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12

IMUNOLOGIA;
DISTRBIOS
ALRGICOS
146 / BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE ................................. 988
Clulas T e imunidade celular ...................................... 993
Redes imunolgicas ............................................. 996
Clulas B e imunidade humoral ................................... 998
Regulao das respostas imunes humorais ......... 1001
Sistema complemento .............................................. 1001
Resoluo de uma resposta imune ............................ 1007
147 / DOENAS POR IMUNODEFICINCIAS ..................... 1008
Imunodeficincias primrias e secundrias ................. 1008
Imunodeficincias especficas .................................... 1020
148 / DISTRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE ..................... 1026
Distrbios com reaes de
hipersensibilidade Tipo I ........................................ 1027
Doenas atpicas ............................................... 1034
Rinite alrgica ............................................. 1034
Conjuntivite alrgica ................................... 1036
Outras doenas alrgicas do globo ocular ... 1037
Alergia e intolerncia alimentar ................... 1037
Doena pulmonar alrgica .......................... 1039
Anafilaxia ........................................................... 1039
Distrbios dos mediadores vasoativos ............... 1041
Urticria e angioedema ............................... 1041
Angioedema hereditrio ............................. 1042
Mastocitose ................................................ 1043
Alergia fsica ............................................... 1043
Distrbios com reaes de
hipersensibilidade Tipo II ....................................... 1044
Distrbios com reaes de
hipersensibilidade Tipo III ...................................... 1046
Distrbios auto-imunes ...................................... 1047
Distrbios com reaes de hipersensibilidade Tipo IV ... 1050
Hipersensibilidade a drogas ............................... 1051
149 / TRANSPLANTES ........................................................ 1054
Imunobiologia da rejeio ......................................... 1055
Sistema de antgeno linfoctico humano ............. 1056
Compatibilidade tecidual ................................... 1058
Imunossupresso ............................................... 1059
Transplante de rim ..................................................... 1061
Transplante de fgado ................................................ 1062
Transplante de corao .............................................. 1063
Transplante de pulmo e de pulmo/corao ............ 1064
Transplante de pncreas ............................................ 1065
Transplante de medula ssea ..................................... 1066
Transplante de outros rgos e tecidos ..................... 1069
987

Merck_12.p65=

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988 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

146 / BIOLOGIA DO
SISTEMA IMUNE
O sistema imune uma rede de componentes celulares e solveis interagindo. Sua funo distinguir entidades dentro do corpo como prprias e
no prprias e eliminar aquelas que no so prprias. Os microrganismos so as principais entidades no prprias, porm neoplasias, transplantes e
certas substncias estranhas (por exemplo, toxinas)
tambm so importantes. Para realizar estas tarefas,
o sistema imune desenvolveu dois mecanismos:
imunidade inespecfica e imunidade especfica, que
esto ligadas entre si e se influenciam.
Imunidade inespecfica (inata)
Este tipo de imunidade mais antigo filogeneticamente, est presente ao nascimento, no necessita de um encontro prvio com a substncia
agressora e no desenvolve memria. A imunidade
inata inclui barreiras, tais como a pele e proteo
qumica, como o cido gstrico. H dois componentes celulares: 1. o sistema fagocitrio, cuja funo ingerir e digerir os microrganismos invasores; e 2. clulas exterminadoras naturais (NK), cuja
funo matar alguns tumores, microrganismos e
clulas viralmente infectadas (ver adiante). Os componentes solveis consistem em protenas-complemento, reagentes da fase aguda e citocinas.
Os fagcitos incluem neutrfilos e moncitos (no
sangue) e macrfagos (nos tecidos). Amplamente distribudos, os macrfagos esto situados estrategicamente nas interfaces de tecidos com sangue ou espaos cavitrios; por exemplo, os macrfagos alveolares (pulmes), clulas de Kupffer (sinusides hepticos), clulas sinoviais (cavidades articulares), clulas
microgliais perivasculares (revestimento do SNC, sistema nervoso central) e fagcitos mesangiais (rins).
As citocinas so polipetdeos no imunoglobulinas secretados por moncitos e linfcitos em resposta interao com um antgeno (Ag) especfico,
um Ag inespecfico ou um estmulo solvel inespecfico (por exemplo, endotoxina, outras citocinas).
As citocinas afetam a magnitude da resposta inflamatria ou imunolgica. Apesar da secreo de citocinas poder ser desencadeada pela interao de
um linfcito com seu Ag especfico, as citocinas
no so Ag especficas; sendo assim, elas conectam
as imunidades inata e aprendida.
Imunidade especfica (adaptativa)
A imunidade especfica possui as caractersticas de aprendizado, adaptabilidade e memria.

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O componente celular o linfcito e as imunoglobulinas (Ig) so os componentes solveis.


Os linfcitos esto divididos em dois subtipos:
timo-derivado (clula T) e o derivado da medula
ssea (clula B). Os linfcitos so distribudos por
clonagem; cada clone se especializa em reconhecer um Ag especfico por meio de seu receptor de
Ag. Visto que o nmero de Ag potencialmente
limitado, esta especializao pareceria colocar uma
carga inadequada sobre o sistema imune. O dilema
de fornecer um nmero infinito de clones nicos
resolvido pela capacidade dos genes responsveis
pelo receptor antignico do linfcito combinaremse em arranjos potencialmente ilimitados.
A funo do receptor de Ag sobre as clulas B
mediada por imunoglobulinas de superfcie. Depois que as clulas B se ligam ao Ag solvel atravs da sua imunoglobulina de superfcie, uma srie de eventos (por exemplo, proliferao, diferenciao) culmina na secreo da Ig que anticorpo
(Ac) especfica para aquele Ag. Acredita-se que o
repertrio de Ac de um microrganismo antes da exposio ao Ag seja devido aos Ac gerados durante a
maturao das clulas B atravs de rearranjos gnicos
da Ig. Para entender a natureza de recombinao
gnica da Ig, deve-se conhecer a estrutura da Ig (ver
tambm Estrutura do Anticorpo, adiante).
As imunoglobulinas so compostas por duas cadeias pesadas e duas leves, cada qual com os domnios constante e varivel. O Ag se liga ao domnio varivel. Em nvel gentico, a regio C codificada pelos genes da regio C; a regio V (para as
cadeias leves), pelos genes da regio V e J e (para as
cadeias pesadas) pelos genes da regio V, D e J. Estes segmentos gnicos no esto situados em continuidade sobre o cromossomo; ao invs disso, esto
descontnuos e devem ficar justapostos durante a
maturao da clula B. Assim, para sintetizar uma
cadeia pesada, um dos vrios segmentos D (pelo menos 12 esto identificados) se liga a um dos 6 segmentos J. Esse agrupamento, ento, se une a uma das vrias centenas (possivelmente milhares) de segmentos
do gene da regio V, para produzir uma unidade
transcricional completa para uma cadeia pesada de Ig.
Dependendo do segmento em particular de cada
regio gnica usado, possvel um vasto nmero
de molculas de Ig com especifidades variadas. O
potencial para a diversidade aumentado ainda mais pela adio de nucleotdeos, ao acaso,
nos pontos de juno (entre as regies V, D e J),

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CAPTULO 146 BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 989

pelas mutaes somticas e pelas imprecises na juno dos vrios segmentos.


As clulas T no possuem Ig de superfcie, mas
reconhecem o Ag atravs do seu principal instrumento de reconhecimento, o receptor de clula T
(RCT) e outras molculas acessrias de aderncia.
Os genes que codificam o RCT pertencem superfamlia dos genes da Ig; da mesma forma que os
genes da Ig, tambm esto sujeitos a recombinaes, dando origem, assim, a um grande nmero de clones de clula T, cada um com uma responsividade Ag especfica.
A poro do RCT que se liga ao Ag consiste
em duas cadeias ( ou ); cada uma possui
um domnio constante e um varivel. Diferente
da Ig, que existe independentemente sobre a superfcie da clula B, o RCT est associado
molcula CD3; a unidade inteira chamada de
complexo RCT/CD3. Embora as cadeias do RCT
estejam sujeitas ao rearranjo gnico e sejam variveis, as cadeias do CD3 (que consiste em pelo
menos 5 cadeias) so invariveis e Ag-inespecficas. Alguns Ac anti-CD3 ativam as clulas T
diretamente, transpondo, assim, a necessidade de
Ag. Portanto, o CD3 importante para a
transduo do sinal de ativao atravs da membrana linfocitria.
Os linfcitos ainda podem ser subdivididos em
subtipos, ou pelas funes ou pelos marcadores de
superfcie. Os subtipos de linfcitos foram identificados atravs de combinaes de certas molculas
sobre sua superfcie. Estes marcadores de superfcie foram chamados de grupos de diferenciao
(CD). At o momento, 166 CD foram identificados. A informao atualizada sobre antgenos de
CD pode ser encontrada na Internet (http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/prow).
Complexo de
histocompatilidade principal
A capacidade do sistema imune de diferenciar
o prprio do no prprio determinada, em grande parte, pelos produtos do complexo de
histocompatilidade principal (MHC), cujos genes esto no cromossomo 6, pertencem superfamlia gnica da Ig e esto sujeitos recombinao. A Classe I do MHC consiste em HLA-A,
B e C; seus produtos possuem uma ampla distribuio e esto presentes na superfcie de todas as
clulas nucleadas e nas plaquetas. A Classe II do
MHC consiste em HLA-D, -DR, -DP e -DQ; seus
produtos possuem uma distribuio mais limitada sobre as clulas B, macrfagos, clulas
dendrticas, clulas de Langerhans e clulas T
ativadas (mas no em repouso).

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As clulas B podem responder a Ag solvel, mas


as clulas T raramente o fazem e reconhecem o Ag
apenas quando encaixado dentro do MHC; portanto, as clulas T reconhecem o complexo Ag-MHC.
O mecanismo pelo qual o Ag processado e se associa ao MHC antes de ser apresentado s clulas
T realizado pelas clulas apresentadoras de Ag
(CAA) por exemplo, clulas de Langerhans,
moncitos, macrfagos, clulas dendrticas foliculares e clulas B. Embora os detalhes no sejam
totalmente compreendidos, parece que, para ser processado, o Ag deve ser desdobrado, degradado e
fragmentado. Por processamento exgeno, o Ag
sofre endocitose e degradao nos lisossomas,
associado aos produtos da Classe II do MHC e
transportado para a superfcie da clula. Por processamento endgeno, o Ag produzido intercelularmente (por exemplo, por infeco viral) e sofre degradao, fora dos lisossomas, nas organelas
chamadas proteossomas. Os peptdeos resultantes
so transportados atravs do retculo endoplasmtico rugoso (RER) pelas protenas transportadoras.
Uma vez no RER, estes peptdeos so associados
aos produtos de Classe I do MHC antes do transporte superfcie celular. importante saber se o
Ag est associado aos produtos de Classe I ou II do
MHC, pois as molculas CD4 e CD8 atuam como
molculas de aderncia acessria pela unio a Classe II ou I, respectivamente. O aumento de RCT com
o complexo MHC/Ag pode no ser suficiente para
a induo da ativao da clula T. Um sinal de
co-ativao precisa estar presente; este segundo sinal mediado pelo encaixe do CD 28 na superfcie
da clula T com CD80 ou CD86 na CAA. A ausncia da interao CD28/CD80-CD86 pode tornar a
clula T anrgica ou tolerante (ver FIG. 146.1).
Citocinas
Apesar do contato celular ntimo ser necessrio
para as respostas timas da clula T, as clulas T e
os moncitos secretam citocinas que podem influenciar os eventos prximos ou distantes. As citocinas interagem com receptores de superfcie celular especficos e podem atuar de maneira autcrina
ou parcrina.
As citocinas podem ser divididas em vrios grupos, que incluem interferons (IFN-, e ), fator
de necrose tumoral (FNT- e ), interleucinas (IL1 a IL-8), fatores de transformao de crescimento
e fatores estimulantes de colnias (CSF) hematopoiticas. Quanto a principais citocinas, suas fontes celulares e efeitos principais, ver TABELA 146.1.
Apesar das vrias citocinas e seus efeitos serem
usualmente relacionados separadamente, importante lembrar que as citocinas atuam em comum
acordo, em seqncia ou em conflito, numa certa

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Estimulador ou
alvo
CD4/
CD8

Peptdeo
antignico

MHC

Primeiro
sinal

CD80 ou
CD86
Segundo
sinal
CD28
Complexo
RCT/CD3

Linfcito T

FIGURA 146.1 Modelo de dois sinais para ativao da clula T. Ausncia do segundo sinal resulta em
anergia e intolerncia. MHC = complexo de histocompatibilidade principal; RCT = receptor de clula T.
resposta imune; por exemplo, a IL-1 pode induzir
a secreo de IL-2. A IL-2, IL-4 e IL-6 podem fazer sinergismo na gerao de linfcitos T citotxicos. A IL-4 e o IFN- podem agir contrariamente,
um sobre os efeitos do outro, na induo da expresso de Classe II sobre as clulas B e na induo da secreo de IgE.
A orquestrao simultnea de vrias respostas
e a redundncia do sistema imune talvez sejam
melhor ilustradas pela estrutura de alguns dos
receptores de interleucina. O receptor IL-2 constitudo de trs cadeias: , e . A expresso de
todas as trs cadeias resulta em receptor de IL-2 de
alta afinidade; a expresso de cadeias e resulta
apenas em receptor IL-2 de afinidade intermedi-

ria, enquanto a cadeia representa apenas um


receptor de baixa afinidade. Foi recentemente
mostrado que as mutaes ou extino do receptor de IL-2 de cadeia so a base molecular da
imunodeficincia grave combinada ligada ao cromosssomo X (SCID). De modo interessante, as
mutaes nas cadeias ou do receptor de IL-2
no resultam em SCID (pelo menos em modelos
animais). Esta discrepncia aparente surge porque
a cadeia do receptor de IL-2 tambm parte do
complexo receptor para IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15;
esta cadeia agora chamada de cadeia comum
(c). O receptor de IL-15 compartilha as cadeias
e c com o receptor de IL-2. A cadeia do receptor de IL-13 idntica cadeia dos receptores

TABELA 146.1 CITOCINAS SELECIONADAS


Citocina

Massa
molecular

Fonte

Efeitos principais

Interleucinas (IL)
IL-1
15 17
IL-1

Moncitos,
macrfagos

IL-2

14 15

Clulas T

IL-3

14 28

IL-4

20

Clulas T,
mastcitos
Clulas T,
mastcitos

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Febre (pirognio endgeno), sono, anorexia, inflamao, expresso


de clula endotelial de CD54 e liberao de fator tecidual, ativao de linfcito, produo de IL-6 e CSF
Induz o crescimento de clula T, co-estimula o crescimento e
diferenciao de clula B, aumenta NK, LAK
Induz o crescimento de mastcito, crescimento celular
hematopoitico pluripotente
Induz o crescimento de clula T e gerao de LTC, co-estimula
o crescimento de clula B, sinergiza com IL-3 no crescimento
de mastcito, produo de IgE e IgG4, induz expresso e
liberao de CD23, MHC de Classe II nas clulas B, altera
TH para TH2

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CAPTULO 146 BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 991

TABELA 146.1 CONTINUAO


Citocina

Massa
molecular

Fonte

Efeitos principais

Clulas T,
mastcitos

Induz a diferenciao de eosinfilos, produo de IgA,


co-estimula o crescimento de clula B em camundongos

23 30

Moncitos,
fibroblastos,
clulas T
(camundongo)

Pirognico, induz o crescimento de plasmacitomas e hibridiomas,


intensifica a produo de Ig, Classe I nos fibroblastos,
sinergiza com IL-2 na produo de protenas da fase aguda
pelos hepatcitos, sinergiza com IL-3 no crescimento de clulas
hematopoiticas, induz diferenciao de LTC

IL-7

25

Clulas de
medula ssea
e estroma
de timo

Induz proliferao de clulas pr e pr-B e timcitos imaturos

IL-8
(quimiocina)

6,5

Moncitos,
clulas
endoteliais,
macrfagos
alveolares,
fibroblastos

Induz quimiotaxia e ativao de neutrfilos e clulas T

IL-5

45

IL-6

IL-9

30 40

Clulas T

Induz proliferao de algumas clulas T, intensifica o crescimento


de mastcitos induzido por IL-3

IL-10

17 21

Clulas T,
clulas B
ativadas,
moncitos

Classe II do MHC, inibe ativao de CAM, apresentao


de antgeno, estimula a proliferao de clula B e produo
de Ac, estimula mastcitos, altera TH para TH2

IL-11

24

Clulas do
microambiente
hematopoitico

Estimula produo de Ac, sinergiza com IL-3 na proliferao


de megacaricito, estimula progenitores de macrfago

IL-12

75

Moncitos, maAtiva NK para secretar IFN-, altera TH para TH1, inibe


crfagos, algusecreo de IgE induzida por IL-4
mas clulas B,
alguns mastcitos

IL-13

10

Clulas B,
macrfagos

Induz secreo de IgE

IL-14

Clulas T

Induz fator de crescimento das clulas B

IL-15

14 15

IL-16

56

Clulas T (prformadas em
CD8)

Quimiotaxia de CD4, induo de CD25, Classe II do MHC,


represso de transcrio do HIV

IL-17

20 30

Clulas CD4 de
memria

Co-estimula proliferao de clula T, induz IL-6, IL-8 e secreo


de G-CSF a partir de clulas epiteliais, endoteliais e fibroblsticas

Induz fator de induo de IFN-, similar a IL-1

IL-18
(nome
no
oficial)

Clulas no linInduz crescimento e citotoxicidade das clulas NK,


fides, msculos
diferenciao das clulas NK

Continua

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TABELA 146.1 CITOCINAS SELECIONADAS


Citocina

Massa
molecular

Fonte

Efeitos principais

Interferons (IFN)
IFN-

18 20

Leuccitos

Inibe replicao viral e crescimento de tumor, expresso de


MHC de Classe I e Classe II, atividade de NK, modula resposta de Ac

IFN-

20

Fibroblastos

Mesmas atividades que IFN-

IFN-

20 25

Clulas T, NK

Classe I e II de MHC, ativao de macrfago, atividade de


NK, secreo de CD23 e IgE induzida por IL-4, co-estimula
crescimento e diferenciao de clulas B

Fator de
necrose tumoral (FNT)
FNT-
(caquectina)

17

Moncitos,
macrfagos

Induz IL-1, molculas de adeso e Classe I de MHC nas


clulas endoteliais, pirognio, induz GM-CSF, efeito
citotxico/citosttico, induz secreo de IFN-

FNT-
(linfotoxina)

25

Clulas T

Fator citotxico

Fatores estimulantes
de colnias (CSF)
GM-CSF

14 35

Clulas T, macrfagos, moncitos, clulas


endoteliais

Induz crescimento de progenitores de granulcitos e moncitos,


ativa macrfagos, produo de leucotrienos eosinoflicos,
atividade tumoricida de moncitos

G-CSF

18 22

Moncitos, fibroblastos, clulas


endoteliais

Induz crescimento granuloctico

M-CSF

70 90

Moncitos, fibroblastos, clulas


endoteliais

Induz crescimento de moncitos

Fatores de transformao
de crescimento (TGF)
TGF-

5 20

FNT-

25

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Tumores slidos
(carcicomas >
sarcomas),
moncitos

Induz angiognese, proliferao de ceratincitos, reabsoro


do osso, crescimento do tumor

Plaquetas, placenta, Induz proliferao de fibroblastos; sntese de colgeno e fibronectina;


rim, osso, clulas inibe LTC, NK, LAK; inibe proliferao de clulas T e B;
TeB
intensifica cicatrizao de feridas e angiognese

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CAPTULO 146 BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 993

TABELA 146.1 CONTINUAO


Citocina

Massa
molecular

Quimiocinas
C
15
(ausncia
do primeiro e terceiro
resduos
de cistena
conservados). Exemplo: linfotactina (LPTN)
C-C
Varivel
Vrios
exemplos:
MIP-1
RANTES,
MIP-1,
Eotaxinas,
MCP-1,
MCP-3
C-X-C
Varivel
Vrios
exemplos;
IL-8, IP-10,
SDF-1
Varivel
C-X3-C
Fractalcinas
recentemente
descritas

Fonte

Efeitos principais

CD8 ativado,
Induz quimiotaxia de clulas T e clulas NK
NK?, mastcitos

Varivel

Induz quimiotaxia de clulas T, clulas NK, basfilos e eosinfilos

Varivel

Induz quimiotaxia de clulas T, mastcitos, moncitos e eosinfilos

Varivel

No bem caracterizados ainda

= aumenta; = diminui; Ac = anticorpo; CSF = fator estimulante de colnias; LTC = linfcito T citotxico;
G = granulcito; GM = granulcito-macrfago; LAK = exterminadora ativada por linfocina; CAM = complexo de
ataque de membrana; MHC = complexo de histocompatilidade principal; NK = natural killer exterminadoras
naturais; TH = T auxiliar.

de IL-4. Os receptores de IL-3, IL-5 e GM-CSF


possuem uma cadeia idntica.
Uma nova famlia de citocinas a convenientemente chamada de quimiocinas; as quimiocinas induzem a quimiotaxia e a migrao de
subtipos de leuccitos. H quatro subtipos de quimiocinas, que so definidos pelo nmero de aminocidos intermedirios entre os dois primeiros
resduos de cistena na molcula. Alguns dos receptores nas quimiocinas podem servir como coreceptores para entrada de HIV nos moncitos/
macrfagos.

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CLULAS T E
IMUNIDADE CELULAR
As clulas T maduras adquirem repertrios funcionais e aprendem o conceito de prprio no timo.
O timo realiza tarefas duais de seleo positiva
(clones que reconhecem o Ag/MHC podem proliferar, maturar e emigrar para a periferia) e seleo
negativa (clones que reagem como se fossem estranhos so eliminados). Os mecanismos celular e
molecular exatos desta seleo no esto completamente elucidados.

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A clula tronco T, derivada da medula ssea, migra para o timo, durante o desenvolvimento fetal,
onde matura e aprende o conceito de prprio.
O processo da seleo tmica ocorre e os linfcitos
maduros podem deixar o timo; eles so encontrados no sangue perifrico e nos tecidos linfides.
Todas as clulas T maduras expressam CD4 ou CD8
em um estilo mutuamente exclusivo.
Clulas T-helper
As clulas T que expressam CD4 so geralmente chamadas de linfcitos T-helper (TH), ou seja,
linfcitos T-auxiliares. Estas clulas podem ser divididas em duas categorias principais, dependendo
de suas funes, respostas s vrias citocinas e capacidade de secretar citocinas. O pensamento atual
que as clulas TH comeam como clulas precursoras que fabricam IL-2. Na estimulao inicial,
estas clulas se desenvolvem em clulas THO, que
podem secretar vrias citocinas, inclusive IFN-,
IL-2, IL-4, IL-5 e IL-10. Dependendo da citocina
disponvel, as clulas THO podem se desenvolver
em clulas TH1 ou TH2, com IFN-, favorecendo o
desenvolvimento de TH1 e IL-4 e IL-10 favorecendo o desenvolvimento de TH2. TH1 e TH2 diferem
no perfil das citocinas que secretam: as clulas TH1
secretam IFN-, enquanto as clulas TH2 secretam
IL-4, apesar de ambas secretarem vrias outras
citocinas (por exemplo, IL-3, GM-CSF, FNT-)
igualmente bem. Em geral, TH1 favorece a promoo da imunidade celular, enquanto a TH2 favorece
a promoo da imunidade humoral.
O delineamento das respostas de TH1 e TH2 mudou o pensamento sobre a relao do sistema imune
com a doena. Uma resposta imune deve ser no apenas vigorosa, como tambm apropriada infeco ou
doena. Talvez o melhor exemplo desta estratgia seja
a lepra, na qual se acredita, hoje, que a resposta da
TH1 resulta em lepra tuberculosa, enquanto a resposta da TH2 resulta em lepra lepromatosa. Alm disso,
uma resposta de TH1 pode agravar a doena auto-imune, enquanto a resposta da TH2 favorece a secreo
de IgE e o desenvolvimento de atopia.
Clulas T supressoras/citotxicas
As clulas T que expressam CD8 so menos
bem caracterizadas do que os subtipos TH, apesar de parecer que elas tambm podem ser divididas em dois tipos, dependendo das citocinas
que secretam, com a segregao sendo idntica
aos subtipos CD4. Foi sugerido que os tipos de
linfcitos fossem chamados Tipo 1 e Tipo 2
(T1,T2) ao invs de TH1 e TH2, porque a mesma
subdiviso pode ser vista nas clulas CD8.
As clulas T citotxicas (TC) se referem aos linfcitos T citotxicos (LTC ver adiante) restritos ao

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MHC especfico de Ag. As clulas CD4 e CD8 podem funcionar como LTC, dependendo de reconhecerem o MHC de Classe I ou Classe II, respectivamente. Vrios tipos de clulas citotxicas ou exterminadoras so tambm reconhecidos; apenas algumas delas expressam marcadores CD8 ou CD4.
Clulas exterminadoras
A identificao de cada tipo (dos vrios) depende da restrio do MHC, demandas para sensibilizao, especificidades-alvo e resposta s citocinas.
Embora os macrfagos possam ser citotxicos, tal
toxicidade inespecfica e resulta da ativao por
algumas citocinas. Os vrios tipos de clulas exterminadoras podem ser simplificados em restritas
ao MHC (por exemplo, LTC) e irrestritas ao MHC
(por exemplo, clulas NK). Nenhum tipo requer Ac,
complemento ou fagocitose para matar a clulaalvo; ao invs disso, liberam o sinal ltico atravs
da membrana da clula-alvo aps estabelecer ntimo contato clula a clula.
Exterminadoras restritas ao MHC Os linfcitos T citotxicos (LTC) so clulas exterminadoras geradas sob sensibilizao especfica ou contra clulas que expressam produtos estranhos do
MHC (alognicas) ou contra clulas autlogas
contanto que estas clulas tenham sido modificadas por infeco viral ou um hapteno qumico
(singnicos). A vida de um LTC tem 3 fases: uma
clula precursora pode tornar-se citotxica sob estimulao apropriada; uma clula efetora diferenciou, podendo fazer a lise de seu alvo apropriado;
e uma clula de memria, quiescente e no mais
estimulada, est pronta para tornar-se uma efetora,
sob reestimulao com as clulas originais. As clulas intactas so os estimuladores mais potentes
na gerao de LTC; o Ag solvel ineficiente, exceto sob certas condies. Conforme mencionado
anteriormente, o Ag processado e um fragmento
capturado no sulco que apresenta o Ag do MHC.
possvel, agora, identificar os peptdeos que possuem encaixe perfeito para vrios hapltipos do
MHC. Se tais peptdeos forem usados para estimulao, eles podem se encaixar no MHC e, desta
maneira, estimular uma resposta da clula T.
Os LTC alognicos podem ser gerados prontamente in vitro, em cultura de linfcitos normais com
clulas estimuladoras alognicas irradiadas que
diferem, em parte ou totalmente, da barreira do
MHC. Os LTC alognicos podem ser gerados in
vivo no transplante de um rgo de doador, cujos
produtos do MHC sejam diferentes daqueles do
receptor e, provavelmente, desempenhem um papel importante na rejeio do transplante de rgos. A gerao bem-sucedida de LTC requer
dois sinais: o sinal antignico (clulas estimu-

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CAPTULO 146 BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 995

ladoras) e o sinal de amplificao (citocinas). A


ao eficiente desses dois sinais requer clulas apresentadoras de Ag (CAA), TH e precursores de TC.
O sinal de amplificao mediado por citocinas
que atuam em seqncia; as mais importantes so
IL-1, IL-2 e IL-4. Acredita-se que outras citocinas
(inclusive IL-6, IL-7, IL-10 e IL-12) estejam envolvidas na gerao de LTC, pelo menos in vitro.
Outro tipo de LTC importante na eliminao de
certos patgenos intracelulares (especialmente clulas infectadas por vrus) o chamado LTC Agespecfico (LTC singnico). O LTC singnico reconhece apenas clulas-alvo que expressam o Ag
usado para sensibilizao em associao com MHC.
Tais LTC so gerados contra clulas autlogas, uma
vez que as clulas no tenham sido modificadas
pela infeco viral ou haptenos qumicos. A expresso dos produtos virais, ou haptenos, na superfcie
celular em associao com MHC desencadeia uma
cascata de diferenciao celular e liberao de
citocina e resposta similar ao LTC alognico. Ambos, LTC alognico e singnico, usam o complexo
RCT/CD3 para reconhecimento de clula-alvo.
Exterminadoras irrestritas ao MHC As clulas exterminadoras natural killer (NK),
diferentemente dos LTC, no necessitam de sensibilizao para expressar a funo exterminadora. As
clulas NK constituem 5 a 30% dos linfcitos normais do sangue perifrico. As clulas NK so linfcitos, mas no pertencem s linhagens de clulas T
ou B. Portanto, as clulas NK no expressam Ig ou
RCT/CD3 na sua superfcie. Os marcadores de superfcie que melhor caracterizam as clulas NK so
CD2+, CD3, CD4 e CD56+, com um subtipo sendo CD8+. As clulas NK mataro certas clulas
autlogas, alognicas e at tumorais xenognicas
independentemente de seus alvos expressarem ou
no MHC; na realidade, elas podem, de preferncia,
matar clulas-alvo que expressam pouco ou nenhum
MHC de Classe I. A suscetibilidade morte pelas
clulas NK pode ser reduzida se a clula-alvo for
induzida a aumentar sua expresso do MHC (por
exemplo, por transfeco ou por IFN).
Esta aparente inibio da atividade de matar da
NK pela expresso do MHC de Classe I levou
identificao de vrios receptores de MHC de Classe I na superfcie das clulas NK. Estes receptores
so estruturalmente diferentes do RCT e, em geral,
chamados de receptores inibidores de clulas exterminadoras (RIE). Enquanto o encaixe do MHC
pelo RCT nas clulas T leva ativao da clula T,
o encaixe do MHC pela maioria dos RIE leva
inibio da atividade da NK, apesar de alguns RIE
poderem levar ativao. RIE tambm foram
identificados nas clulas T. Isto apresenta um
enigma interessante: as clulas T possuem recep-

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995

tores diferentes (RCT/CD3 e RIE) para a mesma


molcula (MHC de Classe I), porm com efeitos
opostos. No se sabe bem, o que decide se uma
clula T ser ativada ou inibida e o resultado pode
variar dependendo do clone de clula T.
Acreditou-se, por muito tempo, que as clulas
NK eram importantes na monitorao do tumor,
porque elas podem matar algumas clulas-alvo tumorais e porque a maioria dos tumores no possui
a expresso do MHC. As clulas NK tambm matam algumas clulas infectadas por vrus e algumas bactrias (por exemplo, Salmonella typhi). A
estrutura de reconhecimento de Ag das clulas NK
permanece evasiva.
Alm de sua propriedade de matar, as clulas
NK podem secretar vrias citocinas, IFN- e
GM-CSF (fator estimulante de colnias de granulcitos e macrfagos) em particular. As clulas NK
podem ser a fonte mais potente de IFN-. Por secretar IFN-, as clulas NK podem influenciar o
sistema imune adaptativo, por favorecer a diferenciao de TH1 e inibir a diferenciao de TH2.
Citotoxicidade mediada por clula
dependente de anticorpo
As clulas NK expressam CD16, um receptor
para IgG-Fc (ver Estrutura de Anticorpos, adiante)
e pode usar este receptor para mediar um outro tipo
de exterminadora no restrita ao MHC. A citotoxicidade mediada por clula dependente de Ac
(CCDA) depende da presena de Ac para reconhecer uma clula-alvo (portanto, a especificidade da
CCDA conferida pela especificidade do Ag). Aps
ligar seu Ag, a regio Fc do anticorpo fica exposta
e ligar seu receptor sobre a clula NK, para formar uma ponte. Uma vez formada a ponte, um sinal ltico pouco compreendido liberado para a
clula-alvo, resultando em morte.
Uma forma interessante de CCDA chamada
de CCDA inversa. Certas clulas exterminadoras,
inclusive os LTC restritos ao MHC, que expressam o CD3 em suas superfcies, podem perder a
especificidade na presena de anticorpos anti-CD3.
O anti-CD3 une-se ao seu ligante na superficie da
clula exterminadora, deixando sua poro Fc livre para ligar-se s clulas-alvo que expressam receptores Fc. Novamente, uma vez formada a ponte, o sinal ltico liberado para a clula-alvo que
carrega Fc. Provou-se que algumas formas de
CCDA so teis para ter como alvo as clulas tumorais in vivo, como uma forma de imunoterapia.
Exterminadoras T irrestritas ao MHC
Alm das clulas NK que so CD3 RCT CD56+,
outro subtipo CD3+ CD56+ e pode expressar CD2,
CD5, CD8. A maioria so RCT-, apesar de al-

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996 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

guns clones RCT- terem sido identificados. Este


subtipo pode mediar alguma atividade espontnea
similar da NK e pode aumentar tal atividade aps
estimulao com IL-2. Um outro subtipo de clulas T (CD3+ RCT- CD4 CD8 CD56 CD16)
pode ser citotxico, apesar da maioria ser clones
ou linhagens de clulas. Deve-se verificar se os linfcitos recm-isolados deste fentipo so ou no
espontaneamente citotxicos.
Exterminadoras ativadas
por linfocinas
Alguns linfcitos em cultura com IL-2 se transformam em potentes exterminadoras ativadas por linfocinas (LAK), capazes de matar um amplo espectro
de clulas-alvo tumorais, assim como linfcitos autlogos que foram modificados pela cultura, alguns vrus ou haptenos. As LAK so vistas como um fenmeno ao invs de um nico subtipo de linfcitos. Os
precursores de LAK so heterogneos mas podem
ser divididos em duas categorias maiores: Tipo NK e
Tipo T. Em geral, concorda-se que as clulas NK clssicas constituem os principais precursores de LAK
no sangue perifrico, mas isto pode no ser verdadeiro nos tecidos extravasculares.
Teste de imunidade celular
A avaliao quantitativa mnima da imunidade
celular deve incluir contagem de linfcitos, nmero de subtipos de clulas T (CD3, CD4, CD8) e
nmero de clulas NK pela anlise de fluorescncia. A avaliao qualitativa inclui testes cutneos
de hipersensibilidade do tipo tardia (HTT) e os seguintes testes in vitro: 1. proliferao em resposta
ao Ag solvel, ao Ac anti-CD3 e ao alo-Ag; 2. a
atividade ltica das clulas NK, tanto espontaneamente como aps a estimulao com IL-2 ou IFN;
3. capacidade de elaborar citocinas com nfase em
IFN-, FNT-, IL-2 e IL-4; e 4. capacidade de gerar LTC restritos ao MHC. Uma anlise posterior
depender dos resultados destes testes. O teste completo da imunidade celular est limitado aos laboratrios de pesquisa.
Testes cutneos de HTT estabelecem a normalidade de alguns aspectos do sistema de imunidade
celular. Entretanto, eles no testam o estado de clulas CD8, clulas CD4 virgens, clulas NK e CAA
alm das clulas de Langerhans. Por exemplo, um
paciente pode ter ausncia completa de clulas NK
e ainda ter HTT normal. Assim sendo, enquanto
um teste cutneo de HTT negativo indica imunidade celular anormal, o contrrio no verdadeiro
(ver REDES IMUNOLGICAS, adiante).
Os testes cutneos de HTT devem ser lidos
em 48h. Uma resposta precoce pode ser devido
reao de Arthus (que comea 4 a 6h aps o

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teste e pode permanecer at 24h). Tal reao ocorre devido presena de Ac que se liga ao Ag injetado, resultando em formao do complexo imune,
ativao do complemento e quimiotaxia de neutrfilos. O infiltrado celular na reao de Arthus consiste principalmente de neutrfilos, enquanto o infiltrado na HTT composto de clulas mononucleares. A resposta de HTT comea a se resolver
aps 48h e se algum ler o teste cutneo s 72h,
uma reao positiva limtrofe (> 5mm de insensibilidade) pode parecer negativa.

