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Efecto hipoglicemiante y sobre la lipidemia

de Notholaena Nivea, "Cuti -Cuti".


Dr. Castaeda, C. B.1, Dr. Manrique M. R.2, Ms. Se. baez V.L3

Resumen
Se evalu la toxicidad aguda, oral, en ratones y el
efecto metablico sobre glicemia y lipidemia del
extracto metanlico de Notholaena Nivea , "Cuti
Cuti", al 10% en modelos del CYTED.
El efecto sobre la glicemia fue evaluado en ratas
normo e hiperglicmicas, frente a grupos controles a
los cuales se les administr suero fisiolgico. La
hiperglicemia fue inducida con aloxano, administra
do por va intraperitoneal a la dosis de 150 mg/kg de
peso. Utilizamos 60 ratas distribuidas en tres grupos
(I, II y III), de 20 ratas cada uno. Todos los animales
fueron sometidos a ayuno de 24 horas, previo al ini
cio de los experimentos. El grupo I fue subdividido en
dos subgrupos de 1O animales cada uno y recibieron
suero fisiolgico o extracto de Cuti-Cuti, para obser
var su efecto sobre la glicemia normal. El segundo
grupo recibi aloxano a la dosis de 150mg/kg de
peso, va intraperitoneal, para inducir hiperglicernia
experimental; los valores de glicemia y lipidemia fue
ron determinados a la 1, 2, 4 y 24 horas. Al tercer
grupo de ratas se le administr extracto aloxano por
va intraperitoneal a la dosis de 150 mg/kg de peso;

cuando los niveles de glicemia eran superiores a


300 mgo/o, administramos a 1O ratas suero
fisiolgico y a otras 10 Cuti-Cuti a la dosis de 250
mg/kg de peso, va oral. Ladeterminacin de la
glicemia , colesterol total, HDL y triglicridos fue
realizada en el autoa nalizador bioqumico Vitalab
Selectra 2.
La DL50 fue de 11,099 con un lmite superior e infe
rior al 95% de 13,009.72 y 9,470.59,
respectivamente . Encontramos que la Notholaena
Nvea, Cuti-Cuti, administrada por va oral a la
dosis de 250mg/kg, mostr un buen efecto
hipoglicemiante frente a la hiperglicemia inducida
por aloxano; asimismo, redu ce los valores de
triglicridos y colesterol , inducidos por el aloxano.
En la evaluacin fitoqumica del extracto se
encontr la presencia de: flavonoides, compuestos
fenlicos, taninos, alcaloides, leucoanto cianidinas,
entre otros. Observamos la presencia de Rutina y
Quercetina confirmados por TLC, HPLC, IR y
RMNHl , as como un principio activo al que se le
ha denominado CH-2 .
Palabras claves: Agentes hipoglicemiantes , Cuti
Cuti, Notholaena Nivea , Aloxano, Rutina, Quer
cetina.

1Director del nstituto de nvestigacin de la FMHUSMP.


2 nvestigador delCentro deInvestigacin de Medicina Tradicional A.

3 Profesora nvestigadora del Centro de nvestigacin de Medicina Tradicional


A.

Revista Horizonte Mdico Junio 2004

Summary
We evaluated the acute oral toxicity and the metabolic
etfect on glycemia and lipidemia in mice, of the meta
nolic extract of Notholaena Nvea, "Cuti-Cuti" to
10%, in CYTED models. The effect on plasma gluco
se was evaluated in normoglycemic and hyperglyce
mic rats, compared with control groups whicb recei
ved physiological serum. Hyperglycemia was induced
with Alloxan , admin istered by intraperitoneal route
to the dose of 150 mg/kg of weight. We used 60 rats
dis tributed in three groups (I, II and III), of 20 rats
each one. All the animals were put under 24 hours
fasting, previous to the beginning of the experiments.
Group I was subdivided in two sub-groups of 10
animals each one and received physiological serum
or extract of Cuti-Cuti, to observe its effects on
normal blood glu cose. The second group received
alloxan to the dose of 150mg/Kg of weight, by
i ntraperitoneal route, to induce experimental
hyperglycemia; the values of blood glucose and
lipids were determined at l , 2, 4 and 24 hours. The
third group of rats received 150 mg/kg of alloxan
by intraperitoneal route. When the blood glucose
leve!was over 300 mgo/o, 10 of them received 250
mg/kg of Cuti-Cuti and the others 10 received
physiological serum by oral route. Determination of
glucose, total cholesterol, HDL and triglycerids in
plasma was made in the biochemical Autoanalizador
Vitalab Selectra 2.
The DLSO with superior and inferior lirnit of 95%
was 13,009 and 9,470 mg/kg of weight with an
average of 11,099 mg/kg of weight. We found that the
Notholaena nvea, "Cuti-Cu ti", adrninistered by oral
route to the dose of 250mg/kg showed a good
hypoglicemiant effect against the byperglicernia
induced by Alloxan ; additio nally it also reduces
the triglycerids and cholesterol values , increased by
the alloxan. In the phytochemical screening of the
extract we found: phenolics, flavonoids, tannins,
alkaloids, leucoantocyanidines, arnong others.
Besides we found Rutin and Qucrcetin confirmed by
TLC, HPLC, IR y RMNH 1 and an active principie
that we have denominated CH-2 .
Key words: Hipoglycemiant agents, Cuti-Cuti,
Notholaena Nvea, Alloxan, Rutin, Quercetin.

