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Introduccin. La diabetes mellitus y la depresin constituyen las enfermedades ms prevalentes en el mundo, dentro de
sus respectivas reas de estudio, la metablica y la psiquitrica. Sin embargo, existe evidencia de que los pacientes con
diabetes tienen mayor riesgo de padecer depresin.
Objetivo. Presentar una revisin actualizada acerca de los aspectos clinicoepidemiolgicos, psicosociales, emocionales y
neurobiolgicos acerca de la relacin de la diabetes y la depresin.
Desarrollo. Estudios epidemiolgicos indican que no slo existe mayor prevalencia de depresin en la diabetes, sino que
su asociacin incrementa la morbimortalidad de los pacientes. A pesar de que existe un considerable nmero de estudios
clnicos que apoyan esta relacin, poco se ha descrito acerca de los mecanismos neuroqumicos que constituiran sus bases neurobiolgicas.
Conclusin. Alteraciones en el metabolismo de las aminas bigenas (serotonina y noradrenalina), del eje hipotlamo-pituitaria-adrenal (al aumentar el cortisol) y de agentes trficos, como el factor de crecimiento derivado del cerebro, a travs de
la glucgeno sintasa cinasa-3, constituyen algunas de las anormalidades documentadas en modelos animales o en pacientes con diabetes que podran explicar la asociacin entre la depresin y la diabetes. Adicionalmente, se consideran de manera breve los factores psicoemocionales que pudieran subyacer a la relacin entre la depresin y la diabetes, haciendo
tambin un parntesis en los efectos (en su mayora deletreos) de la terapia antidepresiva en el control glucometablico.
Palabras clave. BDNF. Cortisol. Depresin. Diabetes. Distrs psicolgico. GSK-3. Insulina. Serotonina.
Departamento de Neurociencias;
Centro de Investigaciones
Regionales Dr. Hideyo Noguchi
(J.I. Castillo-Quan, F.J.
lvarez-Cervera). Servicio
de Psicopedagoga; Facultad
de Medicina (J.I. Castillo-Quan,
D.J. Barrera-Buenfil, J.M.
Prez-Osorio). Grupo de Estudio
de Neuropsicoendocrinologa del
Sndrome Metablico; Facultad
de Medicina; Universidad Autnoma
de Yucatn (J.I. Castillo-Quan, D.J.
Barrera-Buenfil, J.M. Prez-Osorio).
Mrida, Yucatn, Mxico.
Correspondencia:
Fernando Jos lvarez Cervera.
Departamento de Neurociencias.
Centro de Investigaciones
Regionales Dr. Hideyo Noguchi.
Universidad Autnoma de Yucatn.
Avda. Itzes, 490, por C-59.
Col. Centro. CP 97000. Mrida,
Yucatn, Mxico.
E-mail:
acervera@uady.mx
Introduccin
La diabetes mellitus (DM) se ha asociado con una
diversidad de trastornos neuropsiquitricos, entre
ellos el trastorno depresivo mayor, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer [1-3]. Diversos estudios clinicoepidemiolgicos, e incluso
de neuroimagen, respaldan la asociacin entre estas entidades neuropsiquitricas y la DM [1,2,4].
Estudios de casos y controles, as como de cohorte,
han documentado el aumento de prevalencia e incidencia de depresin en la DM [5,6]. La presencia
de depresin asociada a diabetes se ha relacionado
con pobre control metablico, incremento de complicaciones e incluso aumento de mortalidad [5,7].
Aun cuando se han estudiado ampliamente las repercusiones de la diabetes en modelos animales,
las bases neurobiolgicas y neuroqumicas de esta
interaccin neuropsicoendocrinolgica an no se
comprenden del todo, a pesar de que se han comunicado diversas alteraciones celulares y moleculares [1,2,8]. En la ltima parte de esta revisin se
analizan posibles factores psicosociales y emocio-
nales que pudieran subyacer a la relacin diabetesdepresin, discutindose tambin brevemente los
efectos glucometablicos deletreos de la terapia
antidepresiva.
Financiacin:
J.I.C.Q. cont con el apoyo del
Programa de Impulso y Orientacin
a la Investigacin (PRIORI) en
sus modalidades Verano de
investigacin y Beca tesis.
J.M.P.O. cont con la financiacin
de PRIORI FMED 06-004.
Epidemiologa de la depresin
Agradecimientos:
A Z. Gonzlez Castillo y J.L. Gngora
Alfaro por su revisin y comentarios.