REDES IMUNOLGICAS
O sistema imune opera como um todo e nenhum
componente opera com autonomia. Em qualquer
resposta imune, os componentes trabalham em comum acordo, em seqncia ou em conflito, como
exemplificado pela capacidade do sistema imune
de eliminar microrganismos. Os microrganismos
extracelulares (na maioria, bactrias encapsuladas)
necessitam apenas ser fagocitados para ser digeridos; entretanto, os microrganismos intracelulares
(por exemplo, micobactrias) so prontamente ingeridos, mas no podem ser digeridos, a menos que
o macrfago receba um sinal de ativao.
A estratgia para eliminar os microrganismos
extracelulares , portanto, direcionada fagocitose, que facilitada pela opsonizao (revestimento de um microrganismo com Ac e/ou produtos de
complemento). Como a maioria dos fagcitos possui receptores para a poro Fc do Ac e para produtos de C3, a presena dessas molculas numa
bactria facilita sua aderncia e ingesto. Esta resposta imune simples depende da sntese bemsucedida de Ac, da ativao da cascata do complemento e de um sistema fagocitrio intacto. Os Ac
so produzidos pelas clulas B, ainda que as clulas B estejam sujeitas a auxlio e supresso pelas
clulas T. Alm disso, as clulas fagocitrias so
recrutadas pelos fatores quimiotticos, alguns dos
quais so produzidos pelas clulas T.
A estratgia para eliminar alguns microrganismos intracelulares que infectam fagcitos envolve
a ativao de clulas hospedeiras, que se tornam
armadas e capazes de matar estes microrganismos de maneira inespecfica. A capacidade de ativar macrfagos est no centro da tpica reao de
hipersensibilidade do tipo tardia (HTT) e o teste
cutneo um exemplo excelente das vrias cascatas envolvidas numa dada resposta imune. A premissa de um teste cutneo de HTT que a injeo
intradrmica de um Ag, ao qual o paciente foi exposto previamente, leva insensibilidade local em
48h. A intrincada rede envolvida em tal resposta
est ilustrada na FIGURA 146.2. Aps a injeo, as

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CAPTULO 146 BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 997

clulas de Langerhans, na pele, captam o Ag, processam e apresentam-no (formam um complexo


com MHC de Classe II) a uma clula CD4+ que foi
exposta previamente ao Ag (isto , uma clula de
memria de vida longa). Assim que a clula CD4+
prende o complexo Ag-MHC, ela expressa receptores de IL-2 e libera vrias citocinas (por exemplo, IFN-, IL-2 e fatores quimiotticos de linfcito e macrfago). O IFN- induz as clulas endoteliais a aumentarem sua expresso de molculas de
adeso, facilitando, assim, o ingresso de linfcitos
e macrfagos atravs da barreira endotelial. A IL-2
e o IFN- tambm atuam como sinais de proliferao/diferenciao, permitindo a expanso dos
clones de memria de clulas T e das clulas T recm-chegadas. Quando os macrfagos chegam ao
local da injeo, so impedidos de sair pelos fatores inibidores da migrao (MIF), secretados pelas
clulas T ativadas. O IFN- e GM-CSF, ambos secretados pelas clulas T, atuam como fatores
ativadores de macrfago (MAF). Os macrfagos
ativados agora esto armados e podem matar mi-

crorganismos intracelulares e quaisquer clulas tumorais circunvizinhas.


Os macrfagos ativados secretam IL-1 e FNT-,
que potencializam a secreo de IFN- e GM-CSF,
aumentam a expresso de molculas de aderncia
sobre as clulas endoteliais e permitem que estas clulas secretem o fator tecidual, que desencadeia a
cascata da coagulao, terminando na deposio de
fibrina. Concomitantemente, os linfcitos ativados
secretam fator indutor pr-coagulante de macrfago (MPIF), que permite a expresso da atividade
pr-coagulante de macrfago (MPCA) sobre os macrfagos ativados; a MPCA tambm ativa a cascata da coagulao resultando em deposio de fibrina. A deposio de fibrina responsvel pela insensibilidade vista nos testes cutneos de HTT.
A via da HTT importante para eliminar microrganismos que infectam clulas fagocitrias. Alguns microrganismos (por exemplo, vrus) podem
infectar clulas que no possuem o mecanismo
ltico e, portanto, no podem ser ativadas para mediar a morte intracelular. Tais patgenos so elimi-

Antgenos de ativao
M

T
Clulas
endoteliais
Fatores
quimiotticos

IFN-

Molculas de adeso
Antgenos de ativao

IL-1, FNT

Lise
Morte
tumoral
intracelular

Granuloma

IL-2
MIF
Memria
de CD4
CD4

RCT/
CD3

Ag-Classe II

M ativado

MAF
(GM-CSF
IFN-)
Diferenciao
de proliferao

Processamento de Ag

MPCA

MPIF

Clulas endoteliais

IL-1

TNF

Cascata da
coagulao

Fator
tecidual
Deposio de
fibrina

Ag

FIGURA 146.2 Resposta injeo intradrmica de antgeno. Ag = antgeno; CD = grupos de diferenciao; GM-CSF = fator estimulante de colnia de granulcitos e macrfagos; IFN = interferon;
IL = interleucina; MAF = fator ativador de macrfago; MIF = fator inibidor da migrao; MPCA = atividade pr-coagulante de macrfago; MPIF = fator indutor pr-coagulante de macrfago; M = macrfago; T = linfcito T; RCT = receptor de clula T; FNT = fator de necrose tumoral.

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nados por LTC. Aps a infeco por vrus, as clulas expressaro o Ag viral sobre sua superfcie em
associao com o MHC. Este complexo vrus-MHC
estimular a gerao de LTC singnicos que mataro as clulas que o expressam. Dependendo do
produto viral estar associado ao MHC de Classe I
ou II, o LTC pertencer aos subtipos CD8 e CD4,
respectivamente. Como discutido anteriormente, a
associao com cada uma das classes do MHC depende da via processadora de Ag; por exemplo, a
maioria dos LTC gerados contra o vrus do sarampo e do herpes simples pertence ao subtipo CD4.
Na infeco pelo vrus da influenza, os LTC dirigidos contra o Ag nucleoproteico so CD8, enquanto aqueles dirigidos contra o Ag hemaglutinina
so CD4.

CLULAS B E
IMUNIDADE HUMORAL
As clulas B constituem 5 a 15% dos linfcitos
e so morfologicamente indistinguveis das clulas T. Entretanto, as clulas B podem ser fenotipicamente distinguidas pela Ig de superfcie (IgM
de superfcie nas clulas B imaturas; IgM de superfcie e IgD de superfcie nas clulas B maduras inalteradas); IgG de superfcie, IgA de superfcie ou IgE de superfcie nas clulas B alteradas)
e por CD19, CD20, CD21 (CR2), CD49c, CD72
e CD80. As clulas B podem tambm expressar
MHC de Classe II e uma variedade de outros CD
no especficos s clulas B. Nos linfonodos, as
clulas B so encontradas na rea cortical subcapsular externa, nos folculos primrio e secundrio
e cordes medulares; no bao, elas compreendem
a zona marginal e folculos.
As clulas B parecem se desenvolver numa
srie de etapas programadas. Estas etapas iniciam-se na medula ssea com a clula-tronco
comprometida, continuam pelos estgios iniciais
e finais da clula pr-B (com rearranjo de cadeia
gnica pesada D-J) e o estgio da clula pr-B
(com rearranjo de cadeia gnica pesada V-DJ bemsucedido e aparncia de cadeias de superfcie
celular e citoplasmticas) e, finalmente, resultam na clula B imatura (com rearranjo de cadeia leve V-J e aparncia de IgM de superfcie
celular). No se sabe se o Ag desempenha um
papel no decorrer desta seqncia, mas a interao de clulas B imaturas com o Ag leva inativao clonal ou tolerncia. As clulas B imaturas que no so inativadas podem continuar a se
desenvolver em clulas B maduras inalteradas e
deixam a medula para entrar nos rgos linfides perifricos. Ali, a interao entre IgG de su-

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998

perfcie e Ag estranhos as converte em linfoblastos. Finalmente diferenciadas, estas clulas B se


tornam clulas plasmticas, que secretam Ig de
uma nica classe.
As clulas B nos tecidos perifricos esto
pr-comprometidas em responder a um nmero limitado de Ag. A primeira interao Ag-clula B
conhecida como a resposta imune primria, e
as clulas B comprometidas que respondem a este
Ag so submetidas diferenciao e proliferao
clonal. Algumas se tornam clulas de memria;
outras se diferenciam em clulas plasmticas maduras que sintetizam Ac. As principais caractersticas da resposta imune primria so um perodo
latente antes do aparecimento de Ac, a produo
de apenas uma pequena quantidade de Ac, inicialmente IgM e, ento, uma alterao do istipo
de Ig (com auxlio da clula T) para IgG, IgA ou
IgE. Isto leva criao de muitas clulas de memria capazes de resposta futura ao mesmo Ag.
A resposta imune secundria (anamnstica ou
booster de reforo) ocorre durante encontros
subseqentes com o mesmo Ag. As principais caractersticas incluem a rpida proliferao de clulas B, diferenciao rpida em plasmcitos maduros e a produo imediata de grandes quantidades
de Ac, principalmente IgG, que so liberados para
o sangue e outros tecidos do organismo, onde podem encontrar e reagir efetivamente com o Ac.
IgM, IgG e IgA podem ser geradas contra o
mesmo Ag. Assim sendo, as clulas B derivadas de
uma nica clula B madura inalterada podem se
diferenciar numa famlia de clulas B geneticamente programada para sintetizar Ac de uma nica
especifidade antignica, com clones representativos comprometidos com a produo de cada classe de Ig (por exemplo, IgM, IgG, IgA).
As clulas B podem responder ao Ag de maneira T-dependente ou T-independente. Os Ag Tindependentes (por exemplo, polissacardeos
pneumoccicos, lipopolissacardeos da Escherichia
coli e polivinil pirrolidina) possuem alto peso molecular com determinantes antignicos linearmente
arranjados repetidos e so altamente resistentes
degradao por enzimas corpreas. Os Ag T-independentes evocam primariamente uma resposta de IgM.
Os Ag mais naturais so T-dependentes e necessitam de processamento de Ag por clulas que apresentam Ag (CAA). Estas CAA apresentam os Ag a
ambas as clulas, T e B. As clulas T liberam
citocinas que fazem com que a clula B responda
ao Ag fabricante de Ac. Durante a estimulao antignica das clulas B, ocorre uma mudana na produo de IgM para IgG. Esta mudana dependente da clula T helper (TH) e pode necessitar

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de diferentes subtipos de clulas TH e citocinas especficas. Por exemplo, IL-4 ou IL-13 so necessrias para alternar de IgM para IgE.
Antgenos e anticorpos
Estrutura do Ag e antigenicidade Um Ag
uma substncia que pode evocar respostas imunes
especficas. Uma vez formados, os Ac podem se
combinar com Ag especficos, muito semelhante a
peas de um quebra-cabeas. Os Ac reconhecem os
locais de combinao dos Ag, que so configuraes especficas (eptopos ou determinantes antignicos) presentes nas superfcies de grandes molculas de alto peso molecular (por exemplo, protenas, polissacardeos e cidos nucleicos). A presena
de um tal eptopo torna uma molcula um Ag.
Os locais de combinao de Ac e Ag adaptam-se firmemente com uma grande fora de atrao, porque
as reas de ligao presentes na superfcie de cada
molcula so relativamente extensas. A mesma molcula de Ac tambm pode realizar reao cruzada
com Ag relacionados, se seus determinantes de superfcie forem suficientemente semelhantes aos determinantes presentes no Ag original.
As substncias so imunognicas (antignicas) se
o sistema imune for capaz de reconhecer os determinantes antignicos como estranhos (no prprios)
e o peso molecular da substncia for suficientemente
grande. Um hapteno uma substncia de peso molecular mais baixo que um Ag, que pode reagir especificamente com o Ac, mas incapaz de induzir formao de Ac, a menos que se ligue a uma outra molcula, geralmente uma protena (protena carreadora);
por exemplo, a penicilina um hapteno que pode se
ligar sozinho albumina.
Estrutura dos anticorpos (ver FIG. 146.3)
As molculas de Ac so Ig que possuem uma seqncia particular de aminocidos e estrutura terciria para se ligar a uma estrutura complementar no

Ag. Apesar de todas as Ig serem provavelmente Ac,


no sempre possvel conhecer o Ag ao qual cada
Ig direcionada. A reao Ag-Ac pode desempenhar um papel especfico na proteo do hospedeiro contra vrus, bactrias e outros patgenos. As Ig
so responsveis pela maior parte da frao de globulina das protenas plasmticas.
As Ig so notavelmente heterogneas e coletivamente podem se combinar com um nmero quase ilimitado de Ag, ainda compartilhar algumas propriedades comuns. Dentro de cada classe, a Ig
monomrica possui uma estrutura similar. Cada
molcula composta de quatro cadeias de polipeptdeos duas cadeias pesadas idnticas e
duas cadeias leves idnticas. As cadeias pesadas
possuem, cada uma, pesos moleculares de cerca
de 50.000 a 70.000 dltons e as cadeias leves
possuem cada uma pesos moleculares de cerca de
23.000 dltons. As ligaes de dissulfeto ligam as
cadeias e foram a molcula para a configurao Y
comumente reconhecida.
A molcula de Ig em forma de Y dividida em
regies varivel (V) e constante (C). A regio V
est localizada nas extremidades distais dos braos do Y e assim chamada devido alta diversidade de aminocidos encontrados ali que, por sua
vez, determinam a capacidade da Ig de se combinar com Ag. A regio C, proximal ao stio de combinao de Ag, contm uma seqncia relativamente constante de aminocidos, que diferente para
cada classe de Ig (ver tambm Imunidade Especfica [Aprendida], anteriormente).
As regies hipervariveis dentro da regio V
contm os determinantes idiotpicos, aos quais Ac
naturais (chamados Ac antiidiotpicos) podem se
ligar. A ligao do anticorpo antiidiotpico com seu
determinante idiotpico importante na regulao
das respostas da clula B. Em contraste, os determinantes alotpicos na regio C do origem ao Ac

VL
F(ab)2 Fab

CL

CH1
Fc

Regies
hipervariveis
Regio da dobradia
Regio de ativao
do complemento

VH

CH2
CH3

Regio de ligao do Fc

FIGURA 146.3 Molcula de imunoglobina mostrando as cadeias pesadas e leves. CH = regio constante da cadeia pesada; CL = regio constante da cadeia leve; Fab = fragmento ligante do antgeno;
Fc = fragmento cristalizvel; VH = regio varivel da cadeia pesada; VL = regio varivel da cadeia leve.

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antialotpico, que classe-especfico. Sendo assim,


cada clone de clulas B produz sua prpria Ig especfica, apresentando uma seqncia especfica de
aminocidos que combina com uma configurao
de Ag em particular. Entretanto, membros deste clone podem mudar a classe da molcula de Ig, mas
ainda iro conservar a cadeia leve e as regies V.
As molculas de Ac foram fragmentadas usando-se enzimas proteolticas para estudar a relao
de estrutura e funo (ver FIG. 146.3). A papana
cliva a Ig em dois fragmentos univalentes, Fab
(ligante ao Ag) e um fragmento nico, Fc (cristalizvel). O Fab consiste em uma cadeia leve e um
fragmento de cadeia pesada, contendo as regies
V das molculas de Ig (os stios de combinao).
O Fc contm a maior parte da regio C; este fragmento responsvel pela ativao do complemento e se une aos receptores de Fc nos fagcitos. A
pepsina produz um fragmento designado F(ab)2
que consiste em 2 Fab e uma parte da cadeia pesada com ligaes de dissulfeto.
Cada classe principal de Ig no homem possui uma
cadeia pesada correpondente: as cadeias pesadas ,
, , e so encontradas na IgM, IgG, IgA, IgE e
IgD, respectivamente. H apenas dois tipos de cadeias leves, e , encontradas nas cinco classes da
Ig humana. Portanto, h dez tipos diferentes de molculas de Ig (por exemplo, IgG-, IgG-). Trs classes
de Ig existem apenas na forma monomrica (IgG,
IgD e IgE). A IgM circula numa forma penta ou
monomrica. Como um pentmero, a IgM contm
cinco molculas em forma de Y (10 cadeias pesadas
e 10 cadeias leves). A IgA ocorre como um monmero,
um dmero e um trmero. A IgG possui quatro
subclasses (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4); a IgA possui
duas subclasses (IgA1 e IgA2). As funes biolgicas especficas esto comeando a ser associadas s
vrias subclasses (por exemplo, IgG4 no fixa complemento, nem se liga a moncitos, e a IgG3 possui
meia-vida significativamente mais curta que as outras trs subclasses da IgG).
Tem-se identificado estruturas adicionais. As
cadeias de unio (J) unem as cinco subunidades de
IgM, bem como as subunidades de IgA. A IgA secretora possui uma cadeia polipeptdica adicional,
o componente secretor (CS), produzido pelas clulas epiteliais e adicionado molcula de IgA aps
a sntese de IgA.
Os coeficientes de sedimentao, determinados
por anlise de ultracentrifugao, tm sido utilizados tradicionalmente para denotar cada classe de
Ig. A IgM tm o maior coeficiente de sedimentao em 19S e a IgG possui um coeficiente de aproximadamente 7S.
Propriedades biolgicas de anticorpos A estrutura dos aminocidos na regio C da cadeia pe-

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1000

sada determina o istipo daquela classe de Ig. Cada


classe de Ig cumpre funes diferentes.
A IgM, o primeiro Ac formado aps imunizao primria (exposio ao novo Ag), protege o
espao intravascular da doena. As molculas
pentamricas de IgM ativam prontamente o complemento e servem como opsonizantes e aglutinadores para auxiliar o sistema fagocitrio na eliminao de vrios tipos de microrganismos. As isohemaglutininas e muitos Ac para microrganismos
Gram-negativos so IgM. A IgM monomrica atua
como um receptor de Ag na membrana da superfcie da clula B.
A IgG, o tipo mais prevalente de Ac srico,
encontrada nos espaos extravasculares; produzida quando os ttulos de IgM comeam a diminuir
aps a imunizao primria. A IgG a principal Ig
produzida aps a reimunizao (resposta imune da
memria ou resposta imune secundria). A IgG
protege os tecidos das bactrias, vrus e toxinas.
A IgG a nica Ig que cruza a placenta. As diferentes subclasses de IgG neutralizam as toxinas
bacterianas, ativam o complemento e facilitam a
fagocitose atravs da opsonizao. A -globulina
comercial quase inteiramente constituda por IgG,
com pequenas quantidades de outras Ig.
A IgA encontrada nas secrees das mucosas
(saliva, lgrimas, tratos respiratrio, GU e GI e
colostro), onde a IgA constitui uma defesa antibacteriana e antiviral inicial. A IgA secretora sintetizada nas regies subepiteliais dos tratos GI e respiratrio, estando presente em combinao com o
componente secretor (CS) produzido localmente.
As poucas clulas produtoras de IgA so encontradas nos lifonodos e no bao. A IgA srica no contm CS. A IgA srica fornece proteo contra
Brucella, difteria e poliomielite.
A IgD est presente no soro em concentraes
extremamente baixas, embora aparea na superfcie das clulas B em desenvolvimento, podendo
ser importante em seu crescimento e desenvolvimento.
A IgE (anticorpo da reagina, sensibilizador cutneo ou anafiltico), como a IgA, encontrada
principalmente nas secrees mucosas respiratrias
e GI. No soro, a IgE est presente em concentraes muito baixas. A IgE interage com os mastcitos; a ligao de duas molculas de IgE pelo
alrgeno pode causar desgranulao das clulas,
com a liberao dos mediadores qumicos que causam uma resposta alrgica. Os nveis de IgE so
elevados nas doenas atpicas (por exemplo, asma
alrgica ou extrnseca, febre do feno e dermatite
atpica), doenas parasitrias, mal de Hodgkin avanado e no mieloma monoclonal de IgE. A IgE pode
ter um papel benfico na defesa contra parasitas.

02/02/01, 15:35

CAPTULO 146 BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 1001

Ensaios para imunoglobulinas


IgG, IgM e IgA esto presentes no soro em concentraes altas o suficiente para poderem ser quantificadas por vrias tcnicas que mensuram qualquer
Ag. Uma tcnica mais antiga a imunodifuso radial
(tcnica de Mancini), na qual o soro contendo Ag
colocado num alvolo de uma placa de gar contendo Ac; o tamanho dos arcos de precipitina que se
formam no gar proporcional concentrao de
Ag no soro. Para quantificar as concentraes especficas de muitas protenas sricas, inclusive Ig,
muitos laboratrios esto usando, atualmente, a nefelometria, um mtodo rpido e altamente reproduzvel que utiliza o princpio da disperso molecular
da luz. A imunoeletroforese tambm utilizada, ocasionalmente, para identificar Ig, particularmente Ig
monoclonal (ver MIELOMA MLTIPLO no Cap. 140).
A IgE est presente no soro em quantidades to pequenas que deve ser medida por radioimunoensaio
ou por ensaio imunoabsorvente ligado enzima
(ELISA). A IgE dirigida contra Ag especfico medida utilizando-se o teste radioalergoabsorvente
(RAST ver Cap. 148). As subclasses de Ig podem
ser medidas por radioimunoensaio ou ELISA.
Anticorpos monoclonais
Os Ac in vivo quase sempre so policlonais (produzidos por > 1 clone), exceto no caso de uma gamopatia monoclonal. Da mesma forma, at recentemente, os Ac produzidos em animais para testes
diagnsticos eram policlonais. A tcnica do hibridoma permite a produo de grande quantidade de
Ac monoclonal em animais. Primeiro, um camundongo imunizado com o Ag desejado. Quando o
camundongo produz Ac, seu bao removido para
preparar uma suspenso de clulas, algumas das
quais produzem o Ac desejado. Ento, estas clulas que produzem Ac so fundidas com uma linha
celular de mieloma que foi mantida em cultura
tecidual e no produz anticorpo. As clulas fundidas individualmente que produzem o Ac monoclonal desejado so isoladas, cultivadas em cultura tecidual para aumentar o nmero de clulas,
e reinjetadas no peritnio do camundongo.
O lquido asctico contendo o Ac monoclonal
pode ser facilmente produzido e coletado para
proporcionar altas concentraes de Ac. Os laboratrios de fermentao produzem preparaes
comerciais de Ac monoclonais.
Os Ac monoclonais so agora amplamente utilizados para: 1. medida de nveis sricos de protenas e drogas; 2. tipagem de tecidos e sangue;
3. identificao de agentes infecciosos; 4. identificao de grupos de diferenciao (CD) para
classificao e acompanhamento de leucemias e

Merck_12.p65=

1001

linfomas; 5. identificao de antgenos tumorais;


e 6. identificao de auto-anticorpos numa variedade de doenas. O uso do Ac monoclonal
favoreceu a identificao da mirade de clulas
envolvidas na resposta imune.

REGULAO DE
RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS
A capacidade de organizar uma resposta imune
humoral , em grande parte, determinada geneticamente. Os genes do MHC regulam o reconhecimento do Ag pelas clulas T. Tambm so importantes a capacidade das clulas apresentadoras de
Ag (CAA) apontarem o Ag e o potencial da clula
B em produzir Ac.
O controle da resposta imune crtico. De outro
modo, a produo ilimitada de Ac (particularmente
ao Ag prprio) poderia levar autodestruio. A resposta imune humoral regulada, primeiro, pelo desaparecimento natural da substncia estranha estimulante (por exemplo, bactria) na medida em que
ela eliminada do corpo. A regulao adicional
pelo Ac e clulas T, pela rede idiotpica de Ac e pelas citocinas. O Ag pode realizar uma ligao cruzada com o receptor de Ag especfico nas clulas B
para alguns receptores Fc e, deste modo, suprimir
a ativao das clulas B inalteradas. O Ac antiidiotpico reage com os determinantes idiotpicos na
regio V da molcula de Ig. Isto ocorre porque
a regio V de cada molcula de Ac nica para o Ac
produzido por aquele clone. Por sua vez, cada
Ac antiidiotpico pode possuir idiotipos que sero
reconhecidos por outros Ac antiidiotpicos e o processo de uma Ig reagindo com outra pode continuar.
Desta maneira, o Ac antiidiotpico pode suprimir a
produo de Ac idiotpico pelo bloqueio de receptores nas clulas B e T. Este fenmeno explica como a
doena do Rh no recm-nascido pode ser evitada
atravs da administrao passiva de Ac IgG anti-Rh
(anti-D) me.

SISTEMA
COMPLEMENTO
um sistema de > 34 protenas interagindo numa
cascata (semelhante do sistema de coagulao) que leva a uma variedade de processos biolgicos.
Muitas protenas do complemento so enzimas
que existem no soro como precursores inativos
(zimgenos); muitas outras esto presentes nas superfcies celulares. As protenas do complemento
constituem cerca de 10% das protenas sricas, com

02/02/01, 15:35

1002 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

Complexos
antgeno-anticorpo

Carboidratos

Substncias naturais
(por exemplo, paredes de
fungos, hemcias de coelhos)

Ativao da
via clssica
(C1,C4,C2)
[C1INH,C4BP,I]

Ativao da via de LLM


(LLM, MASP-1, MASP-2)

Clivagem
de C3

Via terminal
(C3,C5,C6,C7,C8,C9)
[CD59, HRF]

Lise

Ativao da via
alternativa
(C3b,B,P,D)
[H,I]

FIGURA 146.4 Vias do complemento. Os componentes esto relacionados entre parnteses; as protenas reguladoras esto colocadas entre colchetes em itlico. LLM= lectina ligante a manan.
o terceiro componente (C3) presente na maior parte da concentrao (cerca de 1,5mg/mL). Quanto
aos componentes do sistema complemento, ver TABELAS 146.2 e 146.3.
As trs vias de ativao do complemento so
chamadas de clssica, alternativa e lectina ligante
a manan (LLM) (ver FIG. 146.4). Todas so direcionadas nica etapa mais importante da ativao, a clivagem de C3. A via final comum chamada de via terminal ou complexo de ataque de
membrana (CAM).
Nomenclatura Os componentes da via clssica esto rotulados com uma letra C e um nmero
(por exemplo, C1, C3). Devido seqncia na qual
eles foram identificados, os primeiros quatro componentes so numerados C1, C4, C2 e C3. Os componentes da via alternativa receberam letras (por
exemplo, B, P, D). Alguns componentes so chamados de Fatores (por exemplo, Fator B, Fator D).
Os componentes ou complexos ativados possuem
uma barra sobre eles para indicar ativao (por exem,
, ). Os fragmentos de clivagem
plo, ,
so designados como uma letra minscula aps o
componente (por exemplo, C3a e C3b so fragmentos de C3). O C3b inativo designado como iC3b.
As cadeias de polipeptdeos de protenas do complemento so designadas como uma letra grega aps
o componente (por exemplo, C3 e C3 so as cadeias e de C3). Os receptores de membrana celular para C3 so abreviados CR1, CR2, CR3 e CR4.
Via clssica
Ativao A via clssica (ver FIG. 146.5) ativada normalmente pelos Ac que se fixam ao complemento (Ac que se liga ao complemento), que
est nos complexos Ag-Ac ou aos quais o Ac (IgG
ou IgM) est agregado. Sendo assim, a via clssica
satisfaz a imunidade especfica porque apenas Ac
de classes especficas, formado em resposta esti-

Merck_12.p65=

1002

mulao de Ag, capaz de ativar esta via. A macromolcula C1 um complexo dependente de Ca++
de uma molcula de C1q, duas de C1r e duas de
C1s. A macromolcula C1 permanece intacta apenas quando Ca++ estiver presente; de outro modo,
as subunidades individuais se dissociam uma da
outra. A ativao ocorre quando dois dos seis monmeros de C1q se ligam s regies Fc de duas
molculas de IgG ou a uma molcula de IgM
pentamrica. As duas molculas de IgG devem ser
apropriadamente espaadas para causar ativao,
enquanto uma molcula pentamrica nica de IgM
possui aquela proximidade em sua estrutura. Portanto, a IgM muito mais eficiente na ativao do
complemento do que a IgG. A atividade da IgG est
na ordem IgG3 > IgG1 > IgG2. A IgG4 no fixa o
complemento.
Uma vez a Ig estando unida ao C1q, a molcula
C1q submetida a uma mudana na estrutura
terciria, causando ativao autocataltica de C1r
. O C1r, ento, cliva uma ligao em C1s
para
. Nenhum fragmento de clivagem
para produzir
liberado quando C1r ou C1s so clivados.
tambm chamada de esterase. A
A
pode clivar C4 em C4a e C4b. O C4b, o principal
fragmento de clivagem, se liga membrana se esta
estiver presente. O
pode clivar C2 livre para
produzir C2a e C2b, que um processo ineficaz,
ou clivar C2 em um complexo C4b,C2 para produzir C4b,C2a e C2b livre, que um processo muito
eficiente. O C2a o principal fragmento de clivagem de C2. Se C2 livre tiver sido clivado, ento
C2a deve se unir a C4b para formar um complexo
C4b,2a ou o C2a degradar e ficar inativo. C4b,2a
a via clssica da C3 convertase, que pode clivar
C3 em C3a e C3b. O C2a contm o stio enzimtico para clivagem de C3. C4b,2a necessita da presena de magnsio e se degrada, com o decorrer do
tempo, em temperaturas fisiolgicas.

