,
entre los que se incluyen la elevada frecuencia de
mutaciones espontneas del VHB, la infeccin
delta, la coinfeccin por el virus de la hepatitis C
(VHC), el alcohol y la utilizacin de
inmunosupresores.
Hepatitis C. Ms del 60% de los infectados por el
VHC no son capaces de eliminar la infeccin,
dando lugar a una hepatitis crnica por VHC.
La hepatitis crnica C no sigue un curso uniforme,
siendo la velocidad de progresin de la fibrosis muy
variable Esta variabilidad depende de factores
virales y del husped: la edad en el momento de
adquisicin de la infeccin, el consumo de alcohol,
el sexo o la resistencia a la insulina.
Un nmero elevado de pacientes con una infeccin
crnica por el VHC presentan transaminasas
normales de forma persistente.

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)

Clasificacin etiolgica y patocrnica


La hepatitis vrica secundaria a la infeccin por virus hepatotrpicos es, sin duda, la causa ms frecuente de hepatitis aguda en todos los grupos poblacionales y en todas las latitudes.
La nica excepcin a esta norma la constituye la poblacin de ancianos del mundo occidental, en la cual la causa
ms frecuente de hepatitis aguda es la txico-farmacolgica.
Las hepatopatas crnicas secundarias a la infeccin por los
VHB y VHC representan la inmensa mayora de las hepatitis crnicas.

Clasificacin etiolgica
Una clasificacin etiolgica completa de todos los agentes
potencialmente responsables de una hepatitis es prcticamente imposible, ya que son miles los agentes infecciosos,
txicos, farmacolgicos o de otro tipo capaces de inducir
dao en el parnquima heptico, bien sea agudo o crnico.
Por ese motivo, en esta revisin se mencionan, de forma breve, los agentes etiolgicos ms frecuentes (tabla 1).
Hepatitis vrica ocasionada por virus hepatotrpicos
En la actualidad se conocen 7 virus hepatotropos: VHA,
VHB, VHD, VHC, VHE, hepatitis G (VHG) y hepatitis
TT (VTT). Los VHB, VHC y
VHD se transmiten preferenteTABLA 1
mente por va parenteral, y pueClasificacin etiolgica de
las hepatitis
den dar lugar a hepatitis aguda o
crnica, mientras que los VHA y
1. Hepatitis de etiologa vrica
VHE son de trasmisin entrica
a. Virus hepatotrpicos
y producen hepatitis aguda sin que
I. VHA
se hayan descrito casos de cronifiII. VHB
cacin.
III. VHC

giones de lectura abiertas que se solapan entre s y codifican


para los genes de la envoltura, de la nucleocpside, de la polimerasa y de la protena X. En funcin de la prevalencia de
la infeccin el modo de trasmisin vara, siendo perinatal en
las reas de alta prevalencia y sexual o por contactos parenterales en las zonas de baja prevalencia de la infeccin.
Virus de la hepatitis C. Es un virus de 50-60 nm de dimetro, provisto de una envuelta lipdica y con un genoma
ARN constituido por unos 10.000 nucletidos. El ARN codifica una poliprotena de la que se derivan las protenas estructurales y no estructurales. La va principal de trasmisin
es parenteral. La trasmisin sexual es menos eficiente que
para el VHB. La trasmisin vertical es poco frecuente,
aumentando su probabilidad si existe una coinfeccin por el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En un tercio
de los pacientes se desconoce el mecanismo de trasmisin.
Hepatitis delta. Es un virus defectivo que precisa del VHB
para su replicacin. Es un virus ARN de 1,7 kb. Se trasmite
de forma similar al VHB.
Virus de la hepatitis E. Sin clasificar taxonmicamente. Es
un virus ARN monocatenario de 7,5 kb y trasmisin fecooral. Se organiza en tres regiones de lectura abierta. Es una
enfermedad de posible trasmisin zoontica.
Hepatitis por virus no hepatotrpicos
La hepatitis mediada por otros virus (fundamentalmente del
grupo herpes virus, pero tambin otros) es relativamente infrecuente y suele coexistir con una inmunodepresin ms o
menos severa del husped. Entre stos destacan el virus de
Epstein-Barr, el citomegalovirus, el virus del herpes simple y
el virus varicela-zoster, aunque la lista no pretende ser exhaustiva.