Introduccin
La investigacin en plantas, as como la utilizacin de
los recursos del medio ambiente bajo condiciones de
racionalidad, mnimo costo y alto grado de satisfac
cin social, se han convertido actualmente en una

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premisa fundamental que debe ser considerada como


lineamiento para orientar el desarrollo para la incor
poracin sistemtica de los conocimientos cientficos
y tecnolgicos a las actividades econmicas sociales y
culturales. A pesar de la gran utilizacin de las plan
tas medicinales por la poblacin de bajo nivel econ
mico, pocas de ellas han sido estudiadas siguiendo
mtodos cientficos vlidos y atendiendo a las normas
ticas definidas internacionalmente, ya que si bien el
uso popular es un indicador importante, no es garan
ta de la actividad teraputica. Existe, adems, un fac
tor muy importante: las variaciones ecolgicas, por
las cuales, una misma especie puede presentar con
centraciones diferentes de los mismos principios acti
vos, debido a que el metabolismo secundario de los
vegetales superiores es responsable de la sntesis de
sustancias qumicas con poca accin del propio vege
tal, aunqu e orientadas por las caracterst icas genti
cas de las plantas; la sntesis qumica de estas sustan
cias es controlada por factores del ecosistema (luz,
calor, temperatura, humedad y suelo), siendo impor
tante reconocer que muchas veces no es posible
encontrar la misma proporcin relativa de esos cons
tituyentes en las mismas especies recogidas en pocas
y lugares d iferentes (3), (17).
Asimismo es necesario comprobar el potencial de
toxicidad de una planta para su posible aceptacin
como medicamento, adems de la garanta de su efec
to especfico, evaluando su relacin riesgo/beneficio
en la especie humana, siguiendo las normas ticas.
La experimentacin animal debe preceder a la eva
luacin de la planta medicinal en la especie humana,
aunque este sea el objetivo final de la validacin. En
cuanto a la especie humana, es preciso considerar la
susceptibilidad individ ual a los frmacos, la reaccin
a los placebos y a la capacidad de autosugestin, para
que puedan ser debidamente evaluados los efectos de
una planta medicinal utilizada como medicamento.
Asociando estas variables a las enfermedades , de
intensidades diferentes yIo de causas diferentes, es
fcil prever que el tratamiento humano con una plan
ta sin control de calidad y sin la determinacin de su
actividad farmacolgica, puede llevar a cualquier
resultado ineficaz o hasta txico (7), (8).
Las tcnicas cientficas modernas permiten la evalua
cin adecuada de los medicamentos en la especie
humana. De modo general , los criterios son extensos
y muy ceidos a cuestionamientos de tica, pero per
miten obtener resultados cuantificables, eliminando
los falsos positivos o falsos negativos.

La Fitoterapia es el tratamiento mdico con plantas o


productos vegetales no purificados como, por ejem plo,
el uso de la corteza de la Quina usada en polvo o en
infusin, comparada con el sulfato de quinina y los
derivados sintticos de esta molcula. En el primer caso
hay el uso basado en la observacin de causa efecto, de
los productos de la corteza; en el segundo es la aplicacin
de una molcula antiparasitaria espe cfica derivada de su
hallazgo en la corteza del rbol de la Quina. En la
actualidad existen dos formas de usar las plantas. Una es
la tradicional o folklrica que sigue las lineas de la
etnografia. La otra es el uso cien tfico que se basa en los
caminos usuales de la experi mentacin biolgica siendo
la seguridad de principios activos presentes en las plantas
de vital importancia para su posterior uso en la clnica,
por lo cual los valores obtenidos en el ensayo
toxicolgico (DL50) son referenciales para establecer la
inocuidad de los principios activos presentes en la
planta, extracto o fraccin estudiada, adoptando todos
los pases del mundo la declaracin de HELSINKI que
norma los principios de experimentacin en seres
humanos. Los criterios actuales para la evaluacin de
nuevos recur sos teraputicos en la especie humana
fueron elabo rados a partir de esos principios. Se condena
la expe rimentacin en el hombre, sin conocimiento
razona ble de la actividad farmacolgica y de la
toxicidad preclnica en animales de laboratorio. El
cumpli miento de un procedimiento de estudios
preclnicos es condicin para los estudios clnicos en
humanos en los Centros de Investigacin de clnicas,
indicando dosis, efectos ms probables y manifestaciones
adver sas importantes o efecto txico grave, que no
reco mienden pruebas en humanos (7), (8), (17).

durante largos perodos de tiempo, con sustancias como


colorantes y saborizantes artificiales o sintti cos, etctera.
Recientes datos de la OPS (Boletn Epidemiolgico, junio
de 2001), revelan que la inci dencia de diabetes tipo I en
el Per equivale al 0.41100000 habitantes. Asimismo,
estas investigacio nes le asignan al Per una tasa entre el
5.1% y 6% para la prevalencia de Diabetes Mellitus en
adultos. Estas mismas estadsticas estiman que las
poblacio nes urbanas tienen tasas dos veces mayores que
las poblaciones que viven en zonas rurales. El aumento de
la prevalencia de diabetes se acenta debido a la
migracin progresiva de la poblacin del campo a la
ciudad y a la incorporacin de hbitos que favorecen la
aparicin de la obesidad.

