SECCIN IV:

CAPTULO 26:

-FARMACOLOGA DE LAS HORMONAS SEXUALES

FEMENINAS. ESTRGENOS. ANTIESTRGENOS.

PROGESTERONA. PROGESTGENOS.
ANTIPROGESTGENOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES.

Malgor-Valsecia

INTRODUCCIN

El ovario produce en lo refe rente a su

fun-cin endcrina, estrgenos y
progestero-na, en forma cclica y
controlada. En Far-macologa y
Teraputica, se utilizan estas mismas
hormonas naturales, sus modificaciones semisintticas o agentes
estro-gnicos o progestacionales
directamente sintticos, algunos de
ellos, de origen no esteroide.
Actualmente se agregaron antagonistas competitivos de los
estrgenos y la progesterona, que
tienen especiales indicaciones
teraputicas. La utilizacin clnica de
las hormonas naturales y sus
derivados, es t bsicamente
orientada hacia la terapia sustitutiva,
en distintas in-suficiencias endcrinas
de la etapa frtil de la vida de la
mujer, o en la menopausia. Tambin
las hormonas sexuales pueden tener
indicacin para el tratamiento de
ciertos tipos de neoplasias, como el
cn-cer de mama metastsico
postmenopusi-co, el carcinoma de
prstata, la endome-triosis, el cncer
de endometrio, la supre-sin de la
lactancia, y la terapia anti-conceptiva.

ESTRGENOS

I-Qumica: Los estrgenos son

derivados qumicos del ciclopentanoperhidrofenantreno,
esteroides formados por tres anillos
ciclohexanos (A,B,C), y un anillo de
ciclo pentano (D). Tienen 18 tomos
de C. De los estrgenos naturales, el
ms potente es el 17 beta-estradiol,
que es a su vez el principal pro-ducto
de la secrecin endcrina del ovario.
El estradiol tiene 3 dobles ligaduras
en el anillo A, un OH en C3, y otro OH
en C 17, en posicin beta.

La estrona, es un producto de
oxidacin del estradiol, incorporando
una funcin ce-tona en C 17. El
estriol, es una conse-

cuencia de la hidratacin del

estradiol, ya que posee un OH
adicional en C 16. Estos 3 agentes
son hormonas naturales.

Estrona= O (C17)

Estriol= OH (C16)

Etinilestradiol= C=CH (C17)

El anillo fenlico A, aromtico con un

OH en C3, es la estructura
fundamental ya que es el lugar de
fijacin especfica de alta afinidad por
los receptores estrogni-cos.

Mestranol= -C= CH (C17) -O-CH3

(C3)

El estradiol es sintetizado por las

clulas de la granulosa ovrica a
partir de la an-drostenediona y la
testosterona, precurso-res ovricos
del estradiol. La reaccin es
catalizada por un complejo de
monooxige-nasas (aromatasa) que
emplea NADPH y O2 como cosustratos. Tambin es esen-cial una
flavoprotena y la NADPH-citocromo
P450 reductasa. La actividad de la
aromatasa es inducida por las
gonado-trofinas que tambin inducen
la sntesis de otras enzimas que
intervienen en el proc e-so
biosinttico. En el hgado se realiza
una interconversin estradiol-estronaestriol y los 3 estrgenos se excretan
por orina conjugados con cido
glucurnico y sulfato.

192

Existen numerosos agentes que son deri-vados esteroides semisintticos o sintti-cos,

que poseen accin estrognica, algu-no de los cuales son importantes agentes en
teraputica. El etinilestradiol por ejem-plo, de gran potencia estrognica (solo 20
microgramos es una dosis teraputica su-ficiente en terapia sustitutiva, en la menopausia), posee un grupo etinilo en el C17, que impide su inactivacin por el hgado. El

mestranol es el ster metlico del etini-lestradiol, con el agregado de un grupo CH3 en

C3, de potencia algo menor. El quinestrol, es tambin un derivado estro-gnico de
gran potencia, siendo ste el ster ciclopentlico del etinilestradiol.

Existen tambin otros derivados sintticos de accin estrognica que no son esteroides, como los derivados del estilbeno. Es-tos compuestos, por la disposicin espa-cial
de la molcula, adquieren cierta simili-tud qumica, con los esteroides, capaz de
activar los receptores estrognicos poten-tes, como el dietilstilbestrol, de gran utilizacin en teraputica. El dienestrol, el hexestrol, y el clorotrianiseno, son tam-bin
agentes sintticos no esteroides de accin estrognica, relacionado con el dietilstilbestrol. El clorotrianiseno, se bio-transforma en el organismo adquiriendo
acciones progestacionales. Se adminis-tran por va oral.

II-Mecanismo de accin: La especific i-dad de la accin estrognica, depende de la

presencia de receptores intracelulares. Se ha demostrado la existencia de estos
receptores citoslicos para estrgenos en clulas del tero, vagina, glndulas mamarias, trompas, hipotlamo, hipfisis, supra-rrenales, testculo, rin, y otros rganos y
sistemas. Dada su liposolubilidad, los estrgenos atraviesan f cilmente la mem-brana
celular, y se ligan al receptor citos-lico, formando el complejo esteroide-receptor. El
cambio conformacional, perm i-te o facilita el ingreso del complejo, al compartimiento
nuclear. Una vez en el n-cleo, el estrgeno, se une a la cromatina nuclear, gracias a
la presencia en esta es-tructura nuclear de un sitio aceptor, que reconoce el
complejo esteroide- receptor, unindolos con gran afinidad. Es una pro-tena fijadora
de DNA homloga, con re-ceptores para hormonas esteroideas y tiroi deas. La presencia de este complejo en el ncleo, estimula as la actividad de RNA
polimerasas entre otras, con la cons i-guiente transcripcin del DNA. Los RNAm
producidos, pasan al citoplasma, donde su traduccin origina la sntesis de protenas
estructurales, enzimticas, o de secre-cin, que caracterizan al tejido en cues-tin, y
que en definitiva representan el efecto fisiofarmacolgico. Estudios muy recientes con
anticuerpos monoclonales, todava en fase de discusin o ratificacin, sugieren que la
localizacin de los recep-tores de las hormonas esteroides, podra ser exclusivamente
nuclear. Los sitios de unin o receptores detectados en el cit o-plasma, en realidad,
se liberaran del n-

cleo, pr evia ruptura mecnica

de
las estruc turas subcelulares durante
los
proc e-

sos de homogeinizacin que se utilizan habitualmente en estas investigaciones,

pudindose originar de esta manera, falsas interpretaciones.

Regulacin de receptores femeninos: Los estrgenos y la progesterona ejercen una

influencia modulatoria sobre la con-centracin de sus propios receptores.

El estradiol, principalmente durante la fase folicular del ciclo, induce la sntesis y el

desarrollo de los receptores para estrge-nos y progesterona, aumentando su concentracin.

La progesterona por el contrario, ejerce un efecto negativo, inhibitorio, sobre el nmero de sus propios receptores para estrge-nos en el endometrio. Adems la progesterona incrementa la actividad de la enzi-ma 17--hidroxiesteroide-deshidrogenasa
que metaboliza la conversin estradiol-estrona generando un efecto de tipo antiestrognico.

Estos efectos sobre el nmero y la con-centracin de receptores femeninos, pue-den

reproducirse farmacolgicamente. Los cambios en el nmero de receptores por la
administracin de estrgenos o progest-genos ocurren en horas y sus efectos
mximos se desarrollan en 3-4 das. La regulacin de los receptores estrognicos y
progestacionales, puede tener implican-cias teraputicas como por ejemplo, para el
tratamiento de los s ntomas de la me-nopausia (ver ms adelante).

193
III-CLASIFICACIN DE
ESTRGENOS Y
-Hemisuccinato (Eutocol)

ANTIESTRGENOS
Estrona Estrgenos conjugados
(Prema-rn).
A: ESTRGENOS: Estrgenos
naturales:

Estriol ( Orgestriol) Succinato

( Stytanon)
Estradiol- 17- beta- estradiol
-Benzoato (Progynon B) -Valerato
( Progynon De-pot).

-Cipionato o ciclopentil-propanato
(Estradep). -Enantato (en combina
ciones Perlutal). -Diundicelinato
(Etros tern)

Estrgenos semisintticos y sintticos

Esteroides (Derivados del estradiol)
Etinilestradiol

Mestranol

Quinestrol (Qui- Lea).

No esteroides ( Derivados del

estilbeno) Dietilstilbestrol

Dienestrol (Dienoestrol)
Clorotrianisene (Hormonisene)
Hexestrol

IV- Acciones farmacolgicas:

Muchas de las acciones fisiolgicas
de los estr-genos se desarrollan
intensamente cuando se los
administra con fines . A veces es-

tos son los efectos buscados en la

terapia estrognica pero tambin
pueden cons-tituir, ocasionalmente
efectos colaterales indeseables.

Benzestrol

Dietildioxistilbestrol (Fosfotilben).

B- ANTIESTRGENOS

Clomifeno (Genozym)

Tamoxifen (Tamoxifen Gador,

Nolvadex).

Danazol (Ladogal).