IV. VHD
V. VHE
VI. VHG
VII. Virus TT
VIII. SEN virus
b. Virus no hepatotrpicos
I. Virus de la familia herpesvirus
II. Otras infecciones virales
2. Hepatitis txicofarmacolgica
a. Frmacos
b. Txicos
3. Hepatitis metablica:
a. Enfermedad de Wilson

Virus de la hepatitis A. Enterovirus de pequeo tamao (27-32 nm)


perteneciente al gnero Hepatovirus, de transmisin feco-oral, con
una nica cadena ARN. Su genoma se divide en dos regiones no
codificantes y una nica regin de
lectura abierta. Este virus es endmico en casi todo el mundo, dando lugar a hepatitis agudas que se
presentan en forma epidmica o
como casos aislados.

b. Dficit de alfa 1 antripsina


c. Esteatohepatitis no
alcohlica
4. Hepatitis autoinmune
5. Hepatitis vascular o
isqumica
6. Hepatitis alcohlica
7. Otras
VHA: virus de la hepatitis A; VHB:
virus de la hepatitis B; VHC: virus
de la hepatitis C; VHD: virus de la
hepatitis delta; VHE: virus de la
hepatitis E; VHG: virus de la
hepatitis G.

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Virus de la hepatitis B. Desde


el punto de vista taxonmico, el
VHB es un virus ADN que est
encuadrado en la familia de los
Hepadnaviridae. Es de pequeo tamao, 42 nm, y contiene un ADN
circular de cadena doble no completa. Su genoma est formado
por una cadena de ADN de 3.200
pares de bases que contiene 4 re-

Hepatitis txico-farmacolgica
Un nmero muy amplio de frmacos se ha implicado en el
desarrollo de hepatitis txica o farmacolgica. La lesin heptica es habitualmente impredecible, aunque en algunos casos es dosis-dependiente, predecible y reproducible. La hepatotoxicidad est modulada por mltiples factores, entre los
que destacan la edad, el sexo, la dieta, el alcohol, la gestacin,
la enfermedad preexistente, el tratamiento con otros frmacos y determinados polimorfismos genticos. Dado el enorme nmero de frmacos potencialmente hepatotxicos y las
diferentes dianas celulares de los mismos, la expresividad clnica de las reacciones txicas es extraordinariamente variable, habindose descrito todo tipo de lesin heptica, desde
insuficiencia heptica aguda grave hasta un hepatocarcinoma2,3. Datos recientes sugieren que es una de las causas ms
comunes de hepatitis aguda, particularmente en ancianos, y
uno de los motivos ms frecuentes de insuficiencia heptica
aguda grave4,5.
Hepatitis autoinmune
La hepatitis autoinmune es una enfermedad heptica necroinflamatoria crnica que se caracteriza por la presencia de
autoanticuerpos circulantes, hipergammaglobulinemia y, ge-

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HEPATITIS. CONCEPTO. CLASIFICACIN ETIOLGICA


Y PATOCRNICA. MECANISMOS PATOGNICOS DE DAO HEPTICO. HISTORIA NATURAL

neralmente, una buena respuesta al tratamiento inmunosupresor6. Su etiologa es desconocida, su prevalencia altamente variable y el cuadro clnico heterogneo. Es frecuente su
asociacin con otras enfermedades autoinmunes. El diagnstico se basa en un sistema de puntuacin propuesto por un
panel de expertos, una histologa compatible y la exclusin
de otras causas de enfermedad heptica7.

Clasificacin cronolgica
Las hepatitis tambin se pueden clasificar en funcin de la
duracin de la enfermedad. En este sentido, podemos definir
las siguientes formas:
Hepatitis aguda
La inflamacin aguda del hgado se caracteriza por la existencia de necrosis hepatocelular e inflamacin, que condicionan una elevacin de las transaminasas con valores por
encima de 10 veces el lmite superior de la normalidad. Por
definicin, la hepatitis aguda debe tener una duracin inferior a 6 meses.
Insuficiencia heptica aguda grave
Se define por la ausencia de enfermedad heptica previa y por
la presencia de signos clnicos y analticos de insuficiencia hepatocelular grave (encefalopata heptica y tasa de protrombina inferior al 40%). En Espaa la causa ms frecuente de insuficiencia heptica aguda grave (IHAG) son las infecciones
por los virus de las hepatitis, seguidas por las hepatitis txicofarmacolgicas. Este sndrome se clasifica en: a) IHAG hiperaguda (intervalo entre el comienzo de los sntomas y la aparicin de encefalopata menor de 7 das); b) IHAG aguda (entre
8 y 28 das), y c) IHAG subaguda (entre 29 y 72 das). Adems,
se tiende a incluir dentro del mismo concepto el denominado
fallo heptico de comienzo tardo, que incluye aquellos pacientes con idnticos criterios clnicos a los descritos para la
IHAG, pero cuyo intervalo entre el comienzo de los sntomas
y la aparicin de encefalopata se demora en dos y seis meses.
Hepatitis crnica
Es la va final comn de distintas enfermedades hepticas
que se caracterizan por: a) un curso clnico indolente con elevacin persistente de las transaminasas, por definicin, superior a los 6 meses y b) un cuadro histolgico caracterizado
por la coexistencia de grados variables de necrosis hepatocelular, infiltrado inflamatorio y fibrosis. Entre las mltiples
posibilidades etiolgicas de la hepatitis crnica, sin duda las
infecciones crnicas por los virus hepatotrpicos constituyen
la inmensa mayora de stas. El VHC es la causa ms frecuente de hepatitis crnica en nuestro medio.

