E 4-0330

Esteatosis heptica dismetablica o hgado

graso metablico
F. Lain, P. Brissot, Y. Deugnier
Los pacientes con obesidad abdominal, dislipidemia, diabetes o hipertensin arterial estn expuestos,
incluso si no consumen alcohol, a sufrir lesiones hepticas. Estas lesiones, agrupadas bajo el trmino
de hgado graso metablico, pueden consistir en esteatosis pura o en esteatohepatitis y comportar
brosis heptica que puede llegar a veces hasta la cirrosis. La expresin clnica es inespecca y la
expresin biolgica consiste a menudo en histlisis y elevacin de las gamma-glutamil transferasas o
la ferritina. La deteccin precoz de los pacientes con brosis evolucionada resulta obligada y puede
realizarse generalmente mediante procedimientos no invasivos, aunque a veces es necesario recurrir a la
biopsia heptica. Por el momento, el tratamiento se basa esencialmente en normas higienicodietticas.
2012 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Esteatosis; Esteatohepatitis metablica; Cirrosis; Diabetes; Obesidad

Plan

Introduccin

Situacin muy frecuente

Situacin asociada a un riesgo aumentado de mortalidad

cardiovascular y por cirrosis, especialmente en un contexto
diabtico

Expresin clnica inespecca

Citlisis y elevacin de las gamma-glutamil transferasas

Caso particular: enfermedad descubierta en el estadio

de cirrosis

En la prctica
Identicar a los pacientes con esteatosis heptica metablica
Conrmar, si existe citlisis, que slo se debe a un hgado graso
metablico
Conrmar, si existe elevacin de las -GT, que slo se debe
a un hgado graso metablico
Conrmar, si existe hiperferritinemia, que slo se debe
a un hgado graso metablico
Identicar a los pacientes con cirrosis o con riesgo de evolucionar
hacia ella

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Elementos para investigar una posible brosis

Ecografa abdominal
Puntuaciones clinicobiolgicas
Cmo evaluar la brosis cuando el consumo de alcohol
es excesivo o no puede evaluarse de modo preciso

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EMC - Tratado de medicina

Volume 16 > n 2 > junio 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1636-5410(12)61919-9

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Tratamiento
Rese
na siopatolgica
Prdida de peso
Actividad fsica regular
Qu objetivos hay que jar
Consumo de alcohol
Cafena
Frmaco especco contra la esteatosis metablica
Posibilidad de tratar las anomalas metablicas asociadas
en presencia de hgado graso metablico
Es preciso practicar sangras en caso de hiperferritinemia?
Tratamiento de los casos extremos

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Seguimiento evolutivo

 Introduccin
La esteatosis heptica es una acumulacin de lpidos, en teora superior al 5% del peso total del hgado, en el interior de los
hepatocitos. Esta lesin es generalmente secundaria a un estado
de insulinorresistencia que se presenta en pacientes con una o
ms caractersticas del sndrome metablico (obesidad abdominal,
dislipidemia, diabetes, hipertensin arterial) y sin consumo excesivo de alcohol, lo que lleva a preferir cada vez ms el trmino de
esteatosis heptica metablica (EHM) o hgado graso metablico
al que se usaba inicialmente de esteatosis heptica no alcohlica.

E 4-0330  Esteatosis heptica dismetablica o hgado graso metablico

El consumo de alcohol no debe superar los 30 g de alcohol puro al

da (20 g/da en las mujeres), ya que, por encima de este umbral,
no puede descartarse la responsabilidad del alcohol en la aparicin
de las lesiones.
La esteatosis puede asociarse a lesiones inamatorias y degenerativas de los hepatocitos que denen la esteatohepatitis no
alcohlica (EHNA). Tambin puede asociarse a brosis ms o
menos acentuada, que puede llegar hasta la cirrosis, o presentarse
aisladamente sin inamacin ni brosis, en cuyo caso se habla de
esteatosis pura.

 Situacin muy frecuente

En Europa, un estudio italiano [1] ha comunicado, en una poblacin general de la que estaban excluidos los individuos con
consumo excesivo de alcohol y los portadores de los virus B o
C, esteatosis ecogrca en un 16% de los individuos de peso normal (denido como un ndice de masa corporal [IMC] <25 kg/m2 )
y en un 76% de los individuos obesos (IMC >30 kg/m2 ). En Estados Unidos, la esteatosis, denida como un contenido heptico
de triglicridos superior al 5% en la espectroscopia de resonancia magntica, estaba presente en un 32% de los individuos sin
consumo excesivo de alcohol [2] . El hgado graso metablico sera
responsable de citlisis crnica en un 3% [3] de los estadounidenses
e italianos y en un 7% de los pacientes con sndrome metablico. Cuando se practica una biopsia en pacientes con citlisis
crnica sin haber hallado otra causa al margen de su perl metablico, el hgado es histolgicamente normal en el 15% de los
casos. En los dems casos, se observa esteatosis pura y esteatohepatitis a partes iguales. Los pacientes obesos presentan hgado
graso metablico en el 76% de los casos cuando las pruebas
hepticas son normales y en el 90% cuando existe citlisis crnica. La prevalencia de esteatohepatitis en la poblacin general
se desconoce, ya que los estudios con biopsia sistemtica no son
factibles.