Las distintas formas y presentaciones

farmacuticas de los estrgenos
natura-les, surgen de la esterificacin
del OH fe-nlico en C3, dando origen
a distintas sa-les. Estas
modificaciones se llevan a cabo para
provocar cambios farmacocinticos
principalmente dirigidos a la duracin
de la accin estrognica. El derivado
de accin ms prolongada es el
cipionato o ciclopen-tilpropionato,
luego el valerato, y luego el benzoato.
El succinato de estradiol es
hidrosoluble, y como sal sdica,
raramen-te, puede usarse por va
intravenosa.

a- Acciones sobre los rganos

sexuales primarios y secundarios:

Mucosa vaginal: La mucosa vaginal

es un epitelio polies tratificado cuyo
desarrollo y maduracin cclica son
dependientes de los estrgenos. En
este epitelio se distin-guen: clulas
profundas, teidas con un color
azulado con el colorante de Shorr,
poseen un ncleo grande y fcilmente
dis-tinguible. Clulas intermedias, con
un n-cleo ms pequeo y clulas
superficiales, todas basfilas,
azuladas como las ante-riores pero
que ya tienen un ncleo en picnosis o
en desaparicin. A medida que
maduran estimuladas por la accin
estro-gnica, se estratifican hacia la
luz vaginal. Una ltima capa de
clulas vaginales, la ms superficial
ha perdido totalmente el ncleo
celular y por eso son llamadas clulas cornificadas. Descaman hacia la
luz vaginal y se vuelven acidfilas
colorendo-se con un color rosado
tenue. La accin los estrgenos sobre
el epitelio vaginal puede estudiarse
mediante la realizacin de extendidos
vaginales (colpocitologa), tomando
una muestra de mucosa vaginal o
mediante el urocitograma observando
las clulas vaginales en el sedimento
urinario. Si se realiza un estudio
seriado desde el da inicial del ciclo
sexual, se puede ob-servar la
transformacin progresiva del epi-telio
con un aumento muy marcado de las
clulas cornificadas acidfilas (80-

90%) el da 14 del ciclo, da de la

ovulacin y de mxima secrecin de
estrgenos. Estas hormonas tambin
estimulan la secrecin de glndulas
vaginales manteniendo as el trofismo
de este rgano sexual primario. En la
menopausia la marcada disminucin
de la secrecin estrognica puede
ocasio-nar un cuadro conocido como
vaginitis se-nil o atrfica, o la

craurosis vulvar que cur-san con

dolor, prurito, a veces intolerable,
infecciones por rascado, y molestias
agre-gadas. En estos casos la
administracin controlada de
estrgenos tiende a corregir la
vaginitis aunque son ms efectivos en
la profilaxis o prevencin de los
mismos que en la curacin.

194
Cuello uterino: La secrecin mucosa
del cuello uterino, moco o mucus
cervical, es tambin estrgeno
dependiente. Por ac-cin de los
estrgenos, el moco cervical adquiere
caractersticas fsico-qumicas
especiales, se vuelve filante y una
vez ex-tendido en un portaobjeto,
cristaliza en forma de hojas de
helecho, tpicas de una correcta
secrecin de estrgenos. Es-ta forma
de cristalizacin ocurre en casos de
una secrecin endcrina normal por
el alto contenido en el mucus cervical
de clo-ruro de sodio retenido, por los
efectos hidroelectrolticos metablicos
de los es-trgenos (ver mas
adelante). Los estrge-nos tienen
seguramente otras muy impor-tantes
acciones sobre la constitucin y
caractersticas del moco cervical, que
son necesarias para el normal
trnsito de los espermatozoides, a
travs del cuello uteri-no. Una
secrecin estrognica normal, seguramente da origen a un moco til
para un correcto trnsito de los
espermatozoi-des a travs del cuello.
Un moco cervical hostil, crea
condiciones adversas al pas a-je de
los espermatozoides, siendo sta una
de las causas importantes de la esterilidad femenina, es decir
incompatibilidad del moco cervical
para los espermatozoi-des. Los
estrgenos administrados controladamente, pueden ser tiles en la
mejora de las caractersticas del
moco cervical.

Endometrio: Los estrgenos

producen en el endometrio la llamada
fase de prolifera-cin. Mediante esta
accin la capa funcio-nal del
endometrio prolifera. Se vasculari-za,
aumenta de espesor y las glndulas
se hipertrofian, aumentan de tamao.
Las acciones de los estrgenos sobre
el en-dometrio, se estudian
habitualmente por biopsia. El uso de
estrgenos en mujeres
postmenopusicas, por este efecto,
se re-laciona con una mayor
incidencia de cn-cer de endometrio.

Miometrio: Los estrgenos ejercen

una accin trfica sobre el miometrio,
aumen-tan la motilidad y
contractilidad es - pontnea e
incrementan la sensibilidad del
msculo a la ocitocina en el tero
gestan-te.

Trompas: Los estrgenos tambin

des-arrollan un efecto trfico sobre las
trompas de Falopio. Incrementan el
revestimiento mucoso, y la actividad
de las clulas cilia-da, necesaria para
el transplante del vulo

fecundado. Tambin aumentan la

motilidad y la secrecin de las
glndulas mucosas de las trompas.

Glndulas mamarias: Los

estrgenos producen un estmulo
trfico y de prolife-racin sobre los
conductos mamarios, el estroma, la
vascularizacin y los tejidos grasos
de las mamas. No actan sobre los
acinos mamarios que estn bajo control progestacional.

Caracteres sexuales secunda rios:

Los estrgenos determinan desde la
pubertad, todos los caracteres
tpicamente femeni-nos: la
configuracin pilosa, la conforma-cin
corporal, moldeando los contornos
por distribucin de la grasa, las
caracters-ticas de la cintura
escapular y pelviana, el tamao de la
laringe y cuerdas vocales, y el
comportamiento psicolgico. Los
estr-genos tambin incrementan
selectivamen-te la actividad de los
melanocitos, por ello el aumento de la
pigmentacin de los pe-zones,
arolas, y la hiperpigmentacin de
zonas del perin, durante el
embarazo.

Rol de los andrgenos del ovario:

La androstenediona y la testosterona,

precur-sores de los estrgenos en la

esteroido-gnesis ovrica, son
tambin secretadas en condiciones
normales en cantidades de 0.5
mg/da, para la androstenediona, y
1.5 mg. para la testosterona. Su
produccin es estimulada por la
gonadotrofina luteini-zante (LH). Las
funciones de los andrge-nos, no
estn bien definidas en la mujer,
aunque evidencias sugieren que
actan cooperativamente con los
estrgenos en sus efectos trficos,
metablicos, y sobre el crecimiento
seo y corporal. El acn ju-venil en la
mujer (crecimiento patolgico de las
glndulas sebceas con abundante
secrecin grasa y asiento frecuente
de in-fecciones), parece relacionarse
directa-mente con la produccin de
los andrge-nos del ovario, dada la
accin beneficiosa de
antiandrgenos, como la ciproterona,
o los estrgenos; o progesterona en
la tera-putica de este padecimiento
dermatolgi-co.

b-Acciones de los estrgenos

sobre la hipfisis: Los estrgenos
definidamente desencadenan las
siguientes acciones sobre las
secreciones hormonales de la
adenohipfisis:

195
1- Inhiben la secrecin de FSH
(hormona folculo estimulante), por
una accin de re-troalimentacin
negativa, disminuyendo previamente
a GnRH (factor de liberacin de
gonadotrofinas hipotalmico). La FSH
produce un estmulo trfico sobre el
folcu-lo ovrico. Desde el comienzo
del ciclo, por esta accin, la secrecin
de estrge-nos aumenta
progresivamente lo que de-termina a
su vez una disminucin de la liberacin de GnRh y la supresin final
de la secrecin de FSH, por
retroalimentacin negativa.

2- Estimulan fisiolgicamente, por

retroa-limentacin positiva, la
liberacin de gona-dotrofina LH
(hormona luteinizante), que a su vez
es la responsable de la ovulacin en
la mitad del ciclo sexual femenino. Sin
embargo con dosis altas,
farmacolgicas, los estrgenos
producen una inhibicin de la
secrecin de todas las
gonadotrofinas.

3- Los estrgenos administrados en la

lac-tancia, inhiben la secrecin lctea
porque con dosis farmacolgicas,
inhiben a su vez la secrecin de la
prolactina hipofisiaria.

El folculo madurante, principalmente

en las clulas de la granulosa de los
folculos de de Graaf, produce
tambin un pptido de PM 20.000,
que ha sido denominado inhibina y
que adems parece ser produ-cido
por las clulas de Srtoli del testculo
y por la placenta, en la mujer, este
pptido inhibe la secrecin de FSH, y
en menor proporcin de LH, por lo
que se postula que podra desarrollar
una accin regula-dora adicional,
cooperativa con los estr-genos en la
liberacin de las gonadotrofi-nas
hipofisiarias.

c-Relacin estrgenos y cncer:

En varias especies animales la

adminis-tracin crnica de estrgenos
induce la aparicin de diversos
carcinomas en varios rganos. Por
ello se ha estudiado muy
cuidadosamente la relacin entre
estrge-nos y cncer en la mujer y en
el hombre. El estado actual de este
problema mdico-farmacolgico es el
siguiente:

1- Cncer de mama y de cuello

uteri-no: No est demostrada la
existencia de una asociacin entre el
uso de estrgenos y el aumento de la
incidencia del cncer de mama. Lo
mismo puede decirse al cncer de
cuello uterino. Es decir que no

se ha demostrado fehacientemente
un in-cremento de la incidencia de los
mencio-nados carcinomas, como
cons ecuencia de la administracin
crnica de los estrge-nos y de
anticonceptivos combinados (estrgenos y progestgenos) en
mujeres normales premenopusicas.