munolgico del husped y la capacidad de los virus de la hepatitis B y C para burlar estos mecanismos. Tras superar el
periodo de incubacin se produce la respuesta inmunolgica. La respuesta de tipo celular desempea un papel clave y
se dirige fundamentalmente frente a los antgenos virales
presentes en la superficie de los hepatocitos. Los linfocitos T
citotxicos (LTC) CD8+ reconocen los fragmentos peptdicos y se produce una respuesta citotxica de stos, conduciendo a la muerte del hepatocito. Pero antes de la actuacin
de los LTC el reconocimiento antignico por parte de las clulas T cooperadoras CD4+ es clave. Una respuesta vigorosa y multiespecfica de tipo Th1 frente a distintos antgenos
virales da lugar a la resolucin de la hepatitis. Sin embargo,
cuando la funcin cooperadora no es adecuada se produce la
persistencia de la viremia y la evolucin de la infeccin hacia
la cronicidad, junto a una citotoxicidad por los LTC ineficaz,
que resulta en la persistencia de la viremia y la evolucin
de la hepatitis aguda a la cronicidad. En el caso del VHB, si
la infeccin se adquiere en la edad adulta, entre el 90 y el
99% de los pacientes son capaces de eliminar la infeccin.
Por desgracia en los pacientes infectados por el VHC la
resolucin de la infeccin slo se produce en el 30-40% de
las ocasiones. Esta cronificacin de la infeccin depende,
de un modo genrico, de una combinacin de estos tres factores:
1. La creacin de una inmunotolerancia hacia la misma
(como sucede con la infeccin por el VHB adquirida durante el periodo neonatal).
2. La capacidad de estos virus para evitar la respuesta inmune.
3. Un fracaso en la induccin de una respuesta inmunolgica eficaz.
Sea como fuere, una vez que se establece la infeccin crnica por los VHB y/o VHC, la lesin est mediada por el sistema inmune8. Esta respuesta inmunolgica, al igual que la
que se establece en otras enfermedades inflamatorias crnicas, se puede agrupar en 4 fases, que pasaremos a describir de
forma muy breve:

Reclutamiento intraheptico de los linfocitos


El reconocimiento de un antgeno viral hace que los linfocitos se adhieran entre s o a otras clulas de estirpe diferente,
como las endoteliales. En esta fase desempean un papel
crucial la expresin de diferentes molculas de adhesin intercelular en la superficie de la membrana, como ICAM-1 o
VCAM-1. Posteriormente se produce un fenmeno de neoangiognesis en las zonas de inflamacin que facilita el ulterior reclutamiento linfocitario9.

Fase de adhesin intercelular

Mecanismos patognicos
de dao heptico
La notable heterogeneidad evolutiva de las hepatitis virales
depende bsicamente de la interaccin entre el sistema in-

La adhesin de un linfocito T efector LFA-1 positivo a su


clula diana es decisivo para el inicio de la respuesta inmune.
La expresin hepatocitaria de ICAM-1 es clave en las hepatitis crnicas de etiologa viral, manteniendo una elevada correlacin con el grado de actividad necroinflamatoria.
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)

Fase de presentacin
y reconocimiento antignico
Los LTC reconocen los antgenos virales cuando se presentan en asociacin con molculas de clase I del HLA,
mediante un proceso denominado restriccin inmune.
Este reconocimiento antignico restringido por el HLA es
imprescindible para la puesta en marcha de los mecanismos
de muerte celular que, en ltimo trmino, son los responsables de las manifestaciones patolgicas inducidas por los virus de la hepatitis.

Mecanismos de activacin linfocitaria


y de muerte celular
Los LTC reconocen la clula infectada y provocan su muerte celular por apoptosis10; expresan ligandos de Fas que participan en la produccin de apoptosis del hepatocito infectado a travs del receptor de Fas. La expresin de Fas se ha
demostrado tanto en pacientes con hepatitis B como C11. El
sistema de la perforina/grancima no ejerce un papel clave en
la patogenia de estas infecciones, ya que se ha comprobado
que los hepatocitos son resistentes a la accin citoltica de
grancima B. Otro efector de la muerte celular hepatocitaria
en los pacientes con una hepatitis crnica viral es el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-). A pesar de la activacin de
los mecanismos que conducen a la apoptosis de las clulas
hepatocitarias, los virus de la hepatitis tambin son capaces
de activar vas antiapoptticas como el factor nuclear kB
(NF-kB) o de JNK inducida por Fas o por TNF- en los hepatocitos. Estos mecanismos de resistencia a la muerte celular pueden ser determinantes en la persistencia de la infeccin y la modulacin de la lesin heptica crnica.