La Diabetes Mellitus representa un problema de salud


pblica mundial y es considerada como una de las
enfermedades crnicas con persistencia perma nente por
sus caractersticas de epidemia. La OMS ha estimado que
para el ao 2010, Latinoamrica dobla r el nmero de
diabticos de 12 a 24 millones de per sonas, al igual que
en otras regiones en vas de desa rrollo, como resultado
de la evolucin de envejeci miento poblacional y del estilo
de vida, sobre todo en las ciudades donde el ritmo de
vida es mucho ms activo que en el campo, pero con una
existencia casi sedentaria, pues poca gente dispone del
tiempo sufi ciente para hacer ejercicio fisico y muchas
enferme dades se complican por la ingestin diaria en la
dieta de alimentos procesados, refinados, bajo en fibras y
otros compuestos presentes en los alimentos natura les;
enlatados, conservados de manera artificial

La diabetes se caracteriza por el dficit de secrecin de la


insulina, as como de accin de la misma sobre su
receptor, dando como resultado altos niveles de glice mia.
Esta enfermedad est asociada a un incremento del riesgo
de muerte, particularmente porque est vin culada a un
mayor riesgo de males cardiovasculares. Las personas que
presentan diabetes tienen adems un mayor riesgo de
padecer retinopatas, insuficiencia renal y amputacin de
miembros inferiores por fallas en la microcirculacin. La
diabetes aparece en dos for mas: Tipo 1(con mayor
frecuencia durante la infancia o la adolescencia) y Tipo II
(que est relacionado con la obesidad y la inactividad
fisica). La diabetes Tipo II representa alrededor del 90% de
todos los casos de dia betes y aparece con mayor frecuencia
despus de los 40 aos (2).
El Per logr en 1989, por Resolucin Ministerial,
aprobar el listado de recursos teraputicos vegetales para
ser usados en los Centros Asistenciales del antes
Instituto Peruano de Seguridad Social (IPSS), hoy
Seguro Social de Salud (EsSalud); sin embargo, no logr
el impacto necesario entre los profesiona les de la salud
para su utilizacin, debido, entre muchas causas, al
desconocimiento del efecto tera putico acompaado de
una experiencia clnica confiable con un soporte de
control toxicolgico de las plantas medicinales
mencionadas que gener mucha desconfianza entre los
mdicos. Sin embar go, existen algunos principios
activos aislados de las plantas como flavonoides y
alcaloides que se encuentran en gran proporcin en
Cuti-Cuti, entre los cuales tenemos a los flavonoides:
Rutina y Quercetina, que cuentan con investigaciones
proba das de su efecto hipoglicemiante. La primera ,
segn la U.S.P, es usada para la arterioesclerosis ,
hiper tensin y diabetes.

Revista Horizonte Mdico - Junio 2004

La Quercetina ejerce un efecto hipoglicemiante , inhi


biendo a la enzima aldosa reductasa, la cual est rela
cionada con la produccin de polioles, responsables de
los efectos crnicos en la diabetes y por sus pro
piedades antioxidantes reduce la incidencia de enfer
medades cardiovasculares, incluyendo las trombosis
vasculares (6), (14).
La Diabetes Mellitus es una enfermedad crnica que
puede ser controlada con dieta, hipoglicemiantes ora les e

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insulina, por lo cual resulta importante investigar la


presencia de algunos principios activos presentes en las
plantas provenientes de nuestra biodiversidad con
propiedades normalizadoras de la glicemia. La prime ra
descripcin del uso de plantas medicinales para el
tratamiento de diabetes se encuentra en el papiro de
Ebers, que data del ao 1500 a. C. (Bayley, 1989). Ms
de 400 plantas tradicionales han sido descritas como
beneficiosas para disminuir los niveles de glicemia en
pacientes diabticos, aunque slo en aproximadamen te,

60 de ellas se ha demostrado este efecto y en 35 de stas


se ha identificado el principio activo.
Para el gnero Notholaena se han descrito 42 espe cies,
los cuales son helechos distribuidos en el conti nente
sudamericano con variedades: nvea , oblonga ta , tenera,
flava. En el Per se conoce a la especie Notholaena
Nivea con los nombres de Doradilla, Cuti-Cuti, Raqui
Raqui y en Bolivia como Kutu Kutu (Quechua), Chaxella
Aymara, Doradilla, siendo con sumida por la poblacin
en infusin para la diabetes y como vermfugo,
reportndose que en algunos casos produjo temblores en
el ganado ovino. Mencionndose en los estudios
qumicos realizados en esta especie a: 5-hidroxi-7, 4'dimetoxyflavona quercetina y cido isonotholanico.
En el Per se estn realizando trabajos en plantas
medicinales con efecto sobre la glicemia. Diversos
estudios han encontrado efectos sobre la glicemia de
Geranium Ayavacense (Apumayta 2000, Dvila 2000)
en ratas diabticas, en el ao 2001 Cceres, Ibez y
colaboradores realizan una investigacin preliminar
sobre el efecto hipoglicemiante de Notholaena Nvea,
Cuti-Cuti,
y
Geranium
Lechleri
en
ratas
hiperglicmicas , utilizando el glucmetro como
instrumento de medicin de glucosa, observan do una
significativa disminucin de la glicemia por parte de
los extractos metanlicos de Geranium Lechleri
proveniente de Cajamarca y Notholaena Nivea
proveniente de Ancash con respecto al control (suero
fisiolgico), a partir de la primera hora de

12 Revista Horizonte Mdico Junio 2004

administrado el extracto por va oral, siendo Geranium


Lechleri ms significativa durante la pri mera y segunda
hora y Notholaena Nivea ms efecti va desde la segunda
hasta la duodcima hora , plante ndose que el efecto
hipoglicemiante podra deberse a una mejor utilizacin de
la glucosa por los tejidos perifricos y un aumento de la
sensibilidad de los receptores de insulina (1), (4), (24).
Asimismo, encontramos diversas plantas medicinales de
uso popular que manifiestan un efecto hipoglice miante,
por ejemplo: Ortiga, Chanca Piedra , Yacn (autctona
del Per, que ha sido muy estudiada por japoneses que
ahora la cultivan y exportan), quienes en su mayora no
cuentan con estudios preclnicos ni cl nicos demostrados.
Por ello, en el presente trabajo se evalu el efecto
hipoglicemiante y sobre la lipidemia del Cuti-Cuti, en el
Centro de Investigacin de Medicina Tradicional Andina
del Instituto de Investigacin de la Facultad de Medicina
de la USMP, en el perodo comprendido entre marzo del
2001 y diciembre del 2003, por un equipo
multidisciplinario.