2- Cncer de endometrio y ovario:

En la premenopausia, el uso crnico
de anti-conceptivos hormonales que
contienen es-trgenos y
progestgenos combinados, ejerce un
efecto protector contra el desa-rrollo
de cncer de endometrio y de ovario.
El riesgo relacionado de padecer Ca
de ovario o endometrio se reduce con
el uso de los mencionados
anticonceptivos y persiste por aos.
Por el contrario, se ha demostrado el
incremento de la incidencia del
cncer de endometrio de 10-15
veces, en mujeres postmenopusicas
que reciben tratamiento estrognico.
El riesgo se rela-ciona con la dosis de
los estrgenos y la duracin del
tratamiento en forma directa-mente
proporcional. El aumento de la incidencia del cncer endometrial
disminuye si se administran dosis
pequeas de es-trgenos o si se
administran conjuntamen-te con
progestgenos. ltimamente se ha
sugerido un esquema con pequeas
dosis continuas de estrgenos y dosis
intermi-tentes de progestgenos, para
disminuir el riesgo del aumento de
incidencia de Ca de endometrio en la
menopausia. El riesgo incrementado
disminuye ante la supresin del
tratamiento estrognico. La relacin
mencionada parece no observarse en
mu-jeres premenopusicas.

3-Tambin se ha demostrado un
incremen-to en la aparicin de
hepatomas benig-nos en mujeres
que reciben anticoncepti-vos
hormonales en forma crnica. El aumento de la incidencia de estos
hepato-mas se relaciona con la
accin estrogni-ca.

4- Tambin se ha demostrado un
claro in-cremento de la incidencia del
adenocar-cinoma de vagina , de
clulas claras y adenocarcinoma de
cuello uterino en muje-res de 20-25
aos, cuyas madres haban recibido

tratamiento estrognico, sobre to-do

el dietilstilbestrol, durante el primer trimestre de embarazo (exposicin in
te-ro). Tambin en la misma
situacin se ha observado un
aumento de adenosis vaginal no
maligna en la descendencia
femenina. La exposic in in tero a
los estrgenos

196
por parte de la descendencia
masculina resulta en una mayor
frecuencia de mal-formaciones y
anomalas congnitas de los rganos
genitales. Por lo expuesto las mujeres
embarazadas no deben recibir estrgenos, ni esteroides en general,
durante el perodo de organognesis,
es decir en el primer trimestre del
embarazo.

5- Accin antineoplsica de los

estr-genos: Los estrgenos
tambin poseen acciones
antineoplsicas. As, tienen indicacin en el carcinoma de mama
avanza-do o metastsico
postmenopusico, cuando la
teraputica quirrgica o radiante no
resulta de utilidad. Los estrgenos sin
embargo estn formalmente
contraindic a-dos en el cncer
mamario premenopusi-co o antes de
5 aos de establecida la menopausia,
ya que en estos casos los estrgenos
pueden acelerar la evolucin del
proceso neoplsico. La ooforectoma,
sera una indicacin para establecer
el control hormonal en cnc eres
premeno-pusicos.

En el carcinoma mamario postmenopusico recurrente o metastsico,

los estrgenos pueden inducir una
remisin en un considerable
porcentaje de pacientes. El avance
actual de la endocrinologa molecular, ha permitido el desarrollo de
m-todos para la seleccin correcta

de los pacientes que pueden

beneficiarse con la teraputica
estrognica. En tal sentido, los
tumores que responden a los
estrgenos, son aquellos cuyas
clulas demuestran la existencia de
receptores para estrgenos y
progesterona. Los receptores, pueden
detectarse con tcnicas de binding,
o unin de ligandos marc ados
radioactiva-mente. Alrededor del 5060% de los carc i-nomas de mama,
tienen receptores para estrgenos por
lo que pueden obtenerse respuestas
favorables de remisin en ese
porcentaje, o an en un 70% de las
pa-cientes como cons ecuencia de la
terapu-tica estrognica.

Los estrgenos, pueden tambin

estar in-dicados en el tratamiento del
cncer de prstata andrgenodependiente , inope-rable. En este
caso se objetivan remisio-nes del
tumor primario y de las metstasis y
mejora clnica en un significativo porcentaje.

Para la administracin como

antineoplsi-co, el estrgeno ms
utilizado, es el di e-tils tilbestrol.
5mg./3 veces por da.

d- Acciones metablicas y sobre la

coagulacin sangunea:

Los estrgenos pueden desarrollar

las si-guientes acciones metablicas:

1- Retencin de agua y sal, efecto

mi-neralocorticoide : Este es un
efecto ca-racterstico de los
estrgenos. En el mis-mo sentido
pueden tambin actuar los andrgenos del ovario. El efecto
mineralocor-ticoide es el responsable
de la cristaliza-cin en hojas de
helecho del mucus cervi-cal. En caso
de administracin estrogni-ca
crnica, la retencin hidrosalina
puede provocar la aparicin de
edema, que si bien responde a los
diurticos determina con frecuencia la
supresin del tratamien-to.

El mismo efecto puede tambin

complicar una hipertensin arterial, o
una insuficien-cia cardaca que puede
padecer la pacien-te.

2- Metabolismo proteico y clcico:

Los estrgenos (y los andrgenos),
poseen una importante accin
anablica que de-termina un balance
positivo de nitrgeno y calcio. Esta
accin es til para el trata-miento de
la osteoporosis postmenopusi-ca,
que con frecuencia afecta a la
columna vertebral y huesos largos,
como por ejem-plo fmur y cuello de
fmur. Los estrge-nos estimulan
tambin la proliferacin de la matriz
sea de los osteoblastos, la calcificacin del hueso y la sntesis
proteica.

3- Metabolismo lipdico: Los

estrgenos tienen efectos sobre los
lpidos sangu-neos. Disminuyen el
colesterol sanguneo, sobre todo el
ligado a protenas de baja densidad
(LDL), e incrementan el coleste-rol
ligado a protenas de alta densidad
(HDL). Por eso los estrgenos son
capa-ces de inhibir los procesos de
arte-riosclerosis. La progesterona por
otra parte posee efectos opuestos a
los estrgenos, en lo que hace a
lpidos sanguneos, lo que debe
tenerse en cuenta en la terapu-tica
anti conceptiva oral.

4- Coagulabilidad sangunea: Los

es-trgenos incrementan la incidencia
de

197
tromboembolismo en su uso crnico.
Ello ocurre por un aumento de la
coagulabilidad sangunea,
posiblemente relacionada con un
incremento en la produccin de
algunos factores de la coagulacin. El
aumento de tromboembolismo y la
aparicin de trom-boflebitis y
flebotrombosis, constituye el principal
efecto adverso de los anticoncep-

tivos hormonales que contienen

estrge-nos en su constitucin.

ACCIONES FARMACOLGICAS DE
LOS ESTRGENOS

A. SOBRE RGANOS SEXUALES

PRI-MARIOS Y SECUNDARIOS

D. RELACIN ESTRGENOS Y
CNCER

Mucosa vaginal Cuello uterino

Endometrio Miometrio Trompas

Cncer de endometrio Hepatomas

benignos

Glndulas mamarias

Exposicin in tero: Cncer vaginal

y de cuello uterino. Adenosis vaginal

Caracteres sexuales secundarios Rol

de los andrgenos del ovario

Accin antineoplsica: En cncer de

ma-ma postmenopusico y cncer de
prsta-ta.

ACCIONES SOBRE HIPFISIS E

HIPOTLAMO
V- FARMACOCINTICA

-Inhibicin de la secrecin de FSH y

GRH. -Estimulacin de la liberacin
de LH (dosis fisiolgicas)

-Inhibicin de la liberacin de
prolactina (en lactancia).

-Rol de la inhibina

ACCIONES METABLICAS

Retencin de agua y sodio

Metabolismo proteico y clcico

(accin anablica).

Metabolismo lipdico Coagulabilidad

sangunea.

Absorcin: Los estrgenos se

absorben en forma irregular, cuando
son administra-dos por va oral, ya
que sufren una impor-tante
inactivacin por las bacterias del
tracto gastrointestinal. Son eficaces
por va parenteral. Debido a que son
insolubles

en agua, se los administra

frecuentemente en soluciones
oleosas. Los estrgenos sintticos se
absorben bien, por piel y mucosas.
Ocasionalmente el dietilstil-bestrol por
absorcin cutnea accidental, produjo
ginecomas tia y feminizacin en
obreros de la industria farmacutica.

Distribucin: Los estrgenos

circulan en plasma ligados a
globulinas fijadoras de hormonas
sexuales y albminas.

Metabolizacin: Ocurre
principalmente en hgado, por
oxidacin y conjugacin con cido
glucurnico y sulfato. Existe una
interconversin heptica de estradiol
a estrona y estriol. Los estrgenos
natura-les sufren una significativa
metabolizacin por el primer paso por
el hgado, en cam-bio el etinilestradiol
es activo oralmente, entre otras
cosas, gracias a que la inacti-vacin
heptica es muy lenta. Tambin los
estrgenos derivados del estilbeno se
me-tabolizan lentamente.

Excrecin: Los metabolitos

conjugados, son poco liposolubles y
son excretados por va renal. Una
parte se excreta tam-bin por bilis.