02/02/01, 15:35

CAPTULO 146 BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 1003

TABELA 146.2 COMPONENTES DO COMPLEMENTO E PROTENAS REGULADORAS

Nome do
componente

Via
clssica
precoce

Nmero de
Peso
cadeias na molecular
molcula
(dlton
ativa
aproximado)

Concentrao
plasmtica
ou srica
(g/mL
aproximado)

Fragmentos
de clivagem Cromossomo

C1q
C1r
C1s
C4

18
1
1
3

410.000
83.000
85.000
204.000

70 300
34 100
30 80
350 600

C2
C3

1
2

102.000
190.000

15 30
1.200 1.500

Complexo de
ataque
de membrana
(complexo
de complemento terminal)
Via
alternativa

C5
C6
C7
C8
C9

2
1
1
3
1

196.000
125.000
120.000
150.000
66.000

70 85
60 70
55 70
55 80
50 160

Fator B
P
Fator D

1
4
1

100.000
224.000
24.000

140 240
20 30
12

Via da
lectina
ligante
a manan
Controle
da via
clssica
Controle
da via
alternativa
Controle
misto

Lectina ligante
a manan
MASP-1
MASP-2
C1INH
C4BP

18

540.000

10

1
1
1
7

94.000
76.000
105.000
550.000

180 275
250

?
?
11
1

Fator H
Fator I

1
2

150.000
100.000

300 560
34 50

1
4

310.000
83.000

35
150 500

?
17

20.000
80.000

2,6 8,2
50

?
8

Terceiro
componente

AI
Protena S
(vitronectina)
Fator J
SP40,40

A via clssica tambm pode ser ativada por mecanismos independentes de Ac. A heparina (um anticoagulante polianinico) e a protamina (um poliction usado para bloquear a heparina), quando
presentes em concentraes equimolares, podem
ativar a via clssica. Pensou-se que vrios outros

Merck_12.p65=

1003

C4a, C4b,
C4c, C4d,
C2a, C2b
C3a, C3b,
C3c, C3d,
C3f, C3g,
C3dg,
C3d-K
iC3b
C5a, C5b

Ba, Bb

1
12
12
6
6
19

9
5
5
1,9
5

6
X
?

polinions (por exemplo, DNA e RNA) fossem


capazes de reagir diretamente com o C1q para ativar a via clssica. A protena C-reativa capaz de
levar ativao da via clssica sem a presena de
Ac. As vias de desvio de C1 tambm foram descritas, as quais no utilizam componentes da via

02/02/01, 15:35

1004 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

TABELA 146.3 PROTENAS DA MEMBRANA

Nome do
componente

Nmero de
cadeias na
molcula
nativa

Peso
molecular
(dlton
aproximado)

CR1 (CD35)

CR2 (CD21)
CR3 (CD11B)

1
2

CR4
DAF (CD55)
MCP (CD46)

1
1
1

gp150,95

C3aR
C5aR

?
1

160.000
250.000
140.000
265.000
-165.000
-95.000
?
70.000
45.000
70.000
245.000
-150.000
-95.000
?
45.000

HRF
CD59

1
1

65.000
20.000

C8, C9
C8, C9

C1qR

65.000

C1q

Especificidade

C3b, C4b
C3d, C3dg, iC3b
iC3b
C3dg
C4b, 2a, C3b, Bb
C3b, C4b
iC3b
C3a, C4a
C5a, C5a desarg

Clulas

Cromossomo

M, RBC, B,
G
B
G, M, Mac

Plt
RBC, Plt
B, T, Neut
M
G, M, Mac
G, Mast, Plt
G, Mast, M,
Mac, Plt
RBC
M, RBC, T,
Neut
B, M, Mac,
Plt, Endo

1
21, 16
16
21
?
1
1
21, 16
16
21
?
19
?
11
12?

B = clulas B; Endo = clulas endoteliais; G = granulcitos; M = moncitos; Mac = macrfagos; Mast = mastcitos;
Neut = neutrfilos; Plt = plaquetas; T = clulas T.

clssica, mas resultam em clivagem de C3. Uma


destas foi caracterizada como a via de LLM.
Regulao A via clssica regulada pelo inibidor da C1 esterease (C1INH), que se liga estoiquiometricamente (1:1) ao C1r e C1s e ao
e
para inativar estas protenas permanentemente. O C1INH tambm se liga estoiquiometricamente
plasmina, calicrena, Fator de Hageman ativado
e Fator XIa da coagulao. Sua ausncia leva a angioedema hereditrio (ver Cap. 148). O Fator J
uma glicoprotena catinica que tambm inibe a
atividade de C1. A protena ligante de C4 (C4BP)
desune o complexo C4b,2a, permitindo que o Fator I inative C4b.
Via alternativa
Ativao A via alternativa (ver FIG. 146.6)
ativada por substncias naturais (por exemplo,
paredes de fungos, fator do veneno de cobra,
fator nefrtico, parede celular bacteriana [endotoxina] e hemcias de coelho [in vitro]) e por
IgA agregada como uma resposta imune inespecfica (inata), isto , no necessrio uma sensibilizao prvia. A via alternativa no envolve

Merck_12.p65=

1004

C1, C4 ou C2, mas leva clivagem de C3. Esta


via depende da clivagem constante de pequenas
quantidades de C3 em C3a e C3b. Essa clivagem
natural de C3 pouco compreendida e acreditase que ocorra atravs da ao inespecfica de
enzimas sobre C3 ou pelo baixo nvel de atividade das outras duas vias. O C3b serve, assim, como
um substrato para o Fator B produzir o complexo
C3b,B. O Fator D (uma enzima ativada no plasma) cliva o Fator B para produzir C3b, Bb. A
properdina (P) estabiliza este complexo C3b,Bb
para retardar a sua deteriorao. C3b,Bb e
C3b,Bb,P so as C3 convertases da via alternativa,
as enzimas que clivam C3 em C3a e C3b. O Bb
contm o stio enzimtico para clivar C3. O C3b,
Bb requer a presena de magnsio e se deteriora
com o tempo.
A via alternativa tambm vista como uma via
de amplificao, pois um complexo C3b,Bb pode
clivar muitas molculas de C3. Entretanto, tambm
produzido e
ocorre amplificao quando
quando C4b,2a formado. Cada uma destas enzimas pode clivar centenas de molculas, levando
rpida ativao do complemento.

02/02/01, 15:35

CAPTULO 146 BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 1005


C1q

2C1r e 2C1s
Clcio

Ag-Ac+

AcAg

C1(C1q2C1r2C1s)

AcAg

C1q2C1r2C1s

C1q2C1r2C1s

C1q2C1r2C1s

C4
C1s

C4a
C4b
+
C2a

C2

C4b,2a

C2b

FIGURA 146.5 Ativao da via clssica.


Regulao O complexo C3b,Bb da via alternativa regulado por vrios fatores. A properdina
retarda a deteriorao do complexo C3b,Bb, aumentando a sua meia-vida de aproximadamente
4 para 40min. As substncias aceleradoras da degradao (por exemplo, Fator H ou fator acelerador da degradao[FAD]), competem com B
para a ligao ao C3b (por exemplo, para produzir C3b,H), diminuindo a meia-vida do complexo C3b,Bb e provocando dissociao do complexo em C3b e Bb. O Fator I atua em C3b,H
para degradar C3b (levando produo de iC3b,
C3c, C3d, C3f e C3dg).
As circunstncias sob as quais o complexo
C3b,Bb se forma determinaro se a via alternativa
ser ou no ativada. As superfcies sobre as quais o
complexo C3b,Bb pode se ligar so superfcies
ativadoras (por exemplo, parede de fungos, hemcias de coelho) ou superfcies no ativadoras (por
exemplo, hemcias de carneiro). As superfcies
ativadoras impedem que o Fator H se ligue ao C3b,
enquanto as superfcies no ativadoras permitem
que o Fator H se ligue ao C3b e dissocie o C3b,Bb.
Portanto, o complexo C3b,Bb permanece ativo
muito mais tempo numa superfcie ativadora do que
numa no ativadora.

Merck_12.p65=

1005

Os mecanismos anteriormente descritos explicam como a via alternativa ativada in vivo. O fator do veneno de cobra (FVCo) como C3b de
cobra; o complexo FVCo,Bb muito estvel e no
suscetvel ao de degradao do Fator H. Portanto, O FVCo,Bb pode levar ativao e clivagem quase total de C3. O fator nefrtico C3 (FNeC3)
encontrado no soro de aproximadamente 10% dos
pacientes com glomerulonefrite membranoproliferativa e uma Ig dirigida ao complexo C3b,Bb.
O FNeC3 atua como a properdina, exceto pelo fato

C3b,Bb,P

C3b, Bb
Ba

iBb
C3b

H
D

iC3b

C3b,B

FIGURA 146.6 Ativao e regulao da via alternativa.

02/02/01, 15:35

1006 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

do complexo C3b,Bb, FNeC3 ser relativamente


resistente atividade degradante do Fator H.
As paredes de fungos (zimosan) e certas membranas (por exemplo, hemcias de coelho) so superfcies ativadoras, nas quais um complexo C3b,Bb
protegido da atividade de degradao do Fator H.
Via de lectina ligante a manan
A via de lectina que se liga a manan (LLM) depende do reconhecimento inato de substncias estranhas (isto , carboidratos) para a ativao. Esta
via possui similaridades estruturais e funcionais
com a via clssica. A LLM similar ao C1q, e
MASP-1 e MASP-2 parecem ser similares a C1r e
C1s na via clssica, respectivamente. Sendo assim,
MASP-2 pode clivar C4 e levar formao de C3
convertase derivada da via de LLM.
Clivagem de C3 e
suas conseqncias
As C3 convertases clivam C3 em C3a e C3b,
que gera um ponto de ligao metastvel em C3b
para as membranas. Se uma superfcie ou membrana estiver disponvel imediatamente aps C3
ter sofrido a atuao da C3 convertase, o C3b
pode se ligar covalentemente. Se uma membrana
ou superfcie no estiver disponvel, ento o C3b
se torna C3b de fase fluida e incapaz de se ligar
covalentemente s superfcies celulares. O C3
tambm pode tornar-se similar ao C3b, se tratado com metilamina. Uma vez que o C3b tenha se
ligado membrana atravs do ponto de unio
metastvel lbil, ele pode participar das atividades biolgicas por ligar-se a uma variedade de
receptores de C3, funcionar como um ponto de ligao eficiente para B para causar mais clivagem de
C3 atravs da via alternativa, participar da formao de uma C5 convertase, ou sofrer a atuao do
Fator I e um co-fator para formar iC3b.
Assim, o C3b pode ligar-se covalentemente s
membranas atravs de seu ponto de ligao tiolester
metastvel e, uma vez ligado, pode interagir com vrios receptores dependendo da disponibilidade dos
receptores de C3 nas clulas e do estado de degradao do C3. No se deve confundir ligao membrana atravs de ponto de ligao metastvel covalente
com ligao no covalente aos receptores.
Complexo de ataque de
membrana via terminal
A C3 convertase (por exemplo, C3b,Bb) pode tornar-se uma C5 convertase (por exemplo, C3b,Bb,3b)
pela adio de um C3b ao complexo (ver FIG. 146.7).
A C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b, comeando
a formao do complexo de ataque de membrana

Merck_12.p65=

1006

(CAM). O C6 pode, ento, ligar-se a C5b para produzir C5b,6. Depois, C7 pode ligar-se para formar
C5b,6,7, que se pode ligar s membranas e camadas
lipdicas duplas. Quando isto ocorre sobre uma clula que, por outro modo, no possui qualquer produto do complemento sobre si, chamado de fenmeno do espectador inocente (e pode causar hemlise da clula inocente). O C8 pode ligar-se ao complexo C5b,6,7 para formar C5b,6,7,8, que pode causar lise lenta e ineficiente da clula. Finalmente, o
C9 se liga ao complexo para produzir C5b,6,7,8,9,
que inicia a lise celular substancial. Conforme as molculas adicionais de C9 so acrescentadas ao complexo C5b-9, aumenta a lise. O CAM regulado pela
protena S, tambm chamada de vitronectina (que controla a atividade de C5b-7), pelo fator de restrio
homlogo (FRH), por SP 40,40 e CD59 (que regula a
atividade de C8,9).
Atividades biolgicas associadas
ativao do complemento
A lise celular apenas uma das muitas atividades biolgicas associadas ativao do complemento
e pode no ser a mais importante. A lise vista clinicamente em pacientes com hemoglobinria noturna
paroxstica, uma doena rara na qual h deficincias
do fator de acelerao da degradao (FAD) das protenas da membrana, do FRH (fator de restrio
homlogo) e CD59.
Os receptores de complemento esto presentes
numa variedade de clulas. O CR1, a protena
co-fator de membrana (PCM,CD46) e o FAD (CD55)
regulam a quebra do C3b. O FRH e CD59 impedem
a formao do complexo de ataque da membrana
sobre clulas homlogas. O CR1 (CD35) tambm
desempenha um papel no clearance dos complexos imunes. O CR2 (CD21) regula as funes da
clula B (produo de Ac) e o receptor do vrus
C5 convertase
alternativa
+C3b, Bb
C3 convertase da
via alternativa C3b+C3a
C3b, Bb
C3
C4b,2a
C3 convertase C3b+C3a
da via clssica
+C4b,2a

C3b, Bb, 3b
C5
C5a+C5b
C5
C4b,2a,3b
C5 convertase
clssica

FIGURA 146.7 Formao das C5 convertases.

02/02/01, 15:35

CAPTULO 146 BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 1007

Epstein-Barr. O CR3 (CD11b/CD18) participa da


fagocitose, mediando a aderncia de partculas cobertas por iC3b para fagocitose. O CR4 aparece sobre plaquetas e tem sido bem menos estudado do
que outros receptores C3. O gp150,95 desempenha
um papel na migrao de moncitos. Os receptores
de C3a e C4a ligam C3a e C4a, respectivamente. O
receptor C5a liga C5a de C5adesarg (C5a sem a
arginina terminal). O receptor C1q liga a poro de
colgeno de C1q, permitindo a ligao de complexos imunes a fagcitos.
O C3a e C5a possuem uma atividade de anafilatoxina e o C4a possui fraca atividade de anafilatoxina. As anafilatoxinas promovem aumento da
permeabilidade vascular, contrao de msculos lisos e desgranulao de mastcitos. As anafilatoxinas
so reguladas pelo inativador de anafilatoxina (carboxipeptidase N) que, dentro de segundos, remove
a carboxiarginina terminal.
Quimiotaxia a atrao de clulas para a rea
de inflamao. A C5a possui ambas as atividades
de anafilatoxina e quimiotaxia, porm C3a e C4a
no so quimiotticos. A quimiotaxia tambm foi
descrita com iC5b-7.
As atividades de neutrfilos e moncitos so
reguladas por C5a e C5adesarg. O C5a pode provocar aumento da aderncia das clulas, desgranulao e liberao de enzimas intracelulares dos granulcitos, produo de O2 txico e incio de outros
eventos metablicos celulares.
O clearance dos complexos imunes uma
funo importante do complemento. A via clssica
pode impedir a formao de grandes complexos
imunes, e a via alternativa pode aumentar a solubilidade dos complexos imunes.
As protenas do complemento tambm podem ter
uma variedade de outras atividades biolgicas.
Os fragmentos de C3 (C3d ou C3dg) podem auxiliar a regular a produo de Ac atravs de CR2 nas
clulas. O angioedema hereditrio, que causado
por uma deficincia de inibidor de C1, pode ser mediado por uma substncia pouco descrita do tipo
cinina. Um fragmento mal definido de C3 (C3e, fator mobilizante de leuccitos) pode provocar a mobilizao dos leuccitos da medula ssea. O fragmento Bb do Fator B aumenta a disseminao e aderncia de macrfagos. A ativao do complemento tambm pode neutralizar vrus e provocar leucocitose.
Testes para a atividade funcional
do complemento
O teste do complemento hemoltico total
(CH50) mede a capacidade da via clssica e do
CAM de lisar uma hemcia de carneiro ao qual um
Ac foi ligado. O CH 50 da via alternativa (CH 50
de coelho ou APCH 50) mede a capacidade da via

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1007

alternativa e do CAM de lisar uma hemcia de coelho. Podem-se utilizar os testes hemolticos para medir a atividade funcional de componentes especficos de cada via. As protenas do complemento tambm podem ser medidas utilizando-se tcnicas antignicas (por exemplo, nefelometria, difuso em
gar gel ou imunodifuso radial).
O complemento tambm pode ser usado como
um reagente para auxiliar no diagnstico. No teste
de fixao do complemento, o soro do paciente
aquecido para destruir as enzimas do complemento.
Ento, o Ag (por exemplo, partcula viral) e complemento adicional so acrescentados ao soro do paciente e a mistura incubada. Finalmente, as hemcias de carneiro so adicionadas e a incubao continuada. Se o sistema complemento for ativado pela
presena de Ac no soro do paciente, a atividade hemoltica do complemento ser esgotada e no haver lise das hemcias. Se no houver Ac no soro do
paciente, ento as hemcias sero lisadas.

RESOLUO DE UMA
RESPOSTA IMUNE
Uma resposta imune pode ser associada proliferao macia e diferenciao de linfcitos (por
exemplo, amgdalas dilatadas por inflamao de
garganta). O que acontece com os linfcitos quando a infeco controlada? Conforme mencionado anteriormente, uma resposta imune est associada secreo de vrias citocinas. Quando a infeco controlada e os Ag so removidos, a secreo de citocina cessa. Quando a secreo de citocina
cessa, os linfcitos so submetidos apoptose. H
duas maneiras pelas quais uma clula morre.
1. A necrose se refere s mudanas morfolgicas que ocorrem quando uma clula morre por leso grave e repentina (por exemplo, lise osmtica,
isquemia, hipertermia, trauma qumico). A maior
parte da leso est na membrana plasmtica, levando perda da capacidade de regular a presso osmtica, resultando em ruptura da clula, espalhando seu contedo no tecido circundante. Isto desencadeia uma resposta inflamatria.
2. A aoptose (tambm chamada de morte celular programada) muito comum nos invertebrados. Por exemplo, aps uma borboleta sair de seu
casulo, ela no precisa mais dos msculos que usava para aquele processo; estes msculos so submetidos morte celular programada. Nos mamferos, a
apoptose se refere ao processo pelo qual uma clula
comete suicdio e caracterizada por uma srie
de mudanas morfolgicas. A apoptose comea pela
condensao de cromatina (secundria ativao de

02/02/01, 15:35

1008 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

endonuclease endgena, que degrada o DNA) e quebra do ncleo em colapso em pequenos fragmentos.
A zeiose (empolamento da membrana plasmtica)
ocorre simultaneamente e pode servir como sinal para
fagocitose pelos macrfagos circundantes. Diferentemente do que ocorre na necrose, esta fagocitose imediata no permite mais o espalhar do contedo celular e impede o desenvolvimento da inflamao.
A apoptose um processo ativo e envolve a induo das vrias molculas e vias. Duas vias envolvidas na apoptose ilustram as possveis doenas que podem resultar da apoptose normal. Uma
enzima chamada Bcl-2 pode inibir a apoptose. Portanto, se um linfcito for induzido para expressar
Bcl-2, ele no morrer e ir persistir; isto ocorre
em alguns linfomas (Bcl defende a clula B do
linfoma, onde o Bcl-2 foi observado pela primeira vez). Uma interao molcula-ligante na superfcie celular tambm est envolvida na apoptose.
Muitas clulas expressam Fas (CD95) na sua superfcie. A ligao cruzada de Fas ativa a via de
apoptose. Este um mecanismo principal pelo

qual LTC mata suas clulas-alvo de modo que o


LTC adquire o Fas ligante; o Fas ligante une o
Fas clula-alvo, levando ativao da apoptose
na clula-alvo. A ausncia de Fas ou Fas ligante
pode, teoricamente, levar persistncia de linfcitos e linfadenopatia macia. Isto ocorre em modelos animais onde a deficincia de Fas (lpr de
camundongos) ou Fas ligante (gld de camundongos) acarreta linfadenopatia macia e auto-imunidade. As anormalidades de Fas foram relatadas
em humanos e so a causa subjacente da sndrome Canale-Smith.
Certos rgos (por exemplo, retina, testculos)
so locais privilegiados ignorados ou tolerados
pelo sistema imune. Hoje, parece que estes rgos
expressam uma alta densidade de Fas ligante na
sua superfcie celular. Qualquer linfcito que tenta
atac-los ter seu Fas com ligao cruzada e o linfcito em si ser submetido apoptose. Tal estratgia de evaso imune tambm empregada por
muitos tumores; alguns expressam Fas ligante na
sua superfcie e, deste modo, induzem apoptose em
qualquer linfcito que os tente atacar.

147 / DOENAS POR


IMUNODEFICINCIAS
um grupo de condies diversas causadas por um ou mais defeitos no sistema imune e clinicamente caracterizado por suscetibilidade aumentada para
infeces com conseqente doena grave, aguda, recorrente ou crnica.
Um distrbio por imunodeficincia deve ser considerado em qualquer indivduo que apresente episdios
de infeces com gravidade e freqncia incomuns,
infeces resistentes, ausncia de perodos assintomticos; de um microrganismo no usual; ou com complicaes graves e no esperadas. Como as doenas
por imunodeficincias so relativamente incomuns,
outras condies que levam a infeces recorrentes
devem ser consideradas primeiro (ver TABELA 147.1).
Se estes distrbios puderem ser excludos, deve-se suspeitar de um defeito na defesa do hospedeiro.

IMUNODEFICINCIAS
PRIMRIAS E
SECUNDRIAS
As imunodeficincias podem ser primrias ou
secundrias. A imunodeficincia primria clas-

Merck_12.p65=

1008

sificada em quatro grupos principais, de acordo com


o componente deficiente do sistema imune: clulas B, Clulas T, clulas fagocitrias ou complemento. (Uma viso geral dos componentes do sistema imune dada no Cap. 146.) Mais de 70
imunodeficincias primrias foram descritas e pode
existir considervel heterogeneidade dentro de cada
distrbio. A classificao das deficincias primrias mostrada na TABELA 147.2 (variantes no
usuais so excludas).
Os defeitos de clula T incluem vrios distrbios graves com defeitos associados das clulas
B (anticorpos), o que compreensvel, uma vez
que as clulas B e T se originam de uma cadeia
de clulas comum primitiva e as clulas T influenciam a funo das clulas B. As doenas fagocitrias incluem distrbios nos quais o defeito primrio de movimento celular (quimiotaxia) e
aqueles nos quais o defeito primrio de atividade microbiana.

02/02/01, 15:35

CAPTULO 147 DOENAS POR IMUNODEFICINCIAS / 1009

TABELA 147.1 DISTRBIOS COM SUSCETIBILIDADE AUMENTADA


A INFECES INCOMUNS
Tipo de
distrbio

Distrbios
circulatrios e
sistmicos
Distrbios
obstrutivos

Defeitos
integumentares
Imunodeficincias
secundrias

Condies

Anemia falciforme, diabetes melito, nefrose, veias varicosas, defeitos cardacos congnitos
Estenose ureteral ou uretral,
asma brnquica, bronquiectasia, rinite alrgica, tuba de
Eustquio bloqueada, fibrose
cstica
Eczema, queimaduras, fraturas do
crnio, trato sinusal de linha
mdia, anormalidades ciliares
Desnutrio, prematuridade,
linfoma, esplenectomia,
uremia, terapia imunossupressora, enteropatia com
perda de protenas, doenas
virais crnicas

Tipo de
distrbio

Condies

Imunodeficincias
primrias

Fatores microbiolgicos incomuns

Corpos estranhos

Agamaglobulinemia ligada ao
cromossomo X, sndrome de
DiGeorge, doena
granulomatosa crnica,
deficincia de C3
Supercrescimento antibitico, infeces crnicas com microrganismos resistentes, reinfeco
contnua (suprimento de gua
contaminada, contato infeccioso, equipamento de terapia de
inalao contaminado)
Shunts ventriculares, cateter
venoso central, vlvulas
cardacas artificiais, cateter
urinrio, corpos estranhos
aspirados

Modificado a partir de Stiehm ER: Immunologic Disorders in Infants and Children, 4 ed. Philadelphia, WB Saunders
Company, 1996, p. 202; utilizado com permisso.

TABELA 147.2 CLASSIFICAO, HERANA E ASPECTOS ASSOCIADOS DOS


DISTRBIOS DE IMUNODEFICINCIA PRIMRIA
Distrbio

Achados associados

Deficincias de clula B (anticorpos)


Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X
Deficincia de Ig com hiper IgM (XL)
Deficincia de IgA
Deficincias da subclasse de IgG
Deficincia de anticorpo com Ig normais ou elevadas
Imunodeficincia com timoma
Imunodeficincia varivel comum
Hipogamaglobulinemia transitria da infncia
Deficincias de clula T (celulares)
Deficincia predominante de clula T
Sndrome de DiGeorge
Candidase mucocutnea crnica
Imunodeficincia combinada com Ig (sndrome de
Nezelof)
Deficincia de fosforilase nucleosdeo (AR)
Deficincia de clula exterminadora natural
Linfocitopenia idioptica de CD4
Deficincias combinadas de clulas T e B
Imunodeficincia combinada grave (AR ou XL)

Infeco piognica aps 6 meses de idade


Neutropenia, linfadenopatia
Auto-imunidade; alergia respiratria ou alimentar; infeco respiratria; freqentemente assintomtica
Deficincia de IgA

Anemia aplsica
Auto-imunidade
Prematuridade

Hipocalcemia, fcies peculiar, anormalidades do arco


artico, cardiopatia
Endocrinopatias
Bronquiectasia

Infeco viral herptica grave


Freqentemente assintomtica

Continua

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1010 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

TABELA 147.2 CLASSIFICAO, HERANA E ASPECTOS ASSOCIADOS DOS


DISTRBIOS DE IMUNODEFICINCIA PRIMRIA
Distrbio

Achados associados

Deficincia de adenosina desaminase (AR)


Disgenesia reticular
Sndrome do linfcito nu
Ataxia-telangiectasia (AR)
Sndrome Wiskott-Aldrich (XL)
Nanismo de membros curtos
Sndrome linfoproliferativa XL
Distrbios fagocitrios
Defeitos de movimento celular
Sndrome de hiperimunoglobulinemia E
Defeito Tipo I de aderncia leucocitria (AR)
Defeitos de atividade microbicida
Doena granulomatosa crnica (XL ou AR)
Deficincia de G6PD neutroflica
Deficincia de mieloperoxidase (AR)
Sndrome de Chdiak-Higashi (AR)
Distrbios de complemento
Defeitos de componentes do complemento
Deficincia de C1q . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C1rs
C1s
C4
C2
C3
C5
C6
C7
C8
C9

...............................
...............................
...............................
...............................
........................
(ACD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

...............................
.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..
...............................

Defeitos de protenas de controle


Deficincia de inibidor de C1 (AD)
Deficincia de Fator I (inativador de C3b) (ACD)
Deficincia de Fator H (ACD)
Deficincia de Fator D (ACD)
Deficincia de properdina (XL)

Anormalidades esquelticas
Pancitopenia
Ausncia de HLA
Dermatite, deteriorao neurolgica
Eczema, trombocitopenia
Hipoplasia de cartilagem capilar, varicela grave
Infeco grave pelo vrus Epstein-Barr

Infeces estafiloccicas, eczema, dermatite


Unio prolongada do cordo umbilical, leucocitose,
periodontite
Linfadenopatia

Albinismo oculocutneo, grnulos gigantes de neutrfilos

Imunodeficincia combinada; sndrome similar a LES

Sndrome similar a LES, glomerulonefrite


Infeces piognicas
Infeces por Neisseria
Nenhum provado
Angioedema, LES
Infeces piognicas
Sndrome hemoliticourmica, glomerulonefrite
Infeces piognicas
Infeces por Neisseria

XL = ligada ao cromossomo X; Ig = imunoglobulina; AR = autossmica recessiva; ACD = autossmica co-dominante;


AD = autossmica dominante.

Das imunodeficincias primrias, os defeitos de


clula B ou de anticorpos predominam; a deficincia de IgA seletiva (usualmente assintomtica) pode
ocorrer em 1/400 das pessoas. Excluindo a deficincia assintomtica IgA, os defeitos da clula B

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1010

so responsveis por 50% das imunodeficincias primrias; as deficincias de clula T, por cerca de 30%;
deficincias fagocitrias, por aproximadamente 18%
e deficincias do complemento, 2%. A incidncia
total da imunodeficincia primria sintomtica

02/02/01, 15:35

CAPTULO 147 DOENAS POR IMUNODEFICINCIAS / 1011

TABELA 147.3 DISTRBIOS DE IMUNODEFICINCIAS SECUNDRIAS


Fatores
predisponentes

Fatores
especficos

Fatores
predisponentes

Bebs prematuros e
recm-nascidos

Imunodeficincia fisiolgica devido imaturidade do sistema imune

Doenas infecciosas

Doenas hereditrias
e metablicas

Anormalidades cromossmicas
(por exemplo, sndrome de
Down)
Uremia
Diabetes melito
Desnutrio
Deficincias de vitaminas e minerais
Enteropatias com perda de protenas
Sndrome nefrtica
Distrofia miotnica
Anemia falciforme

Rubola congnita
Exantemas virais (por exemplo,
sarampo, varicela)
Infeco por HIV
Infeco por citomegalovrus
Mononucleose infecciosa
Doena bacteriana aguda
Doena micobacteriana ou
fngica grave

Doenas infiltrativas
e hematolgicas

Histiocitose
Sarcoidose
Doena e linfoma de Hodgkin
Leucemia
Mieloma
Agranulocitose e anemia
aplsica

Cirurgia e trauma

Queimaduras
Esplenectomia
Anestesia

Variados

LES
Hepatite ativa crnica
Cirrose alcolica
Envelhecimento
Drogas anticonvulsivantes
Doena do enxerto versus
hospedeiro

Agentes imunossupressores

Radiao
Drogas imunossupressoras
Corticosterides
Globulina antilinfcito ou
antitimcito
Anticorpos monoclonais anticlula T

estimada como sendo 1/10.000; cerca de 400 novos casos ocorrem a cada ano nos EUA. Como a
maioria das imunodeficincias primrias so hereditrias ou congnitas, elas aparecem inicialmente
em bebs e crianas; aproximadamente 80% dos
afetados tinham < 20 anos de idade e, devido herana ligada ao X de muitas sndromes, 70% ocorrem no sexo masculino.
A imunodeficincia secundria um prejuzo
do sistema imune que resulta de enfermidade em
uma pessoa anteriormente normal. O prejuzo freqentemente reversvel se a condio ou enfermidade subjacentes se resolverem. As imunodeficincias secundrias so consideravelmente mais
comuns do que as imunodeficincias primrias e
ocorrem em muitos pacientes hospitalizados. Quase todas as enfermidades graves prolongadas interferem no sistema imune, em algum grau. A classificao das imunodeficincias secundrias mostrada na TABELA 147.3.

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1011

Fatores
especficos

Etiologia
No h uma causa comum responsvel pelas imunodeficincias, embora um defeito gentico nico
possa estar freqentemente implicado. O defeito gentico pode levar ausncia de uma enzima (por exemplo, deficincia de adenosina desaminase), ausncia
de uma protena (por exemplo, deficincia de componentes do complemento) ou parada no desenvolvimento em um estgio especfico da diferenciao (por
exemplo, parada no estgio da clula pr-B, que ocorre
na agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X). As
localizaes de cromossomos dos genes defeituosos
foram identificadas para muitas das imunodeficincias primrias. Em certas doenas, eventos intra-uterinos podem estar implicados (por exemplo, alcoolismo materno, em alguns casos de sndrome de DiGeorge); em outras, a ingesto de drogas pode estar
implicada (por exemplo, fenitona na deficincia de
IgA). A anormalidade biolgica exata presente na
maioria das doenas desconhecida.

02/02/01, 15:35

1012 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

Sintomas e sinais
A maioria das manifestaes das imunodeficincias
resulta de infeces freqentes, comeando comumente com infeces respiratrias recorrentes. (Entretanto, muitas crianas pequenas imunologicamente normais apresentam 6 a 8 infeces respiratrias
por ano, particularmente quando expostas aos irmos
mais velhos ou outras crianas. Alm disso, a maioria dos pacientes imunodeficientes eventualmente desenvolve uma ou mais infeces bacterianas graves,
que persistem, recorrem ou levam a complicaes;
por exemplo, sinusite, otite crnica e bronquite freqentemente seguem episdios repetidos de dor de
garganta ou IRA. A bronquite pode progredir para
pneumonia, bronquiectasia e insuficincia respiratria, que constitui a causa mais comum de bito.
As infeces por microrganismos oportunistas (por
exemplo, Pneumocystis carinii ou citomegalovrus)
podem ocorrer, particularmente em pacientes com deficincia de clulas T.
A infeco da pele e membranas mucosas tambm comum. Aftas resistentes podem ser o primeiro sinal de imunodeficincia de clulas T. As
lceras orais e periodontite tambm so observadas, em particular nas deficincias de granulcitos. A conjuntivite ocorre em muitos adultos com
deficincia de anticorpos. Pioderma, verrugas graves, alopecia, eczema e telangiectasia so comuns.
Os sintomas comuns incluem diarria, malabsoro e dficit de crescimento. A diarria no infecciosa, embora possa estar associada Giardia
lamblia, rotavrus, citomegalovrus ou Cryptosporidium. Em alguns pacientes, a diarria pode
ser exsudativa, com perda de protenas sricas e
linfcitos.
As manifestaes menos comuns das imunodeficincias incluem anormalidades hematolgicas
(anemia hemoltica auto-imune, leucopenia, trombocitopenia), fenmenos auto-imunes (vasculite,
artrite, endocrinopatias) e problemas do SNC (por
exemplo, encefalite crnica, desenvolvimento lento e convulses).
Diagnstico
Uma histria familiar deve ser obtida. Se houver uma histria de morte precoce, doena similar,
doena auto-imune, alergia, doena maligna precoce ou consanginidade, ento um mapa genealgico ajudar a identificar um padro hereditrio. A
histria de reaes adversas para imunizaes ou
infeces virais devem ser anotadas, assim como
as cirurgias prvias (por exemplo, esplenectomia,
tonsilectomia ou adenoidectomia), radioterapia do
timo ou nasofaringe e terapias prvias com antibiticos e imunoglobulina (Ig), incluindo seus benefcios clnicos aparentes.