 Situacin asociada a un riesgo

aumentado de mortalidad
cardiovascular y por cirrosis,
especialmente en un contexto
diabtico
Los estudios con biopsias repetidas a lo largo del tiempo han
puesto claramente de maniesto el riesgo de cambios brticos,
hacia la cirrosis, de la enfermedad esteatsica. La brosis puede
progresar, mientras que la esteatosis y la inamacin disminuyen
o desaparecen y las transaminasas se normalizan. La velocidad
de progresin de la brosis vara mucho de un individuo a otro.
Caldwell et al. describieron por primera vez la posibilidad de que el
hgado graso metablico evolucione hacia la cirrosis [4] ; estos autores mostraron que muchas cirrosis denominadas criptognicas
aparecan en pacientes que presentaban o haban presentado signos clnicos de insulinorresistencia, principalmente sobrepeso y
diabetes. Estas cirrosis constituiran, por tanto, la evolucin terminal de hgados grasos metablicos desconocidos hasta aquel
momento. Las series bipsicas de pacientes metablicos encuentran generalmente una prevalencia de la cirrosis del 15% al 30%.
Estas series corresponden a pacientes seleccionados particularmente por la existencia de alteraciones hepticas. En los estudios
de cohortes de pacientes menos seleccionados, la prevalencia de
la cirrosis metablica es inferior, del orden del 5%. Se estima que,
en la poblacin general, del 2% al 3% de los pacientes obesos son
cirrticos [5] .
La EHM es un factor de riesgo independiente de mortalidad.
Varios estudios epidemiolgicos han demostrado que, en conjunto, los pacientes con EHM presentan una mortalidad global
ms elevada que el resto de la poblacin. Soderberg et al. [6] comunicaron una sobremortalidad del 70% en los pacientes con EHM
histolgicamente probada, en comparacin con el resto de la

poblacin sueca de igual edad y sexo. Este exceso de mortalidad se

explica esencialmente por el aumento de la mortalidad de causa
heptica secundaria a complicaciones de la cirrosis (hemorragia
digestiva, infecciones, cncer de hgado). En estos pacientes, la
mortalidad de origen heptico es la tercera causa de muerte tras
las causas cardiovasculares y el cncer, mientras que slo es la
19.a causa en el resto de la poblacin. Los pacientes diabticos
con esteatosis heptica tienen un riesgo particularmente alto de
cirrosis. Un reciente estudio estadounidense de cohortes [7] ha
estudiado el efecto de la existencia de una EHM sobre la mortalidad en ms de 337 pacientes diabticos observados durante
nos. En los 116 pacientes diabticos con EHM,
un perodo de 20 a
la primera causa de muerte, que constitua el 19% de los fallecimientos, fue una complicacin de la cirrosis, mientras que en los
pacientes diabticos sin EHM no se registraron muertes de origen
heptico. Esto est en consonancia con las series anteriores que
haban mostrado que la diabetes favorece la aparicin y la velocidad de progresin de la brosis heptica y aumenta el riesgo
de complicaciones de la cirrosis, en particular de cncer heptico
primario.
La mayora de los estudios reconocen la EHM como un factor
de riesgo independiente de mortalidad cardiovascular.

 Expresin clnica inespecca

El espectro clnico es muy amplio; va desde el paciente asintomtico, la situacin ms frecuente, a la cirrosis descompensada.
A veces, los sntomas que se observan son inespeccos; puede
tratarse de astenia (sin paralelismo con la gravedad de las lesiones histolgicas) o de malestar abdominal en forma de molestias
que predominan en el hipocondrio derecho, posiblemente debidas a hepatomegalia, que se encuentra de forma inconstante. No
existen sntomas que permitan diferenciar a los pacientes con
esteatosis pura de los que presentan esteatohepatitis. El eritema
nas vasculares o la hepatomegalia de borde inferior
palmar, las ara
duro son indicativos de cirrosis.
En todos los casos, hay que buscar los signos clnicos extrahepticos que indican el estado de insulinorresistencia. El sobrepeso
es el signo que se asocia con ms frecuencia. Es de tipo
androide y resulta de una acumulacin visceral abdominal de
grasa, objetivada por un aumento del permetro de la cintura
por encima de 93 cm en los varones y de 80 cm en las mujeres europeos segn los criterios de la International Diabetes
Federation [8] .

 Citlisis y elevacin de las

gamma-glutamil transferasas
stos son los signos biolgicos ms frecuentes.
La citlisis es, por lo general, moderada, con elevacin de las
transaminasas hasta valores entre una vez y media y dos veces
los normales. Rara vez llega a cinco veces los valores normales. Predomina en alanina aminotransferasa, a menos que exista
brosis grave, situacin en la que la relacin entre ALT y aspartato aminotransferasa (AST) puede llegar a ser mayor de 1. Su
intensidad no permite valorar la gravedad de las lesiones histolgicas, ya que puede existir citlisis en caso de esteatosis pura
y, por el contrario, puede estar ausente en pacientes con cirrosis
metablica. Tampoco permite juzgar su evolutividad, pues la citlisis puede desaparecer mientras empeora la brosis. Sin embargo,
de modo general, cuanto mayor es el aumento de las transaminasas, mayor es la probabilidad de que exista esteatohepatitis o
brosis.
La elevacin de las gamma-glutamil transferasas (-GT) es frecuente, sobre todo si existe diabetes. Raramente supera cinco veces
los valores normales. Puede presentarse aisladamente o asociarse
a citlisis o a elevacin moderada de las fosfatasas alcalinas.
Con gran frecuencia se encuentra hiperferritinemia en caso
de hgado graso metablico (60% de las series). Rara vez supera
los 1.000 g/l y se asocia a la saturacin de la transferrina
EMC - Tratado de medicina

Esteatosis heptica dismetablica o hgado graso metablico  E 4-0330

normal. Puede ser secundaria a la citlisis o reejar una verdadera sobrecarga heptica de hierro, descrita con el trmino de
hepatosiderosis dismetablica [9] .

