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ACTUALIZACIN
Palabras Clave:
Resumen
- PTH (paratohormonas)
La homeostasis del calcio y del fsforo es controlada por influjos bidireccionales en intestino, hueso y rin. Ambos son fundamentales para las funciones celulares y la mineralizacin sea, siendo
su homeostasis controlada por factores sistmicos y locales entre los que se encuentran la PTH,
vitamina D y el eje FGF23-Klotho. El balance de calcio del organismo depende de los depsitos corporales que estarn en funcin de la absorcin intestinal, excrecin renal y remodelado seo. El
balance clcico es modificado por el crecimiento, envejecimiento y enfermedades hereditarias o
adquiridas. Las acciones de la PTH y el 1,25OHD son bien conocidas. A estas se ha unido el FGF23
involucrado en la regulacin de la homeostasis del fosfato, y que acta a nivel renal mediante su
unin al complejo Klotho-FGFR1. El exceso y las deficiencias de FGF23 dan lugar a un cuadro de
enfermedades con hipofosfatatemia e hiperfosfatemia.
- 1,25(OH)D (calcitriol)
- FGF23 (factor de crecimiento
fibroblasto)
- Remodelado seo
- Homeostasis mineral
Keywords:
Abstract
- PTH (patathormone)
Calcium and phosphorus homeostasis is controlled by bidirectional fluxes at intestinal, kidney and
bone. Both are necessary for cellular functions, bone mineralization, and their homeostasis is
controlled by systemic and local factors like PTH, vitamin D and FGF23-Klotho axis. Calcium
balance depend ends of body deposits, related to intestinal absorption, renal excretion and bone
remodeling. Bone balance is modifying by growth, aging and hereditary of acquired diseases. PTH
and 1,25OHD actions are well known, and recently FGF23 have been implicated in phosphate
regulation; it acts at renal level by union to Klotho-FGFR1 complex. The excess and deficiency of
FGF23 raise disease with hypo and hyperphosphatemia.
Introduccin
El calcio y el fsforo son el quinto y el sexto elemento ms
abundante del cuerpo humano, representando el 2 y el 1%
respectivamente del peso total. Con relacin al calcio, esto viene a significar que un adulto sano de 70 kg tiene alrededor de
1.300 g, de los cuales menos de 8 se encuentran en los tejidos
blandos y lquidos tisulares, y el resto en el esqueleto (tabla 1).
El organismo necesita disponer constantemente de calcio (fig. 1) para diversas reacciones, incluyendo la coagula-
cin, molculas de adhesin y el papel de numerosas protenas que modulan la excitabilidad neuronal y, en general, para
muchas funciones intracelulares. En cuanto al fsforo (fig. 2),
se seala que aproximadamente hay 700 g en el adulto, de los
cuales el 85% se localiza en el esqueleto, y el resto en tejidos
blandos y lquidos tisulares1.
Estos dos elementos se encuentran asociados en el ser
humano para constituir tejido seo, al que dan su rigidez en
forma de fosfato clcico en fase slida. La evolucin de los
organismos de los mares a la tierra habra requerido una esMedicine. 2012;11(16):925-33 925
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Calcio
Fsforo
1.300
99
700
85
15
Esqueleto
500 mg
500 mg
Sangre
900 mg
300 mg
125 mg
Ingesta
1.000 mg
10.000
9.800 mg
Rin
180 mg
Orina
Intestino
825 mg
Fig. 1. Balance del calcio en el organismo.
300 mg
Sangre
800 mg
Ingesta
1.200 mg
400 mg
600 mg
5.200 mg
Rin
800 mg
Orina
Intestino
400 mg
Fig. 2. Balance de fsforo en el organismo.
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El esqueleto adulto
Desde el punto de vista estructural, el 80% es hueso cortical
y el 20% trabecular. La proporcin de ambos es muy variable
a lo largo de los diferentes huesos del organismo, una cuarta
parte cortical y tres cuartas partes trabecular en las vrtebras,
frente a aproximadamente la mitad de ambos en la difisis
radial.
Aunque ambos estn compuestos del mismo tipo celular, el 80-90% del hueso cortical est calcificado, lo que le
da mayor dureza, frente a un 15-25% del trabecular que
contiene mayor cantidad de mdula sea, vasos sanguneos
y tejido conectivo. Por tanto, el hueso trabecular viene a
tener una funcin ms metablica, mientras que el hueso
cortical cumple con las funciones protectoras y mecnicas
en mayor proporcin. En general, las difisis de los huesos
largos se componen sobre todo de hueso cortical, mientras
que en las metfisis y epfisis hay ms trabecular, con una
cortical que lo rodea ms fina. El hueso cortical es menos activo metablicamente que el hueso trabecular. El recambio seo
se estima entre un 2-3% anual en el hueso cortical y muy
superior en el trabecular (5 veces ms), probablemente en
relacin con su mayor implicacin en el metabolismo mineral.
Eje paratohormona-vitamina D
La funcin principal del eje PTH-vitamina D es el mantenimiento de los niveles sricos de calcio dentro de estrechos
lmites, a travs de la estimulacin de la produccin de
1,25(OH)D y disminucin de la excrecin urinaria de calcio
por la hormona PTH. La PTH tambin favorece la salida de
calcio del hueso, ya que estimula la resorcin sea. La PTH
es un polipptido de 84 aminocidos, sintetizado en las clulas de la glndula paratiroides. La secrecin de esta hormona
es regulada por un CaSR localizado en las glndulas paratiroideas, que responde a una disminucin del calcio srico
ionizado, aumentando la secrecin de PTH.
La vitamina D (fig. 3) es un esteroide liposoluble presente en la dieta (vitamina D2) y que tambin puede ser sintetizada en la piel (vitamina D3) a partir del 7 dehidrocolesterol
por la accin de la luz ultravioleta que escinde el anillo B
para dar lugar a la previtamina D3. Esta puede, en parte, ser
transformada a taquisterol y lumisterol por la persistencia
solar. Este compuesto es removido de la piel y transportado
en la sangre por una protena (DBP) principalmente (85%),
y en menor cantidad por la albmina (15%), sufriendo luego
varias transformaciones metablicas.
El hgado metaboliza la vitamina D de origen drmico o
por ingestin oral a calcidiol o 25(OH)D por hidroxilacin en
posicin 25 (25 hidroxilasa/CYP27B1) que es la forma ms
cuantiosa circulante de los metabolitos, y posteriormente llega
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Piel
Vitamina D
Alimentos
25 hidroxivitamina D
24 hidroxilasa
(CYP24A1)
1 hidroxilasa
(CYP28B1)
24, 25-dihidroxivitamina D
1,25 dihidroxivitamina D
24 hidroxilasa
(CYP24A1)
1, 24, 25 trihidroxivitamina D
Acciones
biolgicas
Aunque inicialmente, en el recin nacido, la absorcin intestinal de calcio depende sobre todo de la difusin pasiva, y no
es un proceso mediado por el 1,25(OH)D, durante el crecimiento van apareciendo los VDR y pasa a predominar el
mecanismo activo. A partir de los 60 aos, la eficacia del
transporte inducido por esta vitamina disminuye.
La principal accin del 1,25(OH)D es aumentar la absorcin de calcio intestinal en situaciones de ingesta normal y
baja. El efecto es mediado por la regulacin de los canales
epiteliales de calcio (TRPV6) en la membrana apical. Una
vez en el interior celular, el calcio es transportado hacia el
lado basal de la membrana ligado a una protena especfica
(calbinding-K9k), y enviado al espacio extracelular y a la sangre mediante una bomba en la membrana celular (Ca2+ATP asa)7.
En la zona renal
Aproximadamente, el 50% del calcio ionizado (Ca2+) libre es
filtrado por el glomrulo, siendo el 85% reabsorbido por un
proceso pasivo. El Ca2+ restante tiene un proceso de reabsorcin activa a nivel de la nefrona distal, muy similar al referido
en el intestino. En el animal de experimentacin se ha podido demostrar que la inactivacin de TRPV5 disminuye la
reabsorcin renal de calcio, induciendo hipercalciuria intensa. Es necesaria la integridad de la protena Klotho (vase
ms adelante) que potencia la actividad de TRPV5 a travs
de asociarla a la membrana plasmtica y aumentando esta
reabsorcin. Los animales desprovistos de Klotho acusan
prdida renal de calcio.
Una vez filtrado el calcio, entra en las clulas epiteliales
tubulares y de conexin a travs de los canales TRPV5, siendo transportado por una calbinding-Dk28k protena, hasta su
liberacin a la sangre mediante la bomba Ca2+-ATPasa y el
intercambiador Na+/Ca2+ de la membrana basolateral celular. Se ha podido demostrar que los canales TRPV5 actan
como controladores de esta reabsorcin activa tubular.
La PTH estimula la reabsorcin de calcio por las clulas
distales a travs de aumentar la sntesis de 1,25(OH)D2 por
las clulas del tbulo renal. Esta ltima, mediante su ligazn
a los receptores VDR, incrementa las protenas involucradas
en el transporte de calcio, con el consiguiente incremento de
la reabsorcin de calcio en el tbulo renal distal. La formacin de 1,25(OH)D a nivel renal es tambin regulada por el
fosfato; la deplecin de fosfato tiende a incrementar la produccin renal de este metabolito, y la sobrecarga de fosfato a
disminuirla. A su vez, esta disminucin en la formacin de
1,25(OH)D conlleva a limitar la absorcin de fosfato en el
intestino y, por tanto, sirve de proteccin8.
En el intestino
De una ingesta media de 1.000 mg de calcio diarios, se estima que pueden absorberse unos 300 mg como mximo, siendo favorecido por el pH cido para solubilizar las sales minerales. Su absorcin se realiza por un mecanismo pasivo y
activo. El mecanismo activo energtico provee un medio eficiente de la absorcin de este ion, y tiene lugar predominantemente en el duodeno, regulado por el 1,25(OH)D. El mecanismo pasivo por difusin dependiente de la concentracin
no requiere energa, y se realiza a travs de todo el intestino.
En la zona sea
La PTH estimula la resorcin sea, siendo uno de los mecanismos bsicos para la homeostasis clcica, sobre todo en
condiciones de hipocalcemia. La estimulacin de la resorcin sea por los osteoclastos es realizada indirectamente, a
travs de un efecto primario sobre los osteoblastos.
En los osteoblastos, la PTH estimula la salida de calcio y
fsforo estimulando el RANKL (receptor activator of nuclear
factor-kB ligand) que a su vez favorece la diferenciacin y proliferacin de los osteoclastos. Se ha demostrado que el pp-
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Corazn
Paratiroides
Cerebro
Timo
Bazo
FGF23
Eje FGF23-Klotho
Este eje FGF23 (fibroblast growth factor)-Klotho es responsable con el eje PTH-vitamina D de la regulacin mineral9. El
FGF23 producido sobre todo por los osteoblastos y osteocitos acta a nivel renal regulando el manejo tubular del fsforo y el metabolismo de la vitamina D. Implica, en primer
lugar, la llegada al rin de una seal fosfatrica emanada del
hueso, para coordinar el flujo de fsforo y, en segundo lugar,
la existencia de un sistema contrarregulatorio que protege al
organismo de los excesivos niveles de 1,25(OH)D, mediante
la supresin de su produccin renal, a la vez que incrementa
su catabolismo (fig. 4).
La familia FGF se origina a partir del gen Fgf que comprende 22 pptidos, aunque en los seres humanos est ausente el Fgf15. Se conocen 3 grupos de acuerdo con su mecanismo: a) subfamilia intracelular que emite slo seales a
ese nivel; b) subfamilia cannica con respuestas biolgicas
a travs de la activacin de una tiroxina cinasa FGFR que
tiene el sulfato de heparina como cofactor y c) subfamilia
endocrina que acta como factor endocrino sistmico.
Recientemente se ha conocido que pueden requerir cofactores para expresar su accin biolgica. As, para el FGF
15/19, involucrado en la regulacin del metabolismo de los
cidos biliares se postula el -Klotho, y en el caso del
FGF23 que interviene en la regulacin de los niveles de
fsforo y vitamina D, el cofactor necesario es el -Klotho.
El FGF23 es producido por un gen localizado en el cromosoma humano 12, compuesto de 3 exones y dos intrones
que codifican un polipptido de 251 aminocidos. Despus
del clivaje de la secuencia hidrofbica de 24 aminocidos,
circula en la sangre como forma activa con la secuencia
completa y otra inactiva que carece de los 73 aminocidos
de extremo carboxiterminal (necesarios para interaccionar
con el cofactor -Klotho).
Cofactor Klotho
Es una protena transmembrana, con un dominio transmembrana carboxiterminal que ancla la protena a la membrana y
Tbulo proximal
Capilar
Tbulo distal
Fig. 5. Klotho segregado por las clulas tubulares y por va hematgena, acta como correceptor de FGF3 induciendo fosfaturia. A su vez tiene efecto
auto y paracrino en las clulas tubulares. Modificada de Huang CL10.
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Regulacin de FGF23
El 1,25(OH)D tiene efectos estimulatorios sobre la expresin de Fgf23 a nivel seo. Los animales desprovistos de receptores de vitamina D no responden al estmulo de
1,25(OH)D sobre la FGF23 y el fosfato. El fosfato de la dieta es otro regulador importante de la secrecin de FGF23.
La depravacin de fosfatos en la dieta es capaz de reducir los
niveles de FGF23 en menos de 48 horas. En cambio, el papel
de la PTH en su regulacin es controvertido. La accin fisiolgica mejor caracterizada del FGF23 es la contrarregulacin de la vitamina D. Las acciones en las que se involucra
esta protena son: a) inhibira la internalizacin de los canales
de calcio en la superficie celular (TRPV5), mecanismos necesarios para la reabsorcin tubular; b) potencia la accin del
1,25(OH)D en la reabsorcin a travs de estabilizar al
TRPV5 y c) FGF23 con -Klotho formara un complejo heteromrico que estimulara la cascada protena-cinasa mitgeno-activada. A travs de esta interaccin se pondran en
marcha una gran variedad de vas intracelulares.
Las principales acciones fisiolgicas de FGF23 se llevan
a cabo a travs del rin: el exceso de FGF23 producira
hipofosfatemia, alteracin del metabolismo de la vitamina D,
defectos en el crecimiento, y raquitismo/osteomalacia; en
cambio, su defecto dara como resultado hiperfosfatemia, exceso de 1,25(OH)D y calcificaciones de tejidos blandos. El
FGF 23 podra reducir los niveles de 1,25(OH)D a travs de
inhibir la 1 -hidroxilasa (Cyp27b1) y estimular a la vez la 24
hidroxilasa (Cyp24a1) a nivel tubular.
Se va conociendo que la produccin de FGF23 por las
clulas seas es tambin regulada por factores locales (PHEX
y Dmp1). PHEX es un factor cuya expresin es crtica en el
hueso, la delecin de PHEX induce en el ratn un fenotipo
afn al raquitismo hipofosfatmico.
Enfermedades por alteraciones de FGF23
Desde que se identific este factor, se ha observado que hay
un aumento de FGF23 en enfermedades como el raquitismo
hipofosfatmico ligado al cromosoma X, en el raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante y el raquitismo hipofosfatmico autosmico recesivo, habindose localizado el
defecto en los genes responsables, PHEX, FGF23 y DMP1,
respectivamente. Recientemente, se han descrito niveles elevados de FGF23 en pacientes con displasia osteoglofnica,
causada por mutaciones en el FGF1 y en la condrodisplasia
tipo Jansen, en la que hay una mutacin del PTHR1, todos
ellos con hipofosfatemia12.
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Mecanismos de la hipofosfatemia.
Enfermedades metablicas adquiridas
y genticas
La hipofosfatemia moderada no suele tener una significacin
clnica; en cambio, cuando es severa puede llegar a causar
rabdomiolisis, insuficiencia respiratoria, hemlisis y disfuncin ventricular izquierda, requiriendo un adecuado tratamiento. Se estima que aproximadamente el 2% de los pacientes hospitalizados pueden tener hipofosfatemia debido a
mltiples mecanismos22.
Disminucin en la ingesta de fsforo
Es una situacin excepcional descrita en pacientes con malabsorcin y quelantes de fosfatos.
Redistribucin del fsforo
En la alcalosis respiratoria y en la realimentacin de pacientes desnutridos se ha descrito esta hipofosfatemia por redistribucin, debido a que el aumento del pH induce las vas
glucolticas, con produccin de fosfatos glucosados que ocasionan la entrada intracelular del fsforo.
Aumento en la excrecin urinaria del fsforo
Se da en algunos pacientes con hiperparatiroidismo primario. La PTH promueve la internalizacin de los cotransportadores NaPi-2 con su consiguiente degradacin, disminuyendo por tanto su capacidad de transporte.
Otras enfermedades que deben ser consideradas al realizar el diagnstico de hipofosfatemia de origen renal incluyen: hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH), el raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante y los tumores
con osteomalacia asociada y la displasia fibrosa.
El raquitismo hipofosfatmico ligado al cromosoma X
parece estar causado por una incapacidad del PHEX en metabolizar al factor FGF23 (fosfatrico). En el raquitismo autosmico dominante hipofosfatmico descrito con mutacin
en FGF23, hay un efecto similar. Finalmente, tambin se han
descrito tumores de origen mesenquimatoso, que pueden
producir excesivas cantidades de FGF23 con fosfaturia muy
Conclusiones
El calcio y el fsforo son elementos esenciales para muchos
procesos del organismo, adems de componentes bsicos de
la mineralizacin sea. Un control estrecho es necesario para la
supervivencia que se lleva a cabo por la regulacin a nivel
renal, intestinal y seo, y la intervencin de varios favores
como la vitamina D, PTH y nuevos participantes como el
sistema FGF23-Klotho. La identificacin de FGF23 confirma la existencia de un sistema regulador del fosfato independiente de la PTH. El factor FGF23 acta como hormona
fosfatrica independiente que regula los cotransportadores
renales sodio/fosfatos y calcio. En el rin, el factor Klotho
media la excrecin de fosfato y el feedback negativo sobre la
sntesis de 1,25(OH)D.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
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16. Hebert SC, Brown EM, Harris HW. Role of the Ca -sensing receptor
rectly acontrol osteoblast function in the absence of calciotropic hormones. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:4140-5145.
19.