VI- EFECTOS ADVERSOS DE LOS

ES-TRGENOS

1- Estado nauseoso: Constituye el

efecto adverso ms frecuente, sobre
todo con dosis eleva das como las
necesarias en la terapia
antineoplsica. A veces se acompaa de vmitos intensos, diarrea y
ano-rexia. Esta efecto adverso, muy
molesto, tiende sin embargo a
desaparecer con el mantenimiento del
tratamiento.

2- Pseudomenstruacin: En
mujeres postmenopusicas. Luego de
la adminis-tracin de estrgenos en
menopausia y ante la supresin,
ocurre habitualmente un sangrado
abundante, que se relaciona con la
hiperplasia endometrial que se
desarro-lla. Puede adquirir
trascendencia en algu-nos pacientes.

3- Hipersensibilidad mamaria: as
como tambin tensin, y cierta
ingurgitacin, ra-ramente dolorosa,
puede observarse al comienzo del
tratamiento. Puede tambin
observarse incremento de la
pigmentacin en pezones y rganos
genitales.

198
4- Incremento de fenmenos tromboemblicos: as como tambin
flebitis y trastornos relacionados con
aumento de la coagulabilidad.

5- Efectos sobre el metabolismo

hidro-salino, retencin de sodio y
agua: con produccin eventual de
edemas, que pue-den complicar una

hipertensin art erial o insuficiencia

cardaca.

6- Efectos carcinognicos: han sido

des-criptos con las acciones
farmacolgicas y deben ser
permanentemente tenidos en cuenta.

VII- USOS TERAPUTICOS

1- Teraputica estrognica
sustitutiva en la edad frtil:
Hipogonadismos prima-rios y
secundarios, agenesia o disgenesia
ovrica. Hemorragia uterina funcional,
ci-clos anovulatorios, hiperplasia
endometrial con sangrado abundante.
Dismenorrea. En estos casos de
terapia sustitutiva, es ra-cional la
administracin de estrgenos en
forma cclica, juntamente con
progestge-nos.

2- Menopausia: la administracin de
es-trgenos, puede ser muy til para
la su-presin de los sntomas que son
provoca-dos por el dficit de
estrgenos: por ejem-plo sntomas
vasomotores, llamaradas de calor,
sudoracin intensa, parestesia, ansiedad, palpitaciones, mialgias,
artralgias, y otros. Si bien todos estos
sntomas tienden a desaparecer con
el tiempo, oca-sionalmente pueden
ser tratados con es-trgenos.
Tambin son tiles los estrge-nos
para el tratamiento de la vaginitis menopusica o senil y la craurosis
vulvar. In-cluso administrados
localmente.

3- Osteoporosis: Este padecimiento

se relaciona tambin con la
menopausia. Consiste en una prdida
progresiva de la masa sea ante la
falta del efecto anabli-co de los
estrgenos. Luego de un trata-miento
prolongado con estrgenos, el balance de calcio, se vuelve positivo,
mejora la densidad sea, y disminuye
la inciden-cia de fractura de cuello de
fmur, de gra-ves consecuencias en
la vejez. El trata-miento de la
osteoporosis es ms comple-jo que la
simple administracin de estr-genos,
pudiendo utilizarse otros agentes,
como fosfonatos, flor, andrgenos, y
cal-cio. Tambin vitamina D,
calcitonina. La

utilizacin racional de stos frmacos,

puede iniciarse incluso
profilcticamente antes de la
menopausia. La administracin de
estrgenos debe ser siempre
cuidado-samente controlada, dada la
posibilidad del desarrollo de los
efectos carcinogni-cos (carcinoma
de endometrio).

4-Acn e hirsutismo: Ambos padec

imien-tos se relacionan con la
influencia mode-rada andrognica del
ovario. La administra-cin de
estrgenos, por la accin antiandrognica, tiende a solucionar estos
pade-cimientos. Los antiandrgenos
pueden ser de utilizacin en ambas
patologas. Para el acn, es de mayor
indicacin el uso de isotretinona y
antibiticos.

5- Supresin de la lactancia: En el
postparto, aunque actualmente su
utiliza-cin clnica ha disminudo
marcadamente ante la aparicin de
otros agentes de me-jor accin
teraputica, como la brom ocri p-tina.

6- Teraputica antineoplsica:
Como ya fue explicado, los
estrgenos pueden ser importantes
agentes paliativos en el trata-miento
del carcinoma de mama recurrente,
metastsico, postmenopusico, y en
el carcinoma de prstata.

ANTIESTRGENOS

Los antiestrgenos son agentes

antago-nistas competitivos de los
estrgenos, a nivel del receptor
citoslico. Estos son los verdaderos
antiestrgenos, aunque tam-bin
pueden considerarse agentes de ac-

cin anties trognica a otras drogas

nhii-bidoras de la aromatasa y otros
frmacos que tienen efectos opuestos
a los estr-genos como los
progestgenos y los an-drgenos.
Los antiandrgenos de utiliza-cin
clnica son:

Clomifeno (Genozym)

Tamoxifen (Tamoxifen, Nolvadex).

Danazol (Ladogal).

Qumica: El clomifeno y el tamoxifen,

son derivados sintticos del estilbeno.

Acciones farmacolgicas: La accin

fundamental es antiestrognica y de
su-presin de la accin inhibitoria de
la libe-racin de gonadotrofinas
hipofisarias. Ante dicho efecto se
incrementa muy marca-damente la
secrecin de gonadotrofina,

199
sobre todo FSH, que es capaz de
inducir ovulacin en un gran nmero
de pacientes, y ante su uso
continuado, hiperplasia e hipertrofia
de los ovarios. La sobreutiliza-cin de
antiestrgenos, puede inducir in-cluso
quistes ovricos. El aumento de la
secrecin gonadotrfica, incrementa
la gametognesis y la
esteroidognesis en los ovarios, lo
cual, habitualmente produce
ovulacin. En casos de infertilidad,
por ci-clos anovulatorios, por ejemplo
el uso ra-cional de antiestrgenos,
puede inducir el embarazo, siendo
sta una de sus princi-pales
indicaciones. Se ha mencionado el
aumento de la inc idencia de
embarazos mltiples, por el uso de
estos agentes. La accin
antiestrognica tambin, se evidencia a travs de cambios
regresivos de la mucosa, supresin
de la hiperplasia en-dometrial,
aparicin de algunos signos
menopusicos, como llamaradas de
calor, etc.

Para la induccin de la ovulacin, se

re-comienda la administracin de 50
mg. de clomifeno, por ejemplo
diariamente, y du-rante 5 das,
comenzando en el quinto da despus
de la menstruacin. En casos de

amenorrea, puede iniciarse en

cualquier momento, y el tratamiento
puede repetirse mensualmente en
forma cclica, contro-lando la
aparicin de la ovulacin (temperatura basal, aparicin de
pregnanodiol uri-nario, etc.).

Los antiestrgenos tambin han sido

utili-zados para la obtencin de
vulos madu-ros, en combinacin con
gonadotrofinas, en procedimientos de
fertilizacin in vitro, y tambin para el
tratamiento de infertili-dad masculina,
por el incremento de go-nadotrofinas
que produce. En estos casos el
resultado es variable.

Los antiestrgenos, principalmente el

ta-moxifen, se utilizan para el
tratamiento del carcinoma de mama,
preferentemente postmenopusico y
con ensayo previo po-sitivo, para
receptores estrognicos, y tambin
para la endometriosis.

Inhibidores de la sntesis de
estrge-nos: Estos agentes son
capaces de inhibir la biosntesis de
estrgenos, y tienen apli-cacin como

frmacos antineoplsicos. Los

principales son los nhibidoresi de la
aromatasa, que bloquea la conversin
de los andrgenos a estrgenos en
todos los

tejidos. El ms conocido es la
aminoglute-timida y existen en
investigacin, otros va-rios
compuestos sintticos como los derivados del imidazol y la 4hidroxiandrostenediona. Otros
inhibidores de la sntesis de
estrgenos, son los an-logos de los
factores de liberacin de gonadotrofinas como: el busereln,
nafareln, e histreln.

Estos anlogos, actan a travs del

me-canismo de la regulacin en
descenso de los receptores (down
regulation), a nivel de la hipfisis. En
tal sentido los anlogos mencionados
estimulan en la clulas hipo-fisarias,
intensa y permanentemente, la
liberacin de gonadotrofinas. Ante
dicho estmulo anormal, se desarrolla
down regulation y supresin de la
secrecin de gonadotrofinas.

PROGESTERONA Y
PROGESTGENOS

La progesterona es la hormona
femenina que se produce en el ovario
en la segunda mitad del ciclo sexual.
No solo se produce en el cuerpo
amarillo despus de la ovula-cin,
sino tambin en la corteza suprarrenal. En el hombre, los testculos
tambin producen progesterona.
Fisiolgicamente la secrecin de
progesterona est bajo el control
estimulatorio de la gonadotrofina
luteinizante (LH), que activa la
sntesis de la hormona en el folculo
ovrico. La LH acta en los folculos y
despus de la ovu-lacin en el cuerpo
amarillo a travs de un receptor de
membrana, cuya activacin produce
un incremento intracelular de AMPc,
previa estimulacin de la adenilciclasa ligada a la membrana.