Historia natural
Historia natural de la infeccin por el virus
de la hepatitis B
La infeccin por el VHB constituye un problema de salud
pblica mundial, estimndose en cerca de 400 millones el
nmero de personas crnicamente infectadas12. La infeccin
aguda puede producir diferentes tipos de enfermedad: una
hepatitis aguda ictrica, una hepatitis anictrica, una infeccin aguda subclnica o bien, con una frecuencia inferior al
1% de los casos, provocar una insuficiencia heptica aguda
grave. Entre el 90 y el 99% de los pacientes adultos infectados por el VHB presentan una adecuada respuesta inmune
frente al virus, eliminando la infeccin; por el contrario, entre el 1 y el 10% de los sujetos infectados no son capaces de
eliminar el VHB, producindose la cronificacin de la infeccin. Cuando la infeccin se adquiere durante el periodo perinatal la tasa de cronificacin se eleva hasta el 90% de los
pacientes infectados, desarrollndose una inmunotolerancia
frente a las protenas virales, lo que hace que la historia na544

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Hepatitis crnica
Portador
inactivo
Cirrosis
Reactivacin

Hepatocarcinoma

Cirrosis descompensada
Muerte

Fig. 1. Historia natural de la infeccin crnica por virus de la hepatitis B. Posibilidades evolutivas.

tural de la infeccin se caracterice por la existencia de altos


niveles de viremia y la persistencia del HBeAg con episodios
alternantes de brotes de hepatonecrosis y otros de prctica
normalidad de las transaminasas. La probabilidad de negativizacin del HBsAg en estos pacientes es mnima.
Una vez establecida la infeccin crnica, por definicin
caracterizada por la persistencia en suero durante un periodo
superior a 6 meses del HBsAg, el curso de sta es sumamente
variable. Su espectro abarca desde una hepatitis crnica agresiva con rpido desarrollo de cirrosis hasta un grado de portador asintomtico o inactivo, cuyo nico riesgo lo constituye la eventual aparicin de un hepatocarcinoma (fig. 1).
Adems de la diferente respuesta inmunolgica, la heterogeneidad de la infeccin viene determinada por otros factores, tanto virales como no virales; entre los dependientes
del virus destacan el nivel de replicacin viral y la existencia
de variantes genotpicas capaces de alterar el fenotipo de la
infeccin y la integracin del genoma viral en los hepatocitos. Otros factores no relacionados con el virus, como la
edad de adquisicin de la infeccin, la raza y el sexo influyen
en la evolucin de la enfermedad, aunque los mecanismos
responsables de los cambios evolutivos no se conocen con
certeza. Por ltimo, la existencia de una infeccin concomitante por los VHD y/o el VHC e incluso por virus no hepatotrpicos, como el VIH, pueden cambiar de forma significativa la historia natural de la infeccin por el VHB13,14. De
forma clsica, la historia natural de la infeccin por la cepa
salvaje VHB se divide en 4 fases (inmunotolerancia, aclaramiento inmune o seroconversin, fase de baja replicacin viral o de integracin y fase de desaparicin o negativizacin
del HBsAg) de las que haremos una breve descripcin. La
historia natural de los pacientes infectados por la cepa mediterrnea o e menos se describe con posterioridad.
Historia natural de la hepatitis crnica HBeAg positivo
Tras la infeccin se produce una fase denominada de inmunotolerancia, caracterizada por la positividad del HBeAg y
los elevados niveles de viremia, con cifras de transaminasas
discretamente elevadas. Tras un periodo variable (meses a
pocos aos) tiene lugar, de forma espontnea, la seroconversin. En este momento se produce un adecuado reconoci-