La depresin forma parte de los trastornos del estado del nimo, los cuales son de las enfermedades
mentales ms prevalentes y afectan dos veces ms a
mujeres que a hombres [9,10]. Desde 1960, la depresin se ha diagnosticado como depresin mayor
(trastorno depresivo mayor) basada en criterios sintomticos preestablecidos por el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales, 4. edicin, texto revisado (DSM IV-TR), mientras que los
casos leves se clasifican como distimia, aun cuando
no existe una clara distincin entre ambos [10,11].
Para que se establezca el diagnstico de depresin
mayor se requiere un cambio en el estado de nimo,
caracterizado por tristeza o irritabilidad, acompaado de varios cambios psicofisiolgicos, entre ellos
alteraciones del sueo, apetito o deseo sexual, estre-
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imiento, prdida o incapacidad para presentar placer en el trabajo o con amigos (anhedonia), llanto,
ideacin suicida, bradilalia y bradicinesia. Y estos
cambios deben durar un mnimo de dos semanas e
interferir considerablemente con las relaciones interpersonales y la actividad laboral [11,12]. La prevalencia de trastornos mentales vara del 4,3 al
26,4%, segn datos epidemiolgicos de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) recabados en 14
pases de Amrica, Europa, Oriente Medio, frica y
Asia. En estos estudios participaron 60.463 personas mayores de edad, y las alteraciones ms frecuentes fueron las del tipo ansioso y del estado del nimo. La prevalencia en el perodo 2001-2003 para las
alteraciones del estado del nimo fue del 0,8-9,6%, y
el pas con mayor ndice fue Estados Unidos, con el
9,6%, en tanto que Mxico y Espaa comunicaron
valores prximos a la media (4,8 y 4,9%, respectivamente), mientras que el pas con menor prevalencia
fue Nigeria (0,8%) [13]. Se ha notificado que una de
cada cuatro personas tiene el riesgo de padecer alteraciones mentales a lo largo de la vida, con base en
una muestra de 21.425 sujetos mayores de edad no
institucionalizados de seis pases europeos, y de los
cuales el 12,8% comunic haber padecido depresin
mayor alguna vez [14]. En el Informe Mundial sobre
la Salud del ao 2001 se refiere que la prevalencia
puntual de depresin en el mundo era del 1,9% en
los hombres y del 3,2% en las mujeres [15]. Sin embargo, estas cifras podran ser demasiado conservadoras, pues otros estudios indican valores del 3-5%
para varones y del 8-10% para mujeres (del 6-9% de
manera combinada) [9,15-17]. En ese mismo ao, la
OMS estim que la prevalencia de depresin en el
mundo es del 5-10%, y el riesgo de padecerla durante la vida es del 10-20% para las mujeres y slo un
poco menor para los hombres. Por ello, esta organizacin ubica a la depresin como la cuarta causa de
discapacidad en el mundo, sealando que, para el
ao 2020, si no antes, estar en segundo lugar. Las
personas menores de 45 aos son las que ms frecuentemente desarrollan depresin, en contraste
con lo que sucede con las de mayor edad, es decir, es
ms probable que la enfermedad se manifieste durante los aos de vida laboral productiva. La edad
de inicio tpica para la depresin es entre los 20-40
aos [10,18]. Otros factores sociodemogrficos vinculados al desarrollo de depresin son: el divorcio,
la viudez, un nivel socioeconmico bajo o desfavorable y un bajo nivel educativo [18]. Es el motivo de
consulta ms habitual para los psiquiatras y uno de
lo ms comunes en general [15,19]. Adems, de acuerdo con la OMS, slo el 30% de los casos se diagnostica y se trata apropiadamente [18].
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DM y trastornos neuropsiquitricos
La DM es un trastorno crnico degenerativo de origen metablico caracterizado por defectos en la secrecin y accin de la insulina que se traducen en
hiperglucemia. El nmero de pacientes con DM se
ha incrementado de manera desproporcionada en
las ltimas dcadas. Aunado a la carga gentica, los
factores ambientales han desempeado un papel decisivo en lo que se ha considerado la epidemia del siglo xxi [20]. La DM se clasifica en dos variedades:
tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2). En el primer caso, la
hiperglucemia se produce por la ausencia de insulina
srica consecutiva a la destruccin inmunitaria de
las clulas del pncreas. En el caso de la DM2, su
origen es multifactorial, y se han identificado como
sus causas tanto la disminucin de secrecin de insulina por parte de las clulas , como la resistencia
del receptor de insulina (IR), y en la mayor parte de
los casos se asocia a hiperinsulinemia [2,20].