La progesterona es producida
principal-mente por las clulas de la
granulosa en el folculo maduro y
posteriormente en el

200
cuerpo amarillo. La fase lutenica del
ova-rio dura 10 a 12 das y si no hubo
nidacin de un vulo fecundado y
formacin de tro-foblasto, la misma
progesterona actuando por
retroalimentacin negativa sobre los
factores de liberacin hipotalmicos y
la hipfisis anterior, induce una
inhibicin de la secrecin de LH. La
falta de estmulo gonadotrfico
ocasiona a su vez la supre-sin de la
secrecin de progesterona y el
conjunto de cambios endcrinos
induce finalmente la menstruacin.

Durante la fase folicular del ciclo el

ovario produce 1 a 5 mg de
progesterona. Duran-te la fase
lutenica la produccin se incre-menta
a 10-20 mg diarios.

Progestgenos: son un grupo de

agentes farmacolgicos con acciones
similares a la progesterona, algunos
de una potencia progestacional muy
superior a la de la hormona original.
El conocimiento de la relacin
estructura qumica accin farm acolgica gener en los ltimos 20-30
aos un gran avance en teraputica
progesta-cional, de amplia utilizacin

clnica farm a-colgica. Los

progestgenos pueden clas i-ficarse
en dos grupos:

Derivados del pregnano: son la progesterona y derivados, esteroides de

21 tomos de carbono, con una doble
ligadu-ra entre C3 y C20. La
hidroxiprogesterona solo se diferencia
de la progesterona en que posee un
OH en C17. La medroxipro-gesterona
tiene adems un CH3 en C6. La
algesterona, que es una
dehidroxiproges-terona posee dos
OH, uno en C16 y otro en C17. Otros
agentes derivados del preg-nano son
la gestonorona, la etisterona y la
clormadinona.

Derivados del androstano: Tambin

llamados 19-noresteroides. Tienen 19
tomos de carbono y adems de las
ac-ciones progestacionales poseen
efectos andrognicos y estrognicos.
Se utilizan bsicamente como
agentes anovulatorios en la
anticoncepcin hormonal. Los ms
importantes son la noretisterona, que
tiene un etinilo en C17, el
noretinodrel, el etini-lodiol, el

norgestrel, levonorgestrel, el etilestrenol.

ltimamente se han sintetizado

nuevos agentes progestgenos
llamados de 3era. generacin como
el desogestrel, gesto-

dene y norgestimate, que son extre madamente potentes como anovu

latorios y para inducir en el
endometrio la fase se-cretoria,
adems son agentes antiestrognicos moderados, tienen menos
actividad andrognica y no provocan
cambios signi-ficativos sobre las
lipoprotenas y el meta-bolismo
hidrocarbonado.

CLASIFICACIN
PROGESTGENOS 1.Derivados del
Pregnano (21 tomos de C)
Progesterona Hidroxiprogesterona
Medroxiprogesterona Algesterona
Gestonorona Etisterona Clormadinona

2.Derivados del androstano (19

noreste-roides)
Noretisterona

Noretinodrel Etinodiol Norgestrel

Levonorgestrel Alilestrenol Desogestrel
Gestodene Norgestimate

ANTIPROGESTGENOS

Mifepristone (RU - 486)

Mecanismo de accin de los proge

st-genos: Como todos los
esteroides los progestgenos tienen
un receptor citos li-co (una protena
de PM 225.000) a la que se ligan. El
complejo progestgeno recep-tor se
trasloca al ncleo actuando sobre el
DNA para incrementar la transcripcin
y la formacin de RNAm que pasan al
citosol. La accin posterior sobre los
ribosom as desencadena la sntesis
proteica, enzimas o protenas de
secrecin que producen fi-nalmente
los efectos fisiofarmacolgicos.

1. Acciones progestacionales:
ACCIONES FARMACOLGICAS :
La pro-gesterona y los progestgenos
producen una serie de acciones de
tipo fisiolgico que sin embargo
tienen tambin importan-tes
aplicaciones teraputicas.

a. Endometrio: Los progestgenos

act -an sobre el endometrio
previamente pr olife-rado por los
estrgenos induciendo la se-crecin.
Las glndulas endometriales se
hinchan y se cargan de secreciones
pr e-

201
parando el endometrio para la
nidacin. Si no se produce la
fecundacin o si en la te-raputica se
suprime la administracin de un
progestgeno, la brusca disminucin
de la actividad progestacional
determina la cada de la capa
funcional del endometrio y la
menstruacin. En teraputica las acciones de los progestgenos sobre el
en-dometrio tienen aplicacin en el
tratamien-to del carcinoma de
endometrio recurrente y metastsico.
El carcinoma de endome-trio puede
ser el resultado, entre otras causas,
de la accin estimulante prolifera-tiva
prolongada o incontrolada de los estrgenos. Por sus acciones
fisiolgicas, la progesterona tiende a
corregir dicha activi-dad proliferativa
estimulando la maduracin celular y
la actividad secretoria. Los progestgenos son tambin frmacos
tiles en el tratamiento de la
endometriosis , que consiste en el
des arrollo de masas endo-metriales
extrauterinas, ectpicas. Los
progestgenos inducen una clara
regresin de las masas endometriales
ectpicas. Con el tratamiento
progestacional puede esperarse un
50% de mejoras de carc i-noma de
endometrio y un 80% de remisio-nes
de la endometriosis (alivio sintomtico
y retorno a la fertilidad en la mitad de
los pacientes aproximadamente).

b. Glndulas endocervicales: Los

pro-gestgenos estimulan las

glndulas del cuello uterino, cuya

secrecin cambia completamente en
la fase progestacional del ciclo. La
secrecin se vuelve viscosa, no
filante, escasa y no forma las caractersticas hojas de helecho al secarse el
fro-tis. El moco cervical adems se
vuelve hos til para los
espermatozoides.

c.Glndulas mamarias: la
progesterona acta coordinadamente
con los estrge-nos sobre la glndula
mamaria. La proges-terona (y los
progestgenos) producen proliferacin de los acinos mamarios,
com-plementando la accin
estrognica sobre los conductos
galactforos. La glndula mamaria se
prepara as para la secrecin lctea
que se producir despus del parto
por efectos de la prolactina y cuando
ya han desaparecido los estrgenos y
la pro-gesterona.

d.Accin sobre el miometrio: Los

pro-gestgenos inhiben la
contractilidad del miometrio.
Antagonizan la accin de la oxitocina,
disminuyendo la respuesta con-

trctil de la misma. Tambin inhibe la

mo-tilidad y actividad peristltica de
las trom-pas.

e. Accin termognica: La
temperatura corporal se leva en un
grado centgrado aproximadamente,
por la accin de la pro-gesterona
luego de la formacin del cuerpo
amarillo en el ciclo sexual.

La determinacin de la temperatura
rectal, en condiciones basales,
diariamente, indi-ca con precisin el
da de la ovulacin; ya que durante la
fase estrognica la tempe-ratura
basal se mantiene por debajo de los
37C y luego de la ovulacin, por la
accin de la progesterona, cuya
secrecin apare-ce, se eleva por
encima de los 37C. Esta elevacin
de la temperatura permanece as
mientras persista la accin
progestacional, el efecto se debe a la,
progesterona ya que el mismo puede
demostrarse median-te la
administracin de la hormona a mujeres y hombres .

f.Epitelio vaginal: La respuesta del

epite-lio vaginal a la accin
progestacional pone en evidencia
cambios cclicos. En la pri-mera mitad
del ciclo ocurre una madura-cin

prolife rativa por accin de los estrgenos. Las clulas cornificadas ac

idfilas superficiales del epitelio
vaginal, que hab-an alcanzado su
mxima proporcin en el da de la
ovulacin (coincidente con la mxima
elevacin de estrgenos en plas-ma)
disminuyen progresivamente en la fase progestacional.

g. Acciones sobre lpidos

sanguneos, el colesterol: Los
progestgenos aumen-tan los
triglicridos (por incremento de los
VLDLs), el colesterol LDL y
disminuyen el HDL, efectos que
favorecen la aterogne-sis y la
aparicin de enfermedades cardiovasculares. Este efecto es opuesto al
que producen los estrgenos.

2. Acciones en el embarazo : La
proges-terona resulta indispensable
para el man-tenimiento del embarazo.
Por eso el trofo-blasto y
posteriormente la placenta, secre-tan
importantes cantidades de gonadotrofina corinica con actividad de LH.
Los progestgenos inhiben la
contractilidad uterina y parecen
producir o contribuir a ese estado de
inmunidad de tras plante necesario
para prevenir un rechazo inmunolgico del feto. Se atribuye a la
proges-

202

terona una inhibicin de las funciones

de los linfocitos T, que contribuyen a
ese es-tado inmunitario de trasplante.
Estas ac-ciones han provocado el uso
de la proges-terona ante la amenaza
de aborto o en el aborto habitual. Los
resultados son sin embargo,
discutibles, ya que rara vez en el
aborto espontneo existe un dficit en
la secrecin de progesterona. Por el

contra-rio, el uso indiscriminado de

progesterona y otros esteroides en la
amenaza de abor-to, puede
desencadenar efectos teratog-nicos
(malformaciones) en el feto, de mantenerse el embarazo.

3. Acciones anovulatorias: Los

proges-tgenos inhiben la ovulacin a
travs de la inhibicin que producen

sobre la liberacin de LH hipofisario.