Materiales y mtodos
Obtencin del Material Botnico
Para la obtencin del material biolgico se solicit al
Instituto de Investigaciones Farmacuticas Illary, la
muestra de Notholaena Nvea de la zona de Caete, la
cual fue identificada taxonmicamente , preparn dose
el extracto metanlico al 10% p/v por macera cin
durante 7 das, utilizando Metano!Q.P, el cual fue
filtrado y la solucin fue evaporada hasta la total
eliminacin del solvente y secado en una campana de
extraccin hasta obtener un residuo seco ve;doso.
Screening Fitoqum.ico
Se realiz de acuerdo al mtodo descrito por Ciulei
(Fig. N 1) (5). Se extrae la droga seca y molida con ter,
utilizando un Soxhlet. El residuo se seca, extra yndose
en el Soxhlet con alcohol. Finalmente, el resto se extrae
con agua, bajo reflujo. Los extractos etreo, alcohlico
y acuoso se sometieron a una secuencia de pruebas
qumicas de coloracin y preci pitacin para la deteccin
de compuestos orgnicos:
Acetato de plomo bsico para tlavonoides
Este reactivo precipita los flavonoides como sales de
plomo por lo que puede ser usado como mtodo de
extraccin y de separacin.
Cloruro frrico para fenoles y cidos hidroxmicos Los
fenoles reaccionan con el tridoruro de fierro (FeC13)

para dar sales frricas fenoxdicas coloreadas (azul-verdevio leta). Los cidos hidroxmicos presentan coloracin
roja.
Hidrxido de sodio para cumarinas voltiles
Las cumarinas son sustancias fluorescentes y comn
mente fotosensibles. Como son lactonas se pueden
disolver en soluciones alcalinas acuosas o alcohlicas
con aparicin de una coloracin amarilla que presen
ta fluorescencia azul bajo la luz UV.

Ninhidrina para aminocidos, sales de amonioy anilina Los alfa


aminocidos en solucin acuosa calentados en presencia de
ninhidrina producen un color azul violeta . La ninhidrina
reacciona con el aminocido formando una base de schiff, la
que se descompone liberando anhdrido carbnico dando el 2
amino-1, 3- diceto hidrindeno y un aldehdo. La amino dicetona
(a un pH adecuado) se condensa con la ninhidrina dando un
producto coloreado.
Prueba de espuma para saponinas esteroides y sapo ninas
triterpenoides

Las saponinas tienen la propiedad de disminuir la ten


sin superficial del agua, por lo que sus soluciones
acuosas producen espuma, de manera similar al jab
n.
Prueba de Shinoda para flavonoides
Los flavonoides al ser tratados con cido clorhdrico
y magnesio dan complejos coloreados (de rojo plido
a oscuro). Al aadir un poco de alcohol isoamlico y
agitar, el color pasa a la capa isoamlica.
Reactivo de Bortranger para naftoquinonas,
antraqui nonas, antronas o antranoles
Las soluciones bencnicas de naftoquinonas,
antraquino nas, antronas o antranolesson amarillas y
colorean de rojo las soluciones alcalinas, la presencia
de varios hidroxilos o dobles enlaces conjugados tienen
un efecto batacrmico.

Reactivo de Dragendorff para alcaloides y aminas


terciarias Formacin de yoduro doble colorido y en
algunos casos insoluble, de frmula general Bil3B.HI
donde B es la molcula de alcaloide.
Reactivo de Gelatina-sal para taninos
Ocurre la hidrlisis del tanino dando un compuesto
fenlico y un azcar.

Reactivo de Kedde para g-Iactonas y glicsidos cardacos


En medio alcalino se forma un intermediario de ion
cardenlido, que se acondiciona nucleofilicamente en

la posicin orto a los grupo nitro del aromtico; se


forma un anin de color rojo violeta estabilizado por
mesomera (Complejo Meisenheimer).
Reactivo de Liebermann - Burchard para esteroides y
glicsidos triterpnicos
Ocurre una deshidratacin con formacin de un doble
enlace conjugado a un segundo doble enlace, lo que da
un producto coloreado.
Reactivo de Mayer para alcaloides
Precipitacin con un in grande, formacin de un
yoduro doble, de frmula general Hgl2-B.HI, donde
B es la molcula de alcaloide (precipitado blanco).
Reactivo de Molish para Monosacridos
El cido sulfrico con las pentosas y hexosas da furfu
ral o 5-(hidroximetil)-furfural. Estos se condensan con
el alfa-naftol, formando cromgenos, que con el cido
sulfrico dan compuestos quinoides de color violeta.
Reactivo de Rosenheim. (NaOH 5%) para flavonoides
Las sales de oxonio de todas las antocianinas y
antocianidi nas se disocian hidroliticamente cuando
estnen soluciones diluidas, formndose la base libre de
oxonio (II) que se iso meriza formando la pseudobase
incolora (I).
Reactivo de Wagner (yodo-yoduro de potasio) para
alcaloides
Formacin de yoduro doble de alcaloide (precipitado caf).
Vainillina-cido clorhdrico para catequinas
Formacin de un derivado coloreado que se
intensifi ca por la presencia del cido.
Vainillina-cido sulfrico para alcoholes superiores,
fenoles esteroides y aceites etreos
Formacin de derivados coloreados. Este reactivo
detecta desde hidrocarburos hasta esteroides sustitui
dos. El rango de coloraciones que se presenta es
muy amplio y aparecen coloraciones de todo el
espectro.
Aislamiento de principios activos
Del extracto metanlico se procedi a la separacin
de los principios activos por mtodos convencionales
de cromatografia en columna, obtenindose: Rutina,
Quercetina y un compuesto al que se ha denominado
CH-2, los cuales han sido analizados utilizando tc
nicas de TLC, HPLC, IR, RMNHl. En la separacin
cromatogrfica se ha utilizado como adsorbente Gel
de Silice 60 (Merck) y como eluyentes solventes org
nicos. Para realizar la c.c.f. se ha empleado cromato-