Por muchos aos, la relacin entre la DM y algunos trastornos psicosociales ha sido objeto de innumerables investigaciones, relacionando alteraciones
bioqumicas sricas con los efectos de stas en trastornos emocionales. A su vez, se ha estudiado si estos ltimos tienen alguna influencia en la perpetuacin de las alteraciones metablicas de la DM. Recientemente, los defectos cognitivos han acaparado
la atencin tanto de los investigadores biomdicos
como de los clnicos [1-3]. Se ha propuesto que las
alteraciones psicoemocionales de los pacientes con
DM son el resultado de un estado perceptivo o
mental por la carga emocional que acarrea esta enfermedad cronicodegenerativa, ms que una alteracin neuroqumica y biolgica. Esto ha llevado a
que muchos autores consideren que la depresin y
las alteraciones de la memoria en la DM comparten
los mismos mecanismos psicolgicos de duelo,
miedo, culpa e incertidumbre que acompaan a
otras enfermedades degenerativas, como la artritis
reumatoide o los cnceres terminales. Con esto se
ha logrado desplazar el inters del investigador y
del clnico de un campo biolgico y neuroqumico a
uno ms psicolgico. Sin embargo, en los ltimos
50 aos se han notificado avances en el estudio de
los efectos de la DM en el sistema nervioso central
que sugieren la existencia de alteraciones celulares
y moleculares significativas, que contribuyen a aumentar el riesgo de padecer un amplio espectro de
enfermedades neuropsiquitricas [2,21,22].
Prevalencia de depresin en la DM
Desde la dcada de los aos ochenta, se condujeron
diabticos tratados con fluoxetina no slo mostraban regresin en los sntomas depresivos, sino que,
adems, presentaban tendencias a mejorar en sus
niveles de glucemia. En un estudio en el que fueron
evaluados sntomas depresivos y de ansiedad, se
encontr que en los pacientes tratados con paroxetina o fluoxetina la gravedad de los sntomas se reduca desde la segunda semana de tratamiento,
aunque la mejora con fluoxetina era ms significativa para el tratamiento de los sntomas depresivos.
Ms an, despus de 12 semanas de tratamiento
antidepresivo, los diabticos tratados con fluoxetina mostraron una mayor tendencia a mantener un
adecuado control de la glucemia [30]. Recientemente, Lustman et al [31] trataron a pacientes con
DM2 y trastorno depresivo mayor, y encontraron
que, de manera aguda (10 semanas), el ndice de
masa corporal (IMC), grasa corporal total, HbA1c y
autocontrol mejoraron, aun cuando no hallaron
una correlacin entre la disminucin de la glucemia y la mejora del estado del nimo o el IMC.
Quienes recibieron tratamiento crnico (24 semanas) mantuvieron el buen desempeo en IMC,
HbA1c y autocontrol. Es interesante sealar que el
uso de antidepresivos se ha relacionado con una
mejora en la sensibilidad perifrica a la insulina
[32], por lo que los pacientes con DM2 que presenten hiperinsulinemia como mecanismo compensatorio podran beneficiarse de este tipo de frmacos.
Se ha documentado que la coexistencia de depresin y DM aumenta el riesgo cardiovascular, encontrndose una elevacin del 36-38% en la mortalidad, con un riesgo 2,3 veces mayor con respecto a
la poblacin general [33], lo cual justifica el tratamiento de ambas enfermedades.
Este breve panorama destaca el hecho de que,
sea DM1 o DM2, el descontrol glucometablico se
relaciona con mayor prevalencia de sntomas depresivos, y que con el tratamiento farmacolgico no
slo existen mejoras psquicas, sino que stas se
traducen tambin en un mejor control de la glucemia y, con ello, en una disminucin en la morbimortalidad asociada a ambas enfermedades.
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como tricclicos) incrementan el ARNm y los niveles proteicos del BDNF en diversas reas cerebrales.
Sin embargo, es importante remarcar que estos
cambios son dependientes del tiempo, ya que se
producen slo durante el tratamiento crnico [42].
La dinmica del BDNF se ha evaluado por mtodos
bioqumicos en los que se corrobora la activacin
del receptor TrkB y la de algunas vas de sealizacin [12,44]. Pero la evidencia concluyente vino de
experimentos en animales, en los que la infusin
directa de BDNF al hipocampo redujo la conducta
depresiva, y este efecto era bloqueado en ratones
knock-out inducibles para el gen BDNF [12,35,42].