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1012

O tipo de infeco pode sugerir a natureza da


imunodeficincia. As infeces pelos principais
microrganismos Gram-positivos (pneumococos, estreptococos) so observadas nas imunodeficincias
de anticorpos (clulas B). As infeces graves por
vrus, fungos e outros microrganismos oportunistas so comuns nas imunodeficincias celulares
(clulas T). As infeces recorrentes por estafilococos e bactrias Gram-negativas so comuns em
deficincias fagocitrias. A infeco recorrente por
Neisseria caracterstica em pacientes com deficincias de vrios componentes do complemento.
Determinadas infeces oportunistas (por exemplo,
por P. carinii, Cryptosporidium ou Toxoplasma) podem ocorrer em vrios tipos de imunodeficincias.
A idade do incio da doena tambm pode auxiliar no diagnstico; crianas pequenas com <
6 meses de idade usualmente apresentam um defeito de clulas T. Entretanto, o incio da doena
em torno dos 6 meses de idade, quando os
anticorpos adquiridos da me atravs da placenta desapareceram, sugere deficincia congnita
de anticorpo.
No exame fsico, os pacientes com imunodeficincia, parecem estar cronicamente doentes, com
palidez, mal-estar, desnutrio e abdome distendido. A pele pode apresentar erupes maculares, vesculas, pioderma, eczema, petquias, alopecia ou
telangiectasias. A conjuntivite comum, particularmente em adultos. Os linfonodos cervicais, adenides e tecido tonsilar esto tipicamente ausentes nas
imunodeficincias de clulas B ou T, apesar de uma
histria de infeces recorrentes da garganta. Estes
dados podem ser confirmados por uma radiografia
lateral da faringe, que pode demonstrar a ausncia
de adenides. Ocasionalmente, os linfonodos esto
aumentados e supurados. Com freqncia, as membranas timpnicas esto lesadas ou perfuradas. As
narinas podem estar escoriadas e com crostas, indicando a presena de secreo nasal purulenta. Pode
haver corrimento nasal e diminuio do reflexo de
vmito. Muitas vezes, ocorre tosse crnica.
Estertores esto presentes com freqncia, especialmente em adultos. O fgado e o bao freqentemente esto aumentados. A massa muscular est diminuda, assim como os depsitos de gordura nas ndegas. Em bebs, pode haver escoriaes perianais
como resultado da diarria crnica. O exame neurolgico pode revelar retardo nas diversas etapas do
desenvolvimento ou ataxia.
Uma constelao caracterstica de achados permite que se faa uma tentativa de diagnstico clnico, em uma srie de sndromes por imunodeficincias: recm-nascidos com sndrome de DiGiorge
que apresentam infeces, tetania, fcies peculiar e
cardiopatia congnita; meninos com sndrome de

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CAPTULO 147 DOENAS POR IMUNODEFICINCIAS / 1013

Wiskott-Aldrich, que apresentam infeces piognicas, eczema e manifestaes de sangramento; crianas com ataxia-telangiectasia portadoras de infeces
sinopulmonares recorrentes, ataxia e telangiectasia; e
meninas ruivas com variante de Job da sndrome de
hiper-IgE, que apresentam pele clara, eczema e infeces estafiloccicas recorrentes. Estes distrbios
sero discutidos adiante e na TABELA 147.4.

Testes laboratoriais
Em todos os casos de imunodeficincias, os
testes selecionados so necessrios para confirmar ou estabelecer os diagnsticos; os testes
avanados so freqentemente necessrios para
subclassificar o distrbio necessrio para radioterapia (ver TABELA 147.5). Testes de triagem podem ser realizados na maioria dos con-

TABELA 147.4 PADRES CLNICOS CARACTERSTICOS EM ALGUNS DISTRBIOS


DE IMUNODEFICINCIAS PRIMRIAS
Grupo etrio

Recm-nascidos e bebs
< 6 meses de idade

Bebs e crianas de 6
meses a 5 anos de
idade

Crianas > 5 anos de idade e adultos

Caractersticas

Hipocalcemia, cardiopatia, fcies incomum


Cianose, cardiopatia, fgado de linha mdia
Unio retartada do cordo umbilical, leucocitose, infeces recorrentes
Diarria, pneumonia, sapinho, falha de desenvolvimento
Erupo maculopapular, alopecia, linfadenopatia, hepatosplenomegalia
Melena, ouvidos com secreo, eczema
Albinismo oculocutneo, infeces recorrentes,
neutropenia
Infeces piognicas recorrentes, sepse
Gengivite crnica, lceras aftosas recorrentes e
infeces cutneas, neutropenia grave
Mononucleose infecciosa progressiva grave
Doena paraltica aps imunizao oral para plio
Infeces estafiloccicas cutneas e sistmicas
recorrentes, caractersiticas faciais grosseiras
Sapinho persistente, distrofia das unhas, endocrinopatias
Dermatomiosite progressiva com encefalopatia
por echovrus crnica
Infeces sinopulmonares, deteriorao neurolgica, telangiectasia
Linfadenopatia, dermatite, obstruo antral, pneumonias, osteomielite de ossos pequenos
Meningite por Neisseria recorrente
Infeces sinopulmonares, malabsoro, esplenomegalia, auto-imunidade

Diagnstico

Sndrome de DiGeorge
Asplenia congnita
Sndromes de deficincia de adeso de leuccitos
Imunodeficincia combinada grave
Imunodeficincia combinada grave com doena do enxerto versus
hospedeiro
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Sndrome de Chdiak-Higashi
Deficincia de C3
Neutropenia congnita grave
Sndrome linfoproliferativa ligada
ao cromossomo X
Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X
Sndrome de hiperimunoglobulina E
Candidase mucocutnea crnica
Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X
Ataxia-telangiectasia
Doena granulomatosa crnica
Deficincia de C5, C6, C7 ou C8
Imunodeficincia varivel comum

Adaptado a partir de Stiehm ER, Conley ME: Immunodeficiency diseases: general considerations, in Immunologic
Disorders in Infants and Children, 4 ed., editado por ER Stiehm. Philadelphia, WB Saunders Company, 1996, p.212;
utilizado com permisso.

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1014 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

TABELA 147.5 TESTES LABORATORIAIS EM IMUNODEFICINCIA


Testes de triagem

Deficincia de clulas B
Nveis de IgG, IgM, IgA
Ttulos de isoaglutinina
Resposta de Ac a
antgenos de vacinas:
por exemplo, ttano,
difteria, rubola,
Haemophilus influenzae

Deficincia de clulas T
Contagem e morfologia
de linfcitos
Radiografia torcica para
o tamanho tmico*
Testes cutneos tardios:
por exemplo,
Trichophyton, caxumba,
Candida, toxide
tetnico, painel
multiteste
Deficincia de clulas
fagocitrias
Contagem de leuccitos,
morfologia
Teste de corante NBT
Nvel de IgE

Deficincia de complemento
Atividade de CH50
Nvel de C3
Nvel de C4

Testes avanados

Pesquisa/testes especiais

Enumerao de clulas B (CD19 ou


CD20)
Nveis de subclasse de IgG
Nveis de IgD e IgE
Ttulos de Ac naturais, por exemplo,
antiestreptolisina O, Escherichia coli
Respostas de Ac a novas vacinas:
por exemplo, vacinas tifide,
pneumoccica
Radiografia farngea lateral para
tecido adenide

Fenotipagem avanada de clulas B


Bipsias: por exemplo, linfonodos
Respostas de anticorpos a
antgenos especiais: por
exemplo, X, KLH
Sobrevida de Ig in vivo
Nveis de Ig secretora
Sntese de Ig in vitro
Anlise de ativao celular
Anlise de mutao

Enumerao de subgrupos de
clulas T (CD3, CD4, CD8)
Respostas proliferativas a mitgenos,
antgenos, clulas alognicas
Tipagem de HLA
Anlise cromossmica

Fenotipagem avanada de clula T


Ensaios de citocina e receptor: por
exemplo, IL-2, IFN-, FNT-
Ensaios citotxicos: por exemplo,
NK, CCDA, LTC
Ensaios enzimticos: por exemplo,
ADA, FNP
Bipsias: por exemplo, pele,
fgado, timo
Ensaios de hormnios tmicos
Anlise de ativao celular
Anlise de mutao

Quimioluminescncia
Turnover de leuccitos
Morfologia especial
Mobilidade ao acaso e quimiotaxia
Ensaios de fagocitose
Ensaios bactericidas

Ensaios de adeso molecular: por


exemplo, CD11b/CD18, ligante
de selectina
Janela cutnea de Rebuck
Deformao, aderncia e
agregao
Metabolismo oxidativo
Ensaios enzimticos: por exemplo,
MPO, G6PD, NADPH oxidase
Anlise de mutao

Ensaios opsnicos
Ensaios de componente
Ensaios de ativao: por exemplo,
C3a, C4a, C4d, C5a

Atividade da via alternativa


Ensaios funcionais: por exemplo,
fator quimiottico, aderncia
imune
Sobrevida do componente in vivo
Anlise do alotipo C

* Apenas em bebs.
Ig = imunoglobulina; Ac = anticorpo; X = antgeno fago; KLH = antgeno de hemocianina de lampreia (keyholelimpet hemocyanim); IL = interleucina; IFN = interferon; FNT = fator de necrose tumoral; NK = natural killer;
CCDA = citotoxicidade celular dependente de anticorpo; LTC = linfcito T citotxico; ADA = adenosina desaminase;
PNP = nucleosdeo fosforilase da purina; NBT = tetrazlio nitroazul; MPO = mieloperoxidase; NADPH = dinucleotdeo
de nicotinamida adenina fosfato; CH50 = complemento hemoltico; C = complemento.
A partir de Stiehm ER: Immunologic Disorders in Infants and Children, 4 ed. Philadelphia, WB Saunders Company,
1996, p. 213; utilizado com permisso.

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1014

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CAPTULO 147 DOENAS POR IMUNODEFICINCIAS / 1015

sultrios e hospitais, e os testes avanados, na


maioria dos grandes centros hospitalares; por
outro lado, os testes especializados podem ser
realizados apenas em laboratrios ou hospitais
que possuam equipamentos sofisticados para
imunologia clnica.
Quando houver suspeita de uma imunodeficincia, os testes laboratoriais de triagem recomendados incluem hemograma com contagem diferencial de leuccitos e contagem de plaquetas; determinao dos nveis de IgG, IgM e IgA; avaliao
da funo de anticorpo e avaliao clnica e laboratorial da infeco.
O hemograma estabelecer anemia, trombocitopenia, neutropenia ou leucocitose. A contagem total
de linfcitos deve ser observada, sendo que a presena de linfopenia (< 1.500/L) sugestiva de imunodeficincia de clulas T. O esfregao perifrico
deve ser examinado quanto a corpsculos de HowellJolly e outras formas de hemcias incomuns sugestivas de asplenia ou funo esplnica deficiente. Os
granulcitos podem demonstrar anormalidades morfolgicas (por exemplo, grnulos da sndrome de
Chdiak-Higashi).
Apesar dos nveis de imunoglobulinas (Ig) tambm constiturem uma parte da triagem inicial,
os nveis de IgD e IgE inicialmente no so determinados. Os nveis de Ig devem ser interpretados cuidadosamente, tendo em vista as alteraes acentuadas com relao idade; todos os
bebs entre 2 e 6 meses de vida so hipogamaglobulinmicos em relao aos padres estabelecidos para adultos. Sendo assim, os nveis devem ser comparados com aqueles de controles
da mesma idade. Em geral, os nveis de Ig dentro
de 2 desvios padro para a idade so considerados normais. Um nvel de Ig total (IgG + IgM +
IgA) > 600mg/dL ou um nvel de IgG > 400mg/dL
com testes normais de avaliao funcional de
anticorpos exclui uma deficincia de anticorpos.
Um nvel de Ig total < 200mg/dL comumente
indica significativa deficincia de anticorpos. Nveis intermedirios (isto , nveis de IgG entre
200 e 400mg/dL e Ig totais entre 400 e 600mg/dL)
no so diagnsticos e devem ser correlacionados com testes funcionais para anticorpos.
Os testes de triagem de anticorpos tambm so
recomendados durante o exame inicial. A funo
de IgM estimada pelos ttulos de isoaglutininas
(anti-A e/ou anti-B). Todos os pacientes, exceto
bebs < 6 meses e pessoas pertencentes ao grupo
sangneo AB, tero anticorpos naturais em ttulos de 1:8 (anti-A) ou 1:4 (anti-B) ou acima destes
valores. Os anticorpos para estes e certos polissacardeos bacterianos esto seletivamente diminudos em certos distrbios (por exemplo, sndro-

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1015

me de Wiskott-Aldrich, deficincia de IgG2). No


paciente imunizado, os ttulos de anticorpos contra Haemophilus influenzae Tipo B, hepatite B,
vrus do sarampo, ttano ou antgenos diftricos
podem ser utilizados para estimar a funo de
IgG. Uma resposta de anticorpos adequada a um
ou mais destes antgenos constitui uma evidncia
contra a deficincia de anticorpos. Finalmente, a
triagem deve incluir uma pesquisa de infeces
crnicas. A VHS com freqncia elevada, em
geral proporcional ao grau de infeco. Exames
radiolgicos apropriados (trax, seios da face) e
culturas devem ser realizados.
Geralmente, se os resultados de todos os testes
de triagem estiverem normais, a presena de imunodeficincias (particularmente a deficincia de
anticorpo) pode ser excluda. Entretanto, se for documentada uma infeco crnica, se a histria for
incomumente suspeita ou se os resultados dos testes de triagem forem positivos, devem ser realizados testes avanados.
Testes para deficincia de clulas B (anticorpo) Se os nveis de Ig estiverem muito baixos
(total < 200mg/dL), um diagnstico de deficincia de anticorpos estabelecido e outros procedimentos so indicados somente para definir a
enfermidade exata e identificar outros defeitos
imunolgicos. Se os nveis de Ig e os ttulos de
anticorpos preexistentes estiverem baixos, mas
no ausentes, deve-se avaliar a resposta de anticorpo a um ou mais antgenos padronizados. Os
ttulos de anticorpos so determinados antes e 3
a 4 semanas aps a imunizao com vacinas para
toxide tetnico ou H. influenzae Tipo B (para a
responsividade a Ag proteico) ou aps a imunizao com vacina de pneumococos ou meningoccica (para a responsividade a antgeno polissacardico). Uma resposta inadequada (elevao
do ttulo menor do que 4 vezes os valores iniciais) sugestiva de deficincia de anticorpo,
independentemente dos nveis de Ig.
Se os nveis de Ig estiverem baixos, a quantificao das clulas B realizada pelo clculo da porcentagem de linfcitos que reagem com anticorpos
fluorescentes a antgenos especficos de clulas B
(por exemplo, CD19, CD20), conforme avaliado
pela citometria de fluxo. Normalmente, 10 a 20%
dos linfcitos do sangue perifrico so membrana
de superfcie Ig-positiva (clulas B).
A seguir, devem ser obtidos os nveis de soro
das subclasses de IgG, IgD e IgE. Os nveis da
subclasse IgG1 (como os nveis de IgG) so intensamente dependentes da idade. Em geral, aps
os 2 anos de idade, devem estar presentes nveis
de IgG1 < 250mg/dL, de IgG2 < 50mg/dL, de IgG3
< 25mg/dL ou de IgG4 no detectvel para diagnos-

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1016 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

ticar uma deficincia da subclasse de IgG. Nveis


altos e baixos de IgD e IgE so comuns nas sndromes de deficincia incompleta dos anticorpos.
Os nveis de IgE so altos em distrbios quimiotticos, imunodeficincias parciais de clulas T,
distrbios alrgicos e parasitrios. As ausncias
isoladas de IgG4, IgD e IgE no so clinicamente
importantes.
Outros testes de laboratrio para deficincias de
clulas B esto indicados em certas circunstncias
(ver TABELA 147.5). Uma bipsia de linfonodos (algumas vezes precedida por imunizao na extremidade adjacente) indicada na presena de linfadenopatia, para excluir malignidade ou infeco. As determinaes da subclasse de IgG esto indicadas se os
nveis de IgG no estiverem normais ou prximos
do normal, mas a funo de anticorpo for deficiente.
As deficincias seletivas de uma das quatro subclasses
podem estar presentes. Caso se suspeite de catabolismo rpido de IgG ou perda desta atravs da pele
ou do trato GI, um estudo de sobrevida de IgG pode
estar indicado. Se o paciente apresentar nveis baixos de IgG, administra-se uma dose alta de Ig IV e os
nveis de IgG devem ser medidos diariamente para
determinar a meia-vida. Se as infeces locais forem graves, os nveis de Ig nas secrees (por exemplo, lgrimas ou saliva) podem ser medidos. A sntese de IgG in vitro e a resposta de anticorpo a antgenos especiais (por exemplo, antgeno fago [x] ou
hemocianina de lampreia) so avaliadas para determinar a localizao exata do bloqueio sinttico. Numa
enfermidade na qual o defeito gentico foi identificado, o gene mutante ou produto do gene mutante
pode ser identificado (por exemplo, gene Btk [tirosina cinase de Burton] na agamaglobulinemia ligada
ao X) por testes de laboratrio especiais.
Testes para deficincia de clulas T A presena de linfopenia profunda e prolongada sugestiva da imunodeficincia de clulas T; entretanto, a linfopenia usualmente no est presente.
A radiografia de trax constitui um teste de triagem til em beb; uma sombra tmica ausente no
perodo de recm-nascido sugestiva de deficincias de clulas T, particularmente se uma radiografia for obtida antes do incio da infeco ou de outro estresse que possa retrair o timo.
Os testes cutneos para a hipersensibilidade tardia so testes de triagem valiosos aps os 2 anos de
idade. So empregados os seguintes antgenos: da
caxumba, Candida (1:100), toxide tetnico solvel (1:10) e Trichophyton. Quase todos os adultos
e a maioria dos bebs e crianas imunizados reagiro a um ou mais destes antgenos com eritema e
indurao (> 5mm) aps 48h. A presena de um ou
mais testes cutneos tardios positivos geralmente
indica um sistema de clulas T intacto.

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1016

O teste avanado mais freqentemente disponvel para avaliao de imunodeficincias celulares


a quantificao de clulas T e subtipos T (auxiliar/indutor e supressor/citotxico), feita geralmente
por citometria de fluxo, utilizando-se anticorpos
monoclonais especficos para clulas T obtidos de
camundongo. As clulas T totais so enumeradas
utilizando-se um pan-anticorpo de clula T (por
exemplo, anti-CD3, anti-CD2), as clulas T helper/indutora so enumeradas utilizando-se um anticorpo anti-CD4; e as clulas supressora/citotxica so medidas utilizando-se um Ac anti-CD8. (Tais
ensaios, em geral, substituram as tcnicas de formao de rosceas com eritrcito de carneiro para
enumerar as clulas T.) A contagem de clulas T
auxiliar (CD4) < 500 clulas/L altamente sugestiva de uma imunodeficincia de clula T e uma
contagem de CD4 < 200 clulas/L indica imunodeficincia profunda de clulas T. A proporo de
clulas CD4/CD8 (auxiliar/supressora) deve ser >
1,0; a inverso desta proporo tambm sugere a
imunodificincia de clulas T (por exemplo, na
AIDS, reduo na proporo de CD4/CD8 indica
piora imunolgica progressiva). Tambm esto disponveis anticorpos monoclonais para identificar
antgenos de clulas ativadas (CD25), de clulas
exterminadoras naturais (CD16 e CD56) e de clula T imatura (timcito) (CD1).
Outro teste avanado muito til mede a capacidade dos linfcitos proliferarem e aumentarem de
tamanho (transformao) quando cultivados na presena de mitgenos (por exemplo, fito-hemaglutinina, concanavalina A), de leuccitos alognicos
irradiados (nas reaes mistas de leuccitos) ou de
antgenos aos quais o paciente foi exposto previamente. Sob estes estmulos, os linfcitos normais
sofrem diviso rpida, que pode ser avaliada morfologicamente ou pela captao de timidina radioativa pelas clulas em diviso. Geralmente, a proliferao expressa sob a forma de um ndice a
relao entre contagens por minuto das clulas estimuladas e as contagens por minuto de um nmero
igual de clulas no estimuladas. Os pacientes com
imunodeficincias de clulas T apresentam respostas proliferativas diminudas ou ausentes, proporcionais ao grau de comprometimento imunolgico. As respostas proliferativas a mitgenos (que
ativam todas as clulas) so consideravelmente
mais altas (ndice de estimulao, 50 a 100) do que
a resposta a antgenos ou clulas alognicas (ndice de estimulao, 3 a 30).
Testes especiais tambm avaliam a produo de
linfocinas aps estimulao por mitgenos ou por
antgenos. Embora haja > 30 linfocinas descritas,
o interferon-, a interleucina-2, a interleucina-4 e o
fator de necrose tumoral so os mais freqente-

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CAPTULO 147 DOENAS POR IMUNODEFICINCIAS / 1017

mente avaliados. Certos pacientes apresentam respostas proliferativas adequadas, porm produo
deficiente de linfocinas (por exemplo, deficincia
de fator de inibio da imigrao na candidase
mucocutnea crnica). Outros testes avaliam a funo citotxica. Os diferentes tipos de citotoxicidade
(exterminadoras naturais, dependente do anticorpo ou clulas T citotxicas) so quantificados utilizando-se diferentes clulas tumorais ou clulasalvo infectadas por vrus. Os defeitos citotxicos
esto presentes de modo varivel nas imunodeficincias celulares. Em algumas formas de imunodeficincia combinada, as enzimas da via das
purinas (adenosina desaminase, nucleotdeo fosforilase) esto deficientes e podem ser avaliadas por
hemcias. Os nveis de vrios hormnios tmicos
(timosina, fator tmico srico) podem ser analisados; estes so baixos em certas imunodeficincias
celulares. A tipagem do HLA pode ser valiosa para
avaliao da presena de duas populaes celulares (quimerismo) e para excluir deficincias do
antgeno de HLA (sndrome do linfcito nu).
Uns poucos defeitos da ativao da clula T foram identificados e so analisados pela avaliao
da integridade do receptor da clula T e da via do
sinal de transduo.
Testes para deficincia de fagcitos A investigao est indicada quando um paciente com uma
histria sugestiva de imunodeficincia possuir imunidade normal de clulas B e T. A ausncia de formao de secreo purulenta no local da inflamao e retardo na queda do cordo umbilical com
leucocitose marcante so indicaes sugestivas de
um defeito quimiottico.
Alm da contagem de clulas sangneas, a triagem inicial deve incluir o nvel de IgE, que elevado
em muitos distrbios quimiotticos e o teste de reduo do corante tetrazlio nitroazul (NBT) para o
diagnstico da doena granulomatosa crnica, o distrbio de fagocitose mais comum. O teste do NBT
baseia-se no aumento da atividade metablica de granulcitos durante a fagocitose e a morte com reduo
do NBT incolor para o radical formazan, que azul.
Esta mudana de cor, ausente na doena granulomatosa crnica, pode ser analisada visual, microscopicamente, ou por espectrofotometria.
O primeiro teste especial a colorao dos granulcitos pela mieloperoxidase, fosfatase alcalina ou
esterase. A ausncia de colorao para estas enzimas deve ser seguida por ensaios quantitativos. A
seguir, o movimento celular pode ser analisado usando-se a tcnica da janela cutnea de Rebuck, na qual
a pele submetida a uma abraso superficial com
bisturi, sendo ento colocadas lamnulas no local
afetado; estas so removidas e recolocadas em intervalos determinados e coradas para pesquisa de

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1017

clulas migrantes. Nas duas primeiras horas, deve


ocorrer um influxo inicial de clulas polimorfonucleares, que so substitudas por moncitos em 24h.
Uma anormalidade de quimiotaxia pode ser confirmada por um ensaio in vitro, no qual a migrao
de granulcitos ou moncitos medida, utilizando-se uma cmara especial para quimiotaxia
(Boyden) ou uma placa de agarose; analisado o
movimento celular em direo a um agente quimioatraente (por exemplo, zimosan opsonizado).
A seguir, a fagocitose avaliada pela medida da
captao de partculas de ltex ou bactrias por granulcitos ou moncitos isolados. A morte microbiana analisada misturando-se os granulcitos do
paciente em soro fresco com um nmero conhecido de bactrias vivas, seguindo-se testes bacterianos quantitativos sucessivos durante um perodo
de 2h.
Outros testes especializados definem os defeitos de fagocitose: ensaios de mobilizao granuloctica aps administrao de corticosterides,
adrenalina ou endotoxina; testes quantitativos para
enzimas de granulcitos (mieloperoxidase, G6PD,
etc.); mtodos para produtos de granulcitos oxidativos (perxido de hidrognio, superxidos) e mtodos para protenas granulocticas especficas (glicoprotenas adesivas CR3 [CD11], componentes de
nicotinamida adenina dinucleotdeo fosfato
oxidase). O ltimo pode ser distinguido dos quatro
tipos genticos de doena granulomatosa crnica.
Testes para deficincia de complemento Uma
anormalidade de complemento triada pela medida da atividade do complemento srico total (CH
50 ) e de nveis sricos de C3 e C4. Nveis baixos de
qualquer um destes componentes deve ser seguidos da titulao das vias clssica e alternativa do
complemento e da medida dos componentes individuais do complemento. A deficincia dos componentes da via clssica associada tambm a doena
renal imunolgica, reaes de doenas sricas ou
infeces agudas. Anti-soros monoespecficos ou
hemcias sensibilizadas e solues que contenham
todos os componentes, com exceo daquele que estiver sendo analisado, so utilizados para se medir
os componentes do complemento.
Tambm esto disponveis anti-soros para medir as protenas de controle do complemento.
A deficincia do inibidor C1 est associada ao angioedema hereditrio e a deficincia do Fator I (inibidor de C3) est associada deficincia de C3 com
hipercatabolismo de C3. Os ensaios de atividade
opsnica srica, atividade quimiottica srica ou
atividade bactericida srica podem ser usados para
testar indiretamente a funo do complemento. Para
uma discusso detalhada do sistema complemento, ver Captulo 146.

02/02/01, 15:35

1018 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

Preveno
A preveno das imunodeficincias primrias
limita-se ao aconselhamento gentico quando so
conhecidos os padres da herana gentica. O diagnstico pr-natal, utilizando cultura de clulas
amniticas ou sangue fetal, s exeqvel em alguns destes distrbios, incluindo a agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X, a sndrome de
Wiskott-Aldrich, a maioria das formas de imunodeficincia grave combinada, deficincia de adenosina desaminase e doena granulomatosa crnica. A determinao do sexo tambm pode ser utilizada para excluso dos distrbios ligados ao cromossomo X. Em vrios desses distrbios, pode-se
detectar a herana heterozigota.
Prognstico
A maioria das imunodeficincias primrias
gentica em origem e para a vida toda. O prognstico altamente varivel (ver TABELA 147.6), mas
algumas imunodeficincias so curveis pelo
transplante de linhagem celular. A maioria dos pacientes com deficincias de anticorpo ou deficincia de complemento possui bom prognstico, com
um ciclo de vida prximo do normal, uma vez que
eles foram diagnosticados precocemente, so tratados regularmente e no possuem uma doena
crnica concomitante (por exemplo, doena pulmonar). Outros pacientes imunodeficientes, por
exemplo, aqueles com distrbios fagocitrios, com
distrbios combinados ou com distrbios de anticorpos com infeco crnica, possuem um
prognstico cuidadoso por toda a vida; a maioria
cronicamente doente e necessita de tratamento
intensivo (por exemplo, Ig IV, antibiticos, drenagem postural, operaes, etc.). Alguns pacientes imunodeficientes possuem um prognstico

muito ruim para a continuidade da vida (aqueles


com ataxia-telangiectasia, imunodeficincia combinada grave no transplantados).
Duas fundaes para apoio ao paciente com
imunodeficincia, educao e pesquisa so a Jeffrey
Modell Foundation (1-800-JEFF-844) e a Immune
Deficiency Foundation (1-800-296-4433).
Tratamento
O tratamento geral dos pacientes com imunodeficincia necessita de uma quantidade extraordinria
de cuidados para se manter um estado timo de sade
e nutrio, tratamento de infeces (ver Cap. 151),
preveno de problemas emocionais relacionados
sua doena e disponibilidade financeira para custear
o tratamento mdico. Devem ser protegidos de exposies desnecessrias s infeces, dormir em suas
prprias camas e, preferencialmente, ter seus prprios
quartos. Vacinas mortas devem ser dadas regularmente, se houver evidncia de alguma funo de anticorpo. Os dentes devem ser mantidos em bom estado de
conservao.
Os antibiticos so fundamentais para o tratamento de infeces; seleo e dosagem so idnticas quelas normalmente utilizadas. Entretanto,
como muitos pacientes imunodeficientes podem
sucumbir rapidamente infeco, a febre ou outras manifestaes de infeco devem ser consideradas secundrias a infeces bacterianas, devendo-se iniciar imediatamente o tratamento com antibiticos. Culturas de orofaringe, sangue ou outras devem ser colhidas antes da maioria das terapias; elas so especialmente teis quando a infeco no responde ao antibitico inicial e quando o
organismo infeccioso for incomum.
Em geral, a profilaxia contnua com antibiticos
benfica, particularmente quando houver risco de

TABELA 147.6 PROGNSTICO NAS IMUNODEFICINCIAS PRIMRIAS


Prognstico ruim1

Imunodeficincia
combinada grave4
Outras imunodeficincias
combinadas
Sndrome de Wiskott-Aldrich4
Ataxia-telangiectasia
Deficincia de aderncia
leucocitria4
Sndrome linfoproliferativa
ligada ao cromossomo X4
1
2

Prognstico reservado2

Imunodeficincia varivel
comum
Sndrome de hiper-IgM4
Doena granulomatosa
crnica4
Sndrome de DiGeorge4
Sndrome de hiper-IgE

Ciclo de vida acentuadamente diminudo.


Ciclo de vida freqentemente diminudo.

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3
4

Prognstico bom3

Hipogamaglobulinemia
transitria
Agamaglobulinemia ligada
ao cromossomo X
Deficincia seletiva de IgA
Candidase mucocutnea crnica
Deficincia de subclasse de IgG
Deficincias de complemento

Ciclo de vida normal com terapia tima.


Curvel por transplante.