Krishnamra N, Angkanaporn K, Deenoi T. Comparison of calcium ab
sortpive and secretory capacities of segments of intacto r functionally
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ACTUALIZACIN
Hipercalcemia
G. Martnez Daz-Guerra, M. Partida y F. Hawkins
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa. Facultad de Medicina.
Universidad Complutense de Madrid. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hipercalcemia
La causa ms frecuente de hipercalcemia en el paciente ambulatorio es el hiperparatiroidismo primario, generalmente producido por un adenoma paratiroideo productor de PTH. La hipercalcemia
tumoral maligna se da en el 10-20% de los pacientes con cncer, y es la causa ms frecuente de
hipercalcemia en pacientes hospitalizados. Numerosos factores de crecimiento y citocinas intervienen en la hipercalcemia tumoral maligna, siendo los ms importantes el pptido relacionado
con la PTH (PTHrp), el ligando del receptor-activador del factor nuclear kappa B (RANK-L) y el
transforming growth factor- (TGF-).
La determinacin de niveles sricos de PTH intacta (PTHi) permite diferenciar de forma fiable la
hipercalcemia maligna del hiperparatiroidismo primario. La hipercalcemia hipocalcirica familiar
es un trastorno raro, con el que se debe plantear el diagnstico diferencial en casos de hipercalcemia leve, asintomtica, que presentan hipocalciuria (CCCr < 0,02) y PTH normal o aumentada.
El tratamiento de la hipercalcemia severa, generalmente maligna, debe instaurarse de forma urgente, y requiere la administracin de aminobifosfonatos (zoledronato) por va intravenosa. El tratamiento de eleccin en el hiperparatiroidismo primario es quirrgico (paratiroidectoma). En casos
seleccionados, puede recurrirse al tratamiento con moduladores alostricos que aumentan la sensibilidad del receptor-sensor de calcio (CaSR) al calcio extracelular (cinacalcet).
- Hiperparatiroidismo
- PTH
- PTHrp
- TGF-
- RANK-L
Keywords:
- Hypercalcemia
- Hyperparathyroidism
- PTH
- PTHrp
- TGF-
- RANK-L
Abstract
Hypercalcemia
The most common cause of hypercalcemia in the outpatient is primary hyperparathyroidism and it
is usually caused by a parathyroid adenoma producing PTH. The malignant tumor hypercalcemia
occurs in 10-20% of patients with cancer, and is the most common cause of hypercalcemia in
hospitalized patients. Numerous growth factors and cytokines are involved in malignant
hypercalcemia of malignancy, the most important being the PTH-related peptide (PTHrP), the
ligand-receptor activator of nuclear factor kappa B (RANK-L), and transforming growth factor-
(TGF-).
The determination of serum intact PTH (iPTH) reliably differentiates malignant hypercalcemia of
primary hyperparathyroidism. Familial hypocalciuric hypercalcemia is a rare disorder, with which
should be considered in the differential diagnosis of mild, asymptomatic hypercalcemia cases, who
have hypocalciuria (CCCR < 0.02), and normal or increased PTH.
Treatment of severe hypercalcemia, usually malignant, must be initiated on an urgent basis, and
requires the administration of aminobisphosphonates (zoledronate) intravenously. The treatment of
choice in primary hyperparathyroidism is surgical (parathyroidectomy). In selected cases,
treatment may include allosteric modulators that increase the sensitivity of the calcium-sensing
receptor (CaSR) to extracellular calcium (cinacalcet).
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HIPERCALCEMIA
Definicin
La hipercalcemia se define como una concentracin de calcio srico total, ajustado por protenas, superior a 10,2 mg/dl
(o 2,55 mmol/l) en adultos. El calcio inico refleja con ms
precisin la concentracin de calcio, siendo los niveles normales en plasma entre 1,12-1,23 mmol/l. Las causas ms frecuentes de hipercalcemia (ms del 90%) son el hiperparatiroidismo primario (HPP) y las neoplasias malignas.
TABLA 1
Causas de hipercalcemia
Hiperparatiroidismo primario
Espordico
Asociado a neoplasia endocrina mltiple (MEN 1, MEN 2A)
Familiar
Asociado al trasplante renal
Hipercalcemia maligna
Hipercalcemia humoral maligna
Tumores slidos con osteolisis local (mama, pulmn, rin)
Etiopatogenia
La hipercalcemia se produce cuando la entrada de calcio en
la circulacin general excede a su excrecin en orina y su
depsito en la matriz sea. Esta situacin puede darse a travs de tres mecanismos:
1. Absorcin aumentada de calcio en el intestino.
2. Aumento en la resorcin (destruccin sea), lo que
moviliza calcio a la circulacin general.
3. Aumento en la reabsorcin tubular renal de calcio, lo
que puede reflejarse en una disminucin en su eliminacin
renal.
En algunas causas de hipercalcemia, se produce ms de
un mecanismo de los sealados, e incluso los tres (por ejemplo, en el HPP).
Las causas de hipercalcemia pueden ser muy variadas.
Desde un punto de vista prctico, conviene recordar que ms
del 90% de los casos de hipercalcemia se deben a dos problemas: hipercalcemia maligna e HPP. Dado que la segunda est
mediada por un aumento en la hormona paratiroidea (PTH),
mientras que la primera es independiente de la PTH, resulta
til clasificar las causas de hipercalcemia en PTH-dependientes y PTH-independientes (tabla 1).
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HIPERCALCEMIA
Diferenciacin
MMPs
H+
Wnt
Osteoclasto
Osteoblasto
TGF- latente
Resorcin sea
Fig. 2. Papel del TGF- liberado de la matriz sea durante la resorcin sea inducida por las clulas del
mieloma mltiple. Efecto estimulador sobre el crecimiento del mieloma, y efecto inhibidor sobre la diferenciacin de osteoblastos.
Otras
En la tirotoxicosis puede existir
una leve hipercalcemia hasta en el
20% de los pacientes, debido a un
aumento de la resorcin sea mediada por las hormonas tiroideas,
que se normaliza tras la correccin
del hipertiroidismo. Puede existir
tambin hipercalcemia leve en la
inmovilizacin, la enfermedad de
Paget, la hipervitaminosis A o la
administracin de cido retinoico
que induce aumentos en los niveles
de IL-6, que aumenta la resorcin
sea y provoca la hipercalcemia.
Aumento en la absorcin
intestinal de calcio
El calcio se absorbe, mayoritariamente en el intestino delgado proximal, por un mecanismo de transporte activo a travs
del enterocito estimulado sobre todo por el calcitriol, aunque
tambin influyen los niveles de 25(OH) vitamina D (calcidiol). Un aumento de los niveles sricos de 25(OH) vitamina
D de 20 a 32 ng/ml determina un aumento de la absorcin
intestinal de calcio de 45-65%. Con ingestas mayores de calcio oral, toma ms importancia la absorcin pasiva por va
paracelular.
Hipervitaminosis D
Caracterizada por niveles plasmticos aumentados de calcidiol o calcitriol puede producir hipercalcemia por aumento
en la absorcin intestinal de calcio. En la intoxicacin por
vitamina D, esto se produce por una ingesta excesiva de vitamina D, calcidiol o calcitriol. Esta situacin se da en ocasiones en pacientes en tratamiento con calcitriol por hipocalcemia (por ejemplo, en el hipoparatiroidismo crnico) o en el
tratamiento del hiperparatiroidismo secundario de la insuficiencia renal. Recientemente se han introducido frmacos
activadores selectivos del receptor de vitamina D (paricalcitol) para la prevencin y tratamiento del hiperparatiroidismo
secundario de la insuficiencia renal crnica, en los que el
riesgo de hipercalcemia es menor que con el calcitriol. En
raras ocasiones, se produce un aumento en la produccin endgena de 1,25(OH2) vitamina D independiente de la PTH,
como ocurre en algunos linfomas (ver ms arriba) y enfermedades granulomatosas crnicas como la sarcoidosis o, ms
raramente, la granulomatosis de Wegener.
Ingesta aumentada de calcio
Es una causa poco frecuente de hipercalcemia, debido a que la
elevacin inicial del calcio srico inhibe la liberacin de PTH
y la sntesis de calcitriol. Sin embargo, s puede producirse
Medicine. 2012;11(16):934-43 937
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hipercalcemia si existe una disminucin en la excrecin urinaria de calcio de forma simultnea al aumento de la ingesta. En
la insuficiencia renal crnica, puede observarse hipercalcemia
durante el tratamiento con carbonato clcico y calcitriol (u
otras formas de anlogos de vitamina D como paracalcitol).
En el sndrome leche-alcalinos se produce hipercalcemia por alta
ingesta de leche o ms frecuentemente carbonato clcico, produciendo hipercalcemia y alcalosis metablica. Esta ltima
agrava la hipercalcemia, ya que estimula directamente la reabsorcin tubular de calcio, disminuyendo su excrecin urinaria.
La cantidad de calcio diaria necesaria para causar este sndrome es superior a los 3 gramos. Puede producirse insuficiencia
renal secundaria a la hipercalcemia y nefrocalcinosis, pudiendo retornar a la normalidad tras suspender el consumo de leche o carbonato clcico.
Otras causas
Hipercalcemia hipocalcirica familiar
La hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF) es un trastorno autosmico dominante caracterizado por hipercalcemia moderada, generalmente asintomtica, junto con relativa
hipocalciuria en relacin con la hipercalcemia. La base molecular es una mutacin inactivadora heterocigota del receptor-sensor de calcio (CaSR).
Hasta el momento, se han identificado cerca de 200 mutaciones en el gen CASR (pueden consultarse en http://www.
CASRdb.mcgill.ca). El hiperparatiroidismo neonatal severo
(NSHPT) es una forma de hipercalcemia neonatal grave de
herencia autosmica recesiva debida a mutaciones inactivadoras homocigotas del gen CASR.
Los heterocigotos para esta mutacin presentan una capacidad disminuida del CaSR a nivel de la porcin cortical
gruesa del asa ascendente de Henle, que les impide detectar
adecuadamente las concentraciones de calcio en el fluido extracelular, lo que determina un aumento en la reabsorcin
tubular de calcio y de magnesio que provoca la hipercalcemia. El mismo defecto del sensor a nivel de las glndulas
paratiroides produce un desplazamiento a la derecha de la
curva sigmoidea que relaciona la PTH con el calcio inico,
debido a una elevacin del set-point (concentracin de calcio
en la que la secrecin de calcio es la mitad de la mxima). Los
individuos con HHF tienen mayores concentraciones de
PTH para una concentracin plasmtica de calcio determinada, y son necesarias mayores concentraciones de calcio
para suprimir la secrecin de PTH. Esto hace que la concentracin de PTH srica sea inapropiadamente normal para el
nivel de hipercalcemia3.
La prevalencia de la HHF es desconocida, aunque se
estima entre 1:10.000 y 1:100.000. No obstante, podra ser
mayor debido a la existencia de casos ndice no detectados
y sus familiares. A pesar de su rareza, la importancia de
identificar este trastorno radica en que puede confundirse
fcilmente su diagnstico con el HPP pero, a diferencia de
este, el tratamiento quirrgico (paratiroidectoma) no est
indicado ni es curativo. Se ha estimado que hasta un 23%
de las paratiroidectomas no curativas podran deberse a
HHF4.
Frmacos
Las tiacidas disminuyen la excrecin urinaria de calcio, aumentando su reabsorcin tubular. Aunque, en condiciones
normales, esto no suele bastar para producir hipercalcemia,
s puede hacerlo cuando adems existe un aumento en la resorcin sea, como ocurre en el HPP.
El carbonato de litio, en dosis de 900-1.500 mg/da, se ha
asociado infrecuentemente con hipercalcemia (5%). El litio
puede reducir el aclaramiento de calcio y tambin alterar el
set-point de secrecin de PTH, de forma que son necesarios
niveles ms altos de calcio para suprimir la secrecin de
PTH. Generalmente se corrige despus de suspender el frmaco, aunque como en el caso de las tiacidas, puede desenmascarar un HPP leve, previamente no conocido.
La PTH 1-84 o el fragmento PTH 1-34 (teriparatide), utilizados en el tratamiento de la osteoporosis, pueden asociarse con leve hipercalcemia que desaparece varias horas despus de la dosis.
Manifestaciones clnicas
Los sntomas varan y dependen tanto de la concentracin
absoluta de calcio como de la velocidad de incremento del
calcio srico. Hipercalcemias leves (menos de 11 mg/dl) o
moderadas (11-12 mg/dl) pueden tener pocos sntomas o ser
asintomticas, mientras que las hipercalcemias severas (ms
de 14 mg/dl), prcticamente siempre son sintomticas.
Los sntomas tambin pueden reflejar la causa de la hipercalcemia como determinadas condiciones clnicas intercurrentes. En pacientes ancianos o crticamente enfermos,
los sntomas pueden ser ms prominentes con pequeos incrementos de la calcemia.
La hipercalcemia habitualmente produce manifestaciones
neuromusculares, gastrointestinales y renales (tabla 2). La hipercalcemia grave suele ser el resultado de un crculo vicioso
(fig. 3). La anorexia, nuseas y vmitos y dificultad para concentrar la orina provocan deshidratacin y alteracin del nivel de conciencia. Esto promueve la inmovilizacin y, a su
vez, empeoramiento de la hipercalcemia. En el caso de la
hipercalcemia maligna, los signos y sntomas incluyen los del
tumor maligno responsable de la hipercalcemia, que en esta
fase suele estar en estadios avanzados.
La hipercalcemia aguda sintomtica (crisis hipercalcmica),
se caracteriza por anorexia, nuseas, vmitos, poliuria, polidipsia, deshidratacin, debilidad y confusin que pueden llegar al estupor o al coma, y es la forma de presentacin ms
habitual de la hipercalcemia maligna. Ms raramente, es la
forma de presentacin de un HPP, por ejemplo, por carcinoma paratiroideo. Se considera una emergencia mdica.
La hipercalcemia crnica puede manifestarse como estreimiento crnico, dispepsia, pancreatitis, nefrolitiasis y/o nefrocalcinosis. En el momento actual, la forma de presentacin ms frecuente (80%) del HPP es la asintomtica,
tpicamente con hipercalcemia leve-moderada (menos de 12
mg/dl) a veces intermitente. Ocasionalmente, puede encontrarse en los antecedentes un episodio de litiasis renoureteral
reciente, o incluso en el pasado. Los adenomas paratiroideos
suelen ser pequeos, pero en ocasiones adenomas muy gran-
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HIPERCALCEMIA
TABLA 2
Letargia, somnolencia
Confusin, desorientacin
Hipercalcemia
Anorexia, naseas,
vmitos
Excrecin de Ca
Contraccin del volumen ECF
Diagnstico
Evaluacin clnica
La historia familiar, presencia o ausencia de sntomas, la exploracin fsica completa y el interrogatorio acerca de frma-
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HP primario (HPP)
Calcio srico
Calciuria
(mg/24 horas)
200
CCCr
25 (OH)D
N, N
(< 20 pg/ml)
HHF
N, (15-20%)
(< 100)
< 0,01
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HIPERCALCEMIA
CCCr 0,020
Hiperparatiroidismo
primario
Mutacin CASR ?
Positiva
Negativa
Hipercalcemia
Hipocalcirica
Familiar
Pruebas de imagen
No deben realizarse hasta no haber orientado la causa de la
hipercalcemia. Si se confirma un HPP, puede ser necesario
realizar ecografa o TC renal para excluir una nefrolitiasis o
nefrocalcinosis en pacientes aparentemente asintomticos.
En el HPP debe realizarse una densitometra sea (lumbar, femoral y de tercio distal del radio), para evaluar el alcance de la osteopenia u osteoporosis. En un estudio comparativo de la densidad mineral sea (DMO) en 63 sujetos con
HHF y 121 sujetos con HPP, la DMO en el antebrazo expresada como Z-score estaba significativamente disminuida en
los pacientes con HPP frente a la HHF6.
La realizacin rutinaria de series radiolgicas seas no se
aconseja en el momento actual, ya que la incidencia de ostetis fibrosa qustica slo se encuentra en un 5% de los HPP.
Las tcnicas de localizacin prequirrgica (ecografa paratiroidea o gammagrafa paratiroidea con MIBI-Tc) son especialmente tiles en caso de necesidad de reintervencin, o en
caso de ciruga mnimamente invasiva.
En la hipercalcemia maligna, el estudio radiolgico (TC,
resonancia magntica [RM], tomografa por emisin de positrones [PET] TC) ser el indicado para el tratamiento del
tumor de base. En caso de neoplasia maligna previamente no
conocida, el estudio se orientar en funcin de la malignidad
Tratamiento de la hipercalcemia
Los pacientes con hipercalcemia asintomtica o con sntomas leves, tpicamente con calcemias menores de 12 mg/dl,
no requieren tratamiento urgente, y la actitud teraputica va
destinada a la correccin de la causa responsable de la hipercalcemia. Deben aconsejarse medidas que eviten el agravamiento de la hipercalcemia, tales como eliminar frmacos
como tiacidas o litio, evitar la inmovilizacin prolongada, la
ingesta de calcio superior a 1.000 mg/d y mantener una adecuada hidratacin (mnimo 1,5 a 2 litros de agua diarios).
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severa, insuficiencia renal y cardaca, en quienes la hidratacin intravenosa no es segura. En pacientes sin fallo renal se
requieren soluciones dializantes que prevengan la hipofosfatemia.
Zoledronato. Agente de eleccin en la hipercalcemia maligna. La administracin de 4 mg intravenosos durante al menos 15 minutos normaliza la calcemia hasta en el 88% de los
pacientes, con una duracin de este efecto hasta de 43 das7.
La eficacia de dosis de 4 u 8 mg es similar, recomendndose
la dosis de 4 mg por la menor toxicidad renal que presenta.
Nitrato de galio. Inhibe la resorcin sea mediada por osteoclastos, en parte por inhibicin de una bomba de protones
ATPasa dependiente situada en el borde en cepillo del osteoclasto, aunque sin inducir toxicidad celular. Adems parece inhibir la secrecin de PTH por clulas paratiroideas in
vitro. Es efectivo tanto en hipercalcemia PTHrp mediada
como en la no mediada, siendo ms potente que el pamidronato y calcitonina. Se administra en dosis de 200 mg/m2 al
da durante 5 das, logrando la normocalcemia en 10 das en
el 70% de los casos, con una duracin del efecto hasta de 2
semanas. Sus inconvenientes son el riesgo de nefrotoxicidad,
y la necesidad de infusin continua durante 5 das.