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HEPATITIS. CONCEPTO. CLASIFICACIN ETIOLGICA


Y PATOCRNICA. MECANISMOS PATOGNICOS DE DAO HEPTICO. HISTORIA NATURAL

miento antignico, disminuye la replicacin viral y aumentan


las cifras de transaminasas. Esta fase se completa con la desaparicin del HBeAg y la aparicin posterior de anti-HBe.
La fase de seroconversin precede al inicio de la de baja replicacin viral o de integracin, en la cual se produce la normalizacin de las transaminasas, disminuyendo la actividad
necroinflamatoria en el parnquima heptico. Persisten el
HBsAg y el anti-HBe, siendo indetectables o muy bajos los
valores de ADN-VHB. Este periodo puede durar toda la
vida del paciente, dado que la ltima fase, la negativizacin
del HBsAg, es realmente infrecuente, con una probabilidad
global del 1% al ao. No debemos olvidar que durante la
fase de baja replicacin viral se pueden producir reactivaciones de la enfermedad, cuyas causas ms frecuentes analizaremos con posterioridad.
Historia natural de la hepatitis crnica HBeAg negativo
El gen C da lugar a la expresin de dos protenas co-terminales (HBe y HBc), dependiendo del codon de inicio para la
sntesis del ARN mensajero (mARN). La protena HBc da
lugar a la especificidad antignica HBcAg, siendo la nica
protena de la cpside viral. El segundo producto del gen C
da lugar a una serie de polipptidos con la misma especificidad antignica: el HBeAg. Se han descrito dos tipos de mutaciones en la regin del precore/core: del promotor del core
y del precore. La mutacin ms frecuente de la regin del
precore es un cambio puntual en el nucletido 1896 que origina un codon de terminacin (G1896A, eW28X); esta mutacin se acompaa de otra mutacin puntual (G por A) en
el nucletido 1899 en la mayora de los pacientes. La mutacin del precore se ha observado tanto en pacientes HBeAg
positivo como negativo, aunque es mucho ms frecuente en
los pacientes HBeAg negativo15. En estos ltimos se puede
definir una forma de la enfermedad denominada hepatitis
crnica por VHB e negativa, que se caracteriza por presentar de forma simultnea: positividad del HBsAg, HBeAg negativo, VHB DNA srico > 104-5 copias/ml, y elevacin persistente o intermitente de las transaminasas.
Estos pacientes se caracterizan por su peculiar distribucin geogrfica (sobre todo en la cuenca mediterrnea) y la
mayor probabilidad de ser genotipo D. Desde el punto de vista clnico, las variantes del precore/core se han asociado a cuadros ms agresivos de la enfermedad, aunque tambin se han
detectado en pacientes con una enfermedad heptica leve.
Factores que influyen en la heterogeneidad de la historia
natural de la infeccin por el virus de la hepatitis B
Esta secuencia evolutiva de la historia natural expuesta con
anterioridad no siempre se corresponde con la que observamos en la prctica clnica. En efecto, mltiples factores pueden explicar la variabilidad del curso clnico; vamos a analizar algunos de los ms importantes:
Influencia de la variabilidad del VHB en la historia natural de la infeccin por ste. Dada la elevada frecuencia
de mutaciones espontneas, el solapamiento existente entre
los diferentes genes y la extraordinariamente larga historia
natural del VHB, el virus circula en sangre perifrica como
una mezcla excepcionalmente compleja de variantes genti-

cas (quasi-especies), que evolucionarn a lo largo de la historia natural de la infeccin en funcin de la presin de factores como la respuesta inmune o la terapia farmacolgica. La
variabilidad gentica del VHB condiciona la existencia de 8
genotipos (denominados con las letras A a la H). Adems, el
genoma del VHB presenta con frecuencia otras mutaciones
que pueden afectar a cualquiera de sus 4 genes. La mayora
de stas no inducen cambios de la protena correspondiente,
por lo que probablemente no tienen significado clnico (mutaciones silentes). Sin embargo otras son capaces de evitar la
respuesta inmune (mutaciones del gen S), inhibir la respuesta a frmacos antivirales (variaciones en el gen de la polimerasa) o dar lugar a cuadros clnicos de mayor agresividad
(mutaciones en la regin del precore/core).
Influencia de los genotipos en la historia natural de la
enfermedad por el VHB16. Desde el punto de vista clnico
la actividad necroinflamatoria, la fibrosis y la probabilidad de
desarrollar cirrosis y hepatocarcinoma es ms frecuente en
la enfermedad heptica mediada por el genotipo C que en la
inducida por el genotipo B, los dos genotipos ms prevalentes en Asia17. La seroconversin del HBeAg es ms precoz y
ms duradera en el genotipo B. En nuestro pas la frecuencia
de seroconversin es similar entre los genotipos A y D, aunque la respuesta bioqumica y virolgica a largo plazo fue
ms frecuente en los pacientes infectados por el genotipo A
que presentaron prdida del HBeAg18.
Mutaciones en la regin del precore/core. Este aspecto
ya se analiz con anterioridad.
Mutaciones en el gen S. Se han descrito algunas mutaciones que afectan a estos eptopos y que se pudieran clasificar
como: a) mutaciones de escape a la vacuna (escape frente a la
inmunoprofilaxis primaria); b) mutaciones de escape a la inmunoprofilaxis secundaria y c) mutaciones espontneas del
HBsAg responsables de perfiles serolgicos atpicos. Las
mutaciones de la protena sHBs en pacientes no sometidos a
inmunoprofilaxis primaria ni secundaria son responsables de
infeccin con un perfil serolgico atpico, ya que el HBsAg
no es detectable para la inmensa mayora de los ensayos comerciales. Esta infeccin oculta por VHB pudiera ser responsable de infecciones postransfusionales o de la transmisin de la infeccin en el trasplante de rganos, aunque la
relevancia actual es muy discreta19.
Mutaciones en el gen de la polimerasa del VHB. Aunque
se han descrito mutaciones espontneas del gen de la polimerasa, en la inmensa mayora de los casos stas surgen
como consecuencia del tratamiento antiviral. En este sentido
no podemos hablar de modificacin de la historia natural de
la infeccin, dado que ya estaba siendo alterada por el tratamiento antiviral.
Coinfeccin y sobreinfeccin delta. Existen dos formas
potenciales de infeccin por el VHD: a) infeccin simultnea
por los virus de la hepatitis B y D (coinfeccin delta) que
condiciona un mayor riesgo de desarrollo de hepatitis fulminante, aunque no se asocia con un incremento del riesgo de
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)