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folios de Silica Gel de 0.25 mm de espesor (Merck),


mientras que para realizar ccfp se ha empleado cro
matoplacas de Silica Gel de 2.0 mm de espesor
(Merck). La pureza de los compuestos, as como el
curso de las reacciones ha sido observada por croma
tografia en capa fina. Como reveladores se utiliz
Luz Ultravioleta y una solucin de Sulfato Crico al

1% en cido sulfrico 2N y cloruro frrico. Los datos


espectroscpicos de IR, que se presentan han sido
obtenidos en los espectrofotmetros Perkin Elmer
283-B y Nicolet FT-JR 5 SX. En el caso de los espec
tros de Resonancia Magntico Nuclear Protnica
(RMNHl) se realizaron en el espectrmetro Varian
Gemini 2000 (200 MHz).

Centro de Investigacin de Medicina


Tradicional Grfico 1

Marcha Fitoqufmica Estandarizada

Material vegetal (30g.)

- Agregar 90 mi. de ter etlico


- Macerar 48 horas a temperatura amb
- Filtrar -

Extracto de ter etlico


Medir volumen Calcular la concentracin

Residuo slido Secar y pesar

Extraer con 3 veces e


residuo en volumen
por maceracin dura

Extracto en alcohol etlico Medir vo

Residuo slido Secar y pesar

Extraer con 3 veces el peso del


residuo en volumen con agua destila
por maceracin durante 48 horas
Residuo slido secar, pesar
Extracto en agua destilada Medir volumen y calcular concentracin
y desechar

14 Revista Horizonte Mdico - Junio 2004


Metodologa de la evaluacin de la Toxicidad Aguda
Oral
Se utilizaron 36 ratones divididos en seis grupos, de ambos
sexos, provenientes del Ministerio de Salud, con un peso de
25 y 30 gr, los cuales fueron mante nidos en condiciones
estndar de laboratorio y sepa rados
en
j aulas,
identificados individualmente
mediante un sistema de marcado con Violeta de Genciana.
El extracto se administr en dosis de 2,000, 4,000, 8,000,
10,000, 12,000 y 16,000 mg/kg.
La observacin se realiz en forma minuciosa
durante las primeras 24 horas y se continu con una diaria
hasta concluir las 72 horas. La dosis letal media se estim
mediante el mtodo estadstico de los Probits (10).
Evaluacin de la actividad hipoglicemiante y
sobre la lipidemia (10):
Se utilizaron 60 ratas, las cuales se distribuyeron en tres
grandes grupos I, II y III de 20 ratas cada uno. Todos los
animales fueron sometidos a ayuno de 24 horas previo a la
realizacin de los experimentos. Para observar los efectos del
Cuti-Cuti sobre la glice mia normal, el primer grupo de 20
ratas fue dividido en dos subgrupos de diez animales cada
uno, a los que no se les trat con Aloxano; el segundo grupo
de 20 ratas recibi 150mg/kg de Aloxano por va intra
peritoneal para inducir hiperglicemia experimental ,
evalundose el nivel de glucosa en sangre previa
canalizacin del seno venoso del ojo de cada una de ellas, por
medio del mtodo de la glucosa oxidasa en el Autoanalizador
Bioqumico Vitalab Selectra 2, a partir de las 72 horas y
adems Colesterol total, HDL-colesterol y Triglicridos a la
1, 2, 4 y 24 horas despus de la administracin de Cut-Cut, a
la dosis de 250 mg/kg de peso.
El grupo II fue subdividido en dos subgrupos de diez animales
cada uno. Uno de ellos recibi suero fisio lgico y el otro,
Cuti-Cuti a la dosis de 250 mg/kg de peso y sirvieron para
evaluar el efecto de ste sobre la glicemia y lipidemia
normales. Se realiz control de glicemia, colesterol,
triglicridos y HDL a 1, 2, 4 y 24 horas.
El tercer grupo estuvo constituido por 20 ratas a las que se les
produjo hiperglicemia por Aloxano; poste riormente, 10
animales con glicemia superior a 300 mgo/o, recibi suero
fisiolgico (control) y los 10 res tantes Cuti-Cuti, a la dosis
antes indicada , contro lndose la glicemia a la 1, 2, 4 y 12
horas posteriores.