 Caso particular: enfermedad

descubierta en el estadio
de cirrosis
La enfermedad puede descubrirse en el estadio de cirrosis,
habiendo ignorado o pasado por alto el hgado graso metablico
hasta ese momento. Todos los signos clnicos de cirrosis pueden
estar presentes, incluidas las complicaciones que pueden resultar reveladoras (hemorragia, ascitis, carcinoma hepatocelular), as
como los signos biolgicos (hipoalbuminemia, disminucin de la
concentracin de protrombina, etc.).

Punto importante
Esteatosis secundarias no relacionadas con el alcohol ni la EHM
Frmacos
Amiodarona
Tamoxifeno
Metotrexato
Corticoides
Nifedipino, diltiazem
Isoniazida
Hepatitis C
Distiroidismos
Enfermedad de Wilson
A-hipobetalipoproteinemia

 En la prctica
Identicar a los pacientes con esteatosis
heptica metablica
En todos los pacientes con sobrepeso u obesidad abdominal, hipertensin arterial, dislipidemia o diabetes, es conveniente
realizar una exploracin fsica en busca de signos clnicos de
nas vashepatopata crnica (hepatomegalia, eritema palmar, ara
culares, hipocratismo digital) y un estudio biolgico en busca de
citlisis heptica, elevacin de las -GT o hiperferritinemia. La
presencia de una de estas anomalas requiere una actuacin sistemtica por parte del mdico de cabecera en colaboracin con el
hepatlogo (Fig. 1).

Conrmar, si existe citlisis, que slo se debe

a un hgado graso metablico
Esta conrmacin requiere un estudio etiolgico completo que
excluya las dems causas de citlisis.

Punto importante
Estudio sistemtico en caso de citlisis crnica
Ecografa abdominal
Fosfatasas alcalinas, -GT
Anticuerpos (Ac) anti-HBc, Ac antivirus de la hepatitis C
Anticuerpos antinucleares, antimsculo liso, antimicrosomales
Electroforesis de las protenas
Hierro srico, saturacin de transferrina, ferritina
Tirotropina, creatina fosfocinasa, ceruloplasmina
Glucemia, lipoprotenas de alta densidad, lipoprotenas
de baja densidad (LDL), triglicridos

Debido a la frecuencia del estado dismetablico, hay que mantener una actitud sistemtica sin dejarse llevar por lo ms fcil. Esto
permite evitar algunos errores, especialmente ciertas causas de
esteatosis secundarias, independientes de la insulinorresistencia,
que, a pesar de todo, pueden observarse en pacientes dismetablicos, como una viriasis C, la enfermedad de Wilson o una
disfuncin tiroidea.
Este estudio resulta tanto ms obligado cuanto que, en un
paciente metablico, el alto riesgo de cirrosis agrava la evolucin
de la mayora de las hepatopatas, tal y como se ha demostrado
particularmente en la hepatitis C y la enfermedad alcohlica.
EMC - Tratado de medicina

Conrmar, si existe elevacin de las -GT, que

slo se debe a un hgado graso metablico
Deben determinarse los niveles plasmticos de las fosfatasas
alcalinas, que, cuando son normales, permiten descartar una
enfermedad heptica colestsica. Se plantea entonces el problema
de la evaluacin precisa del consumo de alcohol, recordando que
debe ser inferior a 30 g/da en los varones e inferior a 20 g/da en las
mujeres, para descartar el alcohol como causa de la hepatopata.
La asociacin de citlisis con predominio de AST, la macrocitosis franca o el aumento claro de la transferrina desialilada son
argumentos de peso a favor de un consumo excesivo que no se
reconoce, teniendo en cuenta que todos estos elementos pueden
aumentar en caso de cirrosis metablica, independientemente del
consumo de alcohol.

Conrmar, si existe hiperferritinemia, que

slo se debe a un hgado graso metablico
Es necesario descartar sistemticamente las causas secundarias
de hiperferritinemia buscando la posible existencia de hemlisis, sndrome inamatorio o consumo excesivo de alcohol. Si el
coeciente de saturacin de la transferrina es superior al 45%,
debe sospecharse una hemocromatosis gentica e investigarse la
mutacin C282Y del gen HFE.

Identicar a los pacientes con cirrosis o con

riesgo de evolucionar hacia ella
Esta actuacin, que debe ser sistemtica en caso de citlisis o
de signos clnicos indicativos, corresponde al hepatlogo. La existencia de brosis condiciona el pronstico de los pacientes con
hgado graso metablico. Independientemente del mtodo utilizado para cuanticarla, la brosis se punta segn una escala que
va desde F0, que corresponde al hgado normal libre de brosis,
hasta F4, que dene la cirrosis. Una puntuacin por encima de F3
tiene consecuencias inmediatas para el paciente, con la aplicacin
de las tcnicas de deteccin y el tratamiento de las complicaciones
de la cirrosis; una puntuacin de F0 o F1 no tiene consecuencias;
una puntuacin de F2 no tiene consecuencias inmediatas, pero
identica a los pacientes con alto riesgo de desarrollar cirrosis y
que debern someterse a una evaluacin peridica de la brosis. Por tanto, la edad del paciente puede determinar el nivel
deseable de precisin para detectar la brosis. As, la deteccin
nos debe alerde una brosis F2 en un paciente menor de 40 a
tar, ya que tiene un riesgo alto de convertirse posteriormente
nos, el propio
en cirrtico, mientras que, en un paciente de 65 a
hecho de que no exista cirrosis suele ser suciente para mejorar las
expectativas.