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CAPTULO 147 DOENAS POR IMUNODEFICINCIAS / 1019

superinfeco sbita (por exemplo, sndrome de


Wiskott-Aldrich, sndromes asplnicas); quando
outras formas de imunoterapia no estiverem disponveis (por exemplo, nos distrbios de fagocitose) ou forem insuficientes (por exemplo, infeces
recorrentes na agamaglobulinemia, apesar da terapia com Ig) e quando houver alto risco de uma infeco especfica (por exemplo, P. carinii nos distrbios de imunodeficincias celulares).
Os antivirais, inclusive amantadina ou rimantadina para gripe, aciclovir para infeco por herpes
(inclusive varicela zster) e ribavirina para vrus
sincicial respiratrio, podem ser fundamentais para
pacientes imunodeficientes com infeces virais.
A imunoglobulina (Ig) uma terapia de reposio eficaz na maioria das formas de deficincia de
anticorpos. Ela uma soluo a 16,5% de IgG com
quantidades mnimas de IgM e IgA IM ou para injeo subcutnea, ou uma soluo a 3 a 12% para infuso IV (IgIV). A dose de carga usual 200mg/kg
(1,4mL/kg da preparao a 16,5% ou 400mg/kg
[8mL/kg] de uma preparao a 5%) administrada
em 2 ou 3 doses durante 2 a 5 dias, seguidas de intervalos mensais por 100mg/kg (0,7mL/kg da soluo a 16,5% ou 200mg/kg [4mL/kg] da soluo a 5%).
Doses menores so ineficazes. Uma vez que uma dose
de IgG de 100mg/kg aumenta o nvel deprimido de
IgG srica em apenas 100mg/dL, alguns pacientes
precisam de doses maiores ou mais freqentes.
A maior dose IM em um ponto de 10mL, em adultos e 5mL, em crianas; do mesmo modo, injees
mltiplas em vrios pontos podem ser necessrias.
Altas doses de IgIV (400 a 800mg/kg/ms) podem
ser administradas e so benficas para alguns pacientes deficientes em anticorpos que no respondem bem
s doses convencionais, particularmente aqueles com
doena pulmonar crnica. O propsito com IgIV de
alta dosagem manter os nveis deprimidos de IgG
na variao normal (isto , > 500mg/dL). As infuses subcutneas lentas de IG ou 10% de IgIV administradas em intervalos semanais tambm tm sido
usadas para administrar uma terapia de alta dosagem Ig (isto , > 400mg/kg/ms).
O plasma tem sido utilizado como uma alternativa para Ig, mas devido ao risco de transmisso de
doenas, seu uso raramente indicado. O plasma
contm muitos fatores alm das Ig, apresentando um
valor especial em pacientes com enteropatia com
perda de protenas, deficincias de complemento e
diarria refratria. O plasma deficiente de IgA tem
sido utilizado, com xito, em pacientes agudamente
sensveis IgA contida nas preparaes de Ig.
Outras terapias, inclusive drogas imunoestimuladoras (levamisol, isoprinosina), substncias biolgicas (fator de transferncia, interleucinas,
interferons) e hormnios (tmicos) tm apresenta-

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1019

do valor limitado no tratamento das imunodeficincias celulares ou fagocitrias. A reposio de enzimas com adenosina desaminase bovina conjugada a polietilenoglicol (PEG-ADA) tem beneficiado alguns pacientes com deficincia de adenosina desaminase.
O transplante de clulas-tronco, usualmente
pelo transplante de medula ssea, pode freqentemente atingir a correo completa de imunodeficincia (ver tambm Cap. 149). Na imunodeficincia
combinada grave e suas variantes, o transplante de
medula ssea entre irmos HLA-idnticos, que apresentam uma reao de cultura mista de leuccitos
negativa, resultou na restaurao de imunidade em
> 300 casos. Em pacientes com imunodeficincia
celular intacta ou parcial (por exemplo, sndrome de
Wiskott-Aldrich), deve ser realizada uma imunossupresso prvia para assegurar o enxerto. Quando
no houver disponibilidade de um irmo doador
compatvel, pode ser tentado o transplante de medula ssea de um doador haploidntico (semi-idntico), de um dos pais. Nestas circunstncias, as clulas T maduras que podem causar doena do enxerto versus hospedeiro devem ser removidas da medula ssea do doador antes de sua administrao.
Esta remoo pode ser realizada por aglutinao com
lectina de soja, ou pelo uso de anticorpos monoclonais da clula T. Alternativamente, a medula ssea
de uma pessoa semelhante, mas no familiar, identificada pelo Registro Internacional de Transplante
de Medula ssea, pode ser usada. O sangue de cordo umbilical de um irmo HLA-idntico tambm
pode ser usado como fonte de clulas-tronco, ou um
cordo de sangue HLA-compatvel de banco. Estes
procedimentos especializados esto disponveis apenas em alguns centros.
O timo fetal, timo de cultura neonatal, clula
epitelial tmica e transplante de fgado fetal ocasionalmente so bem-sucedidos, em particular os
transplantes de timo fetal na sndrome DiGeorge.
Precaues Os pacientes com imunodeficincias de clula B ou T no devem receber vacinas
vivas (por exemplo, poliovrus, sarampo, caxumba,
rubola, BCG) devido ao risco da enfermidade induzida pela vacina e os membros da famlia no devem receber vacina de poliovrus vivos. Os pacientes com imunodeficincia celular no devem receber produtos de sangue fresco que podem conter linfcitos intactos devido ao risco da doena do enxerto versus hospedeiro; sendo assim, o sangue total ou
fraes de sangue (por exemplo, hemcias, plaquetas, granulcitos e plasma) devem ser irradiados (15
a 30Gy) antes de serem infundidos. Os pacientes tambm devem receber produtos do sangue de doadores anticorpos-negativos para citomegalovrus. A Ig
ou plasma usualmente no so administrados em

02/02/01, 15:35

1020 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

pacientes com deficincia de IgA seletiva, porque os


anticorpos anti-IgA podem desenvolver ou causar reaes. Os pacientes com esplenomegalia devem evitar
esportes de contato. Os pacientes com trombocitopenia devem evitar injees IM (por exemplo, Ig).
Os antibiticos devem ser administrados no momento da cirurgia ou tratamento odontolgico.

IMUNODEFICINCIAS
ESPECFICAS
HIPOGAMAGLOBULINEMIA
TRANSITRIA DA INFNCIA
uma deficincia de anticorpos autolimitada de
ambos os sexos, com incio entre 3 e 6 meses de
idade, geralmente persistindo dos 6 aos 18 meses.
Algumas vezes, h aumento de freqncia associada a infeces. Este distrbio resulta de um retardo no incio da sntese de Ig, apesar da existncia de
nmeros normais de clulas B. As clulas T auxiliares podem estar diminudas. Os bebs prematuros
encontram-se especialmente em risco de desenvolver doena, tendo em vista os nveis baixos de IgG
transplacentria que apresentam no nascimento. O
distrbio no tem carter familiar.
Tratamento
Apesar dos nveis baixos de IgG (total < 400mg/dL),
muitos destes bebs no necessitam da administrao de Ig, particularmente se houver alguma evidncia
de atividade funcional de anticorpos, se os nveis de
IgG estiverem aumentando e se as infeces estiverem ausentes ou forem de natureza comum. Os pacientes
que necessitarem de Ig devem receber doses teraputicas completas durante um perodo que varia de 3 a 6
meses, com reavaliao freqente dos nveis de IgG. A
antibioticoterapia indicada durante cada episdio infeccioso. A perspectiva de recuperao completa excelente. Os recm-nascidos com menos de 32 semanas
de gestao e/ou < 1.500g ao nascimento apresentam
nveis presumivelmente baixos de IgG e tem-se utilizado IgIV para tratar a suspeita de sepse bacteriana ou
para prevenir a infeco bacteriana nos primeiros meses de vida (ver Estado Imunolgico do Feto e RecmNascido no Cap. 256).

DEFICINCIA SELETIVA DE IgA


a ausncia ou reduo acentuada (< 5mg/dL)
da IgA srica com nveis normais de outras imunoglobulinas e imunidade celular intacta.
A deficincia seletiva de IgA a imunodeficincia mais comum (e menos grave), ocorrendo freqen-

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1020

temente em 1/400 indivduos. Em geral, a deficincia seletiva de IgA espordica, embora ocasionalmente seja familiar. Pode ocorrer como conseqncia do tratamento com fenitona e em indivduos com
alteraes do cromossomo 18. Tambm pode ser
observada em familiares de pacientes com imunodeficincia comum varivel (ver adiante).
A maioria dos pacientes assintomtica e a deficincia diagnosticada casualmente. Outros apresentam infeces respiratrias recorrentes, diarria
crnica, alergia ou doena auto-imune. Os pacientes com deficincia de IgA no apresentam IgA em
suas secrees, embora possam compensar esta ausncia pela secreo de outras Ig. Os indivduos com
deficincia de IgA podem desenvolver anticorpos
anti-IgA como conseqncia da exposio IgA no
plasma ou Ig; estes anticorpos podem causar reaes anafilticas quando Ig ou sangue forem administrados subseqentemente. Alguns pacientes com
deficincia de IgA possuem uma imunodeficincia
de subclasse de IgG2 associada; muitos desses indivduos apresentam infeces recorrentes.
Tratamento
O tratamento no necessrio na maioria dos
casos. Recomenda-se o uso de bracelete para alerta mdico, para evitar a administrao inadvertida
de Ig ou plasma com sensibilizao ou reao. O
uso contnuo de antibiticos necessrio nos casos com infeces respiratrias persistentes. A terapia de reposio de IgA no se encontra disponvel. Geralmente, a administrao de injees de Ig
ou infuses de IgIV so contra-indicadas, embora
um pequeno nmero de pacientes com deficincia
de IgA associada deficincia de subclasses de IgG
tenha respondido bem ao tratamento com Ig. Um
pequeno nmero de pacientes deficientes em IgA
pode apresentar remisso espontnea.

AGAMAGLOBULINEMIA
LIGADA AO CROMOSSOMO X
(Agamaglobulinemia de Bruton; Agamaglobulinemia Congnita)
pan-hipogamaglobulinemia de crianas do sexo masculino, caracterizada pelos nveis de IgG < 100mg/
dL e outros nveis de Ig baixos ou ausentes, diminuio ou ausncia de clulas B, preservao da
imunidade celular e incio de infeces em algum
momento aps os 6 meses de idade, quando os anticorpos maternos desaparecem.
Estes bebs apresentam infeces piognicas
recorrentes nos pulmes, seios da face e ossos, causadas por microrganismos como pneumococos,
haemophilus e estreptococos. Elas tambm so sus-

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CAPTULO 147 DOENAS POR IMUNODEFICINCIAS / 1021

cetveis infeco por poliovrus induzida pela vacina e encefalite crnica pelos echovrus. Alguns
desses bebs apresentam artrite, que desaparece
com a terapia de Ig. Em aproximadamente 20% dos
casos foi demonstrado um tipo de herana ligada
ao cromossomo X. Um defeito do gene Btk (tirosina cinase de Bruton) no Xq22 impede a diferenciao de clulas pr-B em clulas B. Diferentes variantes do gene defeituoso existem em cada famlia.

Podem estar presentes linfadenopatia e auto-imunidade (por exemplo, anemia hemoltica positiva de
Coombs). A suscetibilidade aos principais patgenos Gram-positivos e infeces oportunistas (inclusive Pneumocystis carinii e Cryptosporidium) fica
aumentada. A maioria dos pacientes (> 70%) desenvolve doena heptica crnica em torno de 30
anos de idade. O defeito imunolgico na forma ligada ao cromossomo X uma deficincia de gp39
da clula T, o ligante para CD40 nas clulas B que
induz a alterao de IgM para IgA, IgG e IgE.
O gene mutado foi identificado no Xq27.

Tratamento
essencial administrar Ig, IM ou IV, por toda a
vida, na dose mais baixa que previna a recorrncia da
infeco. A administrao imediata e adequada de antibiticos durante cada episdio infeccioso crucial;
algumas vezes, est indicada a antibioticoterapia contnua. Apesar destas medidas, muitos pacientes desenvolvem sinusite persistente, bronquite e bronquiectasia. A suscetibilidade a neoplasias acha-se aumentada.

Tratamento
O tratamento similar ao da agamaglobulinemia ligada ao cromosssomo X. O fator estimulante
de colnias de granulcitos pode ser usado para
neutropenia. O transplante de linhagem celular foi
bem-sucedido em alguns casos.

IMUNODEFICINCIA
COMUM VARIVEL

DEFICINCIA DE SUBCLASSES
DE IgG

(Agamaglobulinemia Adquirida)
um distrbio heterogneo que ocorre igualmente em
ambos os sexos, caracterizado pelo incio de infeces bacterianas recorrentes, geralmente na 2 ou
3 dcadas da vida, como resultado de diminuio
acentuada dos nveis de Ig e anticorpos.
A presena de nmeros normais de clulas B diferencia a imunodeficincia comum varivel da agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X. Geralmente, a imunidade celular encontra-se preservada, embora possa estar comprometida em alguns pacientes;
em outros, so descritas anormalidades imunorreguladoras das clulas T, inclusive mal de Addison, tireoidite e AR so comuns nestes pacientes e em seus
familiares. Diarria, malabsoro e hiperplasia linfide nodular do trato GI algumas vezes se desenvolvem. O carcinoma e linfoma ocorrem em 10% dos
pacientes. Os mecanismos imunolgicos variam; por
exemplo, atividade T supressora excessiva, atividade
deficiente de clula T auxiliar, defeitos intrnsecos da
funo de clulas B e auto-anticorpos para as clulas
B ou T. Como na agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X, necessria a administrao de Ig durante toda a vida do paciente e os antibiticos devem
ser usados para tratar cada infeco.

uma deficincia de anticorpos associada maior


suscetibilidade a infeces e ausncia ou reduo acentuada dos nveis (> 2 desvios padro
abaixo da mdia por idade) de 1 ou 2 subclasses de IgG, mas com nveis normais ou aumentados das outras subclasses.
A maioria dos pacientes apresenta nveis de IgG
total e outros anticorpos normais ou quase normais,
mas com resposta de anticorpos diminuda a certos
antgenos. Tm-se descrito infeces respiratrias
recorrentes ou crnicas, otite mdia, doena pulmonar crnica e meningite recorrente. Visto que a IgG1
constitui 70% da IgG total, uma deficincia isolada
de IgG1 est associada pan-hipogamaglobulinemia
e no considerada uma deficincia de subclasse. A
deficincia seletiva ou combinada de IgG2 ou IgG3,
com ou sem deficincia de IgG4, a deficincia de
subclasse mais comum. Pacientes com deficincia
de IgG2 (seletiva ou combinada com outra deficincia de subclasse) freqentemente apresentam
respostas de anticorpos prejudicadas aos antgenos
polissacardicos e/ou deficincia de IgA associada
(< 5mg/dL). A deficincia de IgG4 assintomtica
isolada ocorre em muitas pessoas. As deficincias
de subclasse em crianas pequenas pode ser transitria e desaparecer com o decorrer do tempo. Alguns pacientes foram descritos apresentando resposta debilitada a polissacardeos, mas com os nveis normais das subclasses de IgG.

IMUNODEFICINCIA DE HIPER-IgM
uma imunodeficincia congnita, usualmente ligada ao cromossomo X, caracterizada por nveis elevados de IgM, nveis diminudos de IgG
e IgA, neutropenia intermitente, nveis normais
de clula B e suscetibilidade infeco.

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Tratamento
Os pacientes com deficincias de subclasses de
IgG documentadas podem se beneficiar da IG (ver

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1022 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

Tratamento, AGAMAGLOBULINEMIA LIGADA AO


CROMOSSOMO X, anteriormente)

SNDROME DE DIGEORGE
(Hipoplasia Tmica; Sndrome da Terceira e Quarta Bolsas Farngeas)
uma imunodeficincia congnita, caracterizada
patologicamente pela ausncia ou hipoplasia do
timo e glndulas paratireides e, imunologicamente, por imunodeficincia parcial ou completa
de clula T, porm imunidade de clula B normal ou prximo do normal.
Os bebs afetados apresentam implantao baixa
de orelhas, fissuras faciais de linha mdia, mandbula pouco desenvolvida, hipertelorismo, um filtro
mais curto e cardiopatia congnita. A tetania ocorre
nas primeiras 24 a 48h de vida. Ambos os sexos so
igualmente afetados e casos familiares so raros. As
anormalidades do cromossomo 22 (por exemplo,
deleo ou monossomia) podem ser identificadas em
90% dos casos. Parece haver interrupo do desenvolvimento normal das estruturas da bolsa farngea
prximo da 8 semana de gestao. As infeces
recorrentes comeam logo aps o nascimento. O grau
da imunodeficincia varia consideravelmente de
paciente para paciente e, algumas vezes, a funo
da clula T melhora espontaneamente, em especial
em pacientes com clulas CD4 > 400/L.
Tratamento
Tem sido bem-sucedido o transplante de medula ssea. Algum xito tambm tem sido obtido com
o transplante tmico fetal. Freqentemente, o que
determina o possvel prognstico a gravidade da
cardiopatia. A deficincia parcial compatvel com
uma sobrevida prolongada.

CANDIDASE MUCOCUTNEA
CRNICA
uma imunodeficincia celular caracterizada pela
infeco persistente por Candida das membranas mucosas, couro cabeludo, pele e unhas, e
freqentemente associada a uma endocrinopatia, em especial ao hipoparatireoidismo e hipoadrenalismo.
Pode ter incio na infncia, com a ocorrncia de
candidase oral persistente ou pode comear mais
tardiamente, j na idade adulta. A doena discretamente mais comum no sexo feminino. Ela varia
consideravelmente quanto gravidade, desde o
envolvimento de uma nica unha at o comprometimento generalizado de membranas mucosas, pele
e cabelos e leses granulares desfigurantes da face
e couro cabeludo. A candidase sistmica, assim

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1022

como a suscetibilidade aumentada a outras infeces, no ocorrem. Existem vrios padres clnicos, inclusive uma doena autossmica recessiva,
associada ao hipoparatireoidismo e mal de Addison
(sndrome por Candida-endocrinopatia). Os achados imunolgicos caractersticos so anergia cutnea Candida, ausncia de respostas proliferativas aos antgenos da Candida (mas com respostas
proliferativas normais a mitgenos) e boas respostas de anticorpo Candida e outros antgenos.
Os achados associados em alguns casos incluem
alopecia, bronquiectasias, displasia dental, hepatite e deficincia de biotina com deficincia da enzima carboxilase.
Tratamento
O tratamento consiste na administrao local
(nistatina, clotrimazol) ou sistmica (cetoconazol,
fluconazol, anfotericina B ver Princpios Gerais
de Tratamento no Cap. 158) de drogas antifngicas. As unhas afetadas podem necessitar de remoo cirrgica. A imunoterapia com fator de transferncia, epitlio tmico, hormnios tmicos e linfcitos imunes no apresenta benefcios permanentes. O transplante de medula ssea foi bem-sucedido em um nico caso.

IMUNODEFICINCIA
COMBINADA
um grupo de distrbios caracterizados pela deficincia congnita e freqentemente deficincia
hereditria dos sistemas das clulas B e T, aplasia linfide e displasia tmica.
As imunodeficincias combinadas incluem imunodeficincia combinada intensa, agamaglobulinemia sua, imunodeficincia combinada com deficincia de adenosina desaminase ou deficincia de
nucleotdeo fosforilase e imunodeficincia combinada com imunoglobulina (sndrome de Nezelof).
A maioria dos pacientes apresenta incio precoce
(durante os 3 primeiros meses de vida) de infeces
com candidase oral, pneumonia e diarria . Se no
forem tratados, a maioria dos pacientes morre antes
dos 2 anos de idade. A maior parte deles apresenta
deficincia profunda de clulas B e Ig. As caractersticas so as seguintes: linfopenia, nmero diminudo ou ausncia de clulas T, respostas proliferativas diminudas para mitgenos, anergia cutnea,
ausncia de sombra tmica e diminuio do tecido
linfide. A pneumonia por Pneumocystis e outras
infeces oportunistas so comuns.
Existe uma srie de variedades da doena. Em
67% dos casos, pode ser estabelecido um padro
de herana ligado ao cromossomo X ou autossmico recessivo. A maioria dos pacientes com he-

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CAPTULO 147 DOENAS POR IMUNODEFICINCIAS / 1023

rana ligada ao cromossomo X possui imunodeficincia combinada intensa ligada ao cromossomo X, associada a mutaes da cadeia do receptor de IL-2. Esta cadeia um componente dos
receptores para outras citocinas (IL-4, IL-7, IL-9,
IL-13, IL-15), possivelmente explicando a gravidade da enfermidade.
Aproximadamente metade dos pacientes com o
padro de herana autossmica recessiva apresenta deficincia de adenosina desaminase (ADA),
uma enzima pertencente via de salvamento das
purinas e que converte a adenosina e a desoxiadenosina em inosina e desoxiinosina, respectivamente. A deficincia de ADA resulta em nveis elevados de trifosfato de desoxiadenosina (dATP), que
inibe a sntese de DNA. Os pacientes deficientes
em ADA podem ser normais ao nascer, embora
desenvolvam comprometimento imunolgico progressivo medida que a dATP se acumula. Na sndrome de Nezelof (imunodeficincia combinada com Ig), ocorre uma imunodeficincia celular
profunda, porm nveis normais, prximos ao normal ou elevados de Ig embora com a funo do
anticorpo deficiente.
Outros bebs possuem leses de pele que lembram mal de Letterer-Siwe, linfadenopatia e hepatoesplenomegalia e alguns podem ter a doena do
enxerto versus hospedeiro a partir de linfcitos
maternos ou de transfuses sangneas anteriores.
Outras variantes incluem deficincias de citocina
(deficincia de IL-1, deficincia de IL-2, deficincia de citocina mltipla), defeitos estruturais do
receptor da clula T, defeitos no sinal de transduo,
ausncia de Classe II de HLA e/ou antgenos de
Classe I (sndrome do linfcito nu), nanismo de
membros curtos, hipoplasia pilosa de cartilagem
com imunodeficincia e imunodeficincia combinada com eosinofilia (sndrome de Omenn).
Tratamento
O tratamento com Ig e antibiticos (incluindo a
profilaxia para P. carinii) indicado, embora no
seja curativo. O tratamento de escolha para todas as
variantes consiste no transplante de clula-tronco.
Pacientes com deficincia de ADA tm sido tratados, com xito, com polietilenoglicol conjugado
com ADA bovina (PEG-ADA). Os pacientes com
deficincia de IL-2 foram tratados com IL-2 recombinante humana. A terapia gnica tem sido utilizada com algum sucesso na deficincia de ADA.

SNDROME DE WISKOTT-ALDRICH
uma doena recessiva ligada ao cromossomo
X, em meninos, caracterizada por eczema, trombocitopenia e infeces recorrentes.

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1023

Em geral, as primeiras manifestaes so hemorrgicas (comumente diarria sanguinolenta), seguidas por infeces respiratrias recorrentes. Neoplasias (especialmente linfomas e leucemia linfoblstica aguda) so comuns (10%) nos pacientes
com > de 10 anos de vida. Os defeitos imunolgicos caractersticos incluem resposta deficiente de
anticorpos a antgenos polissacardicos, anergia cutnea, imunodeficincia parcial de clula T, nveis
elevados de IgE e IgA, nveis baixos de IgM e
hipercatabolismo de IgG, embora com os nveis
normais desta imunoglobulina. Como decorrncia
da deficincia combinada das funes de clulas B
e T, ocorrem infeces por bactrias piognicas,
vrus, fungos e P. carinii. Sob o ponto de vista hematolgico, estes pacientes apresentam plaquetas
de pequeno tamanho e aumento da destruio plaquetria no bao; como decorrncia, a esplenectomia pode melhorar a trombocitopenia. O defeito gentico foi localizado no Xp11.
Prognstico e tratamento
Sem transplante, a maioria dos pacientes morre em torno de 15 anos de idade; entretanto, os
pacientes com formas incompletas da doena
podem sobreviver at a idade adulta. O tratamento consiste em esplenectomia, uso contnuo
de antibiticos, administrao de Ig IV (no por
via IM, devido ao risco de hemorragias) e transplante de medula ssea.

ATAXIA-TELANGIECTASIA
uma doena recessiva multissistmica e progressiva caracterizada pela presena de ataxia
cerebelar, telangiectasia da pele e conjuntiva,
infeces sinopulmonares recorrentes e distrbios imunolgicos variveis.
Os sintomas imunolgicos e as evidncias de imunodeficincia variam quanto ao seu incio. Geralmente,
a ataxia se desenvolve quando a criana comea a
andar, embora possa retardar seu incio at os 4 anos
de idade. Sua progresso leva grave incapacidade.
A fala torna-se desarticulada, surgem movimentos
coreoatetides e oftalmoplegia e, comumente, a fraqueza muscular progride para atrofia da musculatura.
Pode ocorrer retardo mental progressivo. Entre o primeiro e o sexto anos de vida, surgem as telangiectasias, predominantemente na conjuntiva bulbar, pavilho auditivo, fossas antecubital e popltea e laterais
do nariz. As infeces sinopulmonares recorrentes,
resultantes da deficincia imunolgica, levam a pneumonias recidivantes, bronquiectasias, doena obstrutiva crnica e restrio pulmonar.
Podem ocorrer alteraes endcrinas, incluindo
disgenesia gonadal, atrofia testicular e uma forma in-

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1024 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

Tratamento
O tratamento da imunodeficincia com antibiticos ou Ig de algum valor, embora no haja tratamento eficaz para anormalidades do SNC. Assim, o
curso da doena da degenerao neurolgica progressiva com coreoatetose, fraqueza muscular, demncia e bito, usualmente em torno dos 30 anos de idade.

Alguns pacientes apresentam um padro de herana autossmica dominante. A infeco estafiloccica pode atingir pele, pulmes, articulaes e
outros locais. Alguns pacientes apresentam traos
grosseiros, enquanto outros so claros e com cabelos ruivos. So comuns osteopenia e fraturas recorrentes. Em muitos casos, ocorrem defeitos da quimiotaxia de neutrfilos.
Todos os pacientes apresentam nveis excepcionalmente elevados de IgE (> 1.000UI/mL [> 2.400g/L]).
Sinais de alergia (por exemplo, eczema, rinite e asma)
algumas vezes esto presentes. Outras caractersticas incluem defeitos discretos da imunidade de clulas B e T, alm de eosinofilia sangnea e tecidual.
O distrbio bsico pode ser uma anormalidade
imunorreguladora da clula T.
O tratamento consiste em antibioticoterapia intermitente ou contnua. O trimetropim-sulfametoxazol particularmente eficaz como droga profiltica.

SNDROME LINFOPROLIFERATIVA
LIGADA AO CROMOSSOMO X

DOENA GRANULOMATOSA
CRNICA

uma imunodeficincia primria caracterizada


por rara sensibilidade s infeces pelo vrus
Epstein-Barr (EBV).
Apesar de poucos pacientes (10%) possurem hipogamaglobulinemia congnita, a maioria normal
at que ocorram as infeces pelo EBV. A infeco
pelo EBV usualmente resulta em mononucleose infecciosa progressiva grave com insuficincia heptica, uma sndrome linfoproliferativa de clula
B, anemia aplstica e hipogamaglobulinema. Cerca de 75% dos pacientes morrem em torno dos 10
anos de idade.
Os pacientes afetados possuem hipogamaglobulinemia, respostas de anticorpos diminudas (particularmente ao antgeno nuclear do EBV), respostas proliferativas precrias aos mitgenos, funo de clulas
exterminadoras naturais diminuda e clulas T diminudas com uma proporo CD4:CD8 invertida.
O diagnstico gentico, pelo polimorfismo do comprimento dos fragmentos de restrio do DNA dos
genes no locus XLP (Xq25-26) idntico ao de um
membro familiar ou pessoa responsvel afetados, pode
ser feito. O transplante de medula ssea curativo em
poucos casos. O aciclovir e a administrao IV de Ig
para evitar a infeco por EBV so ineficazes.

uma doena hereditria decorrente de um defeito na capacidade bactericida dos leuccitos, caracterizada pela presena disseminada de leses
granulomatosas na pele, pulmes e linfonodos;
hipergamaglobulinemia; anemia; leucocitose e
um defeito na capacidade de eliminao de determinadas bactrias e fungos.
A maioria dos pacientes pertence ao sexo masculino com herana recessiva ligada ao cromossomo
X; em poucos pacientes de ambos os sexos, o tipo
de herana autossmico recessivo. Os leuccitos
no produzem perxido de hidrognio, superxido
e outras espcies ativadas de O2 devido atividade
deficiente de dinucleotdeo de nicotinamida adenina fosfato (NADPH). Os quatro componentes estruturais da NADPH oxidase so duas subunidades de membrana (gp91 phox e p22 phox) do
citocromo b558 e duas subunidades de protena
citoslica (p47 phox e p67 phox). Na variante ligada ao cromossomo X (57% dos casos), o gene mutante envolve gp91 phox e, nas trs formas autossmicas recessivas, o gene mutante envolve p47 phox
(33%), p22 phox (5%) ou p67 phox (5%).

comum de diabetes melito, caracterizada por hiperglicemia elevada, resistente cetose e acentuada resposta de insulina plasmtica glicose ou tolbutamida.
A doena est associada incidncia elevada de
neoplasias (especialmente leucemia, tumor cerebral e
cncer gstrico), alm de freqncia aumentada de
quebras cromossmicas, provavelmente indicativas
de um defeito no reparo de DNA. Freqentemente, os
pacientes apresentam ausncia de IgA e IgE, alm de
anergia cutnea e um defeito imunocelular progressivo. Em geral, a 2-fetoprotena srica est elevada.

SNDROME DE HIPER-IgE
(Sndrome de Job-Buckley)
uma sndrome de imunodeficincia caracterizada por infeces estafiloccicas recorrentes, em
particular da pele e de nveis notavelmente elevados de IgE.

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Sintomas, sinais e diagnstico


A doena usualmente se manifesta no incio da infncia, mas pode demorar at o incio da adolescncia, em alguns pacientes. O padro clnico caracterizado pela ocorrncia de infeces recorrentes por
microrganismos produtores de catalase, por exemplo,
Staphylococcus aureus, Serratia, Escherichia coli e
Pseudomonas, que usualmente no causam granulomas; porm, devido ao defeito de exterminao bac-

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CAPTULO 147 DOENAS POR IMUNODEFICINCIAS / 1025

tericida, estes microrganismos conseguem sobreviver dentro da clula.


As caractersticas clnicas so linfadenite supurativa, hepatoesplenomegalia, pneumonia e evidncias hematolgicas de infeco crnica. Tambm
ocorrem rinite persistente, dermatite, diarria,
abscessos perianais, estomatite, osteomielite, abscessos cerebrais, leses obstrutivas dos tratos
gastrointestinal e genitourinrio (decorrentes da formao de granulomas) e retardo de crescimento. O
diagnstico laboratorial baseia-se na reduo de granulcitos corados com tetrazlio nitroazul deficiente ou pela identificao de um defeito bactericida.
Tratamento
O tratamento consiste em antibioticoterapia
interminente ou contnua. O transplante de medula
ssea tambm tem sido bem-sucedido. A terapia
com interferon est sob investigao.

DEFICINCIA DE ADESO
LEUCOCITRIA
(Deficincia de MAC-1/AFL-1/CR3)
um distrbio autossmico recessivo da funo
dos leuccitos, caracterizado por infeco
necrtica recorrente ou progressiva do tecido
mole, periodontite, m cicatrizao de feridas,
leucocitose e desligamento tardio (> 3 semanas)
do cordo umbilical.
Os bebs gravemente afetados apresentam infeces mltiplas com curso em declnio rapidamente progressivo. Pacientes moderadamente
afetados possuem um curso menos grave, com
sobrevida at a idade adulta; a gravidade est correlacionada com o grau de deficincia das glicoprotenas adesivas na superfcie dos leuccitos
que facilitam as interaes celulares, o movimento celular e a interao com fragmentos do complemento. Como resultado, seus granulcitos (e
linfcitos) no exibem boa quimiotaxia, participam de reaes citotxicas ou fagocitam bem as
bactrias.
O diagnstico estabelecido demonstrando-se
ausncia ou deficincia grave desses antgenos na
superfcie dos leuccitos, utilizando-se anticorpos
monoclonais (por exemplo, anti-CD11 ou anti-CD18
para AFL-1) e citometria de fluxo.
Tratamento
O tratamento consiste em antibioticoterapia vigorosa (freqentemente contnua). A terapia com
interferon- reduz a gravidade e freqncia das
infeces, provavelmente por aumentar a atividade oxidativa antimicrobiana. A dose usual
50g/m2 administrados 3 vezes por semana s.c. O

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transplante de medula ssea tem sido bem-sucedido em vrios pacientes.

SNDROMES DE DEFICINCIA
ESPLNICA
suscetibilidade infeco decorrente de esplenectomia, ausncia congnita de bao ou
asplenia funcional devido trombose de vasos
esplnicos (doena falciforme) ou a doenas
infiltrativas (doenas de depsito).
O bao constitui o principal rgo fagocitrio
do sistema reticuloendotelial (mononuclear-fagocitrio), que capta os microrganismos circulantes.
O bao atua tambm como o principal local de sntese de aticorpos (ver Cap. 141). Os pacientes
asplnicos, especialmente os bebs, so suscetveis
s superinfeces bacterianas de desenvolvimento
rpido por Haemophilus influenzae, Escherichia
coli, pneumococos e estreptococos, alm de outras
infeces,em menor grau. Estes pacientes devem
receber antibioticoterapia profiltica contnua, pelo
menos durante os 2 ou 3 primeiros anos de vida e,
aps este perodo, receber antibiticos no incio de
cada episdio febril ou durante procedimentos cirrgicos. Tambm se recomenda o uso de vacina
pneumoccica, meningoccica e para Haemophilus.
Com tal terapia, o prognstico bom.