cronificacin y, b) infeccin por el VHD en un sujeto previamente infectado por el VHB (sobreinfeccin delta); en
este caso se altera de forma notable la historia natural de la
infeccin por VHB, dando lugar a una cronificacin de la infeccin y al desarrollo de formas clnicas muy agresivas.
Coinfeccin por el virus de la hepatitis C. La coinfeccin
B+C se caracteriza por una mayor agresividad clnica e histolgica, siendo ms probable el desarrollo de cirrosis heptica en periodos de tiempo relativamente cortos.
Otros factores. El consumo de alcohol acelera la velocidad
de progresin de la fibrosis. La utilizacin de frmacos imunosupresores es uno de los motivos ms frecuentes de reactivacin. sta puede ser fatal, motivo por el que antes del uso
de inmunosupresores potentes y, sobre todo, de algunos tratamientos biolgicos, es imprescindible conocer la existencia
o no de una infeccin por el VHB.

Historia natural de la infeccin por el virus


de la hepatitis C
El anlisis de la historia natural de la infeccin aguda por el
VHC es difcil de efectuar, dado que no existe un marcador
especfico que nos indique con certeza la existencia de una infeccin aguda por este virus. En cualquier caso, los estudios
que analizan este aspecto y que han incluido tanto un nmero elevado de pacientes con hepatitis postransfusionales como
espordicas, demuestran que cerca de un tercio de los mismos
son capaces de negativizar el ARN-VHC despus de la infeccin inicial20,21. Esta negativizacin espontnea es ms frecuente en los pacientes del sexo femenino y en aquellos que
han desarrollado un cuadro clnico de hepatitis aguda ictrica.
En cualquier caso, ms del 60% de los pacientes no son capaces de eliminar la infeccin, dando lugar a una hepatitis crnica por VHC (HCC). Al contrario que en los pacientes con
una infeccin por VHB, no existen portadores sanos del
VHC, por lo que cerca del 60% de los pacientes que no son
capaces de eliminar la infeccin desarrollan una HCC. En estos pacientes la infeccin crnica no sigue un curso uniforme,
dado que la velocidad de progresin de la fibrosis es muy variable (fig. 2). No obstante, en este momento sabemos que
existe un grupo de pacientes cercanos al 30% en los que la
enfermedad tiene un perfil de elevada agresividad, y se establece una cirrosis en periodos de infeccin menores a los
20 aos. Estos individuos se denominan fibrosadores rpidos. En el otro extremo, cerca de un tercio de los pacientes
no llegan a desarrollar una cirrosis heptica en intervalos de
tiempo tan largos como 50 aos, denominndose fibrosadores lentos. El resto de los pacientes presenta una velocidad
de progresin de la fibrosis intermedia22. La variabilidad en la
velocidad de progresin de la enfermedad depende de mltiples factores que se pueden clasificar en varios subgrupos:
Factores virales
Es probable que la variabilidad gentica del VHC expresada
por las quasi-especies pueda influir en algunos aspectos de la
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6
5
4
3
2
1
0

Hepatocarcinoma
Cirrosis
Hepatitis
crnica

Fibrosis

Edad, sexo,
alcohol
Va de adquisicin
Momento de la biopsia
Coinfeccin
VHB
VIH
Genotipo
Carga viral
Inmunidad