E 4-0330  Esteatosis heptica dismetablica o hgado graso metablico

Sobrepeso, obesidad abdominal, hipertensin arterial, diabetes, dislipidemia

Buscar sistemticamente una posible afectacin heptica

Exploracin fsica: hepatomegalia,

araas vasculares, eritema palmar

Determinacin de las transaminasas, -GT,

hierro, saturacin de transferrina, ferritina

Relacionar esta afectacin con el estado metablico

GT

Citlisis

Ferritina

Ecografa abdominal

Reevaluacin del consumo de alcohol

Estudio
etiolgico
completo

Fosfatasas
alcalinas
(colestasis)

CRP (inflamacin)
Reticulocitos (hemlisis)
Mutacin HFE si saturacin >45%
(hemocromatosis)

Buscar una posible fibrosis heptica

Cuantificacin fiable del
consumo de alcohol

Cuantificacin imprecisa del

consumo de alcohol
Resultado dudoso/incertidumbre

Evaluacin de la posible fibrosis

mediante: puntuacin BEAT,
puntuacin BAARD, cido
hialurnico, FibroMtre,
FibroTest, FibroScan

Biopsia
heptica

Evaluacin de la posible
fibrosis mediante:
cido hialurnico,
FibroScan

Figura 1. rbol de decisiones. Actitud propuesta para el tratamiento de los pacientes dismetablicos. Desde la etapa 2, es aconsejable la opinin especializada de un hepatlogo. -GT: gamma-glutamil transferasas; BEAT: ndice de masa corporal (IMC), edad, alanina aminotransferasa (ALT), triglicridos; CRP:
protena C reactiva; BAARD: IMC, relacin aspartato aminotransferasa (AST)/ALT, diabetes.

 Elementos para investigar una

posible brosis
Ecografa abdominal
Debe ser sistemtica.
Permite buscar signos que orienten hacia una cirrosis, como la
dismora heptica o la esplenomegalia. Sin embargo, una ecografa normal no excluye el diagnstico de cirrosis. Permite el
diagnstico de esteatosis, que se traduce en hiperecogenicidad
nn (gradiente heparelativa del hgado en comparacin con el ri
torrenal). Esta exploracin carece, sin embargo. de sensibilidad y
las esteatosis de poca importancia, inferiores al 30%, se identican
mal.

Puntuaciones clinicobiolgicas
A veces pueden utilizarse puntaciones clinicobiolgicas que permiten diagnosticar la brosis sin tener que recurrir a la biopsia.

Desde un punto de vista prctico, hay que tener en cuenta su

coste econmico variable. Ratziu et al. [10] publicaron una de las
primeras puntuaciones. Es fcil de aplicar en la consulta porque
est basada en los valores del IMC, la edad, las transaminasas y los
triglicridos. Una puntuacin BEAT (IMC, edad, ALT, triglicridos)
igual o menor que 1 permite excluir, con un valor predictivo del
100%, la presencia de brosis F2 o superior. Por ejemplo, gracias a
nos, con IMC de 29 kg/m2 ,
esta puntuacin, en un paciente de 40 a
sin hipertrigliceridemia y con citlisis dos veces inferior a los valores normales, se puede excluir la existencia de brosis signicativa
sin necesidad de recurrir a la biopsia. Otras dos puntuaciones, tambin disponibles libremente en la consulta, muestran un valor
predictivo negativo elevado. Se trata de la puntuacin Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) [11] , que permite excluir, con
un valor predictivo del 93%, una brosis F2 o superior, y de
la puntuacin BAARD (IMC, relacin AST/ALT, diabetes) [12] , que
tiene un valor predictivo negativo del 93% para una brosis F3 o
superior.
Existen otras pruebas clinicobiolgicas que se pueden utilizar para diagnosticar la brosis en pacientes con EHM, como el
EMC - Tratado de medicina

Esteatosis heptica dismetablica o hgado graso metablico  E 4-0330

Para recordar
Ejemplos de puntuaciones clinicobiolgicas para la
evaluacin de la brosis en la EHM
Puntuacin BEAT [10]
1 punto si IMC 28 kg/m2 , si ALT 2n, si edad 50
a
nos, si TG 1,7 mmol/l
Si total 1: ausencia de brosis F2 (VPN: 100%)
Puntuacin NAFLD [11]
-1,645 + 0,037 edad + 0,094 IMC + 1,13 (alteracin
de la glucemia basal [AGB]/diabetes 0/1) + 0,99
AST/ALT - 0,013 plaquetas (giga/l) - 0,66 albmina
(g/dl)
Si <-1,445: ausencia de F2 (VPN: 93%)
Puntuacin BAARD [12]
1 punto si IMC 28 kg/m2 , si AST/ALT 0,8, si diabetes
Si 1: ausencia de brosis F3 (VPN: 97%)