Otros tratamientos
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HIPERCALCEMIA
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
1. Sterling JA, Edwards JR, Martin TJ, Mundy G. Advances in the biology
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ACTUALIZACIN
Hipocalcemias
M. Calatayud Gutirrez y G. Allo Miguel
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa. Facultad de Medicina.
Universidad Complutense de Madrid. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hipocalcemia
- Hipoparatiroidismo
- Tetania
- Signo de Chovstek
- Signo de Trousseau
Keywords:
- Hypocalcemia
- Hypoparathyroidism
- Tetania
- Chovsteks sign
- Trousseaus sign
Abstract
Hypocalcemias
Hypocalcemia can be present in asymptomatic patient as a laboratory finding or as an important
event with impact in patient survival which requires rapid treatment. The severity depends of the
magnitude of hypocalcemia and the speed of the instauration. Tetany is the must characteristic
clinical sing of acute hypocalcemia. Deferent causes can intervene in the etiology of hypocalcemia
such as hypoparathyroidism, alteration in vitamin D metabolism, PTH resistance and magnesium
depletion.
To diagnose hypocalcemia serum calcium should be determinate which must be interpreted in
relation of serum albumin. Determination of PTH is the must important initial date for etiologic
diagnosis, other laboratory finding could be useful such as serum magnesium, creatinine,
phosphorus, vitamin D, etc.
The treatment for chronic hypocalcemia in asymptomatic patients should be make with calcium
and vitamin D orally. The objective is normalizing serum calcium without hypercalciuria.
Intravenous calcium follow to calcium and vitamin D orally must be necessary in the case of severe
acute hypocalcemia.
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HIPOCALCEMIAS
Definicin
Se define hipocalcemia como aquella situacin en la que el
calcio srico se encuentra por debajo del lmite inferior a la
normalidad (presencia de calcio srico total inferior a 8,5
mg/dl o de calcio inico inferior a 1,15 mmol/l). Se trata de
una situacin muy frecuente en la prctica clnica, tanto en la
actividad ambulatoria, como en el mbito hospitalario. Se
han publicado cifras de prevalencia de hasta el 18% en pacientes hospitalizados y del 85% en Unidades de Cuidados
Intensivos1. En cuanto a su repercusin clnica, la hipocalcemia presenta un amplio espectro que vara desde formas
asintomticas hasta otras que provocan graves alteraciones,
incluso con riesgo vital.
PTII
+
Produccin
1,25-OHVitamina D
Resorcin
sea
Absorcin de calcio
Reabsorcin
de calcio
1 alfa hidroxilasa
Etiologa
La PTH es la hormona ms importante en la regulacin de
la homeostasis del calcio. La hipocalcemia puede producirse
por secrecin insuficiente de PTH (como ocurre en el hipoparatiroidismo) o por otras causas, en cuyo caso se producir
un aumento compensador de PTH. As, se podrn dividir las
causas de la hipocalcemia en aquellas que presentan PTH
bajo o alto (tabla 1).
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Etiologa de la hipocalcemia
Hipocalcemia con PTH disminuida
Hipoparatiroidismo postquirrgico
Dficit de vitamina D
Pseudohipoparatiroidismo
Enfermedades infiltrativas
Metstasis osteoblsticas
Pancreatitis aguda
Alteracin en la produccin/secrecin
PTH: mutacin activadora CaSR
Otros procesos
Alteraciones en el magnesio
La hipomagnesemia puede ocasionar hipocalcemia por dos
vas diferentes. As, puede producir resistencia perifrica a la
accin de la PTH (cuando la concentracin de magnesio cae
por debajo de 1 mg/dl) o disminucin de la secrecin de PTH
en las hipomagnesemias ms intensas. Las causas ms habituales de hipomagnesemia son el alcoholismo crnico, los trastornos malabsortivos y el tratamiento con cisplatino. De igual
modo, la hipermagnesemia grave (concentracin de magnesio
por encima de 6 mg/dl) tambin puede ocasionar hipocalcemia por supresin de la secrecin de PTH, lo que se ha asociado al tratamiento con sulfato de magnesio en la eclampsia.
Transfusiones de sangre citratada
El citrato acta como quelante del calcio ionizado, por lo que
transfusiones de grandes cantidades de sangre citratada pueden derivar en hipocalcemia, en estos casos, el calcio plasmtico total puede aparecer en el rango de la normalidad, en
tanto que el ionizado estar descendido.
Frmacos
Son muchos los frmacos que pueden ocasionar hipocalcemia, pero los ms habituales son los que enumeramos a continuacin.
Pancreatitis aguda. La hipocalcemia se produce por la precipitacin de jabones de calcio en la cavidad abdominal.
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HIPOCALCEMIAS
Hipocalcemia facticia
Se trata de aquella debida a hipoalbuminemia frecuente en
pacientes con enfermedades crnicas, malnutricin, cirrosis,
etc. Tambin puede acontecer tras el uso de algunas formas
de contrastes con gadolinio por interferencia con el mtodo
colorimtrico que se utiliza para determinar el calcio, en este
caso, van a aparecer descendidos los niveles de calcio total,
sin que se vean afectados los niveles de calcio inico.
Sndrome del hueso hambriento
Debido a la recalcificacin del hueso que puede aparecer tras
una tiroidectoma en pacientes con tirotoxicosis o tras una
paratirodectoma por hiperparatirodismo. Se debe a la rpida
inhibicin del estmulo de la PTH sobre el hueso tras la ciruga, lo que va a estimular la formacin de hueso ocasionando un rpido aumento de la captura de minerales (calcio y
fsforo) por el mismo, con las consiguientes hipocalcemia e
hipofosforemia.
Manifestaciones clnicas
La hipocalcemia presenta una amplia gama de manifestaciones clnicas, desde formas asintomticas o con sntomas escasos y leves hasta situaciones de riesgo vital (tabla 2).
La gravedad de la clnica se correlaciona con la magnitud
y la rapidez de la instauracin de la hipocalcemia. En los
casos agudos predomina la sintomatologa neuromuscular,
neurolgica y cardiaca. Sin embargo, en la hipocalcemia crnica estos sntomas pueden no desencadenarse, incluso con
niveles muy bajos de calcio, o desencadenarse slo relacionados con una situacin que condicione una mayor demanda
de calcio como la gestacin, la lactancia o el uso de frmacos
hipocalcemiantes. Sin embargo, van a aparecer otras mani-
Hipocalcemia aguda
Manifestaciones neuromusculares
El rasgo ms tpico de la hipocalcemia es la tetania, que se
produce por la hiperexcitabilidad neuromuscular subyacente.
La tetania no suele aparecer a menos que la concentracin de
calcio srico disminuya por debajo de 7 mg/dl. En los casos
en los que la hipocalcemia se produzca de forma muy rpida
pueden aparecer manifestaciones de tetania con cifras mayores de calcio.
Los sntomas de tetania comienzan siendo leves, caracterizndose por la aparicin de parestesias periorales en manos
y pies. Pueden asociar otras alteraciones musculares como
mialgias y calambres en los miembros inferiores. El cuadro
puede progresar con aparicin de espasmos en manos y pies
(espasmo carpopedal) e incluso en otras localizaciones como
el cuello. La gravedad aumenta en el caso de que se desarrolle espasmo de la musculatura respiratoria y la glotis, pudiendo desarrollarse broncoespasmo y laringoespasmo.
En pacientes sin signos evidentes de tetania son necesarias maniobras que pongan en evidencia la existencia de irritabilidad neuromuscular. Estos son: el signo de Trousseau
(fig. 2), que consiste en la aparicin de espasmo carpiano
(flexin de la mueca y articulaciones metacarpofalngicas,
extensin de las articulaciones interfalngicas y abduccin
del primer dedo) tras provocar isquemia durante ms de 3
minutos insuflando el esfigmomanmetro por encima de la
presin sistlica; y el signo de Chvostek (fig. 3), consistente
en la contraccin de la musculatura facial ipsilateral al percutir el nervio facial por delante del conducto auditivo externo;
este signo est presente en un 10% de los sujetos con normocalcemia1.
TABLA 2
Hipocalcemia crnica
Calcificaciones ectpicas
Espasmo carpopedal
Signos de Trouseau y Chvostek
Laringoespasmo
Broncoespasmo
Convulsiones
Cataratas subcapsulares
Crisis focales
Pequeo mal
Gran mal
Alteraciones cardiacas
Alteraciones en la denticin
QT largo
Arritmias ventriculares
Insuficiencia cardiaca
Papiledema
Alteraciones psiquitricas
Psicosis
Depresin
Adaptada de Goltzman D12.
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Manifestaciones cardiovasculares
El cambio electrocardiogrfico ms habitual es la prolongacin del intervalo QT, que se asocia con un aumento de la
frecuencia de las arritmias. Pese a que las alteraciones electrocardiogrficas son relativamente frecuentes, la aparicin
de arritmias graves, como la fibrilacin ventricular o la torsades de Pointes, es un hallazgo poco habitual. Tambin se
han descrito casos de insuficiencia cardiaca que responden
adecuadamente con la reposicin de calcio.
Convulsiones
El desarrollo de convulsiones focales o en forma de gran mal
y pequeo mal puede aparecer en el contexto de una hipocalcemia aguda por el efecto de las bajas concentraciones de
calcio en el lquido cefalorraqudeo.
Manifestaciones psiquitricas
Los sntomas ms habituales son irritabilidad, ansiedad y depresin, y los menos frecuentes la aparicin de alucinaciones
o psicosis. Todos ellos se consideran reversibles con el tratamiento adecuado de la hipocalcemia.
Papiledema
Puede ocurrir en casos con hipocalcemia intensa, pudiendo
acompaarse de hipertensin intracraneal, y mejora al corregirse la hipocalcemia. En escasas ocasiones puede aparecer
un cuadro de neuritis ptica con disminucin de la agudeza
visual.
Hipocalcemia crnica
Las manifestaciones clnicas de la hipocalcemia crnica van
a depender de la enfermedad que ocasione el trastorno me-
Cataratas
Suelen ser subcapsulares. La correccin de la hipocalcemia
frena su progresin.
Anomalas en la denticin
Suceden cuando la hipocalcemia se produce durante el desarrollo temprano. Los ms habituales son hipoplasia dentaria,
ausencia de erupcin dentaria y anomalas en el esmalte.
Alteraciones en piel y anejos
La piel suele ser seca y engrosada, las uas quebradizas y con
surcos transversales que son caractersticos. El cabello se encuentra frgil, e incluso se han descrito casos de alopecia parcheada.
Diagnstico
El diagnstico de hipocalcemia se realiza mediante la determinacin de las cifras de calcio srico que deben interpretarse en relacin con las cifras de albmina. As, en primer lugar,
se debe confirmar la presencia de hipocalcemia verdadera
tras la correccin de la cifra de calcio srico por albmina,
mediante el uso de frmulas de correccin; de este modo,
podemos calcular el calcio real segn la siguiente frmula:
calcio real = calcio srico + 0,8 x (albmina normal-albmina
srica)4. En caso de que el diagnstico sea dudoso (porque el
paciente presente sntomas atpicos o porque la cifra de calcio corregido est cerca del lmite bajo de la normalidad) o
en pacientes crticos con alteraciones graves del equilibrio
cido-base se debe determinar el calcio inico libre para verificar la existencia de hipocalcemia. Adems, es conveniente
confirmar mediante mediciones repetidas que exista un descenso real de la cifra de calcio (tabla 3 y fig. 4).
A lo hora de realizar el diagnstico etiolgico, podemos
encontrarnos ante situaciones en las que la causa de la etio-
TABLA 3
Calcio corregido
por albmina
Fsforo
Magnesio
25-OH-vitamina D
1,25-OH2-vitamina D
Hipoparatiroidismo
normal
normal
/ normal
/ normal
normal
normal
normal
Pseudohipoparatiroidismo
normal
normal
normal
Deficiencia de vitamina D
/normal
/normal
normal
/ normal
/normal
normal
normal
normal
Hipomagnesemia
PTH: hormona paratiroidea.
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HIPOCALCEMIAS
Hipocalcemia facticia
Hipocalcemia verdadera
Medir PTH
PTH elevada
25-OH-vitamina D
Fsforo
25-OH-vitamina D normal
Fsforo
Dficit de vitamina D
Pseudohipoparatiroidismo
PTH disminuida
Hipoparatirodismo
Tratamiento
Pese a la falta de ensayos clnicos acerca del tratamiento ptimo de la hipocalcemia, existen una serie de criterios (basados en la experiencia clnica) mayoritariamente aceptados.
As, el tratamiento depender de tres aspectos: la velocidad
de instauracin de la hipocalcemia, la gravedad de la misma
(segn datos clnicos, electrocardiogrficos y bioqumicos) y
la etiologa del cuadro.
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de hipocalcemia en forma de 10 ampollas de gluconato clcico en 1.000 ml de suero salino al 0,9% o glucosado al 5%
a un ritmo de infusin inicial de 50 ml/h1. El ritmo de la
perfusin se regular segn la respuesta de la calcemia, que
debera ascender hasta un nivel en torno al lmite bajo del
rango de referencia.
La suplementacin oral con calcio y vitamina D, si estuviese indicado, debe iniciarse al mismo tiempo que se comienza la perfusin para evitar que recurran los sntomas
tras finalizar la administracin de calcio intravenosa1.
En los casos en los que exista hipomagnesemia concurrente ser difcil la correccin de la calcemia sin normalizar,
en primer lugar, la cifra de magnesio. De este modo, en los
casos de hipocalcemia refractaria al tratamiento debe sospecharse la coexistencia de hipomagnesemia y, si fuese necesario, iniciar tratamiento de la misma de forma emprica. La
hipomagnesemia puede corregirse mediante la infusin de
2 g de sulfato magnsico a pasar en 10 o 20 minutos, seguida
de una perfusin de 1 g en 100 ml de suero salino por hora.
La perfusin se mantendr hasta lograr una cifra de magnesio srico mayor de 1 mg/dl.
Hipocalcemia de presentacin crnica
El objetivo debe ser lograr una cifra de calcio corregido alrededor de 8,0-9,0 mg/dl, evitando el desarrollo de hipercalcemia. En general, se utiliza suplementacin con calcio elemento y vitamina D por va oral, aunque en determinados
casos pueden requerirse otras medidas complementarias
como quelantes del fsforo o suplementos de magnesio6. El
tratamiento especfico depender del proceso que est ocasionando la hipocalcemia crnica.
Deficiencia de vitamina D
El tratamiento deber incluir vitamina D, ya sea como ergocalciferol (vitamina D2) o colecalciferol (vitamina D3) o alguno de sus metabolitos. Estos compuestos tienen como
principal ventaja que su precio es menor respecto al de los
metabolitos. Sin embargo, precisan de metabolismo heptico
y renal, su vida media es ms larga y, en caso de intoxicacin,
la hipercalcemia puede persistir durante 2 o 3 semanas tras la
suspensin del frmaco.
La mayor parte de preparados incluyen 400 UI de vitamina D y dosis variables de calcio elemento (en torno a 500
mg). Aun con dos comprimidos al da la dosis de vitamina D
puede ser baja. Por ello, en ciertas ocasiones ser necesario el
empleo de dosis de hasta 50.000 UI semanales por va oral
durante dos meses o 300.000 UI trimestrales por va intramuscular7.
Hipoparatiroidismo
La mayor parte de pacientes precisan de suplementos de calcio y vitamina D de por vida. La dosis de calcio elemento
recomendable es de 1-1,5 g diarios (repartida en dos o ms
tomas)7. El calcitriol es el frmaco ms empleado y la dosis
habitual es de 0,5-1 g diario (en una o dos dosis). Posteriormente los pacientes debern ser valorados cada 3 o 6 meses8,9.
El riesgo fundamental del tratamiento, a largo plazo, es
el desarrollo de nefrolitiasis, nefrocalcinosis e incluso enfermedad renal crnica, debido a hipercalciuria9 como consecuencia del aumento en la excrecin renal de calcio que
ocurre en estos pacientes por falta del estmulo de la PTH
sobre la reabsorcin tubular de calcio. Para evitarlo se deben
ajustar las dosis de calcio y vitamina D en funcin de la excrecin renal de calcio en 24 horas: en caso de ser superior
a 300 mg/da es necesario disminuir la dosis de vitamina D,
si la calciuria est en torno a 250 mg/da se puede emplear
una tiacida para disminuir la excrecin de calcio por la orina2,10. Se deben realizar controles de calcemia, una vez ajustado el tratamiento inicialmente, cada 6 meses y de calciuria
anuales10.
Hipocalcemia malabsortiva
Debe tratarse la causa de la malabsorcin, aadiendo adems
la suplementacin oral con calcio y vitamina D.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Br Med J. 2008;336:1298-302.
2.
Ruppe MD. Medicationts that affect calcium. Endocr Pract. 2011;17(Sup
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ACTUALIZACIN
Hiperparatiroidismo primario
e hipoparatiroidismos
C. Rodrguez Jimnez, S. Guadalix Iglesias y R. Snchez Windt
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa. Facultad de Medicina. Universidad
Complutense de Madrid. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hormona paratiroidiea
- Pseudohipoparatiroidismo
Keywords:
Abstract
- Parathyroid hormone
- Hiperparatiroidismo
- Hipercalcemia
- Hipoparatiroidismo
- Hipocalcemia
- Hyperparathyroidism
- Hypercalcemia
- Hypoparathyroidism
- Hypocalcemia
- Pseudohypoparathyroidism
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Hiperparatiroidismo
primario
Concepto
El hiperparatiroidismo primario
(HPP) es una enfermedad que se
caracteriza por una produccin
elevada o inapropiada de hormona
paratiroidea (PTH) debida a una
regulacin anormal en la secrecin
de esta hormona por el calcio. La
elevacin de PTH produce un aumento de la reabsorcin tubular de
calcio y fosfaturia, incrementa la
sntesis de 1,25-dihidroxivitamina
D3 (1,25[OH]2D3) y estimula la resorcin sea (fig.1). Como consecuencia, los pacientes con HPP presentan generalmente hipercalcemia,
hipofosforemia, hipercalciuria y valores aumentados de PTH en plasma con
valores normales de protena relacionada con la parathormona (PTHrp).