La reduccin de factores trficos como el BDNF
tiene un impacto negativo en la morfologa y fisiologa de estructuras lmbicas como el hipocampo. El
BDNF resulta importante para procesos de supervivencia, maduracin y plasticidad sinptica, por lo
que su ausencia es perjudicial para el correcto funcionamiento cerebral [12,34]. Por ejemplo, en los
ncleos del rafe (en el tallo cerebral), el BDNF regula la expresin de genes importantes en el funcionamiento serotoninrgico, como el transportador de
serotonina y la triptofano hidroxilasa (la enzima limitante en la sntesis de 5-HT). Por el contrario, la
activacin de los receptores 5-HT por la serotonina
liberada de las terminales neuronales del rafe estimula la expresin del gen del BDNF [12,35,42].
Sin embargo, tambin existen estudios bsicos y
clnicos que refutan la hiptesis neurotrfica de la
depresin [42].
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Alteraciones neuroqumicas en la DM
Monoaminas en la DM
Estudios en modelos animales han demostrado que
existe una reduccin en la sntesis de 5-HT en ratas
con diabetes inducida con STZ y en ratas diabticas
tipo 1 BB (una cepa que desarrolla espontneamente DM1 debido a una destruccin inmunitaria de
las clulas -pancreticas). En estos modelos se han
comunicado concentraciones alteradas de triptfano, 5-HT y 5-HIAA en el estriado, y una reduccin
del metabolismo de 5-HT en el sistema mesolmbico [48]. Otros autores han notificado que, a pesar
de tener niveles bajos de triptfano, el contenido de
5-HT y 5-HIAA en las ratas diabticas es normal,
aunque se ha sugerido que los defectos son funcionales y que la anormalidad se halla en una dismi
nucin de la sensibilidad a los agonistas de la 5-HT
en los efectos conductuales [49]. Bellush et al [50]
mostraron una reduccin del metabolismo de la
5-HT y de los niveles de dopamina (DA). Al someter a los animales a inmovilizacin, se produjeron
aumentos equivalentes de DA en los animales con
DM y en los controles, pero el aumento de 5-HT se
atenu en ratas diabticas. Manjarrez-Gutirrez et
al observaron que, en la corteza cerebral de ratas con
diabetes inducida, las concentraciones de L-triptfano, 5-HT y sus enzimas fueron significativamente
menores, aunque en el tallo cerebral se encontr in-
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sricos disminuidos de BDNF y que esto se relacionaba con los elevados niveles de glucosa. Sugirieron
que estas alteraciones podan ser un factor patognico en el riesgo incrementado de presentar demencia o depresin en este subgrupo de pacientes.
Por otra parte, animales alimentados con dietas
hipercalricas (altas en lpidos y carbohidratos) que
desarrollan resistencia a la insulina muestran niveles reducidos de BDNF en el hipocampo [63]. A su
vez, la administracin repetida y sistmica de BDNF
mejora la utilizacin de glucosa por el msculo
[64], disminuye la glucemia srica, mejora los niveles de insulina y protege la citoarquitectura del pncreas y sus clulas [65].
Como se ha evidenciado, la DM altera los niveles
de BDNF tanto en la periferia como en el sistema
nervioso central, lo que se relaciona no slo con
efectos neuronales, sino tambin musculares y pancreticos [65]. Quiz esto resulta sorprendente a
primera vista, pero, al analizar la va de sealizacin
del BDNF, uno se puede percatar de la razn de su
amplio espectro de accin. A pesar de que la insulina (asociada al IR) y el BDNF (a travs del receptor
TrkB) no ejercen su accin celular por un receptor
comn, s comparten una misma va de sealizacin: la del PI3-K/PKB [66,67].
Ante una carga de glucosa, la insulina se libera
de las clulas -pancreticas y ejerce su efecto a travs del IR, que consiste en un heterotetrmero (22)
con actividad tirosina cinasa en su porcin intracelular [66]. Al unirse la insulina a las subunidades
extracelulares, se induce un cambio en la conformacin de las subunidades , que inician una serie
de fosforilaciones, activando, entre otras, la va del
PI3-K/Akt. La activacin de la PKB o Akt inactiva
la glucgeno sintasa cinasa-3 (GSK-3), que de manera constitutiva mantiene inactivada la glucgeno
sintasa, la enzima responsable de la sntesis de glucgeno [66,67]. Por lo que uno de los fines de la sealizacin de la insulina es la inhibicin de la GSK3 para permitir la accin de la glucgeno sintasa
[8,67]. El BDNF tambin activa esta va de sealizacin y esto es fundamental [68], ya que la GSK-3,
adems de ser un regulador (gatekeeper) de la sntesis de glucgeno, es un relevo fundamental hacia el
ncleo para la sntesis de diferentes protenas y enzimas que en las neuronas son responsables del crecimiento, sobrevivencia y plasticidad sinptica [2,69].