Resultados
Clasificacin taxonmica
El material vegetal fue identificado taxonmicamente enel Museo
de Historia Natural dela Universidad Nacional Mayor de San Marcos
de la siguiente manera:
Reino:
Plantae Pteridophyta
Filo:
Filices
Clase:
Orden: Pteridales Familia:
Sinopteridaceae Genero: Notholaena
Especie: Notholaena nivea (Poir) Desv. Nombre: CutiCuti

Tabla N 1
Evaluacin de la Dosis LetalMedia (Dl50) de Notholaena Nivea, CutiCuti.
Grupo Dsis n Muertos 24 h n Muertos 48 n Muertos 72
h
2000
OL6
OL6
OL6
0/6
2
4000
0/6
0/6
1/6
3
1/6
8000
1/6
2/6
4
10000
2/6
2/6
3/6
3/6
5
1200
3/6
0
6/6
6/6
6
1600
6/6
0
Segn el criterio de Williams para la calificacin de los resultados de la
DLSO se tiene:

Extremadamente txico
Moderadamente txico
txico
Prcticamente no txico
Relativamente inocuo

DLSO < a 1m/kg Altamente txico


50
mg/kg
DLSO
<
a
DLSO < a 500 mg/kg Ligeramente
DLSO < a 5 000 mg/kg
DLSO < a 15 000 mg/kg
DLSO > a 15 000 mg/kg

De acuerdo a este criterio y a las clases de toxicidad de la


Comunidad Europea, el extracto metanlico de Notholaena
Nivea , Cuti-Cuti se puede clasificar como prcticamente no
txico ya que tiene una DL50
mayor a 5000 mg/kg, presentando una DL50 =
11,099 con un lmite superior al 95% de 13,009.72 1 y
un lmite inferior al 95% de 9,470.5949.

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De la evaluacin del efecto hipoglicemiante y sobre el


colesterol total, HDL-colesterol , triglicridos en ratas
normoglicmicas y diabticas inducidas por Aloxano.
Los resultados se presentan en la Tabla N 2, siendo

el Grupo I, los animales a los cuales no se les aplic Aloxa no


y el Grupo II, a los cuales se les indujo dia betes
experimental con Aloxano.

Tabla N 2
Valores promedio de Glucosa, Colesteroltotal, HDL- Colesterol y Triglicridos, segn grupos de tratamiento.
Grupos de Tratamiento
Horas
R;ic;al
T
lH
2H
4H
24H
R::10::1I
TT
lH
?H
4H
?l!H
R::10::1I
TTT
Al O)(Hl\

lH
2H

Glucosa
Control
r1t;-r11ti
70 '1
59
61
/\!\
87
87 8
162
11\l
lf;l
162
58
<;<;
11\7
538
597
1'10
486
l1\7
'117
lt;Q
l?l
120
c;n1 s
c;m
512
40?
455
350

dH

<<;<

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l?

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on

Coles terol
Control
Cuti-cuti
75
80.2
59
68
55
61.5
<;Q 7
51
65
59.0
76
74
66
66
108
63
62
58
S9
S7

HDL-Colesterol
Control
Cuti-Cuti
37.3
42.0
29.4
33.6
26
27.0
22
25.7
30
29.7
37.3
42.0
26
31.7
27
27.6
27
27.2
?'1 <
'.14

Triglicridos
Cuti-Cuti
60.2
so
44.8
57
43.9
67
51.7
86.6
112
69
60.2
?'1?
90
'11\1
67
?l/;
60
l<;<;
S9

Control
69

Valores expresados en mg//dl.


Fuente: nstituto de nvestigacin de la Facultad de Medicina. Proyecto Cuti-Cuti.Centro deInvestigacin de Medicina Tradicional. USMP. 2001-2003

Tabla N 3
Porcentaje de nhibicin de la hiperglicemia por efecto de Cuti-Cuti frente a Grupo
Control en ratas diabticas.

HORAS

Porcentaje de inhibicin del aumento de Triglicridos por efecto de Cuti-Cuti frente a


Grupo Control en ratas diabticas.

HORAS

% de nhibicin de la hiperglicemia

lH 2H

70.8
83
%
4H
24H

65.63
62.11

Los resultados obtenidos en la evaluacin del efecto


hipoglicemiante de Notholaena Nvea, Cuti-Cuti, sobre los
niveles de Glucosa en ratas normoglicmi cas no fueron
est4dsticamente significativos. Sin embargo, s se evidenci
un buen efecto hipoglice miante en los grupos tratados con
Aloxano, el cual fue aplicado intraperitonealmente a la dosis
de 150 mg/kg, observndose una disminucin en la hiperglicemia
de 70.8%, 83.0%, 65.63% y 62.11% a la 1, 2, 4 y 24 horas,
respectivamente, frente algrupo control.

16

Tabla N 4
% d e nhibici n de aumento de Triglicridos

lH62.80
2H
4H
24H

85.20
70.87
61.93

Con respecto a los valores de triglicridos, se observ un


descenso, sobre todo a la segunda hora de trata miento,
obtenindose un 85.20% de reduccin , no hallndose cifras
importantes de reduccin significa tivamente estadsticas entre
los grupos tratados, con respecto a los valores obtenidos de
HDL-ColesteroL

Revista Horizonte Mdico - Junio 2004

De la Evaluacin Fitoqumica
Los hallazgos del estudio fitoqumico cualitativo del extracto
metanlico se presentan en la Tabla N 5. Dentro del grupo
de flavonoides se observ principal mente Ja presencia de
Rutina y Quercetina confirma dos por TLC, HPLC e IR y un
compuesto puro al que se le ha denominado CH-2, con el
cual se estn reali

zando estudios para la elucidacin estructural y para

Grfico 2

1>7000HSN &a!tc

Presencia de Rutina en el extracto de Cuti-Cuti por HPLC realizado en el


nstituto de nvestigacin de la Facultad de Medicina Humana, USMP.

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Marcha Fotoqumica del Extracto Metanlico de Notholaena Nvea, Cuti-Cuti.


Resultado
Prueba o Reaccin
Metabolito

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Tabla N 5

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evaluar su actividad farmacolgica.