Epidemiologa
Glndulas
paratiroides
Inhibicin
de la sntesis
de PTH
Inhibicin
de secrecin
de PTH
PTH (1-84)
Tbulo renal
Hueso
Aumento de la absorcin
intestinal de calcio
Etiologa y patogenia
El HPP se produce por un adenoma solitario en el 80-85%
de los casos, un 10-15% corresponde a hiperplasia, un 2-5%
son adenomas dobles y menos del 1% corresponde a carcinomas2. Hay descrita una secrecin de PTH autntica por
un tumor no paratiroideo (secrecin neuroendocrina). La
mayora de los adenomas solitarios y tambin de los casos de
hiperplasia corresponden a expansiones clonales. La causa
de la proliferacin clonal slo se identifica en una minora de
los casos. Entre los factores causantes se han sealado los que
exponemos a continuacin.
Radiaciones ionizantes
En algunos pacientes puede darse el antecedente de irradiacin en cabeza y cuello tres o cuatro dcadas antes del diagnstico de HPP. Hay publicaciones que relacionan el tratamiento con 131I con un mayor riesgo de desarrollar HPP,
aunque no se ha confirmado en estudios prospectivos.
Factores genticos
Hay descritas varias mutaciones genticas responsables de la
proliferacin monoclonal u oligoclonal observada en las
neoplasias paratiroideas. La mayora corresponde a genes supresores tumorales. Es probable que puedan existir de forma
simultnea 2 o ms genes mutados en el mismo adenoma
(tabla 1).
Se han observado mltiples deleciones cromosmicas en
las clulas de adenomas paratiroideos. El 25-30% de los casos afectan al cromosoma 11 (11q). Adems se encuentran
prdidas en 1p, 6q, 9p, 11p, 13q y ganancias en 7, 16p y 19p.
La anomala gentica ms frecuente descrita en los adenomas
paratiroideos afecta al oncogn ciclina D1 (CCND1)/PRAD1
(11q13) que codifica la protena ciclina D1. La sobreexpresin de la protena ciclina D1 se encuentra en el 20-40% de
los adenomas paratiroideos espordicos. La segunda anomala afecta al gen MEN1 (11q13), gen supresor tumoral cuyo
producto transcripcional, la protena menina, inhibe la activacin inducida por JunD, un factor de transcripcin. Para
que se produzca la neoplasia/tumor, es necesaria una inactivacin completa del gen (disfuncin biallica). Las mutaciones germinales del MEN1 desencadenan el sndrome de neoplasia endocrina mltiple tipo 1 (MEN1). El sndrome MEN1
tiene herencia autosmica dominante y asocia HPP en el
90% de los casos (hiperplasia). La mutacin del gen MEN1
se ha encontrado tambin en el 16% de los adenomas paratiroideos espordicos3.
Las mutaciones del protooncogn RET (10q11.2) son la
causa del sndrome de neoplasia endocrina mltiple tipo 2
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Clnica
Con la introduccin de los autoanalizadores en el laboratorio, la determinacin de calcio es ms frecuente, y el perfil
clnico de la enfermedad ha cambiado mucho. Antes, la presentacin clnica era la de una enfermedad sintomtica reMedicine. 2012;11(16):951-60 953
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TABLA 2
Manifestaciones de la hipercalcemia
Son mltiples, y se tratan en la actualizacin dedicada a la
hipercalcemia en esta misma unidad temtica. Rara vez ocurre una hipercalcemia grave de evolucin aguda (crisis paratiroidea), debida a tumores muy secretores (grandes adenomas o carcinomas), y desencadenada a veces por factores
externos (deshidratacin, inmovilizacin, frmacos).
Diurticos de asa
Manifestaciones nefrourolgicas
Las ms importantes son la nefrolitiasis (por clculos de
oxalato clcico, fosfato clcico o mixtos) que ocurre en el
15-20% de los pacientes. La hipercalciuria y el aumento
en la sntesis de calcitriol inducido por la PTH podran
favorecer el desarrollo de litiasis. La nefrocalcinosis, la
insuficiencia renal crnica y las tubulopatas son menos
frecuentes en la actualidad.
Manifestaciones seas
La afectacin ms frecuente es una disminucin en la
densidad mineral sea (DMO) de predominio en el hueso
cortical, en el tercio distal del radio, despus en la cadera
y menos en las vrtebras. Estudios observacionales sugieren un incremento del riesgo de fracturas vertebrales a
largo plazo en los pacientes no tratados10. La ostetis fibrosa qustica (manifestacin clsica de la enfermedad
sea) es muy rara en la actualidad, ocurre en pacientes con
enfermedad grave, especialmente aquellos con carcinoma
de paratiroides11. Se caracteriza clnicamente por dolor
seo, y radiogrficamente por resorcin sea subperistica en la cara radial de las falanges medias, extremo distal
de las clavculas, un aspecto moteado en sal y pimienta
del crneo, erosin de la lmina dental dura y, a veces,
quistes y tumores pardos de huesos largos que producen
fracturas patolgicas. Los quistes seos no desaparecen
tras la resolucin del cuadro, y los tumores pardos se mineralizan tras la ciruga paratiroidea llegando a desaparecer.
La enfermedad sea sigue siendo un problema importante en pacientes con hiperparatiroidismo secundario debido a la insuficiencia renal crnica.
Trastornos neuromusculares y psiquitricos
Los trastornos neuromusculares y psiquitricos como astenia, debilidad, depresin leve y disfuncin cognitiva no
son especficos. La miopata de predominio proximal en
las extremidades inferiores es rara, y suele producirse por
atrofia de las fibras musculares tipo II.
Trastornos cardiovasculares
La hipertensin arterial y la disfuncin ventricular son
frecuentes en el HPP, sin que se haya podido observar una
mejora tras la paratiroidectoma.
Diagnstico
Los datos bioqumicos de hipercalcemia asociada a niveles elevados de PTH o inapropiadamente normal en relacin a la
calcemia establecen el diagnstico. El ms ampliamente utilizado es la medicin de PTH intacta mediante IRMA de
segunda generacin y sus variantes, introducido por Laboratorio Nichols en 1987. Utiliza un doble anticuerpo dirigido
contra la regin PTH 1-34 y otro frente a la regin PTH
39-84, pero tiene el inconveniente de que detecta fragmentos C-terminales largos de PTH (por ejemplo, PTH 7-84,
PTH 15-84) y que representan el 20% de la inmunorreactividad de PTH en sujetos sanos, y hasta el 50% en pacientes
con insuficiencia renal. La PTH intacta medida por inmunoquimioluminiscencia de doble anticuerpo tiene una reaccin
cruzada del 44,8% con el fragmento PTH 7-84, siendo el
rango de referencia de 12-65 pg/ml.
Los IRMA de tercera generacin en el extremo amino
utilizan anticuerpos dirigidos contra eptopos diferentes de
la molcula (eptopos 1-4) y, por lo tanto, se cree que detectan exclusivamente fragmentos biolgicamente activos
N-terminales y PTH 1-84 (PTH bioactiva o PTH total), pero
no PTH 7-84. Los estudios publicados hasta ahora demuestran que los mtodos de tercera generacin no incrementan
la sensibilidad diagnstica de forma global, pero pueden ser
de utilidad en los pacientes con insuficiencia renal, en la monitorizacin intraoperatoria de la PTH, y para hacer el diagnstico inicial en pacientes con HPP y concentraciones de
PTH inapropiadamente normales en sueros medidos con
ensayos de PTH intacta. En la tabla 2 se resumen los datos
tpicos de laboratorio para el diagnstico diferencial de las
distintas formas de HPP (hipercalcmico, normocalcmico,
con deficiencia asociada de vitamina D) e hiperparatiroidismo secundario. Es frecuente encontrar valores de fsforo en
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el lmite bajo de la normalidad, y marcadores sricos de formacin (fosfatasa alcalina sea, osteocalcina) y de resorcin seas
(desoxipiridinolina, N-telopptidos del colgeno I) elevados.
La hipercalciuria aparece en un tercio de los pacientes. El
1,25(OH) vitamina D3 (calcitriol) suele estar elevado o en el
lmite alto. El diagnstico diferencial con la hipercalcemia
maligna y prcticamente todas las causas de hipercalcemia (a
excepcin de los diurticos tiacdicos, litio y la HHF) se establecen por niveles de PTH bajos. La HHF cursa con calciuria baja e hipercalcemia leve desde la infancia y antecedentes familiares de hipercalcemia.
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que tiene menor sensibilidad (55%), pero excelente especificidad (95%) constituye una alternativa econmica y complementaria a la gammagrafa de paratiroides. No se emplean de
forma habitual por su elevado coste la tomografa computarizada (TC) y la resonancia magntica (RM), pero pueden emplearse en la bsqueda de adenomas en paratiroides ms pequeas o si se sospecha localizacin mediastnica u ectpica.
Tratamiento
La paratiroidectoma es el nico tratamiento definitivo del
HPP. Deben operarse todos los pacientes con HPP sintomtico (hipercalcemia sintomtica, litiasis renal, nefrocalcinosis,
alteraciones neuromusculares, fracturas o signos radiolgicos de ostetis fibrosa). En el HPP asintomtico se recomienda la ciruga con una de las siguientes situaciones20: elevacin
de la calcemia (superior a 1 mg/dl sobre el lmite normal),
aunque no la hipercalciuria en ausencia de nefrolitiasis o
urolitiasis; deterioro de la funcin renal (tasa de filtrado glomerular [GFR] < 60 ml/minuto); en varones o mujeres posmenopusicas con DMO lumbar, de cadera o en el tercio
distal del radio inferior a -2,5 (T-score) o presencia de fracturas por fragilidad; en pacientes ms jvenes (< 50 aos o premenopusicas) se recomienda en casos de Z-score inferior o
igual a -2,5; edad inferior a 50 aos y pacientes en los que el
seguimiento pueda ser difcil si no se operan.
Los pacientes asintomticos que no renen los criterios
sealados o rechazan la ciruga deben ser evaluados con determinacin de calcemia y aclaramiento de creatinina anual
y densitometra sea anual o bianual. Sin ciruga, el HPP
progresa en un tercio de los pacientes al cabo de los 15 aos.
La paratiroidectoma mnimamente invasiva, bajo anestesia
local con monitorizacin intraoperatoria de PTH antes y
despus de la extirpacin, es el mtodo preferido de la mayora de los expertos cuando el adenoma se ha localizado con
tcnicas de imagen previas. Algunos autores utilizan ciruga
radioguiada intraoperatoriamente para detectar tejido paratiroideo marcado con sestamibi. La cervicotoma con exploracin bilateral del cuello para identificar las cuatro glndulas paratiroideas con o sin biopsia de una de ellas, y la
extirpacin de la glndula o glndulas afectas es el mtodo
tradicional. En pacientes con hiperplasia paratiroidea se realiza la extirpacin de tres glndulas y media, o una paratiroidectoma total y autotrasplante inmediato de unos 60 mg de
tejido paratiroideo en los msculos del antebrazo. Esta ltima tcnica suele emplearse en caso de reintervencin o en
pacientes con MEN1 o MEN 2A. En el carcinoma paratiroideo se aconseja la lobectoma tiroidea ipsilateral y la diseccin de las adenopatas del compartimento central del cuello,
junto a la extirpacin del tumor sin daar la cpsula para
evitar recidivas locales. Tiene una supervivencia a los cinco
aos del 45-70%; la mortalidad suele deberse a hipercalcemia grave por recidiva local o metstasis.
Seguimiento postoperatorio
Tras la paratiroidectoma, el 2% de los pacientes pueden sufrir hipocalcemia debida a hipoparatiroidismo transitorio o
sndrome de hueso hambriento. Este aparece en los HPP
con afectacin sea severa, debido a un atrapamiento del calcio srico en el hueso para mineralizar la matriz, y se asocia
a calciurias muy bajas. En esta situacin las paratiroides restantes responden con rapidez (24-48 horas) aumentando la
secrecin de PTH para frenar la hipocalcemia (se pueden
alcanzar cifras de PTH superiores a las normales). Se trata
con calcio intravenoso, hasta que el enfermo pueda ingerir
por la boca, administrndose calcio oral (1,5 g/da) y calcitriol (0,5-3 g/da). Las lesiones seas se van curando a lo largo de meses o aos y la calcemia y la PTH se normalizan.
Tratamiento mdico
En los pacientes que rechazan la ciruga, los que no cumplen
criterios quirrgicos, en los que est contraindicada por riesgo
quirrgico alto, o en los que la ciruga previa ha fracasado deben recomendarse medidas preventivas: evitar factores que pueden agravar la hipercalcemia (la inactividad o reposo prolongado en la cama, el uso de diurticos tiacdicos y de carbonato de
litio). Fomentar la actividad fsica, asegurar una ingesta adecuada de lquidos y moderada de calcio (1.000 mg/da) y de vitamina D (400-600 UI/da). En pacientes con calcitriol elevado
debe reducirse la ingesta de calcio a menos de 800 mg/da.
Tratamiento farmacolgico. El tratamiento sustitutivo estrognico con progestgenos es beneficioso en mujeres
postmenopusicas con HPP por su capacidad para reducir la
resorcin sea. Aunque no debe considerarse de primera
eleccin por los riesgos significativos que asocia (cncer de
mama, enfermedad cardiovascular). El raloxifeno, un modulador selectivo de los receptores estrognicos, puede ser una
alternativa potencial al tratamiento con estrgenos, se necesitan estudios aleatorizados para recomendar su uso. Los bisfosfonatos son antirresortivos potentes, la experiencia acumulada en la investigacin con alendronato sugiere el uso de
este frmaco en el HPP de sujetos con baja masa sea, aunque no tiene su indicacin en ficha tcnica. En varios estudios, al administrar este frmaco se han conseguido ganancias de DMO de hasta el 7-8% en la columna lumbar y del
4-5% en cuello de fmur despus de 2 aos de tratamiento,
con descensos mnimos y transitorios de la calcemia y elevaciones modestas de PTH. Por otra parte, la administracin
de bisfosfonatos no ha demostrado reducir la incidencia de
fracturas en esta poblacin. Adems, la ganancia de masa
sea obtenida con bisfosfonatos es inferior a la descrita en
pacientes sometidos a paratiroidectoma curativa.
Calcimimticos. Los receptores sensibles al calcio (CaRS)
son receptores de superficie celular que permiten a la clula
paratiroidea regular la secrecin de PTH en funcin de las
concentraciones de calcio extracelular, esto ha permitido disear frmacos antiparatiroideos especficos. Estos agentes
aumentan la afinidad del receptor de calcio extracelular, consiguiendo un aumento de calcio intracelular. El aumento de
calcio intracelular debe inhibir la sntesis y secrecin de
PTH de la clula paratiroidea. Cinacalcet es un modulador
alostrico de los CaRS que ha demostrado eficacia y seguridad para controlar los valores sricos de calcio y reducir los
niveles de PTH en pacientes con HPP, aunque no mejora la
DMO. Ha sido aprobado por la Food and Drug Administration
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Tratar urgente
y completar diagnstico
Hipocalcemia confirmada
Tetania y alteraciones ECG
(QT largo, T picudas, bloqueos)
No
Ciruga cuello
Frmacos*
Enfermedades graves
(pancreatitis, sepsis)
Historia clnica
P, Mg, PTH
PTH alta
P normal o bajo
PTH alta
P elevado
PTH normal
o baja
Malabsorcin
Dficit de vitamina D
o resistencia
Metstasis osteoblsticas
Enfermedad renal
Destruccin tisular
Pseudohipoparatiroidismo
Hipoparatiroidismo
-postquirrgico
-autoinmune
-gentico
-infiltrativo
Magnesio bajo**
Completar
diagnstico y tratar
Fig. 2. Diagnstico diferencial de la hipocalcemia. ECG: electrocardiogrficas; PTH: hormona paratiroidea. *Frmacos que pueden causar hipocalcemia: inhibidores
de la resorcin sea (bisfosfonatos), especialmente si hay dficit de vitamina D; cinacalcet; quelantes de calcio (EDTA, citrato, fosfato); foscarnet; fenitoina. **La hipomagnesemia puede disminuir la secrecin de PTH o causar resistencia a la PTH y se asocia, por tanto, a niveles bajos, normales o altos de PTH.
Hipoparatiroidismo
Concepto
El hipoparatiroidismo es un trastorno caracterizado por hipocalcemia y PTH inapropiadamente baja o indetectable,
tpicamente asociado a hiperfosfatemia, hipercalciuria y concentraciones bajas de 1,25-dihidroxivitamina D (fig. 1).
cristalino pueden favorecer la formacin de cataratas. La hipocalcemia sintomtica grave requiere atencin inmediata
para prevenir las convulsiones, el laringoespasmo y las alteraciones cardiacas que pueden suponer una amenaza vital21,22.
Etiologa
El hipoparatiroidismo puede deberse a diferentes causas: postquirrgico, autoinmune, desarrollo anormal de las glndulas
paratiroides o alteracin en la produccin y secrecin de PTH.
Hipoparatiroidismo postquirrgico
La causa ms frecuente de hipoparatiroidismo es la ciruga
cervical, por exresis inadvertida o por lesin de la irrigacin
sangunea de las glndulas paratiroideas. Los procesos quirrgicos que se asocian con ms frecuencia al hipoparatiroidismo son la ciruga de tumores de cabeza y cuello, la tiroidectoma total y la paratiroidectoma. Ms importante an
que la naturaleza de la ciruga es la destreza y experiencia del
cirujano21. El hipoparatiroidismo postquirrgico puede ser
transitorio, con recuperacin en das, semanas o meses o bien
permanente. La hipocalcemia puede aparecer en las primeras
24-48 horas del postoperatorio. Aproximadamente la mitad
de los pacientes con hipocalcemia postoperatoria se recuperarn sin necesidad de tratamiento a largo plazo, debido a
que el remanente paratiroideo desvitalizado recupera su
aporte sanguneo, restablecindose la secrecin de PTH. En
ocasiones la hipocalcemia no aparece hasta aos despus de
la ciruga. En los pacientes con ciruga previa en la regin cervical
el hipoparatiroidismo postquirrgico siempre debe ser el diagnstico
de presuncin22-24 (fig. 2).
Medicine. 2012;11(16):951-60 957
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Hipoparatiroidismo autoinmune
El hipoparatiroidismo adquirido no relacionado con la ciruga generalmente se debe a un proceso autoinmune, bien por
destruccin de las glndulas paratiroideas, bien por anticuerpos activadores del receptor sensible al calcio que disminuyen la secrecin de PTH. Estos fenmenos autoinmunes
pueden aparecer tanto en pacientes con hipoparatiroidismo
aislado como con hipoparatiroidismo en el seno de un sndrome poliglandular autoinmune tipo I (candidiasis mucocutnea
crnica, insuficiencia suprarrenal e hipoparatiroidismo)24.