La administracin con-junta con un
estrgeno sinttico, como ocurre con
los agentes anticonceptivos
hormonales, producir al mismo
tiempo la inhibicin de la liberacin de
FSH, con lo cual la accin
anovulatoria se incrementa. Dosis
muy pequeas de un progestgeno
administrado diariamente como la
clorm a-dinona, sin suprimir la
ovulacin, pero alte-rando la
estructura del endometrio por la
interferencia que ocurre en este caso
en la fase proliferativa del ciclo
endometrial y tambin alterando la
composicin y caractersticas del
mucus que como vimos se vuelve
hostil para los espermatozoides por
accin progestacional.

FARMACOCINTICA DE LOS
PROGES-TGENOS

Los progestgenos se absorben por

va parenteral y por va oral. La
progesterona y sus derivados son
metabolizados muy in-tensamente en
el primer paso por el hga-do, por lo
que su administracin por va oral es
ineficaz habitualmente. Los progestgenos sintticos sin embargo
pueden administrarse por va oral ya
que los cam-bios metablicos
iniciales no afectan la actividad
progestacional. Por otra parte es-tos
anlogos de la progesterona son menos susceptibles a la accin
biotransfor-madora heptica. En la
sangre la proges-terona circula ligada
a la albmina. Como dijimos se
metabolizan rpidamente en el
hgado. Los principales metabolitos
son la pregnenolona, pregnanodiol,
alopregnano-diol e hidroxiderivados.
Los metabolitos se conjugan con
cido glucurnico principal-mente y la
mayor parte se elimina por

rin. El pregnanodiol es un
metabolito notablemente especfico
de la progestero-na ,y su
determinacin en orina o en san-gre
constituye un ndice preciso de la
secrecin y produccin de
progesterona. La presencia de
pregnanodiol urinario en las
concentraciones apropiadas indica,
en la vida frtil de la mujer, que se
produjo ovulacin y que existe un
cuerpo amarillo funcional. En
condiciones fisiolgicas las
concentraciones de pregnanodiol
urinario son las siguientes:

Fase estrognica del ciclo: 1mg

diario Fase progestacional del
ciclo: 2-5 mg diarios

Fase final del embarazo: 50 -70 mg

dia-rios.

USOS TERAPUTICOS DE LOS

PRO-GESTGENOS

Tensin premenstrual: La
administracin regulada de proges
tgenos en los ltimos das del ciclo
pueden aliviar la sinto-matologa del
cuadro que se caracteriza por
irritabilidad, cefalea, edemas, hipersensibilidad de las mamas e
inquietud.

Dismenorrea: En este caso los

progest-genos en combinacin con
estrgenos administrados desde el
da 5 al 25 del ci-clo sexual o en
forma secuencial, adminis-trados
estos agentes solo en los das ltimos del ciclo, inducen una
regularizacin del ciclo, cesacin de
los dolores y mens-truacin ante la
supresin de las hormo-nas.
Habitualmente falta la ovulacin. El
tratamiento de la dismenorrea

actualmente se lleva a cabo con antii

nflamatorios no esteroides. Los
agentes anticiclooxigena-sa inhiben la
produccin de prostaglandi-nas y sus
efectos sobre el tero, disminu-yendo
los clicos uterinos, el dolor espasmdico y el cuadro clnico. En
general se prefieren los derivados del
cido propi -nico como el
naproxeno.

Hemorragia uterina funcional: es un

sndrome caracterizado por ciclos
muy irregulares y abundante
hemorragia mens-trual. Ocurre en
general por una accin predominante
de los estrgenos sobre el endometrio
principalmente, que resulta en una
hiperplasia y falta de regulacin cclica del endometrio por la
progesterona. Los progestgenos
usados coordinadamente

203
regulan el ciclo sexual a largo plazo y
sir-ven para detener la hemorragia en
el corto plazo.

Endometriosis: Como ya fuera

explicado en las acciones fisiolgicas
los progest-genos tienen importante
indicacin para el tratamiento de la
endometriosis.

Carcinoma de endometrio: Los

proges-tgenos son importantes
agentes en la te-raputica paliativa
del carcinoma de en-dometrio. La
administracin debe ser con-tinua y
un 50% de los pacientes se benefician habitualmente con el
tratamiento. Tambin pueden tener
indicacin en el carcinoma de mama o
de rin.

Amenaza de aborto y aborto

habitual:

embargo los agentes de primera

eleccin para esta teraputica. La
bromo-criptina, al inhibir la produccin
de prolac-tina por su accin
dopaminrgica, consti-tuye el
tratamiento de eleccin.

Anticoncepcin hormona: las

acciones de los progestgenos como
anticoncepti-vos se considerarn ms
adelante.

Progestgenos para retrasar la

mens-truacin: en casos
absolutamente nece-sarios, como
justas deportivas importan-tes, actos
acadmicos u oficiales, casa-mientos,
etc. la administracin de progestgenos antes de la fecha menstrual
retra-sar la aparicin de la
menstruacin. En tales casos
administrados fisiolgica y racionalmente en la fase progestacional
del ciclo se puede regular la aparicin
de la menstruacin, la que ocurrir
ante la su-presin del progestgeno.

(ver acciones farmacolgicas)

ANTIPROGESTGENOS

Supresin de la lactancia :
Utilizados juntamente con estrgenos
en el postparto inmediato pueden
suprimir la lactancia. No son sin

Mifepristone y derivados: Son

antagonis-tas competitivos de la
progesterona, cuyo efecto

farmacolgico principal es antiprogestacional y antigestacional. Su

utiliza-cin ha sido aprobada en muy
pocos pa-ses ya que su accin es
principalmente abortiva.

Acciones farmacolgicas: es un
deriva-do del noretinodrel que
tambin posee ac-

cin antagonista de los

glucocorticoides. La administracin en
la fase folicular del ciclo inhibe la
ovulacin por bloqueo de la accin de
la progesterona en el hipotla-mo. Si
se lo administra en la segunda mi-tad
del ciclo bloquea la accin de la progesterona sobre el endometrio
proliferado desencadenando la
hemorragia menstrual. En cambio si
se lo administra en el emba-razo
luego de producida la nidacin desarrolla una accin luteoltica, activa la
con-tractilidad uterina y produce el
desprendi-miento del embrin.
Mifepristone tambin estimula la
liberacin de prostaglandinas
uterinas, que aumentan an ms la
con-tractilidad del miometrio.

Mifepristone tambin bloquea los

recepto-res de glucocorticoides y por
retroalimen-tacin negativa
incrementa la secrecin de ACTH,
que estimula la esteroidognesis
suprarrenal.

Usos teraputicos: el uso

teraputico ac-tual es la induccin del
aborto teraputico en el embarazo
precoz. Habitual mente se utiliza con
prostaglandinas E2 o F2_.

Existen tambin en investigacin

agentes inhibidores de la sntesis de
progestero-na(inhibidores de la enz
ima 3-hidro-xiesteroidedeshidrogenasa)

ANTICONCEPTIVOS
HORMONALES

Los anticonceptivos hormonales son

fr-macos anovulatorios que pueden
controlar eficazmente la natalidad
humana. Qumi-camente estn
constituidos por la combi-nacin, en

una misma forma farmacutica, de un

progestgenos sinttico derivado 19noresteroide, con un estrgeno
semisint-tico derivado del estradiol.

Los anticonceptivos hormonales son

me-dicamentos de gran uso clnicofarmacolgico en la actualidad. Se
estima que en 1991 se encuentran
bajo trata-miento controlado con
anticonceptivos hormonales

aproximadamente 80 millones de
mujeres, posiblemente existan
muchas ms pacientes que reciben
estas drogas sin suficiente control
mdico y con la con-secuente
posibilidad de padecer impor-tantes
efectos adversos.

El control de la natalidad es un
problema actual que preocupa a toda
la humanidad.

204

El total de habitantes del planeta se

calcu-la en 1991 en unos 5.500
millones de per-sonas. Llev miles de
aos (pos iblemente millones de
aos) llegar a la actual pobla-cin.
Sin embargo esta poblacin, de mantenerse la actual tasa de crecimiento
se duplicar en los prx imos 30 o 40
aos. Es decir que se entrara en una
especie de multiplicacin geomtrica
del nmero de habitantes que
ocasionar en poco tiempo un
gravsimo problema de subsis-tencia,
que ya pronostic Thomas Malthus en
los aos 1778-1800. La capacidad de
crecimiento y multiplicacin del ser
huma-no es marcadamente superior
a la capac i-dad de la tierra de
generar suficiente sub-sistencia y
alimento. Este principio parece que
ser una realidad en nuestros
tiempos y en un uturof cercano, ms
an si acep-tamos los informes de la
OMS que expre-san que
aproximadamente un 50% de los
habitantes del mundo padece algn
tipo de carencia alimentaria y un alto
porcentaje de ellos, desnutricin
franca.