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UNJVERSIOAD SAN MARTJN DEPORR.ES ANA LlSISDE


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Aminocidos Libres

NINHIDRINA

Compuestos Fenlicos TRICLORURO FRRICO

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GELATINA

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R. MAYER

++
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+++
+++

R. POPOFF

+++

Esteroides

R. BERTRAND

Azcares Reductores

llEBERMANN
FEHUNG

+++
++
+

Oximas

TOLLENS

Alcoholes

HIDROXILAMINA

Glucsidos

NITRATO DE CERIO AMON ACAL

+
+
+
+
+
+

Flavonoides

ACETATO DE PLOMO

Alcaloide s

SHINODA
R. DRAGENDORFF

R. ANTRONA

VAINILllNA SULFRICA
MOLISH
Saponinas

BENEDICT

++
4

DICROMATO DE POTASIO

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CaJ ....t .a"-"-.... UC:a

Taninos

...

L-UH

s.1- lliCt'T ICO e,ot$

Coumarinas y Lactonas BALJET

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S.E2

Grfico 3

Presencia de Quercetina en el extracto de Cuti-Cuti por R. nstituto


de Qumica, UNAM - Mxico.

INDICE AFROSIMTRICO

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Leyenda:Presencia Leve (+}. Moderada (++), ntensa (+++)

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Revista Horizonte Mdico - Junio 2004

17

Grfico 4
Anlisis de CH-2 por Resonancia Magntica Nuclear de Hl,
realizado en el Instituto de Qumica de la UNAM - Mxico.

Grfico 5
Anlisis de CH-2 por Resonancia Magntica Nuclear de Hl,
realizado en el Instituto de Qumica de la UNAM - Mxico.

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Grfico 6

\.1

"'

Grfico 7
Evaluacin del efecto del extracto de Cuti-<:uti
sobre los niveles de glucosa en sangre, en ratas
normales frente a grupo control con suero
fisiolgico

Valores de los niveles de glucosa en sangre, en ratas


hiperglicmicas tratadas con extracto de Cuti-Cuti frente
a grupo control con suero fisiolgico (autoanalizador
bioqumico)

200

700

1 (\_
600

Contro l

g>

Cuti-Cuti

500

Control

:ll

..

30
0

"'

20
0

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CUti-CUti

10
0

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2.5 5.0

--. ,.--,- ,----.

7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0


22.5 25.0 27.5
Horas

18

Revista Horizonte Mdico Junio 2004

or----.

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2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5 25.0 27.5

Horas

Grfico 8
Valores de los niveles de glucosa en sangre, en ratas
hiperglicmicas tratadas con extracto de Cuti-Cuti frente
a grupo control con suero fisiolgico
600
500

f!
g>

:JI

: JI

400

300

.<:

200
100

'-8

Control

ClJtKuti

Horas

10

ll

12

13

Grfico 9
Valores de los niveles de colesterol en sangre, en ratas
Valores
lossuero
niveles
de colesterol en sangre, en ratas
normales tratadas con extracto de Cuti-Cuti frente a grupo
controldecon
fisiolgico
hiperglicmicas tratadas con extracto de Cuti-C:Uti frente a grupo control con suero fisiolgico
90

125
80
70

Control

60Cuti-Orti

100

so
40
30

so
-.....:====================

75

25

10

o.o

O+--o.o

2.5

O+---

---

5.0

7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5 25.0 27.5


Horas

2.5 7.5
5.0 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5 25.0 27.5
Horas

Grfico 12

Grfico
11

de los niveles
Valores de los niveles de triglicridos en sangre, en ratas normales tratadas con extracto Valores
de Cuti-Cuti
frentede triglicridos en sangre, en
ratas hiperglicmicas tratadas con extracto de Cuti-Cuti
a grupo control con suero fisiolgico
frente a grupo control con suero fisiolgico

125
Control

500

Cuti-Orti

e: 300

-8 200

Cutl-OJti

L-------------

1000
O.O

2.5

5.o

7.S la.o 12.5 is.o

v.s

20.0 22.5

Control

25.o 27.s

Horas

Horas

Discusin

2.s

5'0 7'.5 l.o

12.s

ls.o il.5 20.0 22.5 25.o

27.s
Revista Horizonte Mdico - Junio 2004

19

Estos resultados muestran que el diseo experimental fue


vlido para establecer el efecto hipoglicemiante del extracto
metanlico de Notholaena Nivea, Cuti Cuti, a la dosis
estudiada.

ti

La estreptozotocina es el producto preferido como


agente hiperglicemiente en la actualidad; sin embar go,
esto presenta el inconveniente de tener un elevado costo
en el mercado (Maeda, 1995) (21). El Aloxano es otro
producto qumico empleado en la induccin de
hiperglicemia experimental desde 1941 (De Mello,
1995) (12), siendo el ms utilizado, teniendo en cuen ta
que el mecanismo de accin diabetognico de ambos
es muy parecido. Segn Okamoto (1942) (22), el
Aloxano o sus metabolitos interactan con el zinc
pancretico, provocando una destruccin de las clu las
beta de los Islotes de Langherans pancretico (Maeda
y Fernand, 1995). No obstante, otras obser vaciones
dan sustento a la teora de la formacin de radicales de
oxgeno que desempean una funcin significativa en
la accin diabetgena de esta sustan cia. En trabajos
anteriores realizados por Fleitas y colaboradores en
1988 se establece un modelo de dia betes experimental
en ratas, con buenos resultados, pero se puede afirmar
que el tratamiento aplicado con aloxano fue efectivo
para convertir a los animales en hiperglicmicos (3),
(10), (15), (16), (20). Segn se observa en la Tabla N
2, los niveles de glicemia de todos los animales para
los diferentes momentos de las determinaciones, estn
elevados en el grupotrata do con aloxano y suero
fisiolgico, afirmndose que los animales mantuvieron
la condicin de hiperglic micos durante este perodo.
En las tablas 2, 3 y 4 se observan los valores promedios
de glucosa, colesterol total, HDL colesterol y
triglicridos, as como por centajes de inhibicin de
hiperglicemia y triglicridos frente al control a la 1, 2,
4 y 24 horas, respectiva mente, observndose
resultados estadsticamente sig nificativos de valores de
glucosa y triglicridos.
Teniendo en cuenta que la diabetes en el Per tiene una
frecuencia de 3.8-4% y que es una enfermedad crnica
que
slo
puede
ser
controlada
con
dieta,
hipoglicemiantes orales e insulina; creemos que el aporte
de la presente investigacin realizada en Notholaena
nvea resulta interesante en el sentido de poder ser usada
por la poblacin , siendo muy impor tante profundizar las
investigaciones en los principios activos presentes en el
extracto que pudieran tener efectos normalizadores de la
glicemia.