FibroMtre NAFLD [13] y el FibroTest [14] , que estn protegidas por

una patente de comercializacin.
El uso de estas puntuaciones es peligroso si el consumo de
alcohol del paciente, presente y pasado, no puede evaluarse con
precisin.
De hecho, todas estas puntuaciones se han establecido a partir
de poblaciones estrictamente seleccionadas con exclusin rigurosa de los pacientes con un consumo excesivo de alcohol, en el
presente o en el pasado. Por ejemplo, los autores de este artculo
han probado el rendimiento de las puntuaciones BEAT, NAFLD y
BAARD en un grupo de 173 pacientes dismetablicos que se sometieron a una biopsia heptica por presentar citlisis crnica [15] .
Todos estos pacientes haban sido objeto de una evaluacin precisa de su consumo de alcohol durante toda su vida mediante
nado al respecto. Esto permiti
un cuestionario especialmente dise
considerar a 71 de ellos como consumidores excesivos de alcohol,
con una ingesta media superior a 30 g/da en los varones. Mientras
que las pruebas citadas se mostraban ables en los pacientes sin
un consumo excesivo de alcohol, resultaban falsamente tranquilizadoras y pasaban por alto el 50% de los casos de cirrosis en los
pacientes considerados como consumidores excesivos en el estudio. Algunos de estos pacientes tenan un consumo normal en el
momento de la biopsia heptica y, a veces, desde haca mucho
tiempo, pero haban presentado un consumo excesivo de forma
transitoria en el pasado que slo una anamnesis exhaustiva haba
podido identicar.

Cmo evaluar la brosis cuando el consumo

de alcohol es excesivo o no puede evaluarse
de modo preciso
Muchos pacientes dismetablicos, sin presentar dependencia al
alcohol, pueden presentar o haber presentado un consumo ligeramente excesivo o no evaluable. No se puede hablar entonces
en sentido estricto de EHM y, como se ha mencionado anteriormente, las pruebas clinicobiolgicas de evaluacin de la brosis
pueden ser falsamente tranquilizadoras y pasar por alto casos de
cirrosis o, por el contrario, llevar errneamente a diagnosticar la
brosis, como sucede con la ferritinemia utilizada en el FibroMtre y la -GT en el FibroTest, dos variables muy inuenciadas por el
alcohol. Sin embargo, es particularmente indispensable conrmar
o descartar el diagnstico de cirrosis en estos pacientes, ya que su
riesgo es mayor. Por ejemplo, en el estudio de los autores de este
artculo, la proporcin de cirrosis en pacientes con EHM pasaba
del 5% en los pacientes con un consumo de alcohol normal al
25% en los bebedores excesivos. Pueden usarse tres mtodos para
investigar la presencia de brosis si se duda sobre el consumo de
alcohol.
EMC - Tratado de medicina

La determinacin srica del cido hialurnico en ayunas,

cuando est por debajo de 15 g/l, permite excluir una brosis F2
o superior con un valor predictivo del 100%, independientemente
del consumo de alcohol [15] .
La elastografa heptica (FibroScan) puede utilizarse cuando el
morfotipo del paciente lo permite.
Su realizacin es similar a la de una ecografa. Una sonda emite
una vibracin cuya velocidad de desplazamiento depende del
nivel de brosis heptica. La medicin se realiza en el lbulo derecho del hgado, a travs del espacio intercostal. A diferencia de
las pruebas biolgicas, su utilizacin es posible independientemente del nivel de consumo de alcohol. Es una exploracin fcil
de realizar, pero el operador debe estar capacitado para valorar la
calidad de los datos recogidos. Un estudio franco-chino, llevado a
cabo con ms de 300 pacientes con EHM, evalu el rendimiento
de FibroScan en comparacin con la biopsia heptica. El umbral
de elasticidad medido de 7,9 kPa se tom como valor lmite por
debajo del cual se poda excluir, con un valor predictivo negativo
del 93%, una brosis F3 o F4. La exploracin result factible en
el 97% de los pacientes con IMC entre 25 y 30 y en el 75% de
los pacientes obesos. Actualmente se estn desarrollando sondas
especcas para utilizar en los pacientes obesos [16] .
Debe practicarse una biopsia heptica si no se ha podido conrmar ni excluir la existencia de cirrosis con las pruebas no invasivas.
El diagnstico de cirrosis no debe demorarse, ya que implica
una intervencin especca de deteccin y seguimiento en relacin con la aparicin de carcinoma hepatocelular e hipertensin
portal.
La biopsia heptica es la exploracin de referencia para conrmar y cuanticar la brosis. Sin embargo, tiene limitaciones
importantes. Su coste y su morbilidad potencial hacen que sea
difcil su uso sistemtico. Apenas da falsos positivos, pero genera
falsos negativos. Ratziu et al. [17] han demostrado este extremo
mediante un estudio que lleg a la conclusin de que los resultados de la histologa presentaban variabilidad, no slo debida al
observador sino tambin a la heterogeneidad de distribucin de
las lesiones histolgicas en el hgado. As, mediante la realizacin
de dos biopsias en 51 pacientes (una en el lbulo derecho y otra
en el lbulo izquierdo), los autores demuestran que el valor predictivo negativo de la biopsia heptica es bajo (74%) y que puede
ser falsamente tranquilizadora al subestimar las lesiones. De este
modo, si slo se realiza una biopsia, podra pasarse por alto una
brosis grave, en puente, en el 35% de los pacientes. Una biopsia
normal puede resultar, pues, falsamente tranquilizadora.