El control de la natalidad del ser

humano debe ser entonces
considerado dentro de un contexto
muy particular. Es un proble-ma

social, poltico, filosfico, humanstico,

religioso y finalmente mdico.
Respetando cualquier corriente del
pensamiento o de credo y religin, es
inevtable que el mdi-co deba
enfrentar este problema frecuentemente, que en definitiva es el
producto de la libertad inherente al
ser humano. Por ello debe conocer
plenamente el manejo clnicofarmacolgico de los agentes anticonceptivos hormonales, ya que el
profe-sional mdico e incluso otros
profesiona-les integrantes del equipo
de salud debe-rn asesorar y
aconsejar cientficamente a las
pacientes acerca de su utilizacin racional, el control de los efectos
adversos y cuando sea necesario
mdicamente pros-cribir su uso.
Como la mayora de los fr-macos,
sobre todo cuando son usados indiscriminadamente o como producto
de automedicacin, los
anticonceptivos hor-monales pueden
ocasionar graves efectos adversos
capaces de provocar importantes
problemas de salud, algunos de ellos
con posibilidad de provocar la muerte
a las pa-cientes. Por ello es
indispensable que se asegure a
quienes reciban tratamiento anticonceptivo hormonal, un control
mdico-farmacolgico idneo y con
fundamenta-cin cientfica.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS

AN-TICONCEPTIVOS
HORMONALES

Existen varios tipos de

anticonceptivos combinando en un
mismo comprimido un progestgeno
y un estrgeno sinttico. Constituye el
mtodo reversible ms efec-tivo para
prevenir el embarazo. Se estima que
su efectividad es de
aproximadamente el 99%. Existen
contraceptivos que solo tienen un
progestgeno, otros con las dos
drogas en combinacin a dosis fijas y
otros tambin en combinacin pero
con dosis variables de ambas drogas
durante la administracin en el ciclo
sexual.

Los siguientes mecanismos de accin

son importantes en lo referente a
anticoncepti-vos horm onales:

1-Accin anovulatoria. Los

anticoncepti-vos hormonales inhiben
la ovulacin como consecuencia de la
supresin de la secre-cin de
gonadotrofinas por los efectos de los
estrgenos y progestgenos, de
retroa-limentacin negativo en el eje
hipotlamo-hipofisario. Los
estrgenos inhiben predo-

minantemente la FSH y la
progesterona la LH. Si la
administracin de anticoncepti-vos se
comienza en el principio del ciclo
sexual, cuando los ovarios solo tienen
fol-culos primordiales, ante la falta de
FSH no se produce la maduracin
folicular, no lle-gndose a la etapa de
folculo de Graff. La falta de LH a su
vez determina la falta de ovulacin.
La concentracin de FSH y LH en
plasma sanguneo se mantienen
dismi-nuidas y estables, no
observndose los picos de FSH en la
mitad del ciclo y de la LH en la fase
progestacional. En resumen existe
una mnima maduracin folicular y
falta de ovulacin. Este es el
mecanismo de accin ms importante
de los contraceptivos hormonales.

2-Accin sobre cuello del tero: La

se-crecin endocervical es muy
importante para la viabilidad y el
trnsito de los es-permatozoides. Por
ello en la primer mitad del ciclo la
actividad de los estrgenos in-duce
una secrecin acuosa, rica en sales
que es mxima en el da de la
ovulacin, que a su vez coincide con
un pico de se-crecin estrognica. En
cambio el mucus viscoso y espeso de
la segunda fase del ciclo, por accin
de la progesterona, es hostil para los
espermatozoides impidien-

205
do su pasaje. La administracin de
los an-ticonceptivos combinados de
estrgenos y progesterona produce
un moco cervical in-apropiado para el
pasaje de los esperm a-tozoides
impidiendo tambin la fecunda-cin.

3-Efectos sobre el endometrio: El

en-dometrio sufre una maduracin
cclica con una fase proliferativa
estrognica seguida de una fase
secretoria progestacional. Es-ta
estructura tiene que encontrarse en el
estado ms apropiado, a mitad del
ciclo sexual para permitir la nidacin o
implan-tacin del vulo fecundado. La
nidacin es muy poco probable si el
endometrio es in-terferido en su
maduracin cclica por la

administracin conjunta de
estrgenos y progesterona. La
administracin continua de pequeas
dosis de un progestgeno sinttico
puede pr ovocar predominante-mente
efectos sobre el endometrio que
puede llegar a un estado de atrofia y
sobre la composicin del moco
cervical que se torna hostil para el
esperma.

La supresin brusca de los

estrgenos y progestgenos,
generalmente luego de 21 das de
administracin produce una hemorragia por retiro de breve duracin y
similar a una mens truacin
fisiolgica.

Los progestgenos de accin

prolongada, terapia mensual o
trimensual con hidrox i-progesterona
o medroxiprogesterona in-hiben la
ovulacin e inducen un endometrio
atrfico o hipotrfico. Los
anticonceptivos llamados postcoito
consisten bsicamente en la
administracin de altas dosis de estrgenos postcoito provocando
inhibicin de la fecundacin,
imposibilidad de la ni-dacin,
alteracin en la motilidad del oviducto y modificaciones en el
endometrio.

TIPOS DE ANTICONCEPTIVOS

a. Rgimen combinado o terapia

com-binada: consiste en un
progestgeno sin-ttico 19-noresteroide (noretisterona, li-nestrenol,
norgestrel, levonorgestrel, desogestrel) combinado en un mismo
compri-mido con un estrgeno
semisinttico (etinilestradiol o
mestranol). Las dosis se especifican
en la clasificacin adjunta. El rgimen
consiste en la adminis tracin de un
comprimido diariamente durante 21
das. Supresin de la administracin
hasta el da 28, con produccin de la
menstrua-

da 28, con produccin de la

menstrua-cin. Reiniciando luego la
administracin.

Existen preparaciones con dosis

variables de estrgenos y
progestgenos de acuer-do con la
duracin del ciclo. Por ejemplo los
comprimidos de los primeros das
con-tienen menos dosis de
estrgenos que aumentan
marcadamente en la mitad del ciclo.
De la misma manera los progestgenos se administran en dosis muy
ba-jas los primeros das aumentando
progre-sivamente en los das
siguientes.

Anteriormente exista una terapia

secuen-cial, que ya no se utiliza ms
y que con-sista en la administracin
de estrgenos durante los primeros
14 das y luego pro-gestgenos
durante los ltimos 7 das. Este
mtodo ms parecido al fisiolgico
demostr sin embargo un mayor
nmero de fracasos en la accin
anticonceptiva.

Rgimen mensual: Consiste en la

administracin de una dosis
inyectable va intramuscular, solucin
oleosa, una vez por ciclo de
dihidroxiprogesterona, 150 mg

enantato de estradiol, 10 mg
(Perlutal). Tambin puede darse por
va oral en este caso una
combinacin de etinodiol, 8 mg, como
progestgeno y quinestrol, 5 mg,
como estrgeno (Soluna).

Rgimen trimensual: Consiste en la

administracin de una dosis de
medrox i-progesterona, 150 mg,
inyectable cada 3 meses. En este
caso la accin anticon-ceptiva se
acompaa de hemorragias irregulares al comienzo y luego el
desarrollo de amenorrea e hipotrofia o
atrofia endo-metrial.

Rgimen progestacional continuo a

dosis bajas(minipldora): consiste en
la administracin continua de acetato
de clormadinona, 0,5 mg o linestrenol,
0,5mg

noretinodiol, 0,35 mg. Se comienza la

administracin al quinto da del ciclo
con-tinuando con una pldora diaria
en forma indefi nida. Se modifica la
composicin del moco cervical y de la
capa funcional del endometrio. El
rgimen progestacional continuo es
usado en mujeres que estn
amamantando, ya que los
progestgenos no afectan la
lactacin, otra ventaja es que

206
no afectan la coagulacin sangunea
ni la agregacin plaquetaria.

El Norplant es un mtodo
anticonceptivo hormonal de reciente
desarrollo. Consiste en implante de
pequeas cpsulas de levonorgestrel en el tejido subcutneo.

Usualmente son 6 pequeas cpsulas

del tamao de una cabeza de fsforo,
que se insertan subdrmicamente en
la piel del antebrazo, en una
operacin quirrgica menor. Las 6
cpsulas contienen 36 mg de
levonorgestrel, que liberan
diariamente menos de 30 g
aproximadamente. Sus efectos duran
largos perodos de tiempo (5 aos).

Este mtodo posee las mismas

ventajas, efectivdad similar, y
semejantes efectos adversos que el
mtodo combina-do. El Norpland,
requiere sin embargo una cuidadosa
instruccin, supervisin mdica
continua, informacin logstica y
segui-miento.

e. Rgimen est rognico postcoito:

con-siste en la administracin de
dietilstilbes-trol a dosis altas de 25
mg/2 veces por da, durante 5 das,
va oral. La dosis es muy alta y
provoca marcados efectos ad-versos.
Inhibe la fecundacin y crea condiciones adversas para la implantacin
del huevo en caso de que se haya
formado. Tambin se han utilizado
estrgenos y progestgenos
combinados en dosis altas. La
incidencia de fracasos en la anticoncepcin puede ser relativamente
elevada. Tal vez solo pueda
justificarse la utiliza-cin de estos
regmenes en casos de vi o-lacin o
incesto.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS

ANTI-CONCEPTIVOS:

Los anticonceptivos hormonales tienen

un uso sumamente amplio en los
tiempos modernos y con mucha
frecuencia dicha utilizacin se realiza
sin control mdico especializado y en
forma indiscriminada. Debe sin
embargo tenerse en cuenta que los
anticonceptivos hormonales no son
agentes inocuos sino que por el
contrario pueden producir importantes
efectos adver-sos lo que determina que
su utilizacin deba ser sumamente
cuidadosa y nica-mente bajo estricto
control mdico.