IMUNODEFICINCIAS
PERDEDORAS DE PROTENAS
a perda de protenas sricas que leva deficincia de anticorpos secundria, com graus surpreendentes de hipogamaglobulinemia.
A hipogamaglobulinemia pode ser devido a perdas de protena sricas pelo rim sndrome nefrtica), pele (queimaduras graves ou dermatites) ou
trato gastrointestinal (enteropatia perdedora de
protenas, linfangiectasia intestinal). Ocorre perda simultnea de albumina e de outras protenas
sricas.
Nas doenas gastrointestinais perdedoras de protenas, tambm pode ocorrer perda de linfcitos,
resultando em linfopenia e imunodeficincia celular. Estes pacientes so suscetveis a infeces pelos principais microrganismos Gram-positivos,
porm, uma vez que ocorra aumento compensatrio na produo de anticorpos, as infeces podem
ser relativamente raras, apesar da surpreendente hipogamaglobulinemia.
A correo da doena bsica resolver a imunodeficincia. Quando isso for impossvel, os triglicerdeos de cadeia mdia podem trazer benefcios
parciais para diminuir a perda de imunoglobulinas e
linfcitos pelo trato gastrointestinal nestes distrbios.

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IMUNODEFICINCIA
RELACIONADA DESNUTRIO
A desnutrio com imunodeficincia e infeces
associadas constitui a principal causa mundial de morte
na infncia. Quando a desnutrio for grave o suficiente para reduzir o peso para < 80% da mdia esperada, algum prejuzo da funo imune observado;
quando o crescimento for < 70% da mdia esperada,
usualmente ocorre um prejuzo grave da funo imune. A maioria de tais pacientes (exceto aqueles com
anorexia nervosa) extraordinariamente suscetvel a
infeces respiratrias, doenas virais e gastroenterite.
Estas infeces aumentam as necessidades metablicas e diminuem o apetite, levando a mais desnutrio
e imunodeficincia.

O defeito imunolgico , principalmente, uma


imunodeficincia de clula T com anergia cutnea, diminuio do nmero de clulas T, respostas proliferativas deficientes a mitgenos ou antgenos e deficincia de linfocinas (interferon) e
de atividade citotxica. Os nveis secretores de
anticorpo podem estar diminudos, embora, em
geral, os nveis de Ig e anticorpos sricos estejam normais ou elevados, particularmente os da
IgE. O grau de comprometimento imunolgico
depende da gravidade e durao da desnutrio e
das doenas associadas (por exemplo, infeces,
outras deficincias nutricionais). Com a reabilitao nutricional, o defeito imunolgico se reverte rapidamente (ver tambm Cap. 2).

148 / DISTRBIOS DE
HIPERSENSIBILIDADE
A hipersensibilidade se refere a processos patolgicos que resultam de interaes imunologicamente especficas entre antgenos (exgenos
ou endgenos) e anticorpos humorais ou linfcitos sensibilizados. Esta definio exclui alguns
distrbios nos quais os anticorpos no apresentem qualquer significado fisiotopalgico conhecido (por exemplo, o anticorpo para tecido cardaco, que surge aps cirurgias cardacas ou infarto do miocrdio), embora sua presena possa
ter um certo valor diagnstico.
Qualquer classificao de hipersensibilidade
est fadada a ser excessivamente simplificada.
Algumas baseiam-se no tempo necessrio para
o aparecimento dos sintomas ou de reaes a
testes cutneos aps exposio a um antgeno
(por exemplo, as reaes de hipersensibilidade
imediata e tardia), no tipo de antgeno (por exemplo, nas reaes a drogas) ou na natureza do
envolvimento orgnico. Alm disso, as classificaes no levam em considerao o fato de
que possa estar ocorrendo mais de um tipo
de resposta imune ou que mais de um tipo de
resposta possa ser necessria para produzir uma
leso imunolgica.
Classificao de Gell e Coombs
Esta classificao de reaes, consistindo em
quatro tipos, amplamente utilizada apesar de suas
limitaes, pois a mais satisfatria.
Nas reaes do Tipo I, os antgenos (alrgenos) se combinam com anticorpos IgE especficos

Merck_12.p65=

1026

que esto ligados aos receptores de membrana


sobre mastcitos teciduais e basfilos sangneos. A reao antgeno-anticorpo provoca a liberao rpida de potentes mediadores vasoativos e inflamatrios, que podem ser pr-formados (por exemplo, histamina, triptase) ou recentemente gerados a partir dos lipdeos da membrana (por exemplo, leucotrienos e prostaglandinas). Durante horas, os mastcitos e basfilos
tambm liberam citocinas pr-inflamatrias (por
exemplo, interleucina-4 e interleucina-13). Os
mediadores produzem vasodilatao, maior permeabilidade capilar, hipersecreo glandular,
espasmo da musculatura lisa e infiltrao tecidual com eosinfilos e outras clulas inflamatrias.
As reaes do Tipo II (citotxicas) ocorrem
quando o anticorpo reage a componentes antignicos de uma clula ou elementos teciduais, ou a um
antgeno ou hapteno que ficou intimamente ligado
a uma clula ou tecido.
A reao antgeno-anticorpo pode ativar certas
clulas citotxicas (clulas T exterminadoras ou
macrfagos) para produzir citotoxicidade mediada
por clulas anticorpo-dependentes. Ela geralmente
envolve a ativao do complemento e pode causar
aderncia opsnica atravs do recobrimento da clula com anticorpos; a reao se desenvolve pela
ativao dos componentes do complemento atravs de C3 (com conseqente fagocitose de clula)
ou pela ativao de todo o sistema complemento,
com subseqente citlise ou leso tecidual.

02/02/01, 15:35

CAPTULO 148 DISTRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE / 1027

As reaes do Tipo III de imunocomplexos (IC)


resultam da deposio de imunocomplexos AgAc circulantes solveis em vasos ou tecido. Os IC
ativam o complemento e iniciam, desta forma, uma
seqncia de eventos que resulta na migrao de
clulas polimorfonucleares e liberao de enzimas
proteolticas lisossmicas e fatores de permeabilidade em tecidos, produzindo uma inflamao aguda. As conseqncias da formao de IC dependem, em parte, das propores relativas de antgeno e anticorpo contidas no IC. Com um excesso de
anticorpo, os IC se precipitam rapidamente onde o
antgeno est localizado (por exemplo, dentro das
articulaes, na artrite reumatide) ou so fagocitados por macrfagos e, desta maneira, no causam nenhum dano. Com um leve excesso de antgeno, os imunocomplexos tendem a ser mais solveis e podem causar reaes sistmicas ao serem
depositados em vrios tecidos.
As reaes do Tipo IV so de hipersensibilidade
celular, mediada por clulas, tardia ou do tipo tuberculina, causadas por linfcitos T sensibilizados
aps contato com um antgeno especfico.
Os anticorpos circulantes no esto envolvidos
e nem so necessrios para desenvolver a leso tecidual. A transferncia da hipersensibilidade tardia de pessoas sensibilizadas para outras no sensibilizadas pode ocorrer com leuccitos perifricos, mas no com soro.
Os linfcitos T sensibilizados que foram desencadeados ou ativados pelo contato com um antgeno especfico podem provocar leso imunolgica
por um efeito txico direto ou atravs da liberao
de substncias solveis (linfocinas). Na cultura de
tecidos, os linfcitos T ativados destroem as clulas-alvo aps sensibilizao pelo contato direto. As
citocinas liberadas dos linfcitos T ativados incluem
vrios fatores que afetam a atividade de macrfagos, neutrfilos e clulas linfides exterminadoras
(ver TABELA 146.1).

DISTRBIOS COM
REAES DE
HIPERSENSIBILIDADE
TIPO I
Os distrbios que compreendem reaes de hipersensibilidade do Tipo I so as doenas atpicas
(rinite alrgica, conjuntivite alrgica, dermatite
atpica e asma alrgica [extrnseca] [ver Cap. 68])
e alguns casos de urticria e reaes alimentares
gastrointestinais e anafilaxia sistmica. A incidncia de asma tem aumentado em demasia, apesar das causas serem desconhecidas. Recentemente,

Merck_12.p65=

1027

observou-se um aumento acentuado nas reaes do


Tipo I em relao exposio a protenas hidrossolveis dos produtos do ltex (por exemplo, luvas
de borracha, diques de borracha para isolamento
dental absoluto, preservativos, tubos de equipamento respiratrio, cateter e pontas de enema com
cuffs de ltex inflvel), particularmente entre
pessoas da rea mdica e pacientes expostos ao ltex e crianas com espinha bfida e defeitos urogenitais congnitos. As reaes comuns ao ltex so
urticria, angioedema, conjuntivite, rinite, broncospasmo e anafilaxia.
Como regra, os pacientes com doenas atpicas
(inclusive dermatite atpica) apresentam uma predisposio hereditria a desenvolver hipersensibilidade mediada por anticorpo IgE contra substncias inaladas ou ingeridas (alrgenos), que no so
perigosas para pessoas no atpicas. Exceto na dermatite atpica, os anticorpos IgE usualmente so
mediadores da hipersensibilidade. Apesar da alergia alimentar mediada pela IgE poder contribuir
para os sintomas da dermatite atpica em bebs e
crianas pequenas, ela amplamente independente dos fatores alrgicos nas crianas mais velhas e
em adultos, mesmo que a maioria dos pacientes continue a ter alergias especficas.
Diagnstico
Histria A reviso dos sintomas, sua relao
com o meio ambiente e com as variaes sazonais e
situacionais, seu curso clnico e histria familiar de
problemas similares devem fornecer informaes
suficientes para a classificao da doena como
atpica. Para determinar se um indivduo alrgico,
a anamnese mais valiosa do que os testes e o paciente no deve ser submetido a testes cutneos extensos, a menos que existam evidncias clnicas razoveis para a presena de atopia. A idade na qual a
doena teve incio pode constituir uma informao
importante (por exemplo, a asma que ocorre na infncia tem maior probabilidade de ser relacionada
alergia do que a asma que tem incio aps os 30 anos).
Tambm so indicativos os sintomas sazonais (por
exemplo, correlacionam-se com o plen especfico
de estaes do ano) ou sintomas que aparecem aps
exposio a animais, feno ou poeira ou os que se
desenvolvem em ambientes especficos (por exemplo, no lar). Devem ser avaliados os efeitos de fatores contribuintes (por exemplo, fumaa de tabaco e
outros poluentes, ar frio, exerccio, lcool, certas
drogas e estresse da vida).
Testes inespecficos Os eosinfilos no sangue e secrees so freqentemente associados
doena atpica, particularmente asma e dermatite
atpica. Os nveis de IgE esto elevados, aumentaro durante exacerbaes e diminuiro durante

02/02/01, 15:35

1028 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

remisses da dermatite atpica. Apesar de usualmente elevados, os nveis de IgE no so teis para
diagnstico na asma atpica e na rinite alrgica.
Ocasionalmente, nveis muito altos de IgE podem
ajudar a confirmar o diagnstico de aspergilose pulmonar alrgica (ver Cap. 76) ou sndrome de hiperIgE (ver Cap. 147).
Testes especficos Os testes especficos so
utilizados para confirmar a sensibilidade a um ou
mais alrgenos em particular. Os testes cutneos
so a maneira mais conveniente de confirmar a
sensibilidade especfica. Eles devem ser seletivos
e baseados nos achados da anamnese. As solues
utilizadas nos testes so preparadas a partir de extratos de materiais inalados, ingeridos ou injetados (por exemplo, plens disseminados pelo vento, de algumas rvores, gramneas ou ervas daninhas, poeira domiciliar, descamaes epidrmicas [caspas] de animais, venenos de insetos, alimentos e penicilinas e seus derivados). At recentemente, alguns extratos de alrgenos eram padronizados e sua potncia era altamente varivel.
Muitos extratos comumente utilizados so agora
padronizados.
Para o teste de puno, usualmente o primeiro
a ser realizado, coloca-se uma gota do extrato de
alrgeno diludo na pele, faz-se uma puno atravs do extrato, puxando a pele para cima com a
ponta de um estilete ou agulha de # 27 num ngulo
de 20 at que a ponta fique solta.
Para o teste intradrmico injetado apenas o
suficiente de uma diluio de extrato estril (utilizando-se uma seringa de 0,5 ou 1mL e uma agulha de bisel curto # 27) para produzir uma ppula
de 1 ou 2mm. Cada bateria de testes cutneos deve
incluir o diluente sozinho como controle negativo e histamina (10mg/mL da base para o teste de
puno ou 0,1mg/mL para o teste intradrmico)
como controle positivo. Um teste cutneo considerado positivo se produzir uma reao do tipo
papuloeritematoso, em 15min, com dimetro no
mnimo 5mm maior que o controle.
O teste cutneo de puno , geralmente, suficiente para detectar a sensibilidade maioria dos
alrgenos. O teste intradrmico mais sensvel pode,
ento, ser usado para testar alrgenos inalados suspeitos que produziram teste de puno negativo ou
duvidoso. Para os alimentos, os testes de puno
isolados so diagnsticos. Os testes intradrmicos
so passveis de produzir reaes positivas sem nenhum significado clnico para alimentos, como
mostrado pelos testes de provocao de sintomas
orais em estudo duplo-cego.
O teste radioalergoabsorvente (RAST) pode
ser utilizado quando o teste cutneo direto no for
possvel devido a dermatite generalizada, dermo-

Merck_12.p65=

1028

grafismo acentuado ou pela incapacidade de cooperao do paciente, ou por este no parar de usar
anti-histamnicos. Um RAST detecta a IgE srica
especfica para o antgeno. Um alrgeno conhecido sob a forma de conjugado polmero-alrgeno
insolvel misturado ao soro do paciente para ser
testado. Qualquer IgE no soro que seja especfica
para o alrgeno se ligar ao conjugado. A quantidade de IgE especfica para o alrgeno na circulao do paciente determinada pela adio de uma
imunoglobulina anti-IgE marcada com 125I e a
medida da quantidade da radioatividade captada
pelo conjugado.
A liberao de histamina por leuccitos, um
teste in vitro, detecta a IgE alrgeno-especfica nos
basfilos sensibilizados pela dosagem da histamina
induzida pelo alrgeno liberada pelos leuccitos do
paciente. Esta valiosa ferramenta de pesquisa tem
fornecido critrios dos mecanismos da resposta alrgica; como o RAST, no fornece nenhuma informao diagnstica e raramente, se alguma vez,
utilizada na clnica.
O teste de provocao pode ser realizado quando
um teste cutneo positivo originar dvidas sobre o
papel do antgeno, em particular na produo dos sintomas. O alrgeno pode ser aplicado nos olhos, nariz
ou pulmes. O teste oftalmolgico no oferece qualquer vantagem sobre o teste cutneo, sendo raramente utilizado. O teste nasal, realizado ocasionalmente,
tambm um instrumento primrio de pesquisa, bem
como o teste brnquio, algumas vezes usado quando
o significado clnico de um teste cutneo positivo no
foi claro ou quando os reagentes cutneos no estiverem disponveis para mostrar que os sintomas esto
relacionados com os materiais aos quais um paciente
exposto (por exemplo, asma relacionada profisso). Os testes de provocao oral devem ser usados
quando houver suspeita de que os sintomas ocorridos
regularmente estejam relacionados a alimentos, porque os testes cutneos positivos no so necessariamente significantes na clnica. Um teste cutneo negativo com uma preparao de antgeno confivel,
entretanto, exclui a possibilidade dos sintomas clnicos para aquele alimento. O teste de provocao o
nico meio de testar aditivos alimentares. (Ver adiante Dietas de Eliminao e Teste de Provocao.)
Testes de efetividade no comprovada No
h evidncias para justificar o uso do teste de provocao sublingual ou cutneo ou teste leucocitotxico no diagnstico de alergia.
Tratamento
Evitar O tratamento preferencial eliminar o
antgeno. Isto pode exigir mudana de dieta, profisso ou residncia, suspenso de uma droga ou
afastamento de um animal de estimao. Alguns

02/02/01, 15:35

CAPTULO 148 DISTRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE / 1029

locais, livres de alrgenos tais como a ambrsia (por


exemplo, ambrsia americana), constituem verdadeiros refgios para as pessoas sensibilizadas. Quando a eliminao completa do alrgeno for impossvel (como no caso da poeira domiciliar), a exposio pode ser reduzida pela remoo da poeira acumulada em mveis, tapetes e cortinas; uso de coberturas plsticas em colches e travesseiros; lavagens
freqentes e retirada de p com panos midos; reduo do nvel de umidade e instalao de um sistema de filtrao de ar de alta eficincia.
Imunoterapia alrgena Quando no for possvel evitar um alrgeno ou controlar suficientemente
a exposio e a medicao for inadequada para aliviar os sintomas da doena atpica, pode ser tentada
a imunoterapia alrgena (tambm chamada de hipossensibilizao ou dessensibilizao) pela injeo de um extrato do alrgeno por via s.c. e em doses gradualmente crescentes. Diversos efeitos podem ocorrer, embora nenhum teste apresente correlao absoluta melhora clnica. O ttulo do anticorpo bloqueador de IgG (neutralizador) aumenta
proporcionalmente dose administrada. Algumas vezes, especialmente quando doses altas do extrato de
plen puderem ser toleradas, os nveis de anticorpos
sricos IgE-especficos caem significantemente. A
responsividade (proliferao) dos linfcitos ao antgeno tambm pode estar diminuda.
Os resultados so mais satisfatrios quando as
injees so contnuas por um ciclo de um ano.
Dependendo do grau de sensibilidade, a dose de
incio de 0,1 a 1,0 unidade biologicamente ativa
(UBA) para alrgenos padronizada pela FDA. A
dose aumentada semanalmente, ou a cada 2 semanas, por valor duas vezes a dose at uma concentrao mxima tolerada ser atingida (por exemplo, para extratos de plen padronizados, a dose de
manuteno de 1.000 a 4.000 UBA). Uma vez
atingida, a dose mxima pode ser mantida em intervalos de 4 a 6 semanas, por um ano; at nas alergias sazonais, o tratamento perene superior aos
tratamentos pr-sazonais ou co-sazonais.
Os principais alrgenos utilizados para dessensibilizao so aqueles que geralmente no podem
ser evitados de modo efetivo: plens, poeira domiciliar e caros da poeira, fungos e venenos provenientes de picadas de insetos. Os venenos de insetos so padronizados pelo peso; a dose inicial tpica de 0,01g; a dose comum de manuteno de
100 a 200g. Geralmente, a dessensibilizao para
epitlios de animais limita-se somente aos pacientes que no podem evitar a exposio (por exemplo, veterinrios e laboratoristas), mas h pouca
evidncia de que seja til. No h indicao para a
dessensibilizao para alimentos. Os procedimentos para dessensibilizao para penicilina e soro

Merck_12.p65=

1029

estranho esto descritos em HIPERSENSIBILIDADE


A DROGAS, adiante.
Reaes adversas Em geral, os pacientes so
extremamente sensveis, especialmente a alrgenos de plens e, se eles receberem uma dose excessiva, as reaes variam de tosse leve ou espirros at urticria generalizada, asma grave, choque
anafiltico e, muito raramente, pode ocorrer bito. Deve-se fazer o seguinte para evitar tais reaes: aumentar a dose por meio de pequenos incrementos; repetir a mesma dose (ou mesmo diminu-la) se a reao local a uma injeo prvia
for grande ( 2,5cm de dimetro) e reduzir a dose
quando um novo extrato for usado. Muitas vezes,
tambm prudente reduzir a dose dos extratos de
plen durante as estaes de polinizao. As injees IM e IV devem ser evitadas.
Apesar de todas as precaues, ocasionalmente
ocorrem reaes. Como as mais graves, que representam risco de vida (anafilaxia) se desenvolvem no
espao de 30min, os pacientes devem permanecer sob
observao durante este perodo. As manifestaes
de uma reao indesejvel podem ser espirros, tosse
e opresso torcica, ou rubor generalizado, sensao
de formigamento e prurido. Detalhes maiores sobre
sintomas e tratamento so descritos em ANAFILAXIA,
adiante.
Anti-histamnicos No se deve negligenciar
o alvio sintomtico com drogas enquanto o paciente estiver sendo avaliado e enquanto estiver
sendo desenvolvido o controle ou tratamento especfico. O uso adequado de anti-histamnicos,
simpatomimticos, cromolina e glicocorticides
est descrito em cada uma das doenas, adiante.
Em geral, o uso precoce de glicocorticides apropriado para condies potencialmente incapacitantes, autolimitadas e de durao relativamente
curta (crises sazonais de asma; doena pulmonar
infiltrativa; dermatite de contato grave), podendo
ser necessrio o uso prudente de glicocorticides
quando outras medidas forem insuficientes para
tratar as condies crnicas.
As diferenas farmacolgicas entre anti-histamnicos so mais aparentes em suas propriedades
sedativas, antiemticas e outros efeitos no SNC e
em suas propriedades anticolinrgicas, anti-serotonina e anestsica local. Os anti-histamnicos anticolinrgicos so particularmente problemticos
nos idosos.
Os anti-histamnicos so teis para tratar os sintomas de alergias, inclusive de febre do feno sazonal, rinite alrgica e conjuntivite. So levemente
eficazes na rinite vasomotora. A urticria aguda e
crnica e certas dermatoses alrgicas com prurido
respondem bem a eles. Tambm so teis para tratar pequenas reaes de incompatibilidade trans-

02/02/01, 15:35

1030 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

fusional e reaes sistmicas aos meios de contraste


radiolgicos administrados IV. Fornecem pouco benefcio no tratamento do resfriado mas, devido a
seus efeitos anticolinrgicos (ver adiante) podem
controlar a rinorria.
A histamina est amplamente distribuda nos tecidos de mamferos. No homem, as maiores concentraes esto na pele, pulmes e mucosa GI. Ela est
presente principalmente nos grnulos intracelulares
de mastcitos, embora tambm exista importante acmulo extramastcito na mucosa gstrica, com quantidades menores no crebro, corao e outros rgos.
A liberao de histamina dos grnulos de armazenamento celular dos mastcitos pode ser desencadeada
por ruptura tecidual fsica, vrias substncias qumicas (inclusive irritantes teciduais, opiceos e agentes
ativos de superfcie) e, de forma mais proeminente,
por interaes de antgeno-anticorpo.
A funo homeosttica especfica da histamina
continua obscura. Suas aes, que no homem so
exercidas primariamente no sistema cardiovascular,
na musculatura lisa extravascular e nas glndulas
excrinas, parecem ser mediadas por dois receptores distintos: H1 e H2 . Este captulo discutir os receptores H1 e seus antagonistas (bloqueadores de H1).
Para os receptores e antagonistas de H2, ver Tratamento em LCERA PPTICA, no Captulo 23.
No sistema cardiovascular, a histamina um
potente dilatador arteriolar que pode provocar grande acmulo perifrico de sangue e hipotenso. Tambm aumenta a permeabilidade capilar pela distoro do revestimento endotelial das vnulas ps-capilares, com alargamento do espao entre as clulas endoteliais e exposio das superfcies da membrana basal. Esta ao acelera a perda de plasma e
protenas plasmticas do espao vascular e, em
combinao com a dilatao arteriolar e capilar,
pode produzir choque circulatrio. A histamina tambm dilata os vasos cerebrais, o que pode ser um
fator na cefalia vascular.
A resposta trplice mediada pela liberao
intracutnea local de histamina, provocando eritema local a partir da vasodilatao, pstula devido a
edema local, a partir do aumento da permeabilidade capilar e rubor, a partir de um mecanismo de
reflexo neuronal, produzindo uma rea circundante de vasodilatao arteriolar. Em outros msculos
lisos, a histamina pode provocar broncoconstrio
grave e estimular a motilidade GI. Nas glndulas
excrinas, ela aumenta as secrees das glndulas salivar e brnquica; nas glndulas endcrinas,
ela estimula a liberao de catecolaminas pelas
clulas cromafins das adrenais, que tambm parecem ser mediadas por receptor H1 . Nas terminaes nervosas sensoriais, a instilao local de
histamina pode produzir prurido intenso.

Merck_12.p65=

1030

Bloqueadores H1 Os anti-histamnicos convencionais possuem uma cadeia lateral de etilamina substituta (semelhante quela da histamina) ligada a um
ou mais grupos cclicos. A similaridade entre a metade etilamnica da histamina e a estrutura etilamnica
substituda dos bloqueadores H1 sugere que esta configurao molecular importante nas interaes de
receptor. Os bloqueadores H1 parecem agir por inibio competitiva; no alteram significativamente a produo ou metabolismo da histamina.
Os bloqueadores H1, administrados por via oral
ou retal, geralmente so bem absorvidos pelo trato
GI. O incio da ao geralmente ocorre em 15 a
30min, com efeitos mximos em 1h; a durao da
ao de 3 a 6h, embora alguns bloqueadores atuem num tempo consideravelmente maior.
Os efeitos anti-histamnicos dos bloqueadores
H1 so observados somente na presena de atividade histamnica aumentada. Eles bloqueiam os efeitos da histamina na musculatura lisa do trato GI
embora, no homem, a reao alrgica da musculatura lisa brnquica no seja primariamente dependente da liberao de histamina e no responda efetivamente aos anti-histamnicos isolados. Os bloqueadores H1 obstam efetivamente a permeabilidade capilar aumentada induzida pela histamina e
a estimulao nervosa sensorial, inibindo, assim,
as respostas de pstula, rubor, prurido, espirros e
secreo mucosa. Entretanto, estas drogas so apenas parcialmente eficazes na reverso da vasodilatao e hipotenso induzidas pela histamina.
Os efeitos clinicamente teis que no o antagonismo da histamina esto discutidos adiante.
A TABELA 148.1 resume dosagem, via de administrao e freqncia de alguns bloqueadores H1
comumente disponveis. As doses podem precisar
ser administradas com mais freqncia a crianas
do que a adultos, devido s meias-vidas mais curtas
do anti-histamnico (exceto conforme observado na
tabela). Estas drogas todas bloqueiam receptores de
H1; suas diferenas farmacolgicas so, principalmente, no tipo e intensidade de seus outros efeitos.
Como muitos bloqueadores H1 causam depresso do SNC e sonolncia, eles ocasionalmente so
usados como sedativos e hipnticos. Entretanto, as
alquilaminas e as novas drogas no sedativas
astemizol, cetirizina e loratidina so teis quando a sedao for indesejvel. Porm, elas so consideravelmente mais caras e algumas esto associadas a interaes medicamentosas prejudiciais
(ver adiante). As etanolaminas so depressores significativos do SNC; embora menos potentes e seguros que barbitricos e outros depressivos centrais, so teis como sedativos e hipnticos, embora apresentem acentuadas propriedades anticolinrgicas e, portanto, podem ser mal toleradas pelo ido-

02/02/01, 15:35

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TABELA 148.1 DOSAGEM, ADMINISTRAO E PREPARAES DE ALGUNS BLOQUEADORES H1


Droga

Alquilaminas
Maleato de bromofeniramina

Via de
administrao

Dosagem comum para adultos

Dosagem comum peditrica

Preparaes disponveis

< 6 anos de idade: 0,125mg/kg a cada 6h


(dose mxima 6 8mg/dia); 6 12 anos:
2 4mg a cada 6 8h (dose mxima 12
16mg/dia)
< 12 anos de idade: 0,5mg/kg/dia divididos a cada 6 8h

Comprimidos de 4, 8 e 12mg
Elixir de 2mg/5mL
Comprimidos de 8 e 12mg (liberao
cronometrada)
Injeo de 10mg/mL

4mg a cada 4 6h

0,35mg/kg/dia em doses divididas a cada


4 6h

Comprimidos mastigveis de 2mg


Comprimidos de 4mg
Xarope de 2mg/5mL
Comprimidos de 8 e 12mg, cpsulas
(liberao cronometrada)

IV, IM ou s.c.

5 20mg (dose mxima 40mg/dia)

NA

Injeo de 10mg/mL

Maleato de dexclorfeniramina

Oral

2mg a cada 4 6h

2 5 anos: 0,5mg a cada 4 6h (dose


mxima 3mg/dia)
6 11 anos: 1mg a cada 4 6h (dose
mxima 6mg/dia)

Comprimidos de 2mg
Xarope de 2mg/5mL
Comprimidos de 4 e 6mg (liberao
prolongada)

HCl de triprolidina

Oral

2,5mg a cada 4 6h

4 meses 2 anos: 0,313mg a cada 4 6h


(dose mxima 1,25mg/dia)
2 4 anos: 0,625mg a cada 4 6h (dose
mxima 2,5mg/dia)
4 6 anos: 0,938mg a cada 4 6h (dose
mxima 3,74mg/dia)
6 12 anos: 1,25mg a cada 4 6h (dose
mxima 5mg/dia)1

Comprimidos de 2,5mg
Xarope de 1,25mg/5mL

Oral

1,34mg, 2 vezes ao dia a 2,68mg, 3


vezes ao dia

6 12 anos: 0,5mg a cada 12h (dose mxima 3mg/dia)2

Comprimidos de 1,34 e 2,68mg


Xarope de 0,67mg/5mL

1031

Maleato de clorfeniramina

Oral

4 8mg a cada 4 6h

IM ou IV

5 20mg a cada 6 12h

Oral

02/02/01, 15:35

Etanolaminas
Fumarato de clemastina
1031

Continua

1032

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TABELA 148.1 DOSAGEM, ADMINISTRAO E PREPARAES DE ALGUNS BLOQUEADORES DE H1


Droga

Via de
administrao

Dosagem comum para adultos

Dosagem comum peditrica

1032

HCl de difenidramina

Oral
IV, IM
profunda

25 50mg 3 ou 4 vezes ao dia ou a


cada 6 8h
10 50mg a cada 3 4h

HCl de difenilpiralina

Oral

5mg a cada 12h

NA

Cpsulas de 5mg (ao constante)

Etilenodiaminas
Citrato de tripelenamina

Oral

25 50mg a cada 4 6h

(1mL de citrato = 5mg de sal HCl)

Elixir de 37,5mg/5mL

HCl de tripelenamina

Oral

25 50mg a cada 4 6h

5mg/kg/dia divididos em 4 6 doses (dose


mxima 300mg/dia)

Comprimidos de 25 e 50mg
Comprimidos de 100mg
(liberao cronometrada)

Oral

25 100mg 3 ou 4 vezes ao dia

2mg/kg/dia divididos a cada 6 8h

IM

25 100mg a cada 4 6h

Comprimidos de 25, 50 e 100mg


Comprimidos de 10, 25, 50 e 100mg
Xarope de 10mg/5mL
Suspenso oral de 25mg/5mL
Injeo de 25 e 50mg/mL

Oral

8mg a cada 6 12h

> 3 anos de idade, 4mg a cada 6 12h

Comprimidos de 8mg
Comprimidos mastigveis de 4mg
Xarope de 4mg/5mL

Oral
Retal
IV ou IM
IM apenas

12,5 25mg 2 vezes ao dia


12,5 25mg a cada 4h prn ou a cada 6h
12,5 25mg a cada 6h
50mg para sedao

0,1mg/kg a cada 6h

Comprimidos de 12,5, 25 e 50mg3


Xarope de 6,25 e 25mg/5mL
Supositrios de 12,5, 25 e 50mg
Injeo de 25mg/mL
Injeo de 50mg/mL (IM apenas)

Piperazinas
HCl de hidroxizina

02/02/01, 15:35

Fenotiazinas
HCl de metidilazina

HCl de prometazina

5mg/kg/dia divididos a cada 6h (dose


mxima 300mg/dia)

Preparaes disponveis

Cpsulas ou comprimidos de 25 e 50mg


Xarope de 12,5mg/mL
Elixir de 12,5mg/5mL
Injeo de 10 e 50mg/mL

Merck_12.p65=

Tartarato de trimeprazina

1033

Piperidinas
Maleato de azatadina
HCl de cipro-heptadina

No sedativos
Astemizol4
Cetirizina
Loratidina
Fexofenadina
1

Oral

2,5mg 4 vezes ao dia

6 meses 3 anos de idade: 1,25mg na


hora de dormir ou 3 vezes ao dia
> 3 anos de idade: 2,5mg na hora de dormir ou 3 vezes ao dia

Comprimidos de 2,5mg
Xarope de 2,5mg/5mL3
Cpsulas de 5mg (liberao
cronometrada)

Oral

1 2mg 2 vezes ao dia

> 12 anos apenas

Comprimidos de 1mg3

Oral

4mg 3 ou 4 vezes ao dia (no


> 0,5mg/kg/dia)

0,25 0,5mg/kg/dia divididos a cada


8 12h

Comprimidos de 4mg3
Xarope de 2mg/5mL

Oral
Oral
Oral
Oral

10mg 1 vez ao dia


5 10mg 1 vez ao dia
10mg 1 vez ao dia
60mg 2 vezes ao dia

>
>
>
>

Comprimidos
Comprimidos
Comprimidos
Comprimidos

12
12
12
12

anos
anos
anos
anos

apenas
apenas
apenas
apenas

de
de
de
de

10mg3
5 e 10mg
10mg
60mg

Doses mximas maiores so utilizadas fora dos EUA: < 1 ano de idade: 1mg a cada 8h; 1 6 anos: 2mg a cada 8h; 6 12 anos: 3mg a cada 8h.
No aprovado para crianas < 6 anos de idade, porm uma dose de 0,05mg/kg/dia (dose mxima 1mg/dia) tem sido utilizada, com segurana, neste grupo etrio.
3 No aumentar a freqncia em crianas.
4 CUIDADO As interaes com algumas drogas, incluindo antifngicos e antibiticos, podem apresentar risco de vida.
NA = no aplicvel, prn= quando necessrio.
2

02/02/01, 15:35

1033

1034 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

so. As etilenodiaminas produzem menos depresso do SNC, porm mais efeitos colaterais gastrointestinais do que as etanolaminas.
O derivado da etanolamina, difenidramina e seu
sal cloroteofilinado, dimenidrinato, o congnere da
fenotrazina, prometazina e as piperazinas (ciclizina
e meclizina) so utilizados para evitar ou tratar a
doena da motilidade e aliviar as nuseas e vertigens associadas labirintite. Ciclizina, hidroxizina
e meclizina tm sido implicadas como teratognicas
em animais e, provavelmente, no devem ser administradas durante a gravidez.
Os bloqueadores H1 fenotiaznicos, notavelmente a
prometazina, so teis como sedativos e eficazes no
controle da nusea associada radioterapia e certas
drogas anticncer; para esta ltima utilizao, so menos eficazes que a proclorperazina e a clorpromazina.
A maioria dos bloqueadores H1 apresenta propriedades anticolinrgicas que podem ser responsveis, centralmente, por uma modesta atividade
antiparkinsoniana e, perifericamente, por alvio sintomtico da rinorria nas infeces do trato respiratrio superior. Combinados a drogas para anestesia local, alguns bloqueadores H1 tm sido aplicados na pele, na forma de cremes e loes, para
reduzir o prurido. Entretanto, a aplicao tpica
de anti-histamnicos etilenodiamnicos incorre em
risco considervel de sensibilizao droga e no
so mais aprovados para este propsito.
Os efeitos colaterais indesejveis e a toxicidade dos bloqueadores H1 so muito incomuns;
incluem anorexia, nusea, vmito, constipao, diarria, desconforto epigstrico, diminuio do estado de alerta, piora na capacidade de concentrao, sonolncia e fraqueza muscular. Raramente
ocorrem discrasias sangneas (por exemplo, leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia
hemoltica). A superdosagem acompanhada por
efeitos anticolinrgicos: boca seca, palpitaes,
opresso torcica, reteno urinria, distrbios visuais, convulses, alucinaes e, posteriormente,
depresso respiratria, febre, hipotenso e
midrase. Estas so, com freqncia, mais problemticas em idosos.
Os anti-histamnicos no sedativos astemizol e
cetirizina no devem ser adminsitrados junto com
antibiticos macroldeos, pois eles bloqueiam o seu
metabolismo. Algumas destas drogas causam arritmia (menos loratidina e fexofenadina). Finalmente, todas, exceto loratidina, possuem risco de categoria C para gravidez.
Os bloqueadores de leucotrieno antagonizam os
receptores D de leucotrieno ou inibem a gerao
de leucotrienos, bloqueando o broncospasmo. Eles
possuem efeitos clnicos positivos, mas seu lugar
na terapia da asma no est estabelecido.