 Tratamiento
Rese
na siopatolgica
Actualmente se acepta que, en la mayora de los pacientes
con enfermedad metablica del hgado, existe un estado de
insulinorresistencia. En la mayora de los casos, la insulinorresistencia es el resultado de una hipertroa del tejido adiposo,
generalmente asociada a obesidad abdominal. Este estado modica el metabolismo de los cidos grasos y provoca esteatosis por
acumulacin intraheptica de triglicridos. En circunstancias normales, el hgado se deende de la toxicidad de los cidos grasos
libres transformndolos en energa (adenosina trifosfato [ATP])
mediante oxidacin intramitocondrial o en triglicridos mediante
estericacin. Estos triglicridos pueden exportarse tras su incorporacin a las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) o
almacenarse en el hepatocito. En situaciones de insulinorresistencia, todo lleva a la acumulacin intrahepatoctica de triglicridos:
mayor auencia de cidos grasos a los hepatocitos, aumento de su
sntesis de novo y disminucin de su captacin y transformacin
mitocondrial.
Slo en una parte de los pacientes, las lesiones degenerativas
e inamatorias que denen la esteatohepatitis se superpondrn
a la esteatosis. Aumenta en ese caso el estrs oxidativo heptico
como resultado de la produccin excesiva de molculas oxidantes,
principalmente especies reactivas del oxgeno que causan lesiones
degenerativas hepatocticas y brosis.

E 4-0330  Esteatosis heptica dismetablica o hgado graso metablico

Punto importante
El hgado graso metablico constituye la repercusin heptica del sndrome de insulinorresistencia.
Los objetivos del tratamiento sern, por tanto, en todos los
casos, mejorar la insulinorresistencia y, en caso de esteatohepatitis, reducir el estrs oxidativo.

Prdida de peso
El mtodo ms seguro para mejorar la insulinorresistencia
consiste en disminuir el peso mediante una dieta equilibrada. No
existen normas dietticas especcas dirigidas al tratamiento de
los pacientes con EHM. Es preciso prohibir el recurso a dietas restrictivas, inecaces a largo plazo y que ya han sufrido la mayora
de estos pacientes. Hay que recomendar reglas dietticas sencillas
destinadas a obtener el equilibrio diettico de manera perdurable.
Estas reglas se describen de manera detallada en diversas guas
como las que ha publicado en Francia el Ministerio de Sanidad en
el contexto del Programme National Nutrition Sant. Se encuentran disponibles en internet (La sant vient en mangeant)
(www.inpes.sante.fr/espace nutrition/guide/download/
download.asp).
Aunque, por supuesto, resulta recomendable recurrir a una consulta diettica, el mdico de cabecera y el hepatlogo pueden
proporcionar algunos consejos sencillos en la consulta:
aumentar la racin de bra (frutas, verduras, copos de avena),
que contiene sustancias no digeribles que regulan la absorcin
de lpidos e hidratos de carbono y aumentan la sensacin de
saciedad;
limitar el consumo de alimentos procesados demasiado ricos en
fructosa y grasas saturadas;
usar aceites ricos en cidos grasos mono- y poliinsaturados (aceites de nuez, colza, oliva, etc.) sin excluir las grasas (un estudio
en pacientes con esteatohepatitis ha informado de un efecto
perjudicial de una dieta en que los cidos grasos representaban
menos del 7% de la racin calrica).

Actividad fsica regular

Es necesaria... si es posible con perodos de actividad intensa.
Existe una correlacin inversa entre el nivel de actividad fsica
habitual y el contenido de grasa en el hgado. Un estudio israel
revela que el riesgo de hgado graso metablico est inversamente
asociado a la actividad fsica, incluso despus de ajustar en funcin de los hbitos dietticos [18] . Los pacientes con actividad
fsica regular sufren menos obesidad abdominal que los pacientes
sedentarios, independientemente de su edad, sexo e IMC. La actividad fsica podra as limitar la insulinorresistencia y, por tanto, la
esteatosis, en particular disminuyendo la adiposidad abdominal.
La actividad fsica debe practicarse de forma continuada,
evitando los perodos de inactividad. La duracin mnima recomendada es de 30 minutos al da, como se describe en guas como
La sant vient en bougeant [19] .
Un estudio [20] pone de relieve el inters potencial del nivel
de intensidad de la actividad practicada. Este estudio retrospectivo, realizado entre ms de 800 estadounidenses con una
biopsia por EHM, ha revelado que los pacientes con una actividad fsica calicada como intensa durante ms de 75 minutos
semanales presentaban menor riesgo de esteatohepatitis y menor
riesgo de brosis si este tiempo era superior a los 150 minutos
semanales. Las actividades se consideran intensas si sobrepasaban 6 equivalentes metablicos (MET), sabiendo que un MET
es el gasto energtico en reposo. Este tipo de actividad se
puede encontrar detallada en Internet [21] . En trminos sencillos,
una actividad puede considerarse moderada si se puede seguir
hablando mientras se realiza e intensa si, al practicarla, slo se
pueden decir algunas palabras sin tener que recuperar el aliento
(bicicleta a ms de 20 km/h, cavar en el jardn, saltar a la comba).

Independientemente de la prdida de peso, el efecto especco de

la actividad fsica intensa podra deberse a la activacin de la adenosina monofosfato (AMP) cinasa, que favorece la oxidacin de
cidos grasos y limita la produccin de glucosa.

Qu objetivos hay que jar

Si existe sobrepeso, se puede proponer un objetivo de prdida de
peso superior al 7%, segn los resultados de un estudio realizado
en 31 pacientes estadounidenses con esteatohepatitis histolgicamente probada [22] . Exista una correlacin, como ya se ha descrito,
entre la prdida de peso y la disminucin de las transaminasas: por
cada 1% de prdida de peso haba como media un descenso del 8%
no de tratamiento diettico intende las transaminasas. Tras un a
sivo, el 90% de los pacientes que haban perdido ms del 7% de
su peso inicial presentaban curacin histolgicamente vericada
de la esteatohepatitis.
Este estudio demuestra que la asociacin de actividad fsica e
intervencin diettica constituye el tratamiento ecaz de la EHM.
El problema consiste en cmo lograr este resultado en la mayora de los pacientes. Sin duda radica, al menos en parte, en la
insuciencia de medios utilizados para ayudar a los pacientes a
alcanzar y mantener este objetivo. Promrat et al. [22] han comparado la intervencin diettica estndar tradicional con una
intervencin de apoyo mantenido a los pacientes (consulta diettica de seguimiento semanal, terapia conductual, actividad fsica).
Los pacientes sometidos a esta intervencin intensiva haban
no, una prdida de peso media de 8,7 kg, frente a
mantenido, al a
slo 0,5 kg en el grupo que cont con una intervencin convencional.