20

Revista Horizonte Mdico - Junio 2004

la planta puede ser considerada como prcticamente


atxica. Lo que nos lleva a sostener que el Cuti-Cuti
puede constituir una parte importantsima del arsenal
teraputico de la diabetes mellitus.

Conclusiones

En las grficas 6, 7y 8 representamos el efecto del Cuti-Cuti


sobre la glicemia; encontramos que no modifica la glicemia
post prandial; sin embargo, impide el incremento de la gli
cemia por efecto del aloxano (Grfico N 7) y reduce los
niveles de glucosa sangunea, elevados por el aloxano
(Grfica N 8). En cuanto al mecanismo del efecto hipogli
cemiante, existe la posibilidad de que impida la accin del
aloxano sobre las clulas beta del pncreas o incremente el
consumo de glucosa a nivel perifrico. Con posteriores
investigaciones trataremos de dilucidar este planteamiento,
<losando niveles de insulina en sangre, conjuntamente con un
estudio histopatolgico del pncreas para ver elgrado de dao
celular.Existe tambin, la posibilidad de que el aloxa no no
haya daado a todas las clulas beta del pncreas y que el
Cuti-Cuti estimule la liberacin de insulina a partir de las
clulas beta que no hayan sido afectadas por el aloxano.
Evidentemente, el Cuti-Cuti no slo modifica el
metabolismo de la glucosa, sino que, adems, reduce los
niveles de colesterol y triglicridos e impide su
alteracin por el aloxano.
Creemos que el aporte de la presente investigacin,
realizada con Notholaena Nvea, resulta interesante en el
sentido de poder ser usada por la poblacin dia btica,
toda vez que tiende a modificar los parmetros alterados
por esta enfermedad crnica de alta inci dencia nacional y
mundial. Igualmente, creemos importante profundizar las
investigaciones, no slo para dilucidar los posibles
mecanismos de accin, sino, adems, para determinar los
principios activos presentes en el extracto, responsables
de los efectos mencionados.
Asimismo, segn la OPS (1991) y la OMS (1993), las
muertes por problemas cardiovasculares en el Per
representan el 15.1o/o, recomendando la asociacin
Americana de Corazn y su Programa Nacional de
Educacin como tratamiento para la hipercolestero lemia,
la reduccin del sobrepeso corporal, un consu mo de
grasa en la dieta menor al 30% de las caloras totales y
un colesterol menor de 300 mg/ da en la ali mentacin
(DHHS, 1988) (13); mas, estas dietas dis minuyen el
colesterol plasmtico en un 5 7%, evi dencindose que
existen muchos frmacos capaces de disminuir los niveles
de colesterol y triglicridos, pero a las dosis que ejercen
un buen efecto farmacolgico, presentan efectos
secundarios adversos, por ello Cuti Cuti se presenta como
una buena alternativa para dis minuir los niveles de
colesterol y triglicridos, con baja toxicidad, como
demostramos con la determina cin de la DLSO y que
segn los criterios de Williams,

1) La Notholaena Nivea, Cuti-Cuti, es


una planta
practicamente atxica (segn nuestros estudios de
toxicidad aguda evaluados), siguiendo los criterios de
Williams.

2) El extracto metanlico de Notholaena Nvea Cuti-Cuti


mostr un buen efecto hipoglicemiente y prevtivo de l
hiperglicemia inducida por aloxano.
3) El extracto metanlico de Notholaena Nivea Cu ti-Cuti ,
mostr un buen efecto reductor de los 'nive les de
colesterol y triglicridos plasmticos, incre mentados
por el aloxano.
4) En la evaluacin fitoqumica de este extracto se
encontr la presencia de: flavonoides , compuestos
fenlicos, taninos, alcaloides, leucoantocianidinas.
Observndose la presencia de Rutina y Quercetina
confirmados por TLC, HPLC e IR, en el extracto
metanlico de Cuti-Cuti, los cuales podran ejercer un
efecto hipoglicemiante, no descartndose la par
ticipacin de otros principios activos presentes.
5) De Notholaena Nvea se aisl un principio activo CH-2,
con el cual se siguen realizando investiga ciones para
elucidar su estructura qumica por medio de tcnicas
especiales y evaluar su actividad farmacolgica.
Benjamn Castaeda C. Facultad de
Medicina Humana
Universidad de San Martn de Forres
Agradecimiento
Expresamos nuestro reconocimiento y agradecimien to al
Dr. Ricardo Reyes Chilpa de la Universidad Autnoma de
Mxico, por el apoyo prestado para realizar los anlisis de
IR, RMNHl ; a la Msc. Anamara Muoz y al Tec. M.
Edwin Zarzosa Norabuena , por los anlisis bioqumicos
realizados.

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