Edulcorantes artificiales no calricos en seres humanos se asocian con

intolerancia a la glucosa
Para estudiar el efecto de los edulcorantes artificiales no calricos en los seres
humanos, hemos examinado la relacin entre el consumo de edulcorantes no
calricos artificiales a largo plazo (sobre la base de un cuestionario de
frecuencia de alimentos validado, ver Mtodos) y varios parmetros clnicos en
los datos recogidos de 381 individuos no diabticos (44% hombres y 56%
mujeres; 43.3613.2 de edad) en un estudio nutricional clnico en curso. Se
encontraron correlaciones positivas significativas entre el consumo de NAS y
varios parmetros clnicos relacionados con sndromes metablicos (Cuadro 6),
incluido el peso y la relacin cintura-cadera (aumento de las medidas de
obesidad central); ms alto nivel de glucosa en sangre en ayunas, la
hemoglobina glucosilada (HbA1C%) y la prueba de tolerancia a la glucosa (GTT,
las medidas de tolerancia a la glucosa), y elevada alanina aminotransferasa
srica (ALT, medida de dao heptico que es probable que sea secundario, en
este contexto, al hgado graso no alcohlico). Adems, los niveles de
hemoglobina glucosilada (HbA1C%), indicativo de la concentracin de glucosa
en los 3 meses anteriores, se incrementaron significativamente cuando se
compara un subgrupo de grandes consumidores de NAS (40 individuos) a los
no consumidores de NAS (236 individuos, Fig. 4a, el rango suma P <0,002).
Este aumento se mantuvo significativa cuando se corrige hacia niveles de
ndice de masa corporal (IMC) (rango suma P, 0,015). En esta cohorte, se
caracteriz la 16S rRNA en 172 individuos seleccionados al azar. En particular,
hemos encontrado correlaciones positivas estadsticamente significativas entre
varias entidades taxonmicas y el consumo de NAS, incluyendo la familia
Enterobacteriaceae (Pearson r = 50.36, FDR corregida P <10 -6), la clase
Deltaproteobacteria (Pearson r = 50.33, FDR corregida P <10 -5) y el phylum
Actinobacteria (r=50.27 Pearson, FDR corregida P <0,0003, que complementa
el cuadro 7). Es importante destacar que no detectamos correlaciones
estadsticamente significativas entre las abundancias OTU y el IMC, lo que
sugiere que las correlaciones anteriores no se deben a la distinta IMC de los
consumidores de NAS. Por ltimo, como una primera evaluacin de si la
relacin entre el consumo humano de NAS y el control de la glucosa en sangre
es causal, seguimos siete voluntarios sanos (5 hombres y 2 mujeres, con
edades entre 28 a 36) que normalmente no consumen NAS o alimentos que
contienen NAS por 1 semana. Durante esta semana, los participantes
consumieron en das 2-7 la mxima ingesta diaria admisible del FDA (ADI) de la
sacarina comercial (5 mg por kg (peso corporal)) en tres dosis diarias divididas
equivalentes a 120 mg, y se controlaron mediante continuas mediciones de
glucosa GTT diaria (informacin extendida Fig. 9a). Cabe destacar que, incluso
en este corto perodo de exposicin plazo de 7 das, la mayora de las personas
(4 de 7) desarrollaron respuestas glucmicas significativamente ms pobres de
5-7 das despus del consumo NAS ('NASresponders' de aqu en adelante