Consumo de alcohol
Debe limitarse a menos de un vaso al da.
En efecto, los estudios epidemiolgicos en la poblacin general
atribuyen al alcohol efectos positivos sobre el riesgo cardiovascular, la insulinorresistencia e incluso el riesgo de esteatosis.
As, un estudio de cohortes realizado con ms de 38.000 [23] trabajadores estadounidenses, libres de enfermedad cardiovascular y
nos, inform de un riesgo menor de infarto
seguidos durante 12 a
de miocardio en los pacientes que consuman alcohol ms de tres
veces a la semana en comparacin con los que lo consuman
menos de una vez por semana. Otros estudios epidemiolgicos
comunican un efecto positivo del consumo moderado de alcohol sobre la insulinorresistencia y el riesgo de diabetes de tipo 2.
Un estudio japons informa incluso de una menor prevalencia
de esteatosis, detectada mediante ecografa, entre los consumidores moderados de alcohol en comparacin con los abstemios en
una poblacin de ms de 7.000 varones de la poblacin general.
Sin embargo, estos resultados deben matizarse en los pacientes
con sobrepeso que tienen una sensibilidad heptica aumentada al
alcohol.
Rhul et al. [24] han estudiado la relacin entre IMC, consumo
de alcohol y nivel de transaminasas en 15.000 estadounidenses.
En los individuos de peso normal, no exista aumento de las transaminasas hasta las tres dosis de alcohol al da, mientras que se
incrementaban a partir de las dos dosis diarias en los individuos
con sobrepeso y a partir de una dosis en los individuos obesos.
Es preciso recordar las recomendaciones del Institut National
du Cancer de Francia. El informe publicado por este organismo en
2009 [25] lleg a la conclusin de que en materia de prevencin del
cncer, el consumo de alcohol no es recomendable, independientemente del tipo de bebida alcohlica... el consumo de bebidas
alcohlicas aumenta el riesgo de varios tipos de cncer (del 9%
al 168% por vaso consumido al da, segn la localizacin). El
aumento es signicativo a partir de un consumo medio de un
vaso al da, ya sea diariamente o concentrado en ciertos das de la
semana.
Por tanto, parece legtimo proponer a los pacientes con EHM
que limiten el consumo de alcohol a menos de 10 g al da... y, si
es as, tratar que sea de vino.
Un estudio [26] , tambin llevado a cabo en la poblacin general
estadounidense, ha revelado que la presencia de EHM, sospechada
EMC - Tratado de medicina

Esteatosis heptica dismetablica o hgado graso metablico  E 4-0330

a partir del aumento de las transaminasas, era signicativamente

menor (0,5% frente a 3%) en los pacientes consumidores habituales, con dosis bajas (menos de 10 g/da) de vino, en comparacin
con los individuos abstemios y los consumidores de menos de
10 g/da de cerveza, licor o mezclas de estos alcoholes.
Surge la cuestin del posible efecto especcamente benecioso
del vino, recordando las bajas dosis consumidas por los pacientes
incluidos. No se puede excluir un sesgo en la interpretacin de
los resultados de este estudio, ya que el consumo de vino entre
los estadounidenses puede reejar una dieta ms europeizada.
Dicho claramente, los consumidores de vino son quiz los que
consumen menos hamburguesas...

Cafena

Es preciso practicar sangras en caso

de hiperferritinemia?
No existe actualmente respuesta para esta pregunta. Varios estudios metodolgicamente cuestionables orientan hacia un posible
efecto benecioso de las sangras sobre la insulinorresistencia,
pero su benecio no se ha demostrado formalmente en pacientes
con EHM. Si se llevan a cabo sangras, se toleran bien y pueden
mejorar la citlisis. De media, diez sangras de 300 a 450 ml, en
funcin del peso, son sucientes para restituir la ferritinemia a
valores por debajo de 50 o 100 g/l.

Tratamiento de los casos extremos

La cafena resulta recomendable.

Un estudio realizado a partir de 6.000 pacientes con riesgo de
enfermedad heptica, ms de 4.000 de los cuales tenan sobrepeso,
ha comunicado una relacin inversa entre los niveles de transaminasas y la ingesta de cafena (caf, t, refrescos con cafena) [27] .
Los pacientes que haban tomado el equivalente a ms de 272 mg
de cafena, es decir, unos 400 ml de caf al da, tenan un riesgo
dos veces menor de presentar citlisis con respecto a los que no
la consuman. Tngase en cuenta que, para absorber la misma
cantidad de cafena, hay que beber 2,8 litros de bebidas de cola.
En una cohorte nlandesa, el consumo de caf se asoci con un
menor riesgo de cncer de hgado [28] .