Este sndrome se hereda de forma autosmica recesiva y tpicamente se presenta en la infancia con candidiasis, seguido
varios aos despus (a los 5-9 aos) de hipoparatiroidismo y
desarrollo posterior de insuficiencia suprarrenal en la adolescencia25.
Otras causas de hipoparatiroidismo debido a destruccin
de la glndula paratiroidea, aunque muy infrecuentes, incluyen: irradiacin y patologas infiltrativas de las paratiroides
(hemocromatosis, enfermedad de Wilson, patologas granulomatosas o metstasis). Tambin se ha descrito hipoparatiroidismo sintomtico en relacin con la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)23,24. Por otra
parte, el hipoparatiroidismo funcional puede ser causado
tanto por la hipomagnesemia como por la hipermagnesemia
aguda severa21,22.
Hipocalcemia aguda
Constituye una urgencia que requiere atencin rpida. Los
pacientes con tetania deben recibir calcio intravenoso en
forma de gluconato clcico (ampollas de 94 mg calcio elemento/10 ml). Se deben administrar 1-2 ampollas intravenosas diluidas en 100-200 ml de suero salino o glucosado al
5%, a pasar en 1-2 horas. La duracin de su efecto es de 2 a
3 horas. Si se precisa, se puede instaurar una pauta de infusin de 10 ampollas (94 mg calcio elemento/10 ml) en un
litro de suero glucosado al 5%, inicialmente a 50 ml/hora
(o 1-3 mg/kg/hora) con estrecha monitorizacin de los niveles de calcio, para mantener un calcio srico corregido de
7,5-8 mg/dl. En la hipocalcemia asociada a hipomagnesemia
se requiere tambin un tratamiento con magnesio. Se debe
vigilar si hay estridor y la va area debe ser asegurada si
fuera preciso. Iniciar al tiempo un tratamiento con calcio
oral y vitamina D21-23.
Hipocalcemia crnica
El objetivo del tratamiento crnico es mantener al paciente
asintomtico. Independientemente de su etiologa, el tratamiento habitual del hipoparatiroidismo consiste en suplementacin con calcio oral y 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) (puesto que la 1 hidroxilacin renal de la 25
hidroxivitamina D est alterada al faltar PTH), con el objetivo de mantener el calcio srico en el rango normal-bajo y
evitando la hipercalciuria. Los diurticos tiacdicos se emplean en ocasiones como terapia adyuvante, al potenciar la
reabsorcin tubular de calcio. En algunos pacientes, alcanzar
y mantener unos niveles de calcemia adecuados puede ser
difcil. Por otra parte, se deben controlar las calcificaciones
ectpicas y la hipercalciuria, que puede predisponer al desarrollo de nefrolitiasis, nefrocalcinosis e insuficiencia renal
crnica. La dosis habitual de calcio oscila entre 1,5 y 3 g de
calcio elemento al da y la de calcitriol entre 0,25 y 1 mcg al
da. Los pacientes con hipoparatiroidismo de difcil control
pueden requerir dosis superiores de calcio y calcitriol21-23.
Nuevas opciones teraputicas
El hipoparatiroidismo es la nica patologa endocrinolgica con dficit hormonal para la que el tratamiento sustitutivo con la hormona deficitaria, PTH, an no ha sido aprobada. Las potenciales
ventajas de la PTH en el manejo del hipoparatiroidismo incluyen: menor requerimiento de calcio y vitamina D; menor
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Diagnstico
Varias patologas cursan con hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario (fig. 2), pero si estos rasgos cursan junto a
hiperfosfatemia u OHA se debe descartar PHP. Para confirmar que hay resistencia a la PTH, se realiza el test de Ellsworth-Howard con infusin de PTH intravenosa. Se emplea PTH (1-34) (acetato de teriparatida, 3 UI/kg peso) en
infusin intravenosa durante 10 minutos, y se determina en
orina AMPc urinario en distintos tiempos (basal, 30, 60 y 120
minutos tras la infusin). Normalmente hay un aumento en
el cAMP de ms de 300 nmol/l tras la administracin de
PTH21.
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
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ACTUALIZACIN
Patologa de la vitamina D
E. Garca Fernndez y B. Luca
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa. Facultad de Medicina.
Universidad Complutense. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Vitamina D
Existe una elevada prevalencia de dficit de vitamina D en la poblacin general. Este se define por
unos niveles inferiores a 20 ng/ml. Entre sus causas destaca el dficit de su sntesis cutnea
por escasa exposicin a la radiacin ultravioleta debido a: la contaminacin atmosfrica, al uso de
filtros solares, latitudes muy alejadas del ecuador o envejecimiento. Otras causas descritas son: la
malabsorcin, las enfermedades hepticas o renales, los frmacos inductores del sistema citocromo p-450 y la obesidad. La consecuencia esqueltica del dficit de vitamina D es la osteomalacia
en adultos y el raquitismo en nios. Las consecuencias extraesquelticas son mltiples: debilidad
muscular y mayor tendencia a las cadas, psoriasis, ciertos cnceres, hipertensin arterial, enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus o mayor mortalidad. Existen varios preparados en el
mercado para su suplementacin, siendo recomendable monitorizar la concentracin plasmtica
de la vitamina en 4-6 meses para evitar alcanzar niveles suprafisiolgicos que tengan consecuencias adversas (hipercalcemia, hipercalciuria, nefrolitiasis, etc.).
- Deficiencia
- Insuficiencia
- Osteomalacia
- Raquitismo
Keywords:
Abstract
- Vitamin D
Disorders of vitamin D
- Deficiency
- Insufficiency
- Osteomalacia
- Rickets
There is an elevated prevalence of vitamin D deficiency in the general population. This is defined
by levels under 20 ng/ml. Standing out among its causes are deficit of its skin synthesis due to
limited exposure to ultraviolet radiation due to atmospheric contamination, uses of sun filters,
latitudes very far from the equator or aging. Other described causes are malabsorption, hepatic or
renal diseases, cytochrome p450 system inductor drugs and obesity. The skeletal consequence of
vitamin D deficiency is osteomalacia in adults and rickets in children. There are multiple
extraskeletal consequences: muscular weakness and greater tendency to fall, psoriasis, some
cancers, arterial hypertension, cardiovascular diseases, diabetes mellitus or greater mortality.
There are several preparations on the market for supplements, it being recommendable to monitor
the plasma concentration of the vitamin at 4-6 months to avoid reaching supraphysiological levels
that have adverse consequences (hyperkalcemia, hypercalciuria, nephfrolithiasis, etc.).
Metabolismo de la vitamina D
Produccin
Sntesis cutnea de la vitamina D
La vitamina D3 (colecalciferol) se sintetiza en las capas ms
profundas de la epidermis (stratum espinoso y stratum basal)
a partir del 7-dehidrocolesterol. El primer paso se corresponde con la separacin del anillo B del 7-dehidrocolesterol
para formar la previtamina D3 (pre-D3) y requiere luz ultravioleta. El segundo paso consiste en la isomerizacin trmica
de la previtamina D3 para formar vitamina D3 y varios productos biolgicamente inactivos (lumisterol, taquisterol,
5,6-transvitamina D y supresterol 1 y 2). Es un sistema rpido y eficiente, ya que se alcanzan valores mximos de vitamina D3 tras unas horas de exposicin a la luz solar o a la radiacin ultravioleta. Caractersticas de la piel como son su edad,
tipo o contenido en melanina, la latitud del lugar de residencia, la estacin del ao y el momento del da modifican el
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Metabolismo
Heptico
En el hgado, la vitamina D es hidroxilada en la posicin
C-25 por una o varias enzimas del complejo citocromo P450
llamadas 25-hidroxilasas (CYP2R1, CYP2D11 y CYP2D25).
Se considera que la enzima fundamental para la 25-hidroxilacin es la CYP2R12. Como consecuencia de este proceso se
origina la 25(OH) vitamina D3 (25[OH]D3) (calcidiol)3, que
es la forma ms abundante de vitamina D presente en la circulacin. La asociacin de la vitamina D alimentaria con los
quilomicrones y las lipoprotenas acelera su llegada al hgado
comparado con la vitamina D cutnea o la administrada por
va parenteral, por lo que con la primera se elevan las concentraciones plasmticas de 25(OH)D3 ms rpidamente. El
hgado tiene tambin la capacidad de transformar la 25(OH)D3
en metabolitos inactivos a travs de la citocromo P-450,
siendo este sistema insuficiente para prevenir la intoxicacin
tras la ingestin de grandes cantidades de vitamina D.
La actividad de este complejo enzimtico se ve potenciada
por el alcohol, los barbitricos y la fenitona.
Renal
El control del metabolismo de la vitamina D se realiza principalmente por va renal. Los complejos 25(OH)D3-DBP filtrados entran en las clulas del tbulo contorneado proximal mediante endocitosis, empleando un receptor perteneciente a la
superfamilia de receptores de las lipoprotenas de baja densidad (magalina)4. En el interior se separa de la DBP y es metabolizada por 2 enzimas pertenecientes al sistema del citocromo
P-450: la 1-alfa-hidroxilasa (CYP27B1) y la 24-alfa-hidroxilasa
(CYP24). La primera da lugar a 1,25(OH)2D3 (calcitriol), que
es responsable de prcticamente todas las acciones biolgicas
de la vitamina D. La segunda a pesar de tener ms afinidad por
la 1,25(OH)2D3 hidrxila tambin la 25(OH)D3 produciendo 2
metabolitos inactivos: la 1,24,25(OH)3D3 a partir de la
1,25(OH)2D3 y la 24,25(OH)2D3 a partir de la 25(OH)D3. Se
han descrito varias localizaciones extrarrenales de la 1-alfa-hidroxilasa (tracto gastrointestinal, piel, vasos, clulas epiteliales
mamarias, placenta, osteoblastos y osteoclastos).
Regulacin del metabolismo renal de la vitamina D
La concentracin plasmtica de calcitriol es regulada por una
serie de feedbacks positivos y negativos que modifican la expresin de las alfa-hidroxilasas renales, dependiendo del estado fisiolgico del organismo.
Regulacin por calcio, fsforo, hormona paratiroidea y
1,25(OH)2D3. La hipocalcemia y la hipofosfatemia estimulan
la transcripcin del gen de la 1-alfa-hidroxilasa renal. El aumento de la hormona paratiroidea (PTH)5 que se produce en respuesta a la hipocalcemia tambin estimula la transcripcin. La
1,25(OH)2D3 suprime la produccin paratiroidea de PTH y la
transcripcin del gen de la 1-alfa-hidroxilasa renal6. La 24-alfahidroxilasa es inhibida por la hipocalcemia y la PTH alta y estimulada por la 1,25(OH)2D3. La estimulacin de esta enzima
por el calcitriol es una forma de autorregulacin que protege al
organismo frente a la hipercalcemia resultante de la activacin
de la transcripcin del gen de la 1-alfa-hidroxilasa.
Regulacin por el factor de crecimiento fibroblstico 23.
El factor de crecimiento fibroblstico 23 (FGF23) es un factor fosfatrico que promueve la excrecin renal de fsforo
inhibiendo su reabsorcin a nivel del tbulo contorneado
proximal7. La 1,25(OH)2D3 estimula la produccin de
FGF23 en el hueso, independientemente de los cambios en
la fosfatemia. El FGF23 a su vez suprime la expresin de la
1-alfa-hidroxilasa renal y estimula la expresin de la 24-alfahidroxilasa. De esta forma inhibe la sntesis y estimula la degradacin del calcitriol, que a su vez al descender disminuye
la produccin de FGF23 en el hueso, creando un sistema de
feedback negativo entre ambos. El FGF23 necesita a la protena multifuncional klotho como cofactor para la sealizacin8.
Esta protena se sintetiza en el rin, en la glndula paratiroidea y en el plexo coroideo. La 1,25(OH)2D3 estimula su
sntesis en el rin, mientras que la protena klotho induce la
expresin gnica de la 1-alfa-hidroxilasa renal.
Regulacin por otras hormonas (hormonas sexuales,
calcitonina y prolactina). En las aves los estrgenos solos o
en combinacin con los andrgenos y progestgenos estimu-
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PATOLOGA DE LA VITAMINA D
7-dehidrocolesterol
Piel
Radiacin ultravioleta
Vitamina D3
Hgado
25 hidroxilasa
Rin
25(OH)D3
FG23
Rin
1 alfa
hidroxilasa
24 hidroxilasa
Clcio, fsforo
PTH
+
1,25(OH)2D3
FG23
+
24
hidroxilasa
Oxidacin,
separacin de cadena
lateral
24,25(OH)2D3
Tejidos diana
Respuesta biolgica
1,25(OH)2D3
+
1,24,25(OH)3D3
cido cacitroico
(excrecin)
Acciones de
la vitamina D
La 1,25(OH)2D3 se une a unos receptores intracelulares
(VDR) situados en sus tejidos diana12. Pertenecen a la familia
de receptores de hormonas esteroides de clase II y estn ntimamente relacionados con los receptores del cido retinoico
y de las hormonas tiroideas. Se expresan de forma casi universal en las clulas nucleadas, por lo que las acciones biolgicas de la 1,25(OH)2D3 son mltiples tanto a nivel esqueltico como extraesqueltico.
Acciones esquelticas
La 1,25(OH)2D3 contribuye al mantenimiento de la calcemia
y la fosfatemia, y a la mineralizacin del hueso recin formado a travs de los siguientes mecanismos:
1. Estimulacin de la diferenciacin de los enterocitos y
de la absorcin intestinal de calcio y fsforo. Sin su accin
slo se absorbe el 10-15% del calcio y el 60% del fsforo de
la dieta. La 1,25(OH)2D3 aumenta la absorcin de calcio en
un 30-40% y la del fsforo en un 80%.
2. Supresin directa de la secrecin paratiroidea de PTH.
3. Estimulacin de la reabsorcin tubular del calcio filtrado.
4. Estimulacin de la expresin del receptor activador nuclear del factor nuclear K en los osteoblastos, que induce la
diferenciacin de monocitos inmaduros a osteoclastos maduros.
Acciones extraesquelticas
La 1-alfa-hidroxilasa existe en mltiples tejidos del organismo, en los que cataliza la transformacin de la 25(OH)D3 en
1,25(OH)2D3 a nivel local, sin alterar las concentraciones
plasmticas de 1,25(OH)2D3. El calcitriol de forma paracrina
influye en la expresin de los genes de estos tejidos (ver apartado de consecuencias del dficit de vitamina D).
Dficit de vitamina D
No existe consenso en cuanto a la concentracin plasmtica
de 25(OH)D3, por debajo de la cual se considera que existe
deficiencia. Actualmente se emplean como punto de corte los
valores de 25(OH)D3 a partir de los cuales la PTH comienza
a ascender (tabla 1).
TABLA 1
Deseable
> 40
Insuficiencia
< 30
Deficiencia
< 20
Deficiencia grave
< 5-8
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Epidemiologa
La prevalencia del dficit de vitamina D vara mucho segn
las poblaciones analizadas. Se estima que entre el 20 y el
100% de los habitantes ancianos de EE.UU, Canad y Europa presentan dficit de vitamina D13. Los nios, jvenes y
adultos de mediana edad tienen la misma prevalencia de dficit de vitamina D en todo el mundo.
TABLA 2
Causas
Las causas de dficit de vitamina D se muestran en la tabla 2.
Dficit de sntesis cutnea
Falta de exposicin directa a la luz solar. La poblacin de
riesgo es aquella con movilidad reducida, como los pacientes
institucionalizados, los ancianos y los lactantes.
Uso de filtros solares. Es una causa que va ganando importancia en los ltimos aos con el aumento de la incidencia de
melanoma y el uso generalizado de cremas fotoprotectoras.
Cuando el factor de proteccin solar es igual o mayor de 8 se
reduce la sntesis cutnea de vitamina D3 en un 95%14.
Dficit de ingesta
Dietas vegetarianas y aquellas que no incluyan el pescado
Malabsorcin
Enfermedad celiaca
Enteritis
Enfermedad inflamatoria intestinal
Intestino corto
Sndrome de asa ciega
Gastrectoma, sobre todo tipo Billroth II
By-pass gstrico
Enfermedades pancreticas: pancreatectoma, insuficiencia pancretica exocrina,
fibrosis qustica
Disminucin de la 25(OH)D
Disminucin de la 25-hidroxilacin heptica
Cirrosis biliar y heptica
Aumento de los depsitos de 25(OH)D en el tejido graso
Obesidad
Pigmentacin cutnea. La melanina compite con el precursor de la vitamina D3, por ello el dficit es ms frecuente
en la raza asitica y africana15.
Disminucin de la 25-hidroxilacin
Ocurre en las enfermedades hepticas18. Es necesario que la
mayora del parnquima heptico est destruido para que
se produzca una disminucin de la sntesis de la 25(OH)D3.
De hecho, estos pacientes slo manifiestan sntomas derivados del dficit de vitamina D cuando se asocia otro factor,
como por ejemplo malnutricin o alteracin de la circulacin enteroheptica. Adems, en las hepatopatas tambin
existe una disminucin de la DBP.
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PATOLOGA DE LA VITAMINA D
Osteomalacia inducida por tumores. En una gran variedad de neoplasias benignas y malignas puede aparecer prdida renal de fosfato y osteomalacia, que desaparecen tras extirpar o irradiar estos tumores. Las lesiones suelen ser de
origen mesenquimal, como hemangiomas o sarcomas.
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Densidad mineral sea y fracturas. Existe una relacin entre la deficiencia de vitamina D y la masa sea, mediada por
el aumento de la PTH25. Las mujeres posmenopusicas con
deficiencia de vitamina D tienen menor densidad sea en la
columna lumbar que las que presentan mayores valores de
vitamina D, existiendo una correlacin entre la DMO y los
valores de calcidiol. La vitamina D determina el 10% de
la variacin de la DMO en la columna lumbar y el 2,5% de la
DMO del cuello femoral. Los ancianos con fractura de cadera
tienen concentraciones sricas de calcidiol menores que los
ancianos sin fractura. La eficacia antifracturaria de la vitamina
D aumenta paralelamente a los niveles plasmticos de 25(OH)
D3. La reduccin del riesgo de fracturas comienza a partir de
400UI/da de vitamina D3 (20% en las fracturas no vertebrales
y 18% en las de cadera) siendo mayor en los subgrupos de ms
edad y cuando se empleaba vitamina D3 en lugar de D2.