Los ms importantes efectos

adversos son los siguientes:

1. Fenmenos tromboemblicos,
trom-boflebitis, flebotrombosis:
Estos cua-dros patolgicos que
afectan la coagulabi-lidad se
incrementan entre 6 y 10 veces en
mujeres jvenes que reciben
contracepti-vos hormonales en
comparacin con muje-res normales.
La incidencia es mayor con los
preparados comerciales que
contienen una mayor concentracin
de estrgenos. El aumento del
tromboembolismo se rel a-ciona
directamente con un incremento de la
coagulabilidad debido a un aumento
de la concentracin de varios factores
de coagulacin y alteraciones de la
actividad fibrinoltica causa por los
estrgenos.

La embolia pulmonar, la trombosis

ce-rebral y la trombosis coronaria,
se in-crementan significativamente en
mujeres que reciben anticonceptivos
hormonales. Estas patologas tambin
se incrementan en los hombres
tratados con dietildio-xistilbestrol por
un carcinoma recurrente de prstata.
La incidencia de infarto de
miocardio aumenta 2-5 veces ms
en las mujeres que reciben
anticonceptivos hor-monales. Los
factores de riesgo agrega-dos como
el tabaquismo, la hipertensin y la
edad incrementan an ms la
incidencia de las mencionadas
patologas. Se estima que la magnitud
del incremento de la mor-talidad
general por anticonceptivos es de 2-4
veces, principalmente por
cardiopatas isqumicas o
trombticas, accidentes cerebrovasculares y embolia pulmonar.
Las mujeres mayores de 35 aos con
riesgo cierto de enfermedad
cardiovascular deben ser
aconsejadas mdicamente para usar
otros mtodos de anticoncepcin.

2. Hipertensin arterial: Un
incremento en la incidencia de la
hipertensin arterial ocurre con el
tratamiento con anticon-ceptivos
hormonales. Es un tipo de hipertensin secundaria debido al uso de
estos agentes hormonales, y en
general es re-versible luego de varios
meses de suprimir la droga.

Los anticonceptivos hormonales

pueden tambin complicar o agravar
una hiperten-sin preexistente en la
mujer de tal mane-ra que una
hipertensin leve puede evol u-cionar
a hipertensin moderada o grave con
mayor facilidad. La hipertensin de
los

207
anticonceptivos se relaciona con los
efec-tos mineralocorticoides de los
estrgenos (retencin de sodio y
agua) y con un in-cremento de la
produccin de angiotens i-ngeno por
el hgado.

3. Efectos carcinognicos: Muchos

de los temores iniciales por el uso de
anti-conceptivos hormonales fueron
descarta-dos con el correr de los
aos, sin embargo algunas
precauciones deben ser muy teni-das
en cuenta. Por el efecto estrognico
se observ un aumento de la
aparicin de hepatomas benignos y
muy raramente ma-lignos. Estos
tumores pueden producir hemorragias
por su gran vascularizacin y
generalmente remiten con la
supresin de los anticonceptivos. La
incidencia de cn-cer de endometrio
en mujeres de edad f r-til que estn
bajo tratamiento anticoncepti-vo
hormonal, disminuye y el efecto
persis-te por aos. Este efecto ocurre
principal-mente por accin de los
progestgenos. Con respecto al
cncer de mama se acep-ta en la
actualidad que no existe relacin
entre la incidencia de este cncer y el
uso de anticonceptivos. Varios
estudios indica-ron un aumento en el
riesgo del desarrollo de displasia del
cuello uterino y carcinoma localizado
con el uso por largos perodos de
anticonceptivos hormonales, aunque
son discutidos. Con respecto al
cncer de ovario existen varios

trabajos de numerosa casustica que

tienden a demostrar, igual que el
cncer de endometrio una menor
incidencia con el uso de los anticonceptivos.

4.Otros efectos adversos: El uso de

anti-conceptivos hormonales puede
provocar efectos menores como:
nauseas, vmitos, mareos,
hipersensibilidad de las mamas,
aumento de peso y nerviosismo. Estos
efectos se atribuyen a los estrgenos
son de moderada intensidad y tienden
a des-aparecer en ciclos sucesivos.
Pueden ob-servarse tambin
intolerancia a los hidra-tos de carbono
y tendencia a la hiperglu-cemia, efecto
atribudo princ ipalmente a los
progestgenos. En pacientes diabticas puede haber un aumento de las
dosis de insulina o hipoglucemiantes
orales. Por eso en diabticas es
prudente indicar anti-conceptivos con
las menores dosis de pro-gestgenos.
Depresin, fatigabilidad y falta de
iniciativa tambin puede observarse y
se relaciona con los efectos de los
proges-tgenos, ms raramente se
observaron fo-

tosensibilidad, ictericia colestsica,

alte-raciones oculares (alteraciones
en la cor-nea, neuritis ptica y otros),
tambin se observ la aparicin de
cloasma, pigmen-tacin pardusca en
la cara, alopeca o hir-sutismo.
Tambin se ha descripto hipercolesterolemia.

CONTRAINDICACIONES DE LOS
ANTI-CONCEPTIVOS

Los anticonceptivos hormonales

deben contraindicarse en mujeres con
una histo-ria clnica de haber
padecido tromboflebitis o fenmenos
tromboemblicos. En enfer-medades
cerebrovasculares o en trastor-nos
arteriales coronarios. Como el riesgo
de complicaciones cardiovasculares
au-menta varias veces en mujeres
fumadoras, los anticonceptivos no
deben indicarse en mujeres
fumadoras, may ores de 35 aos.
Deben contraindicarse especialmente
en cualquier forma de neoplasia de
rganos femeninos como mamas,
cuello uterino o vagina y otras
neoplasias estrgeno de-pendiente.
Por ello debe efectuarse un pro-lijo
examen clnico analtico y radiolgico
a fin de descartar cualquier neoplasia
inci-piente de dichos rganos.
Tambin debe contraindicarse el uso
en enfermedades hepticas, hepatitis

hepatocelular o colestsica, padecidas

previamente al uso de los
anticonceptivos.

Los contraceptivos hormonales deben

ser utilizados cautelosamente en
pacientes con enfermedad renal, asma,
diabetes, hi-pertensin arterial,
insuficiencia card aca congestiva y
migraa.

Los anticonceptivos hormonales

tambin sufren interacciones con otras
drogas. As el uso simultneo de
rifampicina, barbitri-cos,
carbamacepina, difenilhidantona y
otras drogas disminuyen la efectivi dad
de los anticonceptivos por induccin
enzim -tica de las enzimas
microsomales hepti-cas y aumento
consecuente del metabo-lismo.

CLASIFICACIN DE
ANTICONCEPTIVOS HOR-MONALES

a. Rgimen combinado:

Noretisterona 4mg + Etinilestradiol

0.05mg (Anovlar 21)

208
Norgestrel 0.5mg + Etinilestradiol 0.05mg
(Eugynon,Duoluton, Ovral)
Noretisterona 3mg + Etinilestradiol
0.05mg (Gynovlar)

Linestrenol 2.5mg + Etinilestradiol

0.05mg (Lindiol)

Levonorgestrel 0.15mg + Etinilestradiol

0.03mg (Microgynon, Evelea MD,
Nordette) Levonorgestrel 0.25mg +
Etinilestradiol 0.05mg (Nordi ol)

Desogestrel 0.15mg + Etinilestradiol

0.03mg (Marvelon)

Dihidroxiprogesterona 150mg + Estradiol

ena ntato 10mg (Perlutal, Atri mon)

Gestodene 0.075 mg + Etinilestradiol

0.03 mg (Gynovin, Minulet)

-(inyectable, intramuscular, solucin

oleosa, una por ciclo)

Levonorgestrel 0.05mg + Mestranol

0.03mg , gragea roja

Quinestrol 5mg + Etinodiol 8mg (Soluna)

Quinestrol 3,5mg + Etinodiol 8mg
(Soluna 3,5mg)

Levonorgestrel 0.075mg + Mestranol

0.04mg , gragea rosada (Trides tan)

-(1 solo comprimido en el da 25 del

ciclo)

Levonorgestrel 0.125mg + Mestranol

0.03mg , gragea blanca
c. Rgimen trimensual:(Depsito)
Levonorgestrel 0.05mg + Etinilestradiol
0.03mg gragea amarilla
Medroxiprogesterona 150 mg (Depo
-provera, Farlutale)
Levonorgestrel 0.125mg + Etinilestradiol
0.03mg gragea oscura (Trinordiol)
Levonorgestrel 0.075mg + Etinilestradiol
0.04mg gragea blanca

-(Inyectable cada 3 meses)

d.Rgimen progestacional contnuo a

dosis bajas: (mini -pldora)
Levonorgestrel 0.05mg + Etinilestradiol
0.03mg 6 grageas
Clormadinona acetato 0.5mg (Traslan)

Levonorgestrel 0.75mg + Etinilestradiol

0.04mg 5 grageas (Triquilar)

Levonorgestrel 0.125mg + Etinilestradiol

0.03mg 10 grageas

b. Rgimen mensual: (Depsito)

Linestrol 0.5mg (Exluton)

3- Wingard, Brody, Larner and Scwartz.

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pldora diaria en forma indefi nida)
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Nor-ges trel 0.075 mg se modifica moco
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Levonorgestrel: 6 pequeas cpsulas

-silastic, con 36 mg cada una en
implantes subcut - neos. Dosis total:
216 mg. Liberacin de 30 g diarios
aproximadamente por 5 aos.

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