En caso de obesidad mrbida, puede valorarse la opcin de la

ciruga baritrica. La prdida de peso resultante es ecaz sobre las
lesiones histolgicas del hgado graso metablico. La indicacin se
reserva a equipos multidisciplinarios especializados, teniendo en
cuenta que la existencia de esteatohepatitis es uno de los criterios
de comorbilidad que pueden tenerse en cuenta para establecer la
indicacin [31] .
El trasplante heptico puede ser necesario en caso de cirrosis descompensada o complicada con carcinoma hepatocelular.
El perl dismetablico y la edad de los pacientes constituyen a
menudo lmites para su indicacin. La intervencin diettica y
la eleccin de la inmunosupresin deben orientarse a limitar la
recidiva del hgado graso metablico tras el trasplante.

Frmaco especco contra la esteatosis

metablica

 Seguimiento evolutivo

Ningn frmaco especco contra la esteatosis metablica ha

demostrado hasta el momento su benecio a largo plazo [29] .
Se han comunicado ensayos positivos con vitamina E a dosis de
800 U/da, cido ursodesoxiclico a dosis altas (28-35 mg/kg/da)
y glitazonas. Todos estos ensayos incluyeron slo a pacientes con
esteatohepatitis histolgicamente probada.
Plantearse la cuestin del recurso eventual a estas molculas
supone asumir un diagnstico de certeza, disponer, por tanto,
de histologa heptica y haber llegado al nal de la intervencin
higienicodiettica, ya que se ha demostrado claramente que una
prdida de peso de ms del 7% cura al 90% de los pacientes con
esteatohepatitis.
Prescribir en la actualidad estos frmacos en este contexto
supone, por otra parte, asumir las posibles complicaciones asociadas a su prescripcin a largo plazo.

Posibilidad de tratar las anomalas

metablicas asociadas en presencia
de hgado graso metablico
En un paciente con EHM, es preciso recurrir si es necesario al tratamiento de la hipertensin arterial, la diabetes o la dislipidemia,
sin olvidar que las normas higienicodietticas antes mencionadas
siguen siendo el tratamiento de primera lnea.
El estudio Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) evalu el efecto de la atorvastatina a dosis de
20-80 mg/da sobre la recidiva de episodios cardiovasculares en
pacientes con insuciencia coronaria y niveles de LDL superiores
a 2,6 mmol/l [30] . En los pacientes con sospecha de hgado graso
metablico en el momento de la inclusin, debido a una citlisis moderada, tres veces inferior a los valores normales, se realiz
un anlisis post-hoc. ste puso de maniesto la buena tolerancia
del tratamiento y su ecacia para reducir el riesgo de aparicin
de nuevos episodios cardiovasculares (10% frente a 30% en los
no tratados). Este benecio fue mayor en los pacientes citolticos.
Adems, en el grupo tratado, la citlisis y las -GT se redujeron
signicativamente un 46% y un 35%, respectivamente, mientras
que aumentaron en un 16% y un 12% en el grupo sin estatinas.
La mejora de la citlisis se correlacionaba con la disminucin de
los triglicridos.
EMC - Tratado de medicina

En la mayora de los casos, el hgado graso metablico evoluna proporcin

ciona de forma crnica y benigna y slo una peque
de pacientes que desarrollan cirrosis tienen riesgo de presentar
una mayor mortalidad de origen heptico. As pues, el objetivo
principal de la monitorizacin hepatolgica debe ser detectar la
aparicin de cirrosis. El control regular de las transaminasas, si
bien puede ayudar a evaluar la ecacia de las normas higienicodietticas, no debe proporcionar una falsa seguridad, ya que
la brosis puede seguir empeorando y las transaminasas pueden
haberse normalizado. El grado de brosis debe evaluarse regularmente utilizando los marcadores no invasivos de brosis, si es
necesario junto con la biopsia heptica; la periodicidad debe establecerse en funcin de la gravedad de las lesiones constatadas en
la evaluacin inicial y de la importancia de los factores de riesgo
(edad, diabetes, grado de sobrepeso).
Los estudios de seguimiento con biopsias hepticas repetidas
comunican que, en caso de esteatosis pura, sin inamacin ni

Puntos importantes
La EHM se asocia al aumento de la mortalidad cardiovascular y por cirrosis.
En la mayora de los casos, los pacientes son asintomticos. Debe proponerse un estudio heptico sistemtico a
todos los pacientes dismetablicos.
La forma de presentacin ms frecuente es la citlisis
crnica y la elevacin de las -GT, lo que obliga a un
diagnstico etiolgico sistemtico.
El pronstico est relacionado con la intensidad de la
brosis heptica, que debe evaluarse sistemticamente.
El tratamiento se basa en la prdida de peso siguiendo
una dieta equilibrada asociada a la prctica de una actividad fsica regular.
El consumo de alcohol debe ser inferior a 10 g/da.
Debe llevarse a cabo un tratamiento de las alteraciones
metablicas asociadas.

E 4-0330  Esteatosis heptica dismetablica o hgado graso metablico

brosis, el riesgo de evolucin hacia cirrosis es bajo. En la prctica, no existe en la actualidad un medio denitivo que permita
identicar con certeza esta forma benigna, ni siquiera la biopsia
heptica.
En ausencia de consenso sobre las modalidades de seguimiento
de los pacientes con EHM, resulta esencial la colaboracin entre
el mdico de cabecera y el hepatlogo para optimizar este seguimiento caso por caso.

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Service des maladies du foie, Inserm U-991, Centre dinvestigation clinique Inserm 0203, Hpital Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex
9, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Lain F, Brissot P, Deugnier Y. Esteatosis heptica dismetablica o hgado graso
metablico. EMC - Tratado de medicina 2012;16(2):1-8 [Artculo E 4-0330].

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