Consecuencias extraesquelticas
Debilidad muscular y cadas. Los pacientes con niveles
plasmticos de 25(OH)D inferiores a 20 ng/ml y, sobre todo,
inferiores a 10 ng/ml, presentan dolor y debilidad muscular,
especialmente a nivel de los msculos proximales. La biopsia
muscular revela atrofia de las fibras tipo II, que son las primeras en ser reclutadas para evitar las cadas. Esta observacin explicara que el dficit de vitamina D se asocie con un
incremento en el riesgo de cadas26 y que su refuerzo reduzca
este riesgo en un 20%27. Estudios de intervencin aleatorizados han demostrado una mejora en ambos parmetros slo
cuando se refuerza a pacientes con concentraciones de
25(OH)D3 extremadamente bajas (inferiores a 10-20 ng/ml)
y que el suplemento no debe ser inferior a 700-1.000 UI/da
de vitamina D3 para lograr el efecto anticada.
Cncer. La 1,25(OH)2D3 a travs de su actividad transcripcional es capaz de regular directa o indirectamente al menos 200
genes, entre los que se encuentran los que regulan la proliferacin, diferenciacin, apoptosis y angiognesis. Estudios epidemiolgicos prospectivos y retrospectivos han observado que
25(OH)D2 menor de 20 ng/ml aumenta un 30-50% el riesgo
de desarrollar cncer colorrectal, de prstata, mama, pulmn,
pancretico y esofgico, entre otros28. Se ha estimado en las
mujeres una reduccin de la incidencia de cncer de mama de
un 69% si tuvieron exposiciones altas a la luz solar en la adolescencia hasta los 20 aos, del 51% si las tuvieron en edades
medias, y ningn beneficio si las tuvieron a partir de los 45
aos. Lappe29 y colaboradores observaron que 1.179 mujeres
postmenopusicas que recibieron suplementacin con 1.500
mg de calcio elemento y 1.100 U de vitamina D3 durante 4
aos redujeron en un 60% el riesgo de todos los cnceres.
Enfermedades autoinmunes. Cuando se estimulan los linfocitos B y T uno de los primeros genes que se activan es el
del VDR. La 1,25(OH)2D3 inhibe la proliferacin de los linfocitos T, sobre todo los helper 17, disminuyendo la produccin de interfern gamma e interleucina 2 (IL-2); estimula la
produccin de IL-4, IL-5 e IL-10 y regula la actividad de las
clulas dendrticas que tienen un papel fundamental en la
presentacin de antgenos.
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PATOLOGA DE LA VITAMINA D
Esclerosis mltiple. Se ha observado que habitar durante los primeros 10 aos de vida en latitudes por
encima de los 35 incrementa el
riesgo de desarrollar esclerosis
mltiple (EM) en un 100%30,.
Diabetes mellitus tipo 1. El riesgo
de desarrollar diabetes mellitus
tipo 1 (DM1) se multiplica por 1015 veces en la poblacin que vive
ms alejada del ecuador tanto al
norte como al sur31. En 1971 se
aadi un suplemento de 2.000
UI/da de vitamina D a nios finlandeses durante su primer ao de
vida, observndose 31 aos ms
tarde una reduccin del riesgo de
desarrollar DM1 del 88%32. El dficit de vitamina D incrementaba el
riesgo de DM1 2,4 veces.
Asma. El dficit de vitamina D de
la madre durante la gestacin se
asocia a un aumento del 60% en el
riesgo de desarrollar asma en los
primeros aos de vida del nio33.
CAUSAS
SOL
CONSECUENCIAS
CREMAS SOLARES
MELANINA
LATITUD
INVIERNO
Hepatopata
Insuficiencia
MEDICAMENTOS
renal
Anticonvulsionantes
Glucocorticoides
Sndrome nefrtico
Fenitona
Obesidad
Antirretrovirales
MALABSORCIN
E. Crohn
E. Whipple
Fibrosis qustica
E. celaca
Hepatopata
Esquizofrenia
Depresin
Infecciones
Tuberculosis
FEV1
Asma
HTA
Enfermedad cardiovascular
Diabetes mellitus
Sndrome de insuliniresistencia
Enfermedades autoinmunes
DM1
Cncer
E. de Crohn
Mama
Artritis reumatoide
Colon
Debilidad y dolor
Prstata
muscular
Pncreas
etc.
Osteoartritis
Osteoporosis
Osteomalacia (dolor seo)
Raquitismo
Fig. 2. Causas y consecuencias del dficit de vitamina D. DM: diabetes mellitus; FEV1: volumen espiratorio
forzado por segundo; HTA: hipertensin arterial; Adaptada de Holick MF, et al50.
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Vitamina D3
Colecalciferol
25(OH)D3
Calcifediol
1-OH-D3
Alfacalcidiol
1,25(OH)2D3
Calcitriol
Vitamina D3 (UI)
Calcio (mg/comprimido)
Bonesil D Flas
400
600
Calcial D
400
600
Carbonato clcico
Calcio D Isdin
400
600
Calcio vitamina D3
880
1.000
800
1.200
Calodis
880
1.000
Carbocal D
400
600
CimascalD Forte
400
600
Disnal
400
600
Ideos
400
600
Ideos Unida
880
1.000
Mastical D 500/400
400
500
Mastical D 500/800
800
500
Mastical D Unida
800
1.000
Natecal D
400
600
Ostine
400
500
Veriscal D
400
600
Ibercal D
400
500
Osvical D
400
600
Tepox Cal D
400
500
Pidolato clcico
Fosfato clcico
OsteoMerck
800
498/15 ml
498/15 ml
Lactogluconato clcico
Calcio Sandoz D comp 500 mg/400 UI
400
880
ciruga baritrica, enteritis rdica, hiperparatiroidismo, tratamiento con frmacos (anticomiciales, glucocorticoides, antirretrovirales, antifngicos, colestiramina), razas de riesgo
(afroamericanos, hispanos), embarazo, lactancia, ancianos
con antecedentes de cadas, ancianos con antecedentes de
fracturas por fragilidad, obesidad (ndice de masa corporal
superior a 30 kg/m2), enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, tuberculosis, histoplasmosis, coccidiomicosis, beriliosis) y linfomas (tabla 3).
Las dosis recomendadas de vitamina D dependen de la
edad del paciente49:
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PATOLOGA DE LA VITAMINA D
se recomiendan dosis entre 2 y 3 veces mayores (6.00010.000 UI/da) y luego mantenimiento con 3.000-6.000 UI/da.
5. Pacientes con produccin extrarrenal de 1,25(OH)2D3:
es recomendable medir los niveles de 25(OH)D3 y realizar
una monitorizacin estricta de la calcemia mientras reciben
tratamiento con vitamina D3.
6. En pacientes con hiperparatiroidismo primario y dficit de vitamina D se recomienda el tratamiento del dficit
con monitorizacin estricta de la calcemia.
Se pueden emplear otros metabolitos de la vitamina D en
situaciones especiales como son las hepatopatas (calcifediol)
o la insuficiencia renal (calcitriol).
El protocolo de monitorizacin del tratamiento no ha
sido evaluado sistemticamente. Dada la baja adherencia/
complianza de los tratamientos diarios y el hecho de que se
tarda entre 3 y 6 meses en alcanzar un plateau en las concentraciones de 25(OH)D3 se recomienda realizar la primera
determinacin a los 4-6 meses de iniciar la suplementacin.
Para potenciar la reduccin en el riesgo de fracturas se
recomienda suplementar con 1.200 mg/da de calcio elemento en adultos.
Efectos colaterales y riesgos del aporte extra de vitamina D
No existe consenso sobre la concentracin de 25(OH)D3 que
se debe considerar txica. En una revisin se observ que en
todos los casos en los que se produjo hipercalcemia por el
tratamiento con vitamina D los niveles plasmticos de calcidiol eran superiores a 88 ng/ml51. La dosis ms alta tolerable
de vitamina D3 vara en funcin de la edad del paciente: 0-6
meses 2.000 UI/da; 6 meses-1 ao 2.000 UI/da; 1-18 aos
4.000 UI/da; a partir de los 18 aos en el embarazo y la
lactancia 10.000UI/da. El cuadro clnico de la intoxicacin
se caracteriza por un aumento de la reabsorcin sea, hipercalcemia, hipercalciuria, calcificaciones tisulares, nefrolitiasis
y alteracin de la funcin renal.
Conflicto de intereses
Bibliografa
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2.
4.
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167(16):1730-7.
48.
49.
50.
51.
17/09/12 08:40
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Palabras Clave:
Resumen
- Hiperfosfatemia
El tratamiento de las urgencias del metabolismo fosfoclcico depender de diversos aspectos tales como la severidad de la alteracin inica, la causa desencadenante, los signos y sntomas asociados y la presencia de otras alteraciones hidroelectrolticas acompaantes. En todos los casos
se deber monitorizar de manera peridica las constantes vitales y diuresis, realizar un electrocardiograma y una bioqumica bsica (que incluya creatinina, sodio, potasio, calcio, fsforo) y gasometra venosa, basal y de manera peridica para monitorizar la respuesta al tratamiento.
En los casos de hipercalcemia es fundamental la hidratacin con sueroterapia endovenosa vigorosa aadiendo si es preciso los diurticos de asa, y otros frmacos (bifosfonatos, corticoides, calcitonina, etc.) o la hemodilisis.
El tratamiento de la hipocalcemia consistir fundamentalmente en la suplementacin con calcio, por
va oral si es posible (en casos con sintomatologa leve) o endovenosa. Si no hay mejora tras 24 horas
de tratamiento, se deber valorar la administracin concomitante de suplementos de magnesio.
La hiperfosfatemia deber tratarse con hidratacin endovenosa monitorizndose de manera estrecha las cifras de calcio srico (por el riesgo de aparicin o exacerbacin de hipocalcemia), utilizndose en los casos graves, o en aquellos acompaados de insuficiencia renal la hemodilisis.
Lo hipofosforemia grave (fsforo srico < 1mg/dl) suele precisar suplementacin parenteral endovenosa, siendo especialmente importante la monitorizacin estrecha del resto de iones por el
riesgo de aparicin de otras alteraciones hidroelectrolticas.
- Hipofosformia
- Hipocalcemia
- Hipomagnesemia
Keywords:
Abstract
- Hyperphosphatemia
- Hypophosphoremia
- Hypokalcemia
- Hypomagnesemia
The treatment of phospho-calcium metabolism emergencies will depend on different aspects such
as the severity of the ion alteration, the precipitating cause, associated signs and symptoms and
presence of other accompany hydroelectrolytic disorders. In every case, the vital signs and
diuresis should be monitored periodically, performing an electrocardiogram and basic biochemistry
study (that includes creatinine, sodium calcium, phosphorus) and venous, basal blood gases study
periodically to monitor response to treatment.
In the cases of hyperkalemia, aggressive intravenous hydration serum therapy is essential,
adding, if necessary, loop diuretics and other drugs (bisphosphonates, corticosteroids, calcitonin,
etc.) or hemodialysis.
Treatment of hypokalcemia basically consists in calcium supplementation, orally if possible (in
cases with mild symptoms) or intravenously. If there is no improvement after 24 hours of treatment,
concomitant administration of magnesium supplements should be considered.
Hyperphosphatemia should be treated with intravenous hydration, closely monitoring the serum
calcium levels (due to risk of appearance or exacerbation of hypokalcemia), using hemodialysis, in
severe cases, or in those accompanied by renal failure.
Severe hypophosphemia (serum phosphorus < 1 mg/dl) generally requires intravenous
parenteral supplementation, close monitoring of the rest of the ions being especially important due
to the risk of the appearance of other hydroelectrolytic alterations.
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Hipercalcemia
El espectro de signos y sntomas asociados a la hipercalcemia
puede variar desde manifestaciones clnicas leves o incluso
ausentes hasta la obnubilacin grave o incluso el coma. La
indicacin para el tratamiento urgente estar relacionada
principalmente con la presencia de sntomas y/o signos de
hipercalcemia grave ms que con la concentracin absoluta
de calcio srico. Est indicado el tratamiento urgente en los
siguientes casos: pacientes con hipercalcemia igual o superior a 14 mg/dl con o sin sntomas e hipercalcemia de instauracin aguda con niveles de calcio igual o mayores de 12 mg/dl
acompaada de cambios en el nivel de conciencia.
Medidas generales
1. Medicin horaria de frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, presin arterial y diuresis.
2. Canalizacin de una va venosa perifrica, preferiblemente Drum para la medicin de la presin venosa central y
la administracin de sueroterapia.
Tratamiento especfico
La disminucin de la calcemia plasmtica se obtiene a travs
de 2 mecanismos que valoramos a continuacin.
Incremento de la excrecin renal de calcio
Hidratacin con suero salino al 0,9%. Su administracin
corrige la posible deplecin de volumen inducida por la prdida renal de sodio y, en algunos casos, por los vmitos. Adems, la hipovolemia exacerba la hipercalcemia al alterar la
excrecin renal de calcio. En individuos con ausencia de signos de sobrecarga hdrica se recomienda la administracin
inicial de 200-300 ml/hora, con posterior ajuste en el ritmo
de infusin para mantener una diuresis de 100 a 150 ml/hora.
Diurticos de asa. Furosemida debe aadirse a la sueroterapia en caso de pacientes con sobrecarga hdrica en los cua-
Hipercalcemia
(Calcio srico corregido 10,5 mg/dl)
Medidas generales:
-Monitorizacin de constantes vitales
y diuresis
-Canalizacin de va venosa perifrica
(valorar drum para medicin de PVC)
Otros mecanismos:
-Corticoides (til en la
hipercalcemia asociada a la
intoxicacin por vitamina D,
enfermedad granulomatosas y
linfoma)
-Dilisis: pacientes con
insuficiencia renal oligrica que no
responden a otros tratamientos
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Fig. 1.
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Hipocalcemia
El espectro de signos y sntomas asociados a la hipocalcemia
y la necesidad de instauracin de un tratamiento urgente varan segn la causa, la magnitud y la rapidez en su instauracin. Los criterios de instauracin de tratamiento en urgencias son la hipocalcemia aguda sintomtica y la hipocalcemia
aguda o crnica con tetania manifiesta (espasmos musculares, espasmo carpo-pedal), signos de tetania latente (signo de
Trousseau o de Chvostek positivos), alteraciones electrocar-
Medidas generales
1. Monitorizacin cardiaca.
2. Canalizacin de va venosa perifrica en caso de necesidad de administracin de calcio endovenoso.
3. Determinacin sangunea de urea, creatinina, sodio,
potasio, calcio, protenas totales y albmina cada 4 a 6 horas
para valorar respuesta al tratamiento (fig. 2).
Tratamiento especfico
Calcio oral
Indicado como tratamiento inicial slo en casos de hipocalcemia sintomtica leve, se administrarn entre 1.500 y 2.000
mg de calcio elemental en forma de suplementos de carbonato o citrato de calcio, repartidos en 2 o 3 dosis a tomar
junto con los alimentos.
Calcio intravenoso
Se puede utilizar cloruro clcico al 10% (270 mg de calcio
elemental por cada 10 ml) o gluconato clcico al 10% (ampollas de 10 ml con 9,2 mg de calcio por ml), siendo este ltimo
el habitualmente utilizado por su menor riesgo de producir
necrosis tisular en casos de extravasacin. Nunca se aadirn
bicarbonato o fosfato en la misma infusin por el riesgo de
formacin y precipitacin de sales insolubles. Si estos aniones
son necesarios se debern administrar en otra extremidad.
1. Tratamiento inicial con 1-3 ampollas de gluconato clcico al 10% en 100 ml de suero glucosado al 5% a pasar en
10-20 minutos.
2. Infusin de mantenimiento a ritmo de 0,5-1,5 mg de
calcio elemental/kg de peso/hora. Se preparar con 11 g
de gluconato clcico (990 mg de calcio elemental o 10 ampollas) diluidos en un volumen final de 1.000 ml de suero salino
0,9% o glucosado al 5% a pasar inicialmente a 50 ml/hora.
El ritmo de infusin se ajustar para mantener cifras de calcemia en el lmite inferior del rango normal. Esta infusin se
deber mantener hasta que el paciente reciba por va oral
dosis efectivas de calcio y 1,25 de vitamina D
Magnesio
Se debe valorar su administracin en casos de hipocalcemia
resistente al tratamiento durante 24 horas o si hay sospecha
clnica de hipomagnesemia (alcoholismo, malabsorcin intestinal, etc.). Si es necesario se puede administrar de manera
emprica (siempre que la funcin renal sea normal) 1,5-2 g
de sulfato de magnesio (ampollas de 1,5 g en 10 ml) diluidos
en 100 ml de suero glucosado al 5% (a pasar en 10-20 minutos), seguido si es preciso de 1 g/hora hasta alcanzar concentraciones sricas de magnesio mayores a 0,8 mEq/l.
Tratamiento de mantenimiento
De forma concomitante al tratamiento inmediato se debe
iniciar un tratamiento con calcio oral (1-2 g da) y vitamina
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Hipocalcemia
(Calcio srico corregido < 8,5 mg/dl)
No
No
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Fig. 2.
Hiperfosfatemia
Se define por concentraciones plasmticas de fsforo en ayunas superiores a 5 mg/dl. La causa ms frecuente es la insuficiencia renal aguda o crnica (por alteracin en la excrecin
de fosfato renal). Tambin puede estar presente en estados de
catabolismo aumentado (hipertermia, hepatitis fulminante,
etc.) o de lisis tumoral. Suele ser leve y asintomtica. En la
mayora de los casos, la repercusin clnica de la hiperfosfatemia aguda grave es secundaria principalmente a la precipitacin del fsforo en forma de fosfato clcico (cuando el
producto calcio x fsforo es mayor a 70) y a la hipocalcemia
secundaria. Pueden aparecer tetania, crisis comiciales, arritmias, nefrocalcinosis acelerada e incluso calcificaciones pul-
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Hipofosfatemia
Se define por cifras de fsforo plasmtico inferiores a 2,5
mg/dl. Puede ser secundaria a un aumento en sus prdidas
urinarias (por disminucin en la reabsorcin tubular de fosfato), con el paso del fosfato extracelular al interior de la clula o al hueso o con la alteracin en su absorcin intestinal.