El receptor de insulina est ampliamente distribuido en el cerebro [8,69], y aun cuando su sealizacin no es necesaria para la utilizacin de la glucosa, s parece cumplir funciones importantes en la
fisiologa neuronal. De manera que, al igual que el
BDNF, la insulina funciona como un factor trfico
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en el cerebro [69]. En la DM, sea de tipo 1 o 2, existe una hipofuncin del receptor de insulina. En la
DM1 existe una hipoinsulinemia, por lo que el receptor de insulina no recibe su sustrato y, por ende,
no existe la sealizacin intracelular necesaria que
permita el adecuado funcionamiento neuronal [2].
Por otra parte, en la DM2 existe una resistencia a la
insulina en el receptor, por lo que, aun con su disponibilidad srica, las clulas (o, en especfico, las
neuronas) son incapaces de activar, por ejemplo, la
va del PI3-K, que es necesaria para la inactivacin
de la GSK-3 [2,8,69].
Estudios en animales han mostrado que la hiper
activacin de la GSK-3 aumenta el perodo de inmovilidad en el protocolo de nado forzado [70], y que
su bloqueo farmacolgico reduce la conducta depresiva [71]. Debido a que en la DM existe una pobre sealizacin a travs del receptor de insulina [2],
adems de que los niveles de BDNF se encuentran
reducidos [66,67], es posible que la falta de inactivacin de la GSK-3 est desempeando un papel importante en la patognesis de la depresin en la DM
[8]. Aunque existen bloqueadores farmacolgicos
selectivos para la GSK-3, el litio, un catin ampliamente utilizado en el trastorno bipolar, ha probado
ser efectivo para bloquear a la GSK-3 en el sistema
nervioso central in vivo [72,73]. Recientemente evaluamos conductualmente el efecto de bloquear a la
GSK-3 en un modelo de DM, y encontramos que la
terapia farmacolgica con litio logra reducir el perodo de inmovilidad en un modelo de DM [8].
Las anormalidades en los factores trficos, insulina y BDNF pueden contribuir al aumento de prevalencia de la depresin en la DM encontrado en
estudios epidemiolgicos [8].
Antidepresivos:
aumentan el riesgo de DM y de obesidad?
Aun cuando la asociacin de aumento de peso y de
alteraciones de la glucemia srica con el consumo de
antipsicticos ha sido ampliamente estudiada, son
menos los estudios que han abordado la relacin entre los antidepresivos y el riesgo de diabetes mellitus
y obesidad [76,77]. Algunos estudios recientes han
sealado la posible asociacin entre el uso de antidepresivos y el desarrollo de DM. Sin embargo, tambin se han comunicado resultados contradictorios.
Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) pueden tener un efecto benfico sobre
la DM, reduciendo la resistencia a la insulina en este
tipo de pacientes [78]. Ms an, este efecto tambin
se ha notificado para el antidepresivo tricclico amitriptilina, el tetracclico mirtazapina, el ISRS paroxetina y el inhibidor dual de NA/5-HT venlafaxina
[79]. Adems, se ha visto que la glucemia est mejor
controlada en pacientes diabticos en etapa de remisin de la depresin [78]. En esta clase de investigaciones es fundamental confirmar la presencia de
diabetes en los sujetos de estudio y controlar posibles variables de confusin, como podra ser el ejercicio. Igualmente importante es especificar el tipo
de terapia antidepresiva administrada y el perodo
de su uso, pues la evidencia indica que los antidepresivos tricclicos elevan la glucemia en pacientes diabticos [79], y tambin que el empleo prolongado, ya
sea de antidepresivos tricclicos o basados en ISRS,
incrementa el riesgo de diabetes [80].
Por otra parte, se ha notificado que los pacientes
que consumen ya sea antidepresivos tricclicos, ISRS
Factores psicoemocionales en
la relacin depresin-diabetes
En el texto se ha ahondado en el papel de las alteraciones bioqumicas propias o derivadas de la DM
como factor desencadenante de alteraciones en la
neuroqumica cerebral, pudiendo esto ser responsable del gran nmero de estudios epidemiolgicos y
clnicos que vinculan la DM con el riesgo de desarrollar depresin [24]. Sin embargo, ambas patologas conllevan factores emocionales y psicosociales
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Conclusiones
A travs de esta breve presentacin de los datos encontrados en la literatura biomdica hemos evidenciado que, epidemiolgicamente, existe un aumen-
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