Merck_12.p65=

1034

DOENAS ATPICAS
Rinite alrgica
a rinite mediada por IgE, caracterizada por espirros sazonais ou perenes, rinorria, congesto nasal, prurido e, com freqncia, conjuntivite e faringite.

FEBRE DO FENO
(Polinose)
a forma sazonal aguda de rinite alrgica.
A febre do feno , geralmente, induzida pelos plens trazidos pelo vento. O tipo da primavera devido a plens de rvores (por exemplo, carvalho, olmo,
bordo, vidoeiro, junpero, oliveira); o tipo de vero,
a plens de vrias gramneas (por exemplo, Bermuda, capim rabo-de-gato, vernal doce, pomar, Johnson) e a plens de plantas arbustivas (por exemplo,
cardo russo, fnquia inglesa); a forma outonal, a plens de certos arbustos (por exemplo, ambrsia americana). Em algumas ocasies, a febre do feno pode
ser devida, primariamente, a esporos de fungos transportados pelo ar. Tambm ocorrem importantes diferenas geogrficas regionais.
Sintomas e sinais
O nariz, palato, faringe e olhos comeam a coar gradual ou abruptamente aps o incio da estao da polinizao. Acompanhando o prurido, ou
seguindo-se imediatamente a ele, surgem lacrimejamento, espirros e secreo nasal aquosa. Tambm
podem aparecer cefalia frontal, irritabilidade. Mais
raramente podem ocorrer anorexia, depresso e insnia. A conjuntiva mostra-se congesta e a mucosa
nasal edemaciada e com colorao vermelhoazulada. medida que a estao progride, podem
surgir tosse e ofegar asmtico.
Diagnstico
A anamnese sugere a natureza do processo alrgico e, freqentemente, os plens responsveis. O
diagnstico baseado nos achados fsicos e eosinfilos nas secrees nasais. Os testes cutneos so
teis para confirmar ou identificar os plens responsveis.
Tratamento
Os sintomas podem diminuir ao se evitar a exposio ao alrgeno (ver anteriormente). Os anti-histamnicos por VO freqentemente fornecem alvio; se
os comuns forem muito sedativos, pode-se usar um
no sedativo (ver Anti-histamnicos, anteriormente).
O tratamento tpico pode ser utilizado (ver anteriormente). Os simpatomimticos so, s vezes, admi-

02/02/01, 15:35

CAPTULO 148 DISTRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE / 1035

TABELA 148.2 DROGAS ANTIINFLAMATRIAS NASAIS INALADAS


Droga

Corticosterides locais com


efeitos sistmicos mnimos
Dipropionato de
beclometasona

Via de
Dose por
administrao pulverizao

Dose inicial (em


pulverizaes por narina)

Doses por
cannister

Pressurizada

42g

Aquosa

42g

Aquosa
Pressurizada
Aquosa
Pressurizada

25g
55g
50g
32g

Cromolina e nedocromil2

Aquosa

5,2mg

6 anos de idade, uma,


3 ou 4 vezes ao dia

Corticosterides com
efeitos sistmicos
Dexametasona

Pressurizada

84g

> 12 anos, duas, 2 ou 3 vezes ao dia


170
6 12 anos, uma a duas, 2 vezes ao dia

Flunisolida
Acetonido de triancinolona1
Fluticasona1
Budesonida

> 12 anos, uma, 2 a 4 vezes ao dia


6 a 12 anos, uma, 3 vezes ao dia
6 anos de idade, uma a duas,
2 vezes ao dia
> 6 anos de idade, duas, 2 vezes ao dia
Duas, diariamente
Uma a duas, diariamente
6 anos de idade, duas, 2 vezes
ao dia ou quatro, diariamente

200
200
125
100
120
200
200

No aprovado para uso em crianas < 12 anos de idade.


A forma nasal de nedocromil ainda no est disponvel nos EUA.
Tabela cortesia de Platts-Mills TE, Wheatley LM: Chronic rhinitis caused by dust mite and other indoor allergens in
Current Therapy in Allergy, Immunology, and Rheumatology, editado por L Lichtenstein e A Fauci, Philadelphia, Mosby,
1996, p. 19.
2

nistrados juntamente com anti-histamnicos. A


fenilpropanolamina, fenilefrina ou pseudoefedrina
esto disponveis em muitas preparaes de antihistamnicos-descongestionantes. Como os simpatomimticos orais podem elevar a presso arterial,
os pacientes com tendncia hipertenso no devem fazer uso delas sem controles peridicos.
Se os anti-histamnicos no apresentarem resultados satisfatrios, pode ser utilizado um aerossol
nasal contendo 4% de cromalina (liberada do frasco por presso manual). A dosagem indicada a de
um aerossol (5,2mg) 3 a 4 vezes ao dia. Pode ser
mais eficaz para evitar do que para aliviar os sintomas agudos. Como a cromalina possui maior custo
e alivia apenas os sintomas nasais, geralmente outras drogas so utilizadas primeiro. A azelastina,
um aerossol nasal anti-histamnico, eficaz e causa menos efeitos colaterais do que os anti-histamnicos orais.
Quando os sintomas nasais no so aliviados pelos anti-histamnicos, a administrao de glicocorticides sob a forma de aerossol intranasal costuma ser
eficaz. Inicialmente, so empregadas duas doses, 2 a
4 vezes ao dia (ver TABELA 148.2). Quando os sintomas foram aliviados, a dosagem reduzida conforme

Merck_12.p65=

1035

o tolerado. Quando usadas como indicado, estas drogas possuem poucos efeitos colaterais. Vrios sintomas intratveis podem necessitar de um pequeno ciclo de corticosterides sistmicos (prednisona 30mg
ao dia, VO, com reduo gradual da dose, em 1 semana, para zero ou para 10mg em dias alternados).
A imunoterapia de alrgeno (dessensibilizao)
(ver anteriormente) est indicada, se no se puder
evitar o alrgeno, quando o tratamento com drogas
no for bem tolerado ou se for necessrio o uso de
glicocorticides durante a estao. Se o paciente for
alrgico a plens, o tratamento deve ter incio assim
que a estao de polinizao terminar, para se preparar para a estao seguinte.

RINITE PERENE
a rinite no sazonal, que pode ou no ser alrgica, algumas vezes complicada por sinusite,
plipos nasais ou sensibilidade aspirina e outras DAINE.
Sintomas, sinais e diagnstico
Contrastando com a febre do feno, os sintomas
da rinite perene variam quanto gravidade (fre-

02/02/01, 15:35

1036 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

qentemente de modo imprevisto) ao longo do ano.


Os sintomas extranasais (por exemplo, conjuntivite) so incomuns, embora a obstruo nasal crnica seja em geral proeminente e possa se estender
at a tuba de Eustquio. A conseqente dificuldade
auditiva particularmente comum em crianas. O
diagnstico baseia-se na histria positiva de doena atpica, a mucosa nasal vermelho-azulada caracterstica, deteco de numerosos eosinfilos na
secreo nasal e testes cutneos positivos (particularmente para a poeira domiciliar, caros da poeira, penas, epitlios de animais ou fungos). Alguns
pacientes apresentam infeces de seios da face
com complicaes e plipos nasais.
Diagnstico diferencial Alguns pacientes
com testes cutneos negativos e numerosos eosinfilos em suas secrees nasais sofrem de rinite
crnica, sinusite e plipos, chamada de rinite
no alrgica eosinfila ou rinite no alrgica
com eosinofilia. Estes pacientes so no atpicos,
mas, com freqncia, possuem sensibilidade
aspirina e outras DAINE; um subgrupo sofre
somente de rinite crnica.
Alguns indivduos sofrem de rinite vasomotora,
que caracterizada por obstruo nasal leve, porm contnua ou rinorria e alergia, plipos, infeces, eosinofilia ou sensibilidade a drogas no demonstrveis (ver Cap. 86). Um grupo adicional de
pacientes sofre de rinite pelo uso excessivo de descongestionantes tpicos (-adrenrgicos) (rinite
medicamentosa).
Tratamento
Se algum alrgeno especfico for identificado, a
conduta semelhante quela para a febre do feno,
com exceo do uso de glicocorticides sistmicos; embora eficazes, devem ser evitados devido
necessidade do uso prolongado. O tratamento cirrgico (antrotomia e irrigao dos seios da face,
polipectomia, resseco submucosa) ou crioterapia so, algumas vezes, tentados depois que os fatores alrgicos tiverem sido controlados ou eliminados. No existe nenhum dado que prove que a
cirurgia eficaz para a rinite perene por si prpria.
Em geral, o grupo de pacientes portadores de rinite
no alrgica eosinoflica responde melhor ao tratamento tpico com glicocorticides. Para muitos
pacientes com rinite vasomotora, o nico tratamento consiste em tranqilizao, uso de anti-histamnicos e drogas vasoconstritoras orais, alm da advertncia para que sejam evitados descongestionantes tpicos, que produzem uma congesto tardia
e, quando usados continuamente durante uma semana ou mais, podem agravar ou perpetuar uma rinite
crnica (rinite medicamentosa). Alguns pacientes
podem ser beneficiados com o uso freqente de

Merck_12.p65=

1036

lavagens salinas, brometo de ipratrpio tpico ou


aerossis nasais.

Conjuntivite alrgica
a inflamao alrgica da conjuntiva.
A conjuntivite alrgica na forma catarral aguda ou
crnica , geralmente, parte de uma sndrome alrgica maior (por exemplo, febre do feno), mas ela pode
ocorrer isoladamente, atravs do contato direto com
substncias transportadas pelo ar (por exemplo, plens, esporos de fungos, vrios tipos de poeira e descamaes epiteliais de animais). (Ver tambm CERATOCONJUNTIVITE PRIMAVERIL, no Cap. 95.)
Sintomas, sinais e diagnstico
O prurido intenso pode estar acompanhado por
lacrimejamento excessivo. A conjuntiva apresenta-se edemaciada e hiperemiada. A causa , freqentemente, sugerida pela histria do paciente e pode
ser confirmada pelo teste cutneo.
Tratamento
Todo alrgeno suspeito ou identificado como
causador deve ser evitado. O uso freqente de uma
soluo suave para lavagem dos olhos (por exemplo, soluo salina tamponada a 0,65%) pode reduzir a irritao. Lentes de contato so desaconselhadas. Geralmente, a administrao de anti-histamnicos, VO, pode ser benfica. Existem antihistamnicos disponveis para uso tpico (antazolina a 0,5%, feniramina a 0,3%), mas somente
em solues oftlmicas em associao com vasoconstritores, como nafazolina a 0,025 a 0,05% ou
fenilefrina a 0,125%. O uso, por longo perodo, de
vasoconstritores pode causar o mesmo fenmeno
de repercusso nos olhos, como ocorre no nariz. O
anti-histamnico de uso tpico ou os conservantes
presentes nos preparados podem ser sensibilizantes
e a maioria dos pacientes responde to bem ou
melhor administrao VO de um anti-histamnico
associado a um vasoconstritor tpico, do que combinao destes medicamentos para uso tpico (ver
tambm CONJUNTIVITE PRIMAVERIL no Cap. 95).
A cromalina (soluo oftlmica a 4%) pode ser benfico, particularmente na preveno do desenvolvimento dos sintomas, quando a exposio ao
alrgeno puder ser prevista (ver Rinite Alrgica,
anteriormente). Uma suspenso oftlmica de corticosteride (por exemplo, medrisona a 1% ou fluorometolona a 0,1% aplicada 4 vezes ao dia) pode
ser usada, em muitos casos, como o ltimo recurso
e em consulta com um oftalmologista. A presso
intra-ocular deve ser avaliada antes e regularmente
durante tal tratamento, que deve ser suspenso to
logo seja possvel.

02/02/01, 15:35

CAPTULO 148 DISTRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE / 1037

Outras doenas alrgicas


do globo ocular
As plpebras podem estar acometidas por angioedema ou urticria, dermatite de contato ou dermatite atpica. A dermatite de contato palpebral,
uma reao de hipersensibilidade celular (tardia, Tipo
IV), pode ser causada por diversas medicaes oftlmicas ou por drogas transportadas at a regio
ocular por meio dos dedos (por exemplo, antibiticos por manipuladores de drogas) ou por p facial,
esmalte de unhas ou tinturas de cabelos. A crnea
pode estar envolvida, como decorrncia da proximidade da conjuntivite alrgica ou constituindo
uma variante de ceratite puntiforme superficial,
raramente levando escarificao.
A presena de dor, fotofobia, lacrimejamento e
inflamao circuncorneal ciliar constitui indicao
de provvel uvete anterior. A causa usualmente desconhecida. Acredita-se que a oftalmia simptica seja uma reao de hipersensibilidade a pigmentos uveais. A endoftalmia facoanafiltica
alergia a protenas prprias do cristalino. Esta reao grave ao cristalino remanescente ocorre, tipicamente, horas aps a remoo rotineira de catarata, apesar de poder envolver trauma ou inflamao
acometendo a cpsula do cristalino. Nestas condies graves, imprescindvel que uma avaliao
rpida e a conduta teraputica sejam realizadas por
um oftalmologista (ver tambm Cap. 98).

Alergia e intolerncia alimentar


Alergia alimentar so sintomas reproduzveis que
ocorrem aps a ingesto de um alimento especfico para o qual est provada uma base imunolgica (anticorpos IgE para o alimento).
A intolerncia alimentar envolve reaes GI clnicas, nas quais o mecanismo no imunolgico ou desconhecido.
So muito comuns algumas reaes adversas a
alimentos (provavelmente de causa psicofisiolgica)
serem atribudas alergia alimentar, mesmo na ausncia de evidncias da relao causa/efeito, pelo
menos do tipo de alergia que possa ser avaliada por
testes cutneos e esteja associada a anticorpos IgE
especficos para alimentos. Determinadas afirmaes
so controversas e quase totalmente inverdicas; por
exemplo, que a intolerncia (ou alergia) alimentar
ou aditivos presentes em alimentos possam ser responsveis por crianas hiperativas, pela sndrome
de tenso-fadiga e enurese. Tambm algumas afirmaes pouco consistentes tm responsabilizado a
alergia alimentar por quadros de artrites, obesidade,
desempenho esportivo insatisfatrio e depresso,
entre outras condies.

Merck_12.p65=

1037

Ocasionalmente, queilite, aftas, espasmo de piloro, constipao espstica, prurido anal e eczema
perianal tm sido atribudos alergia ou intolerncia alimentar, embora esta associao seja de difcil comprovao. Recentemente, a intolerncia alimentar foi considerada responsvel pelos sintomas
presentes em alguns pacientes com sndrome do
clon irritvel, confirmada por testes de provocao duplo-cegos. Um aumento dos nveis de prostaglandina no reto foi observado quando a reao
ocorre. Informaes preliminares sugerem que o
mesmo fenmeno pode estar presente, em determinadas ocasies, em pacientes com colite ulcerativa crnica.
A enteropatia eosinoflica, que pode estar relacionada alergia alimentar especfica, constitui
uma doena pouco habitual caracterizada por dor,
clicas e diarria associada eosinofilia sangnea,
a infiltrados eosinoflicos no intestino, enteropatia perdedora de protenas e a uma histria de doena atpica. Raramente ocorre disfagia, indicativa
de envolvimento esofgico.
A alergia alimentar mediada por IgE verdadeira
usualmente se desenvolve na infncia, com mais
freqncia naqueles com uma slida histria familiar de atopia.
Sintomas e sinais
A primeira manifestao pode ser o eczema (dermatite atpica), sozinho ou em associao com sintomas GI. Comumente, ao final do primeiro ano, a
dermatite diminui e os sintomas alrgicos respiratrios comeam a se manifestar. A asma e a rinite alrgica podem ser agravadas pela alergia alimentar, que
pode ser identificada por testes cutneos. Entretanto, medida que a criana cresce, os alimentos tornam-se menos importantes e o paciente passa a reagir cada vez mais aos alrgenos inalados. Quando a
criana portadora de asma e febre do feno atinge os
10 anos de idade, raro que algum alimento constitua o fator desencadeante dos sintomas respiratrios,
embora os testes cutneos continuem positivos. Se a
dermatite atpica persistir ou aparecer em crianas
de mais idade ou em adultos, sua atividade parece
ser totalmente independente da alergia mediada por
IgE, embora os pacientes atpicos portadores de
dermatite extensa apresentem nveis muito mais altos de IgE srica do que aqueles que no apresentam doena cutnea.
A maioria dos pacientes jovens alrgicos a
alimentos so sensveis aos alrgenos potentes
(por exemplo, alrgenos em ovos, leite, nozes,
amendoim e soja). As pessoas mais velhas podem reagir violentamente ingesto de quantidades mnimas destes e de outros alimentos
(especialmente moluscos), apresentando qua-

02/02/01, 15:35

1038 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

dros intensos de urticria, angioedema e at


mesmo anafilaxia. Esta pode ocorrer em pacientes com baixo grau de sensibilidade somente se
eles praticarem algum exerccio fsico aps a
ingesto do alimento prejudicial.
Algumas vezes, a intolerncia ao leite causada pela deficincia de uma dissacaridase intestinal, manifestando-se por sintomas gastrointestinais (ver tambm INTOLERNCIA A CARBOIDRATOS no Cap. 30). Em outros pacientes, o
leite pode desencadear sintomas gastrointestinais
e at mesmo respiratrios por razes no identificadas. Os aditivos alimentares podem produzir
sintomas sistmicos (glutamato monossdico);
asma (metabissulfeto, tartrazina um corante
amarelo) e possivelmente urticria (tartrazina).
Estas reaes no so causadas pelos anticorpos
IgE. Poucos pacientes padecem de um tipo de
enxaqueca agravada ou desencadeada por alimentos, o que pode ser confirmado pelo emprego de teste de provocao oral cego.
Na maioria dos pacientes adultos, a digesto previne eficazmente os sintomas alrgicos alimentares. Isto ilustrado por pacientes alrgicos que reagem inalao ou contato, mas no ingesto de
um alrgeno (por exemplo, asma do padeiro: os

indivduos afetados sibilam aps exposio ao p


da farinha e apresentam testes cutneos positivos
ao trigo e/ou outros gros, embora permaneam
assintomticos aps ingesto destes mesmos produtos sob a forma de gros).
Diagnstico
Em geral, a alergia alimentar grave apresenta-se
sob uma forma evidente em adultos. Quando isto
no acontece, ou na maioria das crianas, o diagnstico pode ser difcil de ser estabelecido e a condio deve ser diferenciada dos distrbios funcionais gastrointestinais.
Nas pessoas com suspeita de reaes a alimentos ingeridos, a relao dos sintomas aos alimentos avaliada primeiro por testes cutneos
apropriados. Um teste positivo no prova clinicamente alergia relevante, porm um teste negativo a elimina. Com um teste cutneo positivo, a
sensibilidade clinicamente relevante pode ser
determinada por uma dieta de eliminao e, se
os sintomas melhorarem, pela reexposio ao
alimento para determinar se ele capaz de induzir os sintomas. Todas as provocaes positivas
devem ser seguidas de um desafio duplo-cego
para serem consideradas definitivas. A dieta b-

TABELA 148.3 DIETAS DE ELIMINAO ALIMENTOS PERMITIDOS


Dieta n 1* (sem
carne bovina,
suna, aves, leite,
centeio, milho)

Dieta n 2* (sem
carne bovina,
carneiro,
leite, arroz)

Cereais
Vegetais

Produtos de arroz
Alface, espinafre, cenouras,
beterrabas, alcachofras

Produtos de milho
Milho, tomates, ervilhas,
aspargos, abbora, vagem

Carne
Farinha (po ou
biscoitos)

Carneiro
Arroz

Fruta

Limes, pras, toronja

Gordura

leo de caroo de algodo,


azeite de oliva
Ch, caf (preto), limonada

Galinha, bacon
Milho, centeio 100% (po
de centeio comum
contm trigo)
Pssegos, damascos, ameixas secas, abacaxi
leo de milho, leo de caroo de algodo
Ch, caf (preto), limonada

Gnero alimentcio

Bebidas
Variados

Pudim de mandioca, gelatina, acar de cana, acar


de bordo, sal, azeitonas

Dieta n 3* (sem
carne de carneiro,
aves, centeio, arroz,
milho, leite)

Acar de cana, gelatina,


xarope de milho, sal

Feijes lima, beterrabas, batatas (branca e doce), vagem, tomates


Carne bovina, bacon
Feijes lima, feijes de soja,
batatas
Toronja, limes, pssegos,
damascos
leo de caroo de algodo,
azeite de oliva
Ch, caf (preto), limonada,
suco da fruta permitida
Pudim de mandioca, gelatina, acar de cana, acar
de bordo, sal, azeitonas

*Dieta n 4: Se os sintomas persistirem nas trs dietas de eliminao anteriores e a dieta ainda for suspeita, a dieta diria
pode ser restrita a uma elementar, tal como Vivonex.

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1038

02/02/01, 15:35

CAPTULO 148 DISTRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE / 1039

sica determinada pela eliminao dos alimentos suspeitos, pelo paciente, de causarem sintomas ou colocando-se o paciente numa dieta composta de alimentos relativamente no alrgicos
(ver TABELA 148.3).
Os alimentos que comumente causam alergia
so leite, ovos, mariscos, nozes, trigo, amendoim,
soja e todos os produtos que contm um ou mais
desses ingredientes. Os alrgenos mais comuns e
todos os alimentos suspeitos devem ser eliminados da dieta desde o incio. Nenhum alimento ou
lquido deve ser consumido, seno aqueles especificados no incio da dieta. No aconselhvel
comer em restaurantes, visto que o paciente (e o
mdico) devem conhecer a composio exata de
todas as refeies. Deve-se sempre utilizar produtos puros; por exemplo, o po de centeio comum
contm um pouco de farinha de trigo.
Se no ocorrer nenhuma melhora aps 1 semana, deve-se tentar uma outra dieta. Se os sintomas
cederem, adiciona-se um novo alimento e mais do
que a quantidade habitual consumida por > 24h ou
at que os sintomas ocorram novamente. Alternativamente, pequenas quantidades de alimento a ser
testado so ingeridas na presena do mdico, observando-se as reaes do paciente. A piora ou recrudescncia dos sintomas aps a adio de um
novo alimento a melhor evidncia de alergia. Tal
evidncia deve ser verificada observando-se o efeito
da remoo daquele alimento da dieta por vrios
dias e, depois, introduzindo-o.
Tratamento
O nico tratamento a eliminao dos alimentos prejudiciais. As dietas de eliminao podem
ser usadas tanto para diagnstico como para o tratamento. Quando poucos alimentos estiverem envolvidos, prefere-se a abstinncia. A sensibilizao a um ou mais alimentos pode desaparecer espontaneamente. A dessensibilizao oral (primeiramente eliminar o alimento prejudicial durante
um certo tempo e, a seguir, reintroduzir em pequenas quantidades crescentes, diariamente) no
parece ser eficaz, assim como tambm a administrao sublingual de pastilhas contendo extratos
de alimentos. Os anti-histamnicos so de pouco
valor, exceto nas reaes gerais agudas com urticria e angioedema. A cromalina para uso oral tem
sido empregado, com aparente xito em outros pases, embora a forma oral no tenha sido aprovada para uso nos EUA, exceto para a mastocitose
(ver adiante). O tratamento prolongado com glicocorticosterides no est indicado, exceto na enteropatia eosinoflica.
Para tratamento das crises agudas graves, potencialmente fatais, ver ANAFILAXIA, abordada adiante.

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1039

Doena pulmonar alrgica


Os pulmes podem ser envolvidos de vrias
maneiras durante reaes alrgicas conhecidas ou
consideradas apenas provveis, dependendo da
natureza do alrgeno e de sua via de entrada. Os
distrbios especficos sero discutidos em ASMA,
nos Captulos 68 e 76.

ANAFILAXIA
uma reao aguda sistmica, geralmente
eruptiva, mediada por IgE que ocorre em pessoas previamente sensibilizadas que recebem o
antgeno sensibilizante.
A anafilaxia ocorre quando um antgeno (protenas, polissacardeos ou haptenos ligados a uma
protena carregadora) atingem a circulao. Os antgenos mais comumente implicados incluem as
enzimas parentais, os derivados sangneos, os antibiticos -lactmicos e vrias outras drogas, imunoterapia por alrgeno (dessensibilizao) e picadas de insetos. As drogas -bloqueadoras, at mesmo como colrios, podem agravar as reaes
anafilticas. A anafilaxia pode piorar ou, mesmo,
ser induzida de novo por exerccio e alguns pacientes apresentam sintomas recorrentes devido a fatores no identificados. Histamina, leucotrienos e outros mediadores so gerados ou liberados quando
o antgeno reage com a IgE ligada a basfilos e
mastcitos. Estes mediadores causam contrao da
musculatura lisa (responsvel pelos sintomas GI e
por ofegar) e dilatao vascular que caracterizam a
anafilaxia. A vasodilatao e a transudao do plasma para os tecidos causam urticria e angioedema
e resultam em diminuio do volume plasmtico
efetivo, que constitui a principal causa de choque.
Os fluidos extravasam para os alvolos pulmonares e podem causar edema de pulmo. Tambm
pode ocorrer angioedema obstrutivo das vias areas superiores. Se a reao for prolongada, podem
surgir arritmias e choque cardiognico.
As reaes anafilactides so clinicamente semelhantes anafilaxia, embora possam ocorrer aps
a primeira injeo de determinadas drogas (polimixina, pentamidina, opiides) e meios de contraste. Elas possuem um mecanismo relacionado dose,
txico idiossincrtico, ao invs de um mecanismo
imunologicamente mediado. O cido acetilsaliclico e outras DAINE podem causar reaes em pacientes suscetveis.
Sintomas e sinais
Os sintomas variam e quase nunca um paciente
desenvolve todos eles. Tipicamente, entre 1 e 15min
(mas raramente depois de 2h) o paciente sente-se

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inquieto, fica agitado e ruborizado e reclama de


palpitaes, parestesias, prurido, pulsao nos ouvidos, tosse, espirros, urticria, angioedema e dificuldade para respirar decorrente de edema de laringe ou broncospasmo. Menos comumente esto
presentes nuseas, vmitos, dores abdominais e
diarria. O choque pode se desenvolver dentro de
outros 1 ou 2min e o paciente pode ter convulses,
ficar incontinente, no responsivo e morrer. O colapso cardiovascular primrio pode ocorrer sem sintomas respiratrios. Episdios recorrentes de
anafilaxia na mesma pessoa so usualmente caracterizados pelos mesmos sintomas.
Profilaxia
Os pacientes com maior risco de desenvolver reaes anafilticas a drogas so os que j reagiram
anteriormente quela droga, embora algumas mortes por anafilaxia possam ocorrer sem tal histria.
Como o risco de uma reao a anti-soro xenognico
alto, sendo obrigatria a realizao de testes cutneos de rotina antes da administrao do soro,
podem ser necessrias medidas profilticas. A realizao de testes cutneos de rotina antes do tratamento
com outras drogas costuma ser impraticvel ou no
confivel, com exceo, talvez, daqueles para a penicilina (os testes sero discutidos em Mecanismos
de Hipersensibilidade a Drogas, adiante).
A imunoterapia de longa durao (dessensibilizao) eficaz e apropriada para a preveno da
anafilaxia devido a picadas de inseto, mas raramente tem sido tentada em pacientes com antecedentes de anafilaxia por drogas ou soro. Ao invs
disto, se o tratamento com uma certa droga ou soro
for considerado essencial, deve ser efetuada a
dessensibilizao rpida sob condies cuidadosamente controladas (ver HIPERSENSIBILIDADE A
DROGAS, adiante).
Um paciente com prvia reao anafilactide a
agentes de contrastes radiolgicos pode receber o
agente novamente (se seu uso for essencial) pelo
pr-tratamento com prednisona 50mg, VO, a cada
6h e em 3 doses, difenidramina 50mg, VO, 1h antes e efedrina (se no for contra-indicada) 25mg,
VO, 1h, antes para adultos. O uso de meios de contraste isosmticos preferido como medida de segurana adicional.
Tratamento
imperativo o tratamento imediato com adrenalina, um antagonista dos efeitos dos mediadores
qumicos na musculatura lisa, vasos sangneos e
outros tecidos.
Para reaes leves (por exemplo, prurido generalizado, urticria, angioedema, discreta
sibilao, nuseas e vmitos) devem ser adminis-

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trados 0,01mL/kg de adrenalina aquosa a 1:1.000


s.c. (dose usual de 0,3 a 0,5mL em adultos). Se um
antgeno injetado em uma extremidade causar
anafilaxia, deve-se colocar um torniquete acima
do local da injeo e metade da dose de adrenalina citada tambm injetada dentro do local para
reduzir a absoro sistmica do antgeno. Em algumas ocasies, pode ser necessria uma segunda injeo de adrenalina por via s.c. Aps a resoluo dos sintomas, um anti-histamnico VO deve
ser prescrito durante um perodo de 24h.
Para reaes mais graves, acompanhadas por
angioedema intenso, mas sem evidncia de envolvimento cardiovascular, os pacientes adultos devem
receber difenidramina, 50 a 100mg IV, alm do tratamento anteriormente prescrito, visando evitar o
edema de laringe e bloquear o efeito de uma liberao posterior de histamina. Quando o edema responder ao tratamento, pode ser administrado
0,005mL/kg de uma suspenso aquosa de adrenalina de longa ao, 1:200, por via s.c. (dose mxima, 0,15mL) para obteno de efeito por 6 a 8h;
tambm deve ser prescrito um anti-histamnico oral
durante as 24h seguintes.
Para as reaes asmticas que no respondem
adrenalina, deve ser iniciada a infuso IV de fluidos e (se o paciente no estiver recebendo teofilina),
teofilina 5mg/kg IV deve ser administrada no perodo de 10 a 30min e, a seguir, na dose de aproximadamente 0,5mg/kg/h, aproximadamente, para a
manuteno de nveis sangneos de teofilina entre 10 e 20g/mL (55 a 110mol/L). Podem ser
necessrias intubao endotraqueal ou traqueostomia, com O2, 4 a 6L/min.
As reaes mais graves freqentemente envolvem o sistema cardiovascular, levando a hipotenso grave e colapso vasomotor. Os fluidos IV devem ser rapidamente infundidos e o paciente deve
estar deitado, com as pernas elevadas. Adrenalina
(1:100.000) deve ser administrada IV, lentamente
(5 a 10g/min) com observao rigorosa quanto
ao desenvolvimento de efeitos colaterais, incluindo cefalias, tremores, nuseas e arritmias. A hipotenso grave de base pode ser devido a vasodilatao, hipovolemia por perda de lquidos, insuficincia do miocrdio (raramente) ou uma combinao de todos esses fatores. Cada reao requer
um tratamento especfico e, freqentemente, o tratamento de um fator exacerba os outros. A adoo
de uma terapia adequada pode ser evidenciada se
for possvel medir a presso venosa central (PVC)
e a presso atrial esquerda tambm pode ser medida (ver tambm Cap. 198). A PVC baixa e presso atrial esquerda normal indicam a presena de
vasodilatao perifrica e/ou hipovolemia. A vasodilatao deve responder administrao

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de adrenalina (que tambm ir retardar a perda de


fluido intravascular).
A hipovolemia , usualmente, a principal causa
de hipotenso. A PVC e a presso atrial esquerda
esto baixas, devendo ser administrados grandes
volumes de soluo salina com controle rgido da
presso arterial at que a PVC se normalize. Raramente torna-se necessrio o uso de expansores plasmticos colides (por exemplo, dextrano). Apenas
quando a reposio de fluidos no restaura os nveis normais de presso arterial deve ser iniciado o
tratamento cauteloso com drogas vasopressoras
(por exemplo, dopamina, noradrenalina).
Pode ocorrer parada cardaca, sendo necessria
a ressuscitao imediata (ver Cap. 206). O tratamento a ser adotado posteriormente depender dos
achados no ECG.
Quando todas as medidas anteriormente descritas
j tiverem sido institudas, difenidramina (50 a 75mg
IV, lentamente, em 3min) pode ento ser administrada para o tratamento de urticria de incio lento, asma,
edema de laringe ou hipotenso. As complicaes (por
exemplo, IM, edema cerebral) devem ser procuradas
e tratadas com prioridade. Pacientes que apresentam
reaes graves devem permanecer internados, sob
observao, durante as primeiras 24h aps a recuperao, em caso de recidiva de sintomas.
Aqueles que j tiverem apresentado uma reao
anafiltica a picada de insetos devem carregar e usar
uma seringa com adrenalina para automedicao imediata em qualquer futura reao. Eles devero tambm
ser submetidos avaliao, para o estabelecimento da
imunoterapia com veneno (dessensibilizao).