Las manifestaciones clnicas asociadas (mialgias, debilidad
muscular, etc.) suelen aparecer con valores sricos menores
de 2 mg/dl. En individuos con fosfatemias menores de 1 mg/
dl estas pueden llegar a ser graves, apareciendo rabdomiolisis, crisis comiciales, arritmias, etc.
Hipomagnesemia
Se define como una concentracin srica de magnesio inferior a 1,4 mEq/l. La causa ms frecuente de su aparicin son
las prdidas de origen gastrointestinal (diarrea crnica, fstulas, etc.) y la alteracin de su absorcin tubular renal (tubulopatas congnitas o adquiridas, etanol, diabetes mellitus,
entre otros). La deplecin de magnesio suele acompaarse
de otras alteraciones hidroelectrolticas tales como hipopotasemia, hipocalcemia, alcalosis metablica y dficit de calcitriol. El espectro de manifestaciones clnicas asociadas a la
hipomagnesemia es muy variable, pudiendo aparecer en casos graves tetania manifiesta o latente, convulsiones genera-
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa recomendada
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
Bringhurst R, Demay M, Kronenber H. Hormonas y alteraciones del metabolismo mineral. En: Kronenber H, Melmed S, Polonsky K, Larsen R, ediores. Williams Tratado de endocrinologa. 11 ed. Barcelona: Elsevier;
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17/09/12 08:45
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Palabras Clave:
Resumen
- Hormona paratiroidea
Keywords:
Abstract
- Parathormone
Hypercalcemia is a disorder that usually is due to the presence of a malignant tumour or a primary
hyperparathyroidism. Although there is no deifinition of severe hypercalcemia, crisis of this
condition are characterized by serum calcium > 14 mg/dl, with acute symtoms including
hypercalcemia and the require a rapid treatment to control. Correction of total calcium with
seroalbulmin levels are recommended, and the assay of ionized calcium can be necessary in
certain circunstances.
The finding of PTH not suppress or elevated, suggest primary hyperparathyroidism. If PTH is
suppress in the presence of of hypercalcemia, hyperpathyroidism in probably a finding. PTHrp can
also be assay, in those cases of hypercalcemia mediated by malingnacies. The presence of
hypercalcemia in granulomatous diseases -sarcoidosis- require the assay of calcitriol.
Also is is necessary to perform scanners and magnetic resonance studies for the study of
hypercalcemia for excluding tumours.
Treatment is going to dependent of the levels, chronicity and cause of the hypercalcemia. An
adequiate hydratation, with enhacement of calcium urinary excetion, and drugs to reduce
osteoclastic activity are main principles. Bisphosphonates and calciomimetics are the most
efectives and used in the actuality.
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Introduccin
Hablamos de hipercalcemia cuando los niveles de calcio srico total estn por encima del rango normal (8,5-10,5 mg/dl)
en presencia de niveles normales de protenas sricas. Una
disminucin o aumento de la albmina srica en 1 g/dl, a
partir de los 4 g/dl, disminuye o aumenta el calcio srico en
un 0,8 mg/dl. Un aumento o disminucin de las globulinas
sricas en 1 g/dl aumenta o disminuye el calcio srico en un
0,16 mg/dl. Pocos enfermos se presentan con crisis hipercalcmica, una emergencia mdica caracterizada por concentraciones de calcio elevadas por encima de los 16 mg% y signos
y sntomas marcados de hipercalcemia. Por ello, la actitud
teraputica de la hipercalcemia incluye una serie de escalones que explicamos a continuacin.
Evaluacin diagnstica
El hiperparatiroidismo primario (HPP) es la causa del 70-80%
de las hipercalcemias no hospitalarias, mientras que el 20%
de los ingresados con hipercalcemia podran tener HPP. En
cambio, las hipercalcemias relacionadas con neoplasias malignas son responsables del 50% de los ingresados. En conjunto, el HPP y el cncer originan casi el 90% de todas las
causas de hipercalcemia en la clnica. La hipercalcemia puede
deberse a un incremento en la reabsorcin sea, de la reabsorcin tubular renal y/o una mayor absorcin intestinal de
calcio. Una excepcin general a estos mecanismos la constituyen enfermedades renales que se asocian a un fallo tanto en
la filtracin como en la excrecin.
Alteraciones renales
Aumento en la reabsorcin o disminucin en la excrecin.
La toma de tiacidas es una de las descritas con ms frecuencia
en la etiologa de la hipercalcemia. Estos diurticos son capaces de inducir una mayor reabsorcin de calcio en el tbulo renal distal. Por otro lado, las tiacidas disminuyen el volumen intravascular y el filtrado glomerular, contribuyendo a
potenciar este efecto. El sndrome de leche-alcalinos como
causa de hipercalcemia es infrecuente en la actualidad, y se
describe ocasionalmente en pacientes que toman cantidades
elevadas de carbonato de calcio por lceras ppticas o reflujos esofgicos. Dado el estrecho control de la homeostasis
clcica, se requieren ingestas muy elevadas para este propsito.
Causas desconocidas
En algunos pacientes con crisis addisoniana se ha descrito
hipercalcemia de causa no conocida, que suele responder al
Medicine. 2012;11(16):976-80 977
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Hipercalcemia
Ca corregido
Pseudohipercalcemias:
Mieloma
Trombocitopenia esencial
PTH
Normal/ suprimida
Inapropiadamente normal
Elevada
Descartar intoxicacin
por litio
HHM : PTHrp
Intoxicacin
Vitamina D: 25OHD
Enfermedades
Granulomas: 1,25OHD
Hipertiroidismo: T4
TSH
< 0,01
Hipercalcemia hipocalciuria familiar
> 0,01
Hiperparatiroidismo primario
MEN tipo 1 y 2
Hiperparatiroidismo familiar
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Fig. 1.
Pruebas de laboratorio
Es importante la determinacin de calcio y protenas plasmticas en ayunas, para descartar hipercalcemias facticias
(la enfermedad ms frecuente con elevacin de protenas es
el mieloma mltiple). Se puede realizar la correccin por la
cifra de albmina o protenas, o alternativamente en casos de
enfermedades graves y crnicas determinar calcio ionizado,
confirmando una funcin renal normal. Hay que realizar una
anamnesis sobre la ingesta de medicaciones o suplementos
que interfieren con la calcemia, antes de proceder a la determinacin de PTH srica junto al calcio. Niveles elevados de
PTH usualmente indican HPP, pero elevaciones modestas
pueden tambin encontrarse en la hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF), por lo que el siguiente paso es la determinacin de la excrecin fraccionada de calcio. Valores infe-
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Medidas generales
Debe realizarse una adecuada rehidratacin con suero salino
fisiolgico al 0,9%, para favorecer el filtrado glomerular y la
excrecin urinaria de calcio. Esto suele llevarse a cabo administrando 3-4 litros en 24 horas. Es conveniente vigilar la
funcin cardiaca y renal. Puede asociarse entonces, si persiste la hipercalcemia, furosemida, 20-40 mg por va intravenosa
cada 6-12 horas, que acta inhibiendo la reabsorcin de sodio y calcio y, por tanto, incrementa la excrecin renal de
calcio si se considerara adecuado, vigilando las cifras de potasio sanguneo. Los glucocorticoides pueden ser administrados
sobre todo en aquellos casos que responden a esta medicacin (enfermedad de Addison) dando hidrocortisona 100-200 mg
por va intravenosa cada 24 horas durante dos o tres das. En
la hipercalcemia por mieloma o linfomas, al igual que los
pacientes con intoxicacin con vitamina D, se pueden utilizar
los glucocorticoides (prednisona 40-100 mg diarios) por inhibir la accin del 1,25 OHD.
Medicaciones antirresortivas
En la mayora de las hipercalcemias agudas hay un incremento en la resorcin sea. Los frmacos para este objetivo estn recogidos en la tabla 1. El frmaco de eleccin es
el cido zoledrnico. Es un aminobisfosfonato considerado el
ms potente inhibidor de la resorcin sea del que se dispone. Se administra en dosis de 4 mg intravenosos a pasar
en 15 minutos (en 100 cc de suero salino/glucosado). Otro
frmaco alternativo es pamidronato (60-90 mg en infusin
de 2-4 horas). Estos frmacos pueden causar episodios
transitorios de fiebre, sntomas similares de catarro y mialgia durante unos pocos das; incluso una hipocalcemia e
hipofosfatemia transitoria4. En general, en 4-5 das normalizan la calcemia, persistiendo su efecto durante semanas.
Se estima que la eficacia en reducir la hipercalcemia es del
73% para pamidronato, frente al 88% del cido zolendrnico5.
La calcitonina de salmn puede ser til, especialmente si
se quiere un efecto ms rpido que el inducido por los bisfosfonatos, en dosis de 4-8 UI/kg cada 6-12 horas, por va
intramuscular o subcutnea. Suele tener un efecto transitorio y ocasionar efectos secundarios, entre ellos nuseas, malestar y rash cutneo, por lo que hoy da apenas se utiliza,
dado que adems con el tiempo la resistencia se instaura. En
nios, por los posibles efectos de los bisfosfonatos sobre el
crecimiento seo, hay tendencia a una mayor utilizacin de
la calcitonina6.
Si la hipercalcemia es de etiologa maligna, puede ser necesaria una terapia antitumoral especfica, indicando la hipercalcemia la presencia de invasin masiva y/o metstasis. Una
alternativa es la plicamicina, un antibitico citotxico que frena la resorcin osteoclstica inducida por la neoplasia. La
calcemia suele disminuir entre 12 y 48 horas despus de administrar por va intravenosa 15 mg/kg cada 4-6 horas, pudindose repetir a intervalos de dos das. Sin embargo, es un
potente txico de la mdula sea, renal y heptico, por lo que
en la actualidad su uso est limitado. El nitrato de galio es
otro agente antitumoral que inhibe la actividad osteoclstica,
pero que debe ser administrado en infusin continua durante 5 das, describindose una frecuente nefrotoxicidad.
Cinacalcet es un calcimimtico, grupo de frmacos que
aumentan la sensibilidad del receptor sensible al calcio
(CaSR) en las clulas paratiroideas al calcio, disminuyendo la
secrecin de PTH. Este efecto ha sido claramente demostrado en pacientes con HPP, normalizando la calcemia en 24
horas con efecto persistente durante la terapia oral (30 mg
dos veces al da). Sus efectos adversos son escasos (nuseas,
vmitos, cefaleas) y transitorios.
En la actualidad, se estn estudiando frmacos que actan sobre nuevas lneas del metabolismo seo, entre ellos
los que interfieren con el sistema RANKL, incluyendo el denosumab, que es un anticuerpo anti RANKL. En pacientes
con cncer de mama, prstata y mieloma se ha demostrado
una reduccin de los marcadores seos.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
TABLA 1
Pauta
Mecanismo de accin
Efectos secundarios
cido
Zolendrnico
4 mg/15 minutos/iv
Cuadro pseudocatarral
Pamidronato
Cuadro pseudocatarral
Calcitonina
Favorece calciureses
Flushing, taquifilia
Esteroides
Hidrocortisona
200-300 mg/iv
Nitrato de galio
Nefrotoxicidad
25 ug/kg/4-6 horas
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Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Palabras Clave:
Resumen
- Hipercalcemia
Ante la sospecha analtica de esta patologa, el primer paso es la confirmacin de los resultados
alterados, no olvidando la revisin de resultados previos ni la posibilidad de interaccin farmacolgica. Hay que investigar datos clnicos y exploratorios, sugestivos de hipo o hipercalcemia subyacente, as como revisar los antecedentes familiares. Para la filiacin de la patologa son tiles las
determinaciones plasmticas de calcio, fsforo, magnesio (si existe hipocalcemia), hormona paratiroidea (PTH), 25-hidroxi-vitamina D (25OHD) y calciuria de 24 horas.
La combinacin de estos resultados anlticos permite categorizar diversas entidades clnicas.
- Hipocalcemia
- Hormona paratiroidea
- Hiperparatiroidismo
- Hipoparatiroidism
Abstract
Diagnostic protocol parathyroid pathology
Keywords:
- Hypercalcemia
- Hypocalcemia
- Parathyroid hormone
- Hyperparathyroidism
- Hypoparathyroidism
When this patology is suspected the first step is to confirm the results, without forgetting to review
previous results and farmacological interactions.It must be investigated exploratory and clinical
data suggestive of hypo-or hypercalcemia underlying as well as reviewing the family history. To
diagnose this patology is useful to determine plasma levels of calcium, phosphorus, magnesium (if
hypocalcemia is present), parathyroid hormone (PTH), 25- Hydroxyvitamin D (25OHD) and 24h
calciuria.
The combination of these analytical results can categorize various clinical entities.
Introduccin
Para el diagnstico de la patologa de las glndulas paratiroides es necesario valorar sobre todo las concentraciones sricas de calcio (incluido ionizado), fsforo, hormona paratiroidea (PTH), creatinina, vitamina D (formas 25OHD y
1,25OHD) y, si existe hipocalcemia, de magnesio.
Son tiles las determinaciones sricas de marcadores de
formacin sea (osteocalcina, fosfatasa alcalina) y de resorcin (beta-crosslaps, deoxipiridinolinas, etc.), la calciuria de 24
horas y diversas pruebas de imagen segn la necesidad (densitometra sea, ecografa cervical, gammagrafa con tecnecio-99m, sestamibi, etc.).
Las alteraciones de la calcemia y la concentracin plasmtica de PTH deben valorarse en conjunto para iniciar el
algoritmo diagnstico (fig. 1).
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Anamnesis
Exploracin fsica
Frmacos:
Retirar y repeticin de la
analtica tras 3-6 meses
Repeticin de la determinacin
Normocalcemia
Confirmacin de alteracin
(hipo o hipercalcemia)
Si resto de estudio
normal:
HPP normocalcmico
PTH intacta
Alta-normal
Alta
Hipocalcemia
Hipocalcemia
Hipoparatiroidismo
Tumoral
PTHrp
Exceso de vitamina D
25OHD
Rx de Tx
1,25OHD
TSH, vitamina A
Normal
Hipocalcemia
HPP frente a
HHF
PTHrp
Vitamina D
Fsforo
HPP (+ probable)
Considerar HHF
Bajo
Alto
Dficit de
vitamina D
PseudoPTH
Insuficiencia
renal
Aporte exgeno
Lisis celular
Calciuria mg/24 h
Elevada
(> 200)
Normal
(100-200)
Baja
(< 100)
HPP
HHF (+ probable)
Considerar dficit de vitamina D
Hacer DEXA
Ver criterios Cx
Si Cx:
gammagrafa MIBI
25OHD
Normal
(< 20ng/dl)
Normal o
(> 200)
HPP con dficit de vitamina D frente
HHF
Probable HHF
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Algoritmo diagnstico de las alteraciones paratiroideas segn los niveles de calcio y hormona paratiroidea.
Fig. 1.
DEXA: densitometra sea; HHF: hipercalcemia hipocalirica familiar; HPTP: hiperparatiroidismo primario; PTH: hormona paratiroidea; Rx: radiografa; TSH: hormona tiroestimulante; Tx: trax..
982 Medicine. 2012;11(16):981-4
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deben ser retirados si es posible y hacer una nueva determinacin de calcemia y PTH en 3-6 meses. Los tumores neuroendocrinos con secrecin de PTH ectpica son rarsimos3,4.
Hiperparatiroidismo primario
El diagnstico presuntivo se lleva a cabo mediante determinaciones analticas: PTH intacta elevada, hipercalcemia, calciuria de 24 horas elevada (igual o superior a 200 mg), aclaramiento Ca/Cr mayor de 0,01 con 25OHD normal o
normal-baja. Si los niveles de 25OHD estn bajos se debe
suplementar antes de tomar ninguna actitud. Generalmente
no es necesario determinar el valor de 1,25OHD para confirmar el diagnstico. Los marcadores de remodelado seo
estarn claramente aumentados (normales o con ligero aumento en el HPP asintomtico). La densitometra sea aunque no es necesaria para el diagnstico, es un criterio mayor
para la indicacin de ciruga y debe realizarse en la columna
lumbar, cadera y radio distal5.
En caso de sospecha o existencia de litiasis renales se recomienda hacer durante el estudio inicial una ecografa abdominal. Las pruebas de imagen (tomografa axial computarizada [TAC], resonancia magntica [RM], ecografa cervical,
gammagrafa paratiroidea con tecnecio-99m sestamibi) sirven para el diagnstico de localizacin y para diferenciar entre hiperplasia/adenoma in situ o ectpico.
La localizacin preoperatoria del adenoma paratiroideo
no es imprescindible, salvo en caso de paratiroidectoma mnimamente invasiva, HPP persistente o recidivante2,6. La
prueba de localizacin ms usada es la gammagrafa con
tecnecio-99m sestamibi en la que la persistencia de radiotrazador a las 2 horas de la administracin se considera positiva
(no diferencia entre hiperplasia y adenoma paratiroideo).
Hiperparatiroidismo primario con dficit
de vitamina D
Analticamente se identifica por los hallazgos de PTH elevada, calcemia normal o alta, calciuria de 24 horas baja-normal
o baja (menos de 200 mg) y 25OHD baja.
Hiperparatiroidismo terciario
Analticamente como el secundario.
Hipercalcemia hipocalcirica familiar
Analticamente se observa: PTH intacta levemente elevada (o
normal), hipercalcemia, calciuria de 24 horas baja (menos de 100
mg), aclaramiento Ca/Cr inferior a 0,01 y 25OHD normal6,7.
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado
6.
7.
8.
9.
10.
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Palabras Clave:
Resumen
- Osteomalacia
La osteomalacia es un trastorno caracterizado por una disminucin de la mineralizacin del osteoide en los puntos en los que se est produciendo el remodelado seo. El raquitismo se caracteriza
por una mineralizacin defectuosa en el cartlago de crecimiento epifisario en los nios. Los trastornos causantes actan a travs de mecanismos que ocasionan hipocalcemia, hipofosfatemia o
inhibicin directa del proceso de mineralizacin. Puede ser asintomtica y presentarse radiolgicamente como osteopenia o sintomtica (dolor seo y articular, debilidad muscular y dificultad para caminar) y presentarse radiolgicamente con pseudofracturas. Los hallazgos de laboratorio dependen en gran medida del proceso causante.