Fig. 2. Historia natural de la infeccin crnica por virus de la hepatitis C. Factores que modifican la velocidad de progresin de la fibrosis en los pacientes con una hepatitis C. VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

progresividad de la enfermedad. Sin embargo, no influyen el


genotipo ni la carga viral. La coinfeccin por el VIH, sobre
todo si la enfermedad est avanzada con unos linfocitos CD4
< 200 mm3, y la coinfeccin por el VHB incrementan la gravedad de las manifestaciones clnicas e histolgicas23.
Factores dependientes del husped
Sin duda uno de los factores que ms contribuyen a aumentar la velocidad de progresin de la fibrosis es la gravedad de
sta en los primeros momentos de la infeccin. De esta forma, los pacientes que presentan estadios de fibrosis avanzados
en el momento de la primera evaluacin suelen tener un pronstico peor que aquellos con fibrosis leve o sin ella en la
biopsia heptica de diagnstico. Tambin se asocian a una
elevada velocidad de progresin de la fibrosis el sexo masculino y el consumo de alcohol (incluso en cantidades modestas). Es probable que el consumo continuado de tabaco y cannabis aumenten la probabilidad de desarrollar una cirrosis24.
Otros factores implicados en la velocidad de progresin
de la enfermedad
La resistencia a la insulina es uno de los factores a los que actualmente se est dando ms protagonismo, tanto en el desarrollo de una cirrosis como en la disminucin de la capacidad
de responder al tratamiento antiviral. Este mismo aspecto
probablemente explica porqu algunos colectivos como el
afroamericano (con altos ndices de resistencia a la insulina)
presentan un pronstico claramente peor que los caucasianos. Probablemente la esteatosis heptica no asociada a resistencia a la insulina tambin influya de forma negativa en la
evolucin de la enfermedad. Por ltimo, la inmunosupresin
farmacolgica es capaz de incrementar de forma muy notable la probabilidad de progresar hacia la cirrosis, como lo demuestran los estudios efectuados en receptores de trasplante
heptico infectados por el VHC25.
A pesar de que como hemos visto un tercio de los pacientes con una HCC pueden llegar a desarrollar una cirrosis heptica, no existe un claro incremento de la mortalidad
en los pacientes infectados con el VHC respecto a una poblacin control, aunque la mortalidad atribuible a una causa
heptica es, lgicamente, superior26. Una vez que se ha pro-

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HEPATITIS. CONCEPTO. CLASIFICACIN ETIOLGICA


Y PATOCRNICA. MECANISMOS PATOGNICOS DE DAO HEPTICO. HISTORIA NATURAL

ducido la cirrosis heptica por VHC, un riesgo adicional es


el desarrollo de un hepatocarcinoma. Dicho riesgo oscila entre el 1 y el 4% anual de los pacientes con una cirrosis por
VHC. Dado que el VHC no ha demostrado un poder oncoctico directo es muy poco probable la aparicin de un hepatocarcinoma en un paciente sin cirrosis. Se ha descrito la asociacin con linfomas no hodgkinianos, aunque el motivo
exacto de esta asociacin no se conoce con certeza.
Un nmero significativo de pacientes con una HCC presentan transaminasas normales de forma persistente. La mayora de las series publicadas sugieren que la enfermedad heptica es mnima en dos tercios de estos sujetos, habindose
comunicado una fibrosis mayor de F2 en el 5-30% de todos
los casos analizados27. La prevalencia de cirrosis oscila entre
el 1 y 6% de los pacientes. En general, la patologa heptica
es menos agresiva en los pacientes con transaminasas normales que en aquellos que las tienen elevadas, y la velocidad
de progresin de la fibrosis es menor28. En los pacientes con
alanina aminotransferasa (ALT) normales se producen reactivaciones de la enfermedad que pueden ser transitorias o
permanentes. La diferencia en la incidencia de estas elevaciones depende de los criterios de definicin, pero oscila entre un 15 y un 21% y es independiente de otros factores que
pueden elevar las transaminasas en pacientes con una HCC,
como la resistencia a la insulina o la obesidad. Los pacientes
que sufren episodios repetidos de elevacin de las transaminasas tienen un pronstico claramente peor que los enfermos
con ALT normales, con un claro incremento en la velocidad
de progresin de la fibrosis. En conclusin, en pacientes con
transaminasas normales: a) cerca de un 20% de los pacientes
presentan una enfermedad heptica progresiva con una fibrosis F2, y b) entre un 15 y un 20% de los sujetos con ALT
normales presentan elevaciones espontneas de las mismas,
que se asocian a un alto riesgo de progresin de la fibrosis.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Ensayo clnico controlado
Epidemiologa
1. Blumberg BS, Alter HJ, Visnich S. A new antigen in leucemia sera.

JAMA. 1965;191:541-6.
2. Andrade RJ, Robles M, Fernndez-Castaner A, Lpez-Ortega S, Lpez
Vega MC, Lucena MI. Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: a challenge for gastroenterologists. World J Gastroenterol.
2007;13:329-40.
3.
Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, Garca-Munoz B, Borraz
Y, Pachkoria K, et al. Outcome of acute idiosyncratic drug-induced
liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry. Hepatology. 2006;44:1581-8.
4.
Maria VAJ, Victorino RMM. Development and validation of a
clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology. 1997;26:664-9.

5. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Prez-Snchez C, Snchez de la

Cuesta F. Comparison of two clinical scales for causality assessment in


hepatotoxicity. Hepatology. 2001;33:123-30.

6. Manns MP, Strassburg CP. Autoimmune hepatitis: clinical cha


llenges. Gastroenterology. 2001;120:1502-17.
7. lvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK,

Canado EL, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Re8.

9.

10.

11.

port: review of criteria for diagnosis of autoimune hepatitis. J Hepatol. 1999;31:929-38.


Rehermann B. Chronic infections with hepatotropic viruses: mechanisms
of impairment of cellular immune responses. Semin Liver Dis. 2007;27:
152-60.
Medina J, Arroyo AG, Snchez-Madrid F, Moreno-Otero R. Angiogenesis in chronic inflammatory liver disease. Hepatology. 2004;39:1185-95.
Yoon JH, Gores GJ. Death receptors-mediated apoptosis and the liver. J
Hepatol. 2002;37:400-10.
Rivero M, Crespo J, Fbrega E, Casafont F, Mayorga M, Gomez-Fleitas
M, et al. Involvement of the Fas system in the fulminant hepatitis by hepatitis B virus. J Viral Hepatitis. 2002;9:107-13.
Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection-natural history
and clinical consequences. N Engl J Med. 2004;350:1118-29.
Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver
Dis. 2003;23:47-58.
Crespo J, Pons- Romero F. Cuadro clnico e historia natural de la infeccin por el virus B de la hepatitis. En: Carreo V, Castillo I, editores.
Barcelona: Springer-Verlag Ibrica; 2001. p. 163-81.
Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen negative chronic
hepatitis B. Hepatology. 2001;34:617-24.
Schaefer S. Hepatitis B virus: significance of genotypes. J Viral Hepatitis.
2005;12:111-24.
Sumi H, Yokosuka O, Seki N, Arai M, Imazeki F, Kurihara T, et al. Influence of hepatitis B virus genotypes on the progression of chronic type
B liver disease. Hepatology. 2003;37:19-26.
Snchez-Tapias JM, Costa J, Mas A, Bruguera M, Rods J. Influence of
hepatitis B virus genotype on the long-term outcome of chronic hepatitis B in Western patients. Gastroenterology. 2002;123:1848-56.
Brchot C, Thiers V, Kremsdorf D, Nalpas B, Pol S, Paterlini-Brchot
P. Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B
surface antigen: Clinically significant or purely occult? Hepatology.
2001;34:194.
Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following
acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J
Vir Hepatitis. 2006;13:34-41.
Santiago G, San Miguel G, Herrero AM, de Vega T, Crespo J, Pons Romero F. Hepatitis aguda C. Estudio clnico y epidemiolgico. Med Clin
(Barc). 1992;98:125-7.
Poynard T, Bedossa P, Opolon P, for the Obsvirc, Metavir,
Clinvir and Dosvirc Groups. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet. 1997;349:825-32.
Crespo J, Lozano JL, de la Cruz F, Rodrigo L, Rodrguez M, San Miguel
G, et al. Hepatitis C viremia in chronic active hepatitis B. Prevalence and
clinical significance. Am J Gastroenterol. 1994;89:1147-51.
Massard J, Ratziu V, Thabut D, Moussali J, Lebray P, Benhamou Y, et
al. Natural history and predictors of disease severity in chronic hepatitis
C. J Hepatol. 2006;44:S19-24.
Crespo J, Carte B, Lozano JL, Casafont F, Rivero M, de la Cruz F, et al.
Hepatitis C virus recurrence after liver transplantation: relationship to
anti-HCV core IgM, genotype, and level of viremia. Am J Gastroenterol.
1997;92:1458-62.
Kamitsukasa H, Harada H, Tanaka H, Yagura M, Tokita H, Ohbayashi
A. Late related mortality from complications of transfusin Acquired
hepatitis C. Hepatology. 2005;41:819-25.
Alberti A. Towards more individualised management of hepatitis C virus patients with initially or persistently normal alanineaminotransferase levels. J Hepatol. 2005;42:266-74. .
Ghany MG, Kleiner DE, Alter H, Doo E, Khokar F, Promrat K, et al.
Progression of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2003;
124:97-104.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

Pginas web
www.aeeh.org
www.ghcontinuada.com
www.hepatitisbforum.com
www.medscape.com/gastroenterology
www.sepd.es

Medicine. 2008;10(9):541-7

547