denominadas), en comparacin con su respuesta glucmica individual, en das

1-4 (Fig. 4b, c y datos extendidos de la Fig. 9b, P <0,001). Ninguno de los tres
no respondedores NAS cont con una mejor tolerancia a la glucosa (Fig. 4b, d y
datos extendidos de la Fig. 9c). Las configuraciones de microbioma de
respondedores NAS, segn la evaluacin de anlisis de 16S rRNA, agrupados
de manera diferente de los no respondedores antes ydespues del consumo de
NAS (Fig. 4e y datos extendidos Fig. 9d, respectivamente). Por otra parte,
microbioma de los no respondedores presentaron pequeos cambios en la
composicin durante la semana de estudio, mientras que no se observaron
cambios en la composicin pronunciadas en respondedores NAS (Fig. 4f y datos
extendidos Fig. 9e). Para estudiar si este disbiosis inducida por NAS tiene un
papel causal en la generacin de intolerancia a la glucosa, las heces de antes
(da 1, D1) o despus (da 7, D7) la exposicin NAS se transfirieron a partir de
dos respondedores NAS y dos no respondedores NAS en grupos de comida
normal de los ratones alimentados libres de grmenes. De hecho, el traslado
de puesto de NAS-exposicin (D7) heces de respondedores NAS inducida
significativa intolerancia a la glucosa en ratones libres de grmenes receptores,
en comparacin con la respuesta observaron con herramienta D1 transferido
de los mismos individuos NAS-respuesta (Fig. 4g y extendido. datos Fig9f, P
<0,004 y extendido datos,9g h, p <0,02). En contraste, heces D7 transfirieron
a ratones libres de grmenes de los dos no respondedores NAS inducidas
tolerancia normal a la glucosa, que era indistinguible de la de los ratones
transferidos con taburetes D1 de los mismos individuos que no responden "(Fig.
4h y extendido la figura de Datos. 9i-k). Ratones libres de grmenes
trasplantados con microbioma "respondedores" replican algunos de la disbiosis
inducida sacarina donantes, incluyendo aumento relativo de 20 veces de
Bacteroides fragilis (orden Bacteroidales) y Weissella cibaria (orden
Lactobacillales), y aproximadamente disminuyen por diez en Candidatus
Arthromitus (orden Clostridiales) (Extended. Fig datos 9l).
Discusin
En resumen, nuestros resultados sugieren que el consumo de NAS tanto en
ratones y los seres humanos aumenta el riesgo de intolerancia a la glucosa y
que estos efectos metablicos adversos estn mediadas por la modulacin de
la composicin y la funcin de la microbiota. Cabe destacar que varios de los
taxones bacterianos que cambi tras el consumo de NAS han sido asociados
previamente con diabetes tipo 2 en los seres humanos, incluyendo sobrerepresentacin de Bacteroides y subrepresentacin de Clostridiales. Ambos
taxones grampositivas y gramnegativas contribuyeron al fenotipo inducido por
NAS (Fig. 1a, b) y fueron enriquecidos por las vas de degradacin de glicanos
(Extended Data Fig. 6), previamente vinculado a una mayor obtencin de
energa (Fig. 2c, d). Esto sugiere que los elaborados entre especies cooperacin
microbiana puede orquestar funcionalmente el ecosistema intestinal y
contribuir a las actividades vitales de la comunidad en divergentes condiciones

ambientales (por ejemplo, comida normal frente a condiciones de alimentacin

alta en grasa). Adems, mostramos que metagenomes de ratones que
consumen sacarina estn enriquecidos con mltiples vas adicionales
mostrados anteriormente asociados con diabetes mellitus o de la obesidad en
ratones y seres humanos, incluyendo metabolismo de esfingolpidos y
biosintesis de lipopolisacrido. Nuestros resultados de las cohortes de consumo
de NAS humanos a corto y largo plazo (Fig. 4, extendido Fig. 9 Datos y
complementa los cuadros 6, 7) sugieren que individuos humanos cuentan con
una respuesta personalizada a NAS, posiblemente derivada de las diferencias
en su composicin y funcin microbiota. Los cambios observados en nuestros
estudios pueden ser corroborados en los ratones que consuman diferentes
dietas humanas. Del mismo modo, creemos que otras respuestas nutricionales
individualizadas tal vez impulsados por diferencias funcionales personalizados
en el microbioma. Como tal, "nutricin personalizada" que lleva a "resultados
mdicos personalizados" que puede ser la base de los efectos de variables
nutricionales observadas en muchas enfermedades multifactoriales, as como
garantizan ms estudios. Los edulcorantes artificiales se introdujeron
ampliamente en nuestras dietas con la intencin de reducir la ingesta calrica
y la normalizacin de los niveles de la glucosa en sangre sin comprometer "el
sabor dulce" humano. Junto con otros grandes cambios que se produjeron en la
nutricin humana, este aumento en el consumo de de NAS coincide con el
dramtico aumento de la epidemia de obesidad y diabetes. Nuestros hallazgos
sugieren que los NAS puede haber contribuido directamente a la mejora de la
epidemia que ellos mismos estaban destinados a luchar. Por otra parte,
nuestros resultados apuntan a la necesidad de desarrollar nuevas estrategias
nutricionales adaptados a la persona en cuanto a la integracin de las
diferencias personalizados en la composicin y la funcin de la microbiota
intestinal.