- Vitamina D
- Dficit
- Hipofosfatemia
- Mineralizacin
Abstract
Keywords:
- Osteomalacia
- Vitamin D
- Deficiency
- Hypophosphatemia
- Mineralization
Introduccin
Etiologa
Presentacin clnica
La osteomalacia puede ser asintomtica y detectarse nicamente por osteopenia radiolgica. Los sntomas tpicos, cuando aparecen, son independientes de su etiologa e incluyen
dolor seo difuso o mal definido, poliartralgias, debilidad muscular
Medicine. 2012;11(16):985-8 985
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Etiologa de la osteomalacia
Alteraciones de la vitamina D
Inhibidores de la mineralizacin
Otras
1. Dficit de Vitamina D
1. Osteomalacia oncognica
1. Hipofosfatasia
2. Insuficiencia renal
2. Acidosis crnica
2. Osteomalacia axial
3. Dficit de 1-alfa-hidroxilasa
(raquitismo vitamina D dependiente tipo I, VDDR-I)
3. Intoxicacin alumnica
3. Fibrognesis imperfecta
4. Fluor
5. Etidronato
TABLA 2
VDDR tipo I
VDDR tipo II
Hipofosfatemia
ligada a X
Hipofosfatemia
tumoral
Hipofosfatemia asociada
a hipercalciuria
Hipofosfatasia
Calcemia
Baja o N
Baja
Baja
Normal
Normal
Normal
Normal
Fosfatemia
Baja o N
Baja
Baja
Baja
Baja
Baja
Normal o alta
FA
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
Muy baja
25-OHD
Baja
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
1,25OHD
Baja, N, o alta
Muy baja
Muy alta
Normal o baja
Baja
Alta
Normal
PTH
Alta
Alta
Alta
Normal
Normal
Normal
Normal
Calciuria
Muy baja
Baja
Baja
Normal
Normal
Alta
Normal
Fosfaturia
Normal
Normal o alta
Normal o alta
Muy alta
Muy alta
Muy alta
Normal
Diagnstico
El diagnstico de osteomalacia debe sospecharse en aquellos
casos de dolor seo asociado con malabsorcin, ciruga de
by-pass intestinal previa, esprue celiaco, enfermedad heptica o renal crnica. El diagnstico se basa en la combinacin
de hallazgos clnicos, analticos y radiolgicos, y raramente
requiere estudio histomorfomtrico (biopsia sea). Es frecuente el retraso en el diagnstico desde el comienzo de los
sntomas, debiendo hacerse el diagnstico diferencial con
otras patologas como osteoartritis, enfermedad de Pget o
enfermedad maligna, entre otras.
Hallazgos analticos
Van a depender de la causa de la osteomalacia (tabla 2). En la
osteomalacia por deficiencia de vitamina D suelen encontrarse
niveles de calcemia bajos o normales, hipocalciuria marcada,
hipofosfatemia y aumento de los niveles de fosfatasa alcalina
(FA) y hormona paratiroidea (PTH). Los niveles de 25-hidroxivitamina D (25-OHD) son los de mayor utilidad para reflejar el
Radiologa sea
Las alteraciones radiogrficas observadas en los adultos con
osteomalacia son menos marcadas que en el raquitismo presentado en la infancia. La disminucin de la densidad mineral sea (DMO), junto con el adelgazamiento cortical son los
hallazgos ms comunes y menos especficos. Los signos radiogrficos ms caractersticos son las pseudofracturas o lneas de Looser-Milkman, que se observan como lneas radiolucentes, principalmente en las ramas plvicas y en el
borde interno del fmur, as como en costillas, metatarsianos
y borde externo de la escpula. Suelen
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Altos
Bajos
Calcemia
Hipofosfatasia
Baja
Normal
25 OHD
Calciuria
Baja
Normal
Normal
Alta
Dficit vitamina D
1-25, OHD
Hipofosfatemia ligada a X
Hipofosfatemia tumoral
Hipofosfatemia asociada
a hipercalciuria
Baja
Alta
VDDR tipo 1
VDDR tipo 2
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Fig. 1.
Gammagrafa sea
Es ms sensible en la localizacin de pseudofracturas que la
radiografa simple. Puede mostrar zonas aisladas de hipercaptacin que a veces se confunden con lesiones metastsicas. Tambin se puede observar un aumento generalizado de
la captacin isotpica (imagen de superscan), especialmente
en crneo, mandbula y articulaciones condrocostales, debido al hiperparatiroidismo secundario coexistente en casos
deficitarios de vitamina D. En pacientes con osteomalacia
hipofosfatmica congnita, pueden encontrarse osteoesclerosis y osificaciones ligamentosas.
Densitometra sea
Se observa una disminucin de la DMO vertebral, en cadera
y antebrazo, principalmente en pacientes con osteomalacia
Biopsia sea
Constituye el criterio fundamental para el diagnstico; sin
embargo, es poco frecuente su realizacin, dado que es una
prueba invasiva y, en la mayora de los casos, se prescinde de
ella para el diagnstico. Se debe realizar haciendo previamente un marcado con tetraclina. Las caractersticas histomorfomtricas de la osteomalacia incluyen un aumento del osteoide
(ms de15 m de grosor y ms de 10% de volumen), junto a
un tiempo de desfase de mineralizacin superior a 100 das.
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Hipofosfatemia
(fsforo srico < 2,5 mg/dl)
FE PO4 > 5%
FE PO4 < 5%
Calcio srico?
Aumentado
Normal
Disminuido
Hiperparatiroidismo
primario
Sndrome de Fanconi
(cistinosis)
Frmacos (tenofovir,
isofosfamida, diurticos
de asa, corticoides)
Toxinas (plomo, mercurio)
FGF-23:
PHEX
ADHR, ARHR
Osteomalacia oncognica
Hiperparatiroidismo
secundario
Aumentado
Disminuido
Aumento captacin
celular
Absorcin intestinal
disminuida
Alcalosis respracin
aguda
Infusin insulina
Deficiencia de vitamina D
Hiperalimentacin
Sndrome de Refeeding
Tratamiento de la
cetoacidosis diabtica
Sndrome de hueso
hambriento
ingesta
Malabsorcin
Quelantes de fosfato
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Fig. 2.
Diagnstico de la hipofosfatemia.
ADHR: raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante; ARHR: raquitismo hipofosfatmico autosmico recesivo; FEPO4: excrecin fraccionada de fosfato (fosfato en orina x creatinina srica
x 100)/(fosfato srico x creatinina orina); FGF-23: fibroblast growth factor-23; PHEX: raquitismo hipofosfatmico ligado al X.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa recomendada
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
Assadi F. Hypophosphatemia. An evidence-based problem-solving ap
proach to clinical cases. Iran J Kidney Dis. 2010;4:195-201.
W, Molinolo A, Chen C, Collins M. Tumor induced osteomalacia.
Chong
Endocrine Related Cancer. 2011;18, 57-77.
Lips P, Van Schoor NM, Bravenboer N. Vitamin D related disor
ders.
Primer on the metabolic bone diseases and disorders of min
eral metabolism. 7 ed, Washington: ASBMR; 2008. p. 329-35.
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Palabras Clave:
Resumen
- Osteoporosis
postmenopusica
- Factores de riesgo de
osteoporosis
- Densitometra sea
- FRAX
- Fracturas osteoporticas
Keywords:
Abstract
- Postmenopausal
osteoporosis
Osteoporosis is a disease of complex and multifactorial pathogenesis, and in many cases bone loss
and the fracures increased is associated to ageing. Genetic factors can contribute to the
adquisition of bone mass peak, as can disorders of development and the skeletal, like sexual
steroids in menopause. Upon this other secondary causes as the use of corticoids and disesese
that affect bone metabolism can be implicated. The major importance in this disease is diminished
bone strength and the increase tendency to fractures, that can increase morbilidity and mortality,
increasing in health costs.
In the last years, important advances in the concept, diagnosis and treatment, including a better
nutrion and lifestyle has been introduced. Although many patients are not diagnosed or treatment,
probably because before occurring a fracture the disease is usally asymptomatic.
Due to the fact to that bone mass is a relevant determinant of bone strength, the measure of
bone mass is considered an objective, with DXA technique recommended. In the year 2008 the
WHO introduced the FRAX assessment based in the combination of Risk Factors with or without
Hip DXA measurement. The technique allows to recognized the probability of fractures at hip,
vertebral, humeral and forearm in 10 years, for the decision of antiresorptive reatment.
- Bone densitometry
- FRAX
- Osteoporotic fractures
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Introduccin
La osteoporosis (OP) es una de las enfermedades ms frecuentes. Se caracteriza por una baja masa sea, alteracin de
la microarquitectura y disminucin de la fuerza y fragilidad
seas, lo que ocasiona un riesgo aumentado para las fracturas. La menor fuerza sea se relaciona con muchos otros factores independientes de la masa sea, incluyendo el remodelado seo, la geometra y la microarquitectura. La valoracin
de la microarquitectura podra requerir una biopsia sea, lo
que no es posible en la clnica prctica, por lo que se recurre
a otros medios1.
Las fracturas osteoporticas o por fragilidad se definen
como las que tienen lugar por una cada desde una altura
igual a la corporal o en ausencia de traumatismo importante.
Las fracturas pueden ocasionar una morbilidad y discapacidad grave, e incluso una elevada mortalidad, sobre todo las
fracturas de cadera2. Por todo ello, es fundamental poder
identificar a los pacientes con un elevado riesgo de fractura,
para iniciar una prevencin y terapia precoz. Vamos a analizar los componentes esenciales para la evaluacin diagnstica de la prdida sea.
cen exponencialmente despus de los 70 aos: tras un evento de esta naturaleza slo la mitad de los pacientes recuperan su capacidad prefractura, ms del 5% fallece durante la
hospitalizacin inicial y otro 20-40% lo hace en el primer ao
postfractura3,4.
Un mayor riesgo para las cadas favorece indudablemente
las fracturas. Aproximadamente el 50% de nuestros ancianos
mayores de 85 aos se caen una vez al ao, y la mitad de ellos
lo hacen ms de un vez, con el resultado de que un 5% tienen
una fractura por cada. Los sujetos que se caen ms de tres
veces al ao tienen tres veces ms posibilidades de tener una
fractura. A ello contribuye que nuestros mayores tienen alteraciones de la marcha y del equilibrio, menor visin, menor
fuerza muscular y dificultades cognitivas5. Finalmente, pueden coadyuvar las medicaciones como las benzodiacepinas,
anticonvulsivantes, antidepresivos, hipoglucemiantes, etc. y
comorbilidades, en especial la enfermedad de Parkinson y de
Alzheimer. En los ltimos aos, se ha hecho hincapi en el
dficit de vitamina D, que ha resultado ser muy frecuente en
nuestras latitudes, y que contribuye a una menor fuerza sea
y muscular y a las cadas. Cerca del 40% de los varones y
mujeres ancianas que viven en comunidades tienen deficiencia o insuficiencia de vitamina D. Aunque no hay un acuerdo
internacional sobre los niveles sricos de 25 hidroxicolecalciferol que constituyen deficiencia o insuficiencia, la mayora
de los investigadores sealan que concentraciones de 30 ng/ml
o ms definen suficiencia, entre 20-29 ng/ml insuficiencia y
por debajo de 20 ng/ml deficiencia6.
Laboratorio
La historia clnica y el examen fsico pueden ayudar al
diagnstico excluyente de causas secundarias, incluyendo
tabaquismo, alcoholismo, vida sedentaria, ingesta deficiente de vitamina D y calcio, etc. En la tabla 1, se representan
las principales causas secundarias de OP que deben excluirse. Ante la sospecha clnica de una determinada enfermedad, deben solicitarse los estudios y determinaciones
pertinentes.
En nuestro protocolo hospitalario realizamos los siguientes estudios:
TABLA 1
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lores de T-score representandos en la tabla 2. Para este objetivo, la DMO puede ser determinada en la columna lumbar
(L1-L4), cadera total y cuello femoral. Cuando existan razones (obesidad, laminectoma lumbar, etc.) que impidan esto,
puede utilizarse la medida en el tercio distal del radio. El
riesgo de fractura de una determinada zona sea se correlaciona mejor con la DMO a ese nivel, pero hay que indicar
que la determinacin de la DMO a cualquiera de los niveles
sealados predice el riesgo de fractura bastante bien.
La clasificacin de OP de la OMS no es vlida para su
aplicacin en nios y adolescentes por debajo de los 20 aos;
se recomienda en ellos usar los Z-score, puesto que no es adecuado comparar a los nios, que todava no han alcanzado su
pico y maduracin sea, con un adulto que s lo ha alcanzado.
Los valores Z-score implican una comparacin de la DMO
del paciente con sujetos de la misma edad y sexo; un valor de
Z-score inferior a -2 debe llevar a estudiar causas secundarias
de OP en estos nios. Tambin hay que comentar que los
valores de DMO establecidos para el dintel de OP con los criterios de DXA de la OMS se han basado en el riesgo de fractura de las mujeres postmenopusicas caucsicas, por lo que
su aplicacin a los varones no est tan bien definida (fig. 2).
Existen otras tcnicas para la medicin de la masa sea
que son capaces tambin de predecir el riesgo de fractura
global y en un determinado nivel, pero estas tecnologas no
pueden valorarse de acuerdo con la clasificacin diagnstica
de la OMS, debido a que no son equivalentes a los valores de
T-score derivados de DXA.
La presencia de una fractura por fragilidad es vlida para
el diagnstico clnico de OP, una vez descartadas otras causas
secundarias. En todo caso, la utilidad de la DXA puede servir
para evaluar el seguimiento del tratamiento antiosteoportico.
A quin se le debe practicar la medicin sea? La National Osteoporosis Foundation (NOF) ha recomendado que la
DXA debe ser realizada sobre la base del perfil de riesgo
individual para orientar la decisin teraputica. La NOF indica la densitometra en: a) mujeres de ms de 65 aos y varones de 70 o ms aos; b) mujeres postmenopusicas con
menos edad y varones entre 50-69 aos, en los que se aadan
FR; c) mujeres en la transicin de la menopausia, siempre
que haya FR especficos, asociados con un incremento del
riesgo de fractura (bajo peso, fractura por fragilidad, medicacin de riesgo); d) adultos con fracturas despus de los 50 aos;
e) personas con enfermedades crnicas o que tomen glucocorticoides (5 mg/diarios de prednisona o equivalente durante 3 o ms meses) asociados a baja masa sea o prdida de
masa sea; f) personas en tratamiento por OP y g) personas
con tratamientos y evidencia de perdida sea que lleve a suministrar antiosteoporticos7.
TABLA 2
T-score
Normal
1,0 o mayor
Osteopenia
Osteoporosis
2,5 o menor
Osteoporosis severa
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DXA
Fractura
fragilidad
Factores de riesgo
T-score 2,5
T-score 1,0
Osteoporosis
Osteopenia
DMO normal
No
Tratamiento
Prevencin
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Fig. 2.
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Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. World Health Organisation Assesment of fracture risk and its implication
2.
Hawkins F, Escobar F. Osteoporosis: concepto y epidemiologia. En: Es
cobar F, Hawkins F, editores. Alteraciones del metabolismo mineral en
endocrinologa. Madrid: Aula Mdica; 2002. p. 3.
shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?lang=sp
10. Kanis JA on behalf of the WHO Scientific Group. Assessment of osteoporosis at the Primary Health Care Level. 2008 Technical Report. University of Sheffield, UK: WHO Colaborating Center; 2008.
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CASOS CLNICOS
Caso clnico
e trata de un varn de 55 aos remitido a nuestras consultas por un hallazgo de hipercalcemia. Entre los antecedentes personales del paciente destacan: litiasis renoureteral de repeticin desde los 46 aos, con funcin renal
normal, hipertensin arterial (HTA) desde los 30 aos, esplenectoma por
trombopenia a los 40 aos y apendicectoma a los 20. No tena hbitos txicos.
Como nico antecedente familiar de inters destacaba bocio endotorcico
operado, en la madre.
Reciba tratamiento con 2 frmacos antihipertensivos (telmisartn y nisoldipino), no tomaba ninguna otra medicacin ni productos de herbolario. Refera
una ingesta baja de lcteos (menor de 400 mg/d de calcio) por indicacin mdica tras el diagnstico de litiasis renal. En el estudio de su litiasis se observaba hipercalcemia, motivo por cual nos es remitido.
No presentaba dolor seo a ningn nivel, ni tena antecedentes de fracturas.
No tena sntomas neurolgicos, ni sndrome constitucional, ni otra sintomatologa aadida. Era una persona activa, sin historia de inmovilizacin reciente. La exploracin fsica no revel hallazgos relevantes.
Aportaba resultados analticos recientes de los cuales reseamos: calcio srico
11,6 mg/dl (8,4-10,2); albmina 4,8 g/dl (3,5-5); fsforo 2,4 mg/dl (2,3-4,6);
cloro 105 mEq/l (95-106); creatinina srica 1,08 mg/dl; Na+ 140 mEq/l; K+
4,57 mEq/l. Calciuria 24 horas: 420 mg, aclaramiento de creatinina 96,6 ml/
minuto. La funcin tiroidea, proteinograma y hemograma estaban dentro de
la normalidad.
Revisando la historia del paciente, se observa una hipercalcemia leve desde el ao
2000. Se complet el estudio solicitando niveles de hormona paratiroidea (PTH)
intacta: 154,5 pg/ml (normalidad 15-51), y 25-OH vitamina D: 15 ng/ml.
A partir de la exposicin
clnica, cul sera el
diagnstico sindrmico
inicial?
Qu pruebas
complementarias
estaran indicadas?
Cul sera la sospecha
diagnstica actual y el
diagnstico diferencial?
Cul fue el
procedimiento
diagnstico de certeza?
Cul sera el
planteamiento
teraputico?
El caso completo se publica ntegramente
en la pgina Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos
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Qu otras pruebas
complementarias estaran indicadas?
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Fig. 1. Gammagrafa paratiroidea con MIBI-TC99: zona hipercaptadora a nivel del polo inferior del lbulo derecho tiroideo que persiste en la secuencia tomada a las 2
horas, sugestivo de adenoma paratiroideo.
Conflicto de intereses
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Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado
e4 Medicine. 2012;11(16):994e1-e3
11 CCLIN (994e1-3).indd 4
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