DISTRBIOS DOS MEDIADORES


VASOATIVOS
So distrbios com manifestaes dos mediadores
vasoativos derivados de mastcitos e de outras
fontes (mesmo que um mecanismo mediado por
IgE ou outro mecanismo imunolgico possa no
estar envolvido).

Urticria e angioedema
(Urticria; Urticria Gigante; Edema Angioneurtico)
Urticria so placas de urticria local e eritema
na derme superficial. O angioedema um inchao mais profundo devido a reas edematosas na derme profunda e tecido subcutneo e
podem tambm envolver membranas mucosas.
Etiologia
A urticria aguda e o angioedema so reaes
essencialmente anafilticas limitadas pele e aos
tecidos subcutneos e podem ser devido alergia a

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drogas, picadas ou mordidas de insetos, injees


para dessensibilizao ou ingesto de determinados alimentos (particularmente ovos, moluscos ou
nozes). Algumas reaes alimentares so desencadeadas de modo explosivo aps ingesto de quantidades mnimas do alimento. Outras (por exemplo, reaes a morangos) podem ocorrer apenas
aps um excesso de ingesto, possivelmente decorrentes da liberao direta (txica) de mediadores. A urticria pode acompanhar ou mesmo constituir o primeiro sintoma de diversas infeces virais, incluindo hepatite, mononucleose infecciosa
e rubola. Algumas reaes agudas permanecem
sem explicao, mesmo quando apresentam carter recorrente. Se o angioedema agudo for recorrente, progressivo, doloroso, ao invs de apresentar prurido e no se associar urticria, deve-se
suspeitar de uma deficincia enzimtica hereditria (ver Angioedema Hereditrio, adiante).
A urticria crnica e o angioedema persistentes h mais de 6 semanas so difceis de esclarecer e apenas em casos excepcionais pode-se encontrar alguma causa especfica. As reaes raramente so mediadas por IgE. Ocasionalmente, a
ingesto crnica de uma droga da qual no se suspeita ou substncia qumica responsvel; por
exemplo, penicilina no leite; uso de drogas sem
prescrio mdica, assim tambm a ingesto de
conservantes ou outros aditivos alimentares. Uma
doena crnica de base (LES, policitemia vera,
linfomas ou infeces) deve ser descartada. Embora freqentemente lembrados, os fatores psicognicos controlveis no so, em geral, identificados. A urticria causada por agentes fsicos ser
discutida em Alergia Fsica, adiante. Alguns pacientes que apresentam urticria no responsiva
ao tratamento possuem doena tireidea. Ocasionalmente, a urticria pode ser o primeiro ou nico sinal visvel da vasculite cutnea.
Sintomas e sinais
Na urticria, o prurido (em geral o primeiro sintoma) seguido imediatamente pelo aparecimento
de ppulas, que podem permanecer com pequeno
tamanho (1 a 5mm) ou aumentar. As maiores tendem a apresentar uma regio central clara, podendo
ser inicialmente descritas como grandes (> 20cm de
dimetro) anis de eritema e edema. Comumente,
a urticria surge em surtos que aparecem e desaparecem; uma leso pode permanecer em determinado local durante vrias horas, desaparecendo, a seguir, para reaparecer em outro lugar qualquer. Se
uma leso persistir por 24h, a possibilidade de
vasculite deve ser considerada.
O angioedema caracterzado por edema mais
difuso e doloroso de tecido subcutneo frouxo,

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dorso das mos ou ps, plpebras, lbios, genitlia


e membranas mucosas. O edema das vias areas
superiores pode produzir desconforto respiratrio
e o estridor pode ser confundido com uma crise de
asma.
Diagnstico
Freqentemente, a causa da urticria aguda
ou angioedema agudo bvia. Mesmo quando
no for aparente, a realizao de testes diagnsticos raramente torna-se necessria, tendo em vista
a natureza autolimitada e no recorrente destas
reaes. Na urticria crnica, a presena de uma
doena crnica de base deve ser afastada por
anamnese e exame fsico minuciosos e testes
rotineiros de triagem. A eosinofilia incomum
na urticria. Outros testes (por exemplo, pesquisa de ovos e parasitas nas fezes, complemento
srico, anticorpos antinucleares e exame radiolgico de seios da face e dentes) no so teis
sem indicaes clnicas adicionais.
Tratamento
Como a urticria aguda geralmente regride no
perodo de 1 a 7 dias, o tratamento , principalmente, paliativo. Se a causa no for bvia, todas
as medicaes consideradas no essenciais devem
ser suspensas at que a reao tenha desaparecido. Em geral, os sintomas podem ser aliviados pela
administrao de anti-histamnicos por VO, tais
como difenidramina 50 a 100mg, a cada 4h;
hidroxizina 25 a 100mg, duas vezes ao dia; cipro-heptadina 4 a 8mg, a cada 4h. Se estas causarem sonolncia (que ocorre numa minoria de pacientes), um dos anti-histamnicos no sedativos
(ver anteriormente) deve ser utilizado. A administrao de um glicocorticide (por exemplo, prednisona, 30 a 40mg ao dia, VO) pode tornar-se necessria para reaes mais graves, particularmente
quando associadas ao angioedema. Os glicocorticides de uso tpico no apresentam qualquer valor teraputico. A adrenalina 1:1.000,
0,3mL, por via s.c., deve ser o primeiro tratamento
para o angioedema agudo de faringe ou laringe.
Pode tambm ser acrescentada ao tratamento uma
medicao tpica; por exemplo, um agente -adrenrgico nebulizado e um anti-histamnico VO (por
exemplo, difenidramida 50 a 100mg). Isto comumente previne a obstruo das vias areas, porm
a intubao ou traqueostomia e administrao de
O2 podem ser necessrias.
Na urticria crnica as remisses espontneas
ocorrem no perodo de 2 anos em aproximadamente
metade dos casos. Em geral, o controle do estresse
auxilia a reduzir a freqncia e gravidade dos episdios. Certas drogas (por exemplo, aspirina) po-

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dem agravar os sintomas, assim como bebidas alcolicas, caf e fumo; se isto ocorrer, eles devem
ser evitados. Quando a urticria for desencadeada
pela aspirina, deve ser investigada a sensibilidade
a DAINE e tartrazina (aditivo alimentar e corante
de drogas) (ver tambm Rinite Perene, descrita anteriormente). Os anti-histamnicos orais com efeito tranqilizante so usualmente benficos (por
exemplo, para adultos, hidroxizina, 25 a 50mg, 2
vezes ao dia; cipro-heptadina, 4 a 8mg a cada 4 a
8h; para crianas, hidroxizina 2mg/kg ao dia divididos a cada 6 a 8h e cipro-heptadina 0,25 a
0,5mg/kg ao dia, divididos a cada 8 a 12h). A doxepina, 25 a 50mg, 2 vezes ao dia, pode ser o agente
mais eficaz para alguns adultos. Com freqncia,
os bloqueadores H2 (como ranitidina 150mg, duas
vezes ao dia) so adicionados. Todas as medidas
razoveis devem ser tentadas antes da introduo
de glicocorticides, pois estes podem precisar ser
administrados indefinidamente.

Angioedema hereditrio
uma forma de angioedema transmitido como um
trao autossmico dominante e associado deficincia do inibidor srico do primeiro componente ativado do complemento.
Etiologia, sintomas e sinais
Em 85% dos casos, a deficincia devido
ausncia do inibidor de C1 esterase; em 15%,
disfuno do inibidor de C1 esterase. Uma possvel histria familiar a regra, com algumas
excees. O edema tipicamente unifocal, endurecido, mais doloroso do que pruriginoso e no
acompanhado por urticria. Em geral, as crises
so desencadeadas por traumas ou doenas virais, sendo agravadas por tenses emocionais.
Freqentemente, ocorre envolvimento do trato
gastrointestinal com nuseas, vmitos, clicas e
at mesmo sinais de obstruo intestinal. Esta
condio pode causar obstruo fatal das vias
areas superiores.
Diagnstico
O diagnstico pode ser estabelecido pela quantificao de C4, que est baixo mesmo no perodo
intercrise ou, mais especificamente, pela demonstrao da deficincia quantitativa do inibidor de C1
por meio de imunoensaio e teste funcional, se os
resultados do imunoensaio forem inesperadamente normais.
Uma forma adquirida de deficincia de inibidor
de C1 secundria a doenas neoplsicas, como linfoma, diferenciada por baixos nveis de C1 e por
nveis diminudos de C4.

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Profilaxia
Para a profilaxia a curto prazo de um paciente no tratado previamente (como antes de um procedimento dental, endoscopia ou cirurgia), 2U de
plasma fresco congelado podem ser administradas.
Apesar de, teoricamente, um substrato de complemento no plasma poder provocar um ataque, isto
no foi observado em pacientes sem sintomas. Recentemente, uma frao de inibidor de C1 esterase
parcialmente purificado de plasma acumulado mostrou ser seguro e eficaz para profilaxia, porm, no
est disponvel para uso geral. Se o tempo permitir, o paciente deve ser tratado por 3 a 5 dias com
um andrognio (ver adiante).
Para profilaxia a longo prazo, os andrognios
so eficazes. Um dos andrognios de efeito retardado
deve ser utilizado. O tratamento comea com estanozolol oral 2mg, trs vezes ao dia ou danazol 200mg,
trs vezes ao dia. O estanozolol menos oneroso.
Uma vez que se atinja o controle, a dosagem deve
ser reduzida o mximo possvel para baratear o custo e, nas mulheres, para minimizar os efeitos colaterais masculinizantes. Estas drogas no apenas so
eficazes, mas tambm comprovadamente elevam o
inibidor C1 esterase baixo e C4 at o normal.
Tratamento
O edema progride at que os componentes do
complemento sejam consumidos. Assim, as crises
agudas que apresentam risco de desencadearem
obstruo area devem ser tratadas imediatamente,
estabelecendo-se uma via area. O uso de plasma
fresco congelado controverso. A administrao de
adrenalina, um anti-histamnico e um glicocorticide
est indicada, embora no haja evidncias conclusivas de que estas drogas sejam eficazes.

Mastocitose
uma condio de etiologia desconhecida, caracterizada por acmulo excessivo de mastcitos em vrios rgos e tecidos corpreos.
Os mastcitos teciduais podem contribuir para
a defesa do hospedeiro por intermdio da liberao de potentes mediadores pr-formados (por
exemplo, histamina), a partir de seus grnulos e
pela gerao de mediadores neoformados (por
exemplo, leucotrienos), a partir de lipdeos de membrana. Os mastcitos presentes em tecidos normais
tambm so mediadores dos sintomas de reaes
alrgicas comuns, agindo atravs dos anticorpos IgE
ligados a seus receptores de superfcie especficos.
A mastocitose pode ocorrer sob trs formas:
mastocitoma (tumor cutneo benigno); urticria
pigmentosa (pequenas colees cutneas mltiplas
de mastcitos, que se desenvolvem como mculas

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e ppulas de cor salmo ou castanha, que produzem urticria quando traumatizadas e podem se
transformar em leses vesiculares ou at mesmo
bolhosas) e mastocitose sistmica (infiltrao de
mastcitos na pele, linfonodos, fgado, bao, trato
gastrointestinal e ossos).
Sintomas, sinais e diagnstico
Os pacientes com mastocitose sistmica apresentam artralgias, dores sseas e sintomas anafilactides.
Outros sintomas (aumento das secrees cida e
mucosa do estmago) so desencadeados pela estimulao dos receptores H2. Assim, a lcera pptica
e a diarria crnica constituem complicaes comuns. A quantidade de histamina determinada por
bipsias de tecidos pode estar extremamente alta,
proporcional ao aumento da concentrao de mastcitos. Na mastocitose sistmica, a excreo urinria de histamina e seus metablitos alta e a
histamina plasmtica pode estar elevada. Tambm
tm sido descritos nveis plasmticos aumentados
de triptase, heparina e prostaglandina D2.
Prognstico e tratamento
A mastocitose cutnea pode desenvolver-se
em crianas ou adultos. A mastocitomia solitria
pode involuir espontaneamente; a urticria
pigmentosa pode apresentar regresso completa
ou melhora substancial antes da adolescncia.
muito raro que estas condies progridam para a
mastocitose sistmica. Em geral, o nico tratamento necessrio o do prurido, com o uso de um
bloqueador H1 (ver Urticria e Angioedema, descritos anteriormente).
Os sintomas de mastocitose sistmica devem
ser tratados com bloqueadores H1 e H2. Uma vez
que se acredita que as prostaglandinas, em especial a prostaglandina D2, possam contribuir para
os sintomas relacionados aos mastcitos, a terapia com aspirina pode ser tentada cautelosamente; enquanto inibem a sntese das prostaglandinas,
a aspirina e drogas similares podem aumentar a
produo de leucotrienos. A cromolina 200mg, 4
vezes ao dia, VO (100mg, 4 vezes ao dia, para
crianas de 2 a 12 anos [no excedendo 40mg/kg
ao dia]), deve ser administrada, se os sintomas
no forem controlados. No existe qualquer tratamento eficaz disponvel para reduzir o nmero
de mastcitos teciduais.

Alergia fsica
uma condio na qual os sintomas e sinais alrgicos so produzidos pela exposio aos estmulos fsicos, por exemplo, frio, luz solar, calor
ou traumas leves.

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Etiologia
Na maioria das vezes, a causa fundamental
desconhecida. Em algumas ocasies, a fotossensibilidade pode ser induzida por drogas ou substncias de uso tpico, incluindo determinados cosmticos (ver Cap. 119 e DERMATITE DE CONTATO
no Cap. 111). Em alguns casos, a sensibilidade
ao frio e luz pode ser removida passivamente
com soros que contenham anticorpo IgE especfico, sugerindo um mecanismo imunolgico que
envolve uma protena cutnea fisicamente alterada, atuando como antgeno. Um mecanismo alternativo sugerido pelo achado recente de autoanticorpos IgG e IgM em alguns pacientes com
urticria do frio. O soro de alguns pacientes com
sintomas induzidos pelo frio contm crioglobulinas ou criofibriognio; estas protenas anormais podem estar associadas a uma grave doena
de fundo (por exemplo, neoplasias, doenas vasculares do colgeno, infeces crnicas). O frio
pode agravar asma ou rinite vasomotora, mas a
urticria do frio independente de qualquer outra tendncia alrgica conhecida.
A sensibilidade de cerca de metade dos casos
idiopticos estudados pode ser passivamente removida atravs do soro e parece ser mediada por
IgE. Comumente, a sensibilidade ao calor desencadeia urticria colinrgica, que tambm induzida nos mesmos pacientes por exerccios, tenses
emocionais ou qualquer estmulo que provoque
sudorese. A urticria colinrgica parece ser causada por rara sensibilidade acetilcolina.
Sintomas, sinais e diagnstico
O prurido e uma aparncia repugnante so as
queixas mais comuns. A sensibilidade ao frio manifesta-se usualmente por urticria e angioedema,
que se desenvolvem tipicamente aps exposio ao
frio e durante ou depois da natao. Em casos extremos, podem ocorrer broncospasmos e choque
mediado por histamina, resultando em afogamento. A luz solar pode desencadear urticria ou uma
erupo cutnea polimorfa mais crnica. A urticria
tambm decorreu de exposio a um estmulo
vibratrio persistente (familiar), aps exposio
gua (aquagnico) e como uma reao imediata ou
tardia presso (4 a 6h, ocasionalmente 24h). A
possibilidade de protoporfiria deve ser considerada (ver Cap. 14).
O dermografismo (reao papuloeritematosa vista
depois de escarificar ou pressionar firmemente, machucando a pele) geralmente idioptica mas, por
vezes, o primeiro sinal de uma reao de urticria a
drogas. As leses de pele na urticria colinrgica so
pequenas, altamente pruriginosas, pstulas discretas

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rodeadas por uma grande zona de eritema. Um teste


cutneo que utilize metacolina 1:5.000 pode reproduzir as leses, mas em apenas cerca de um tero dos
casos. O teste mais confivel provocar sintomas com
exerccio, usando vestimentas hermticas para promover transpirao.
Profilaxia e tratamento
O uso de drogas ou cosmticos deve ser reavaliado junto ao paciente, particularmente se houver
suspeita de fotossensibilidade. A proteo contra
estmulos fsicos torna-se necessria.
Para o prurido, deve ser administrado, VO, um
anti-histamnico com efeito sedativo (difenidramina, 50mg, 4 vezes ao dia; cipro-heptadina, 4 a 8mg,
4 vezes ao dia, o mais eficaz na urticria por frio).
A hidroxizina 25 a 100mg, 4 vezes ao dia, VO, a
medicao de escolha na urticria colinrgica; as
drogas anticolinrgicas so ineficazes quando utilizadas em doses tolerveis. A prednisona 30 a
40mg ao dia, VO, deve ser administrada nas erupes claras graves que no urticria, para encurtar
o curso clnico; a dose gradualmente reduzida
conforme a melhora do paciente.

DISTRBIOS COM
REAES DE
HIPERSENSIBILIDADE
TIPO II
Exemplos de leso celular na qual o anticorpo
reage com os componentes antignicos de uma clula incluem as anemias hemolticas positivas de
Coombs, prpura trombocitopnica induzida por
anticorpo, leucopenia, pnfigo, penfigide, sndrome de Goodpasture e anemia perniciosa. Estas
reaes ocorrem em pacientes que receberam
transfuses incompatveis na doena hemoltica
do recm-nascido e na trombocitopenia neonatal,
podendo tambm desempenhar um papel nas
doenas multissistmicas de hipersensibilidade
(por exemplo, LES). Para discusso dos efeitos
renais, ver Captulo 231.
O mecanismo da leso pode ser melhor exemplificado pelo efeito sobre as hemcias. Nas anemias
hemolticas, as hemcias so destrudas por hemlise intravascular ou pela fagocitose por macrfagos,
predominantemente no bao. Estudos in vitro evidenciaram que, na presena do sistema complemento, alguns anticorpos fixadores de complemento (por exemplo, os anticorpos de grupos sangneos anti-A e anti-B) causam hemlise rpida; outros (por exemplo, os anticorpos anti-LE)
causam lise celular lenta, enquanto outros no le-

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CAPTULO 148 DISTRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE / 1045

sam a clula diretamente, mas promovem sua aderncia a fagcitos e sua conseqente destruio
por eles. Ao contrrio, os anticorpos anti-Rh nas
hemcias no ativam o complemento, destruindo
as clulas predominantemente por fagocitose extravascular.
Exemplos nos quais o antgeno constitui um componente tecidual so rejeio de enxerto precocemente
aguda (hiperagudas) de um rim transplantado, devido presena de anticorpos contra o endotlio vascular e sndrome de Goodpasture, decorrente da reao
de um anticorpo com endotlio de membrana basal
glomerular e alveolar. Na sndrome de Goodpasture
experimental, o complemento constitui um mediador importante da leso, embora seu papel na rejeio aguda precoce de enxertos ainda no tenha sido
claramente determinado.
Exemplos de reaes devido ligao haptnica
com clulas ou tecidos incluem muitas das reaes
de hipersensibilidade a drogas (por exemplo, anemia hemoltica induzida pela penicilina ver HIPERSENSIBILIDADE A DROGAS, adiante).
As reaes de hipersensibilidade anti-receptores alteram a funo celular como resultado
da ligao do anticorpo aos receptores de membrana. Em muitas doenas (por exemplo, miastenia grave, mal de Graves, diabetes resistente
insulina), os anticorpos para receptores de
membrana celular tm sido descritos. Em modelos animais de miastenia grave, a produo
de anticorpos pela imunizao com receptor de
acetilcolina resulta em fadiga muscular e fraqueza tpicas observadas em humanos. Nos humanos, este anticorpo tambm demonstrado
no soro ou nas membranas musculares. Alm
disto, quando o soro ou a frao de IgG obtidos
de pacientes com miastenia grave so injetados
em primatas no humanos, uma sndrome
miastnica autolimitante produzida. Este anticorpo impede a ligao de acetilcolina endogenamente produzida ao seu receptor, prejudicando, conseqentemente, a ativao muscular.
Em alguns pacientes diabticos com resistncia
extrema insulina, tm sido detectados anticorpos para receptores de insulina, que impedem, desta forma, a ligao de insulina a seu
receptor. Em pacientes com mal de Graves foi
identificado um anticorpo para o receptor de
hormnio tireide-estimulante (TSH), que estimula o efeito do TSH no seu receptor, resultando em hipertireoidismo.
As reaes de citotoxicidade mediada por anticorpo ocorrem quando uma clula recoberta por
anticorpo lesionada por clulas exterminadoras.
Existem tcnicas disponveis para identificao
das subpopulaes de clulas B e T dos linfcitos

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1045

circulantes. H, tambm, uma subpopulao que


no expressa os marcadores de clulas B ou T;
estas so chamadas de clulas nulas, incluindo as
clulas exterminadoras e exterminadoras naturais.
As clulas exterminadoras ligam-se s clulas recobertas pela IgG atravs de seus receptores Fc e
podem destruir a clula-alvo. As clulas exterminadoras naturais no necessitam de anticorpos
recobrindo a clula para reconhecimento e podem
promover a lise de clulas tumorais, clulas infectadas por vrus e clulas fetais. Estes mecanismos foram demonstrados em modelos animais e
em estudos in vitro, embora seu papel na doena
humana no esteja estabelecido.
Diagnstico
Os testes que apoiam este mecanismo de leso imunolgica incluem a deteco de anticorpo ou complemento na clula ou em tecidos ou deteco, no
soro, de anticorpos para antgeno de superfcie celular, antgeno tecidual, receptor ou antgeno estranho
(exgeno). Embora o sistema complemento freqentemente seja necessrio para a leso celular do Tipo
II e possa ser detectado nas clulas ou no tecido, a
atividade hemoltica srica total do complemento no
est diminuda com tanta freqncia como ocorre nas
reaes de hipersensibilidade por imunocomplexos
(IC) (Tipo III; ver adiante).
Os testes diretos de antiglobulina (Coombs) e
anti-no--globulina detectam anticorpos e componentes do complemento nas hemcias, respectivamente. Estes testes utilizam anti-soro de coelho,
um para imunoglobulina (Ig) e o outro para complemento. Quando estes reagentes so misturados
s hemcias recobertas com imunoglobulina ou
complemento, ocorre uma reao de aglutinao.
Os anticorpos que foram eludos destas clulas apresentaram especificidade tanto para os antgenos de
grupos sangneos presentes nas hemcias, como
tambm foram capazes de fixar o complemento,
mostrando, assim, que eles so verdadeiros autoanticorpos e so responsveis pelo complemento
presente nos eritrcitos durante o teste direto da
no--globulina.
O teste indireto da antiglobulina detecta anticorpos circulantes especficos para antgenos de
hemcias. O soro do paciente incubado com hemcias do mesmo grupo sangneo (para impedir
falsos resultados devido incompatibilidade) e, a
seguir, o teste da antiglobulina realizado nestas
hemcias. A aglutinao confirma a presena de
anticorpos circulantes para eritrcitos.
Na anemia hemoltica induzida pela penicilina, o paciente apresenta um teste de Coombs
direto positivo enquanto est recenbendo a penicilina, embora apresente um teste de antiglobulina

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1046 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

indireto negativo utilizando hemcias do mesmo


grupo sangneo do paciente. O soro do paciente, entretanto, ir aglutinar hemcias, se elas forem recobertas por penicilina.
A microscopia de fluorescncia usada mais
freqentemente para detectar Ig ou complemento
nos tecidos (pela tcnica direta) e tambm pode
ser usada para determinar a especifidade de um
anticorpo circulante (pela tcnica indireta). Na
tcnica de imunofluorescncia direta, um anticorpo animal especfico para Ig ou complemento humanos marcado com um corante fluorescente (usualmente a fluorescena) e, ento, colocado sobre o tecido. Quando o tecido examinado em microscpio de fluorescncia, uma
colorao fluorescente tpica (verde para fluorescena) indica a presena de imunoglobulina ou
complemento humanos no tecido. A imunofluorescncia direta tambm pode ser usada para
detectar outras protenas sricas, componentes
teciduais ou antgenos exgenos, enquanto os
anticorpos animais especficos para eles puderem ser produzidos. A tcnica, em si, no indica um antgeno especfico celular, a menos que
o anticorpo possa ser eludo do tecido e sua
especificidade para antgenos teciduais possa
ser determinada.
Na sndrome de Goodpasture, o padro de imunofluorescncia visto como uma imunofluorescncia linear na membrana basal de rim e pulmo. Quando o anticorpo eludo do rim de um
paciente com sndrome de Goodpasture e estratificado sobre um rim ou pulmo normais, ele se liga
membrana basal e produz o mesmo padro de
fluorescncia linear obtido quando testado com um
anticorpo marcadao com fluorescena para a -globulina humana (imunofluorescncia indireta).
No pnfigo, a tcnica de imunofluorescncia direta revela anticorpo para um antgeno no cimento
intercelular da camada de clulas espinhosas; no
penfigide, para um antgeno da membrana basal.
Em ambas as doenas, o anticorpo srico pode ser
detectado pela tcnica de imunofluorescncia indireta. Esta tcnica de imunofluorescncia utilizada
para detectar anticorpos circulantes especficos para
tecidos em muitas outras patologias; por exemplo,
anticorpos antitireide em tireoidite e anticorpos
antinucleares e anticitoplasmticos em LES.
Os testes anti-receptores para detectar anticorpos para receptores de acetilcolina esto disponveis comercialmente, mas os testes para os
receptores de insulina e tireide no esto. No
existem situaes clnicas nas quais o teste de
citotoxicidade dependente de anticorpos seja
necessrio. Ver tambm DISTRBIOS AUTO-IMUNES, adiante.

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1046

DISTRBIOS COM
REAES DE
HIPERSENSIBILIDADE
TIPO III
As condies clnicas nas quais os imunocomplexos (IC) parecem desempenhar algum papel
so a doena do soro devido a antgeno do soro,
de drogas ou hepatite viral; LES; AR; poliarterite;
crioglobulinemia; pneumonites de hipersensibilidade; aspergilose broncopulmonar; glomerulonefrite aguda; a glomerulonefrite membranoproliferativa crnica e as doenas renais associadas
(ver Cap. 231). Acredita-se que na aspergilose
broncopulmonar, na doena do soro induzida por
soro ou drogas e em algumas formas de doena
renal, uma reao mediada por IgE possa preceder a reao do Tipo III.
Os modelos animais padro das reaes do Tipo
III so a reao de Arthus local e a doena do soro
experimental. Na reao de Arthus (tipicamente
uma reao cutnea local), os animais so primeiramente hiperimunizados para a induo da sntese de grandes quantidades de anticorpos IgG circulantes e, ento, recebem uma pequena quantidade
de antgeno por via intradrmica. O antgeno se
precipita com a IgG em excesso e ativa o sistema
complemento; desta forma, uma leso altamente
inflamatria, edematosa e dolorosa aparece rapidamente (em torno de 4 a 6h) e pode progredir para
abscesso estril contendo muitas clulas polimorfonucleares e para necrose tecidual. Microscopicamente, pode-se observar de vasculite necrosante
com ocluso do lmen arteriolar. A reao no
precedida por um perodo de latncia, uma vez que
o anticorpo j esta presente.
Na doena do soro experimental, uma grande quantidade do antgeno injetada em animal
no imunizado. Aps um perodo de latncia, o
anticorpo produzido; quando o anticorpo alcana um nvel crtico (10 a 14 dias, no homem),
so formados complexos antgeno-anticorpo que
se depositam em vasos endoteliais, onde produzem leso vascular disseminada e caracterizada
pela presena de leuccitos polimorfonucleares.
Quando ocorre vasculite, pode-se detectar queda nos nveis de complemento srico e antgeno,
anticorpo e complemento podem ser observados
nas reas de vasculite. No entanto, os complexos antgeno-anticorpo no podem induzir leso
por si mesmos, sendo necessrio que haja permeabilidade vascular aumentada, tal como ocorre nas reaes mediadas por IgE (Tipo I) e quando o complemento ativado para intensificar a
deposio vascular do IC.

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CAPTULO 148 DISTRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE / 1047

Diagnstico
Pode-se suspeitar de reaes de Tipo III em
humanos quando ocorre vasculite. Na poliarterite, a presena de vasculite a nica evidncia clnica para sustentar um papel para o
IC. Evidncias adicionais podem ser obtidas
pelos testes de imunofluorescncia direta (conforme descrio anterior), que podem indicar
antgeno, imunoglobulina (Ig) e complemento
na rea de vasculite.
Nos estudos experimentais, quando os glomrulos animais so corados para a pesquisa de Ig e
complemento, a microscopia de fluorescncia revela um depsito granular grosseiro (salincias
encrespadas), ao longo da membrana basal. Uma
distribuio similar pode ser observada nas doenas renais humanas do Tipo III (ver Cap. 231).
A microscopia eletrnica tambm pode ser utilizada para detectar depsitos eletrodensos (similares queles observados na doena do soro experimental), que se acredita serem complexos antgeno-anticorpo. Raramente, ambos, antgeno e anticorpo, podem ser observados nos tecidos inflamados pela tcnica de imunofluorescncia isto
foi demonstrado na doena renal do LES e nas
leses vasculticas da doena do soro associada
aos antgenos da hepatite.
Evidncias adicionais sugerindo a participao de reaes Tipo III so obtidas pela demonstrao de anticorpos circulantes para os
antgenos, tais como soro de cavalo, antgenos
da hepatite, DNA, IgG alterada (fator reumatide) e alguns bolores. No LES, por exemplo,
durante exacerbaes da doena renal, ocorre
um aumento dos anticorpos para o DNA nativo
de dupla hlice e queda nos nveis do complemento srico. Se o antgeno for desconhecido,
os nveis de complemento total srico e dos
componentes iniciais (C1, C4 ou C2) podem
ser testados; nvel diminudo indica ativao
do complemento pela via clssica e, portanto,
uma reao do Tipo III.
Na aspergilose pulmonar alrgica, um teste cutneo intradrmico com antgenos Aspergillus pode
causar uma reao papuloeritematosa mediada por
IgE, seguida por reao similar de Arthus.
At recentemente, o IC era detectado no soro
pela crioprecipitao (utilizando a propriedade, de
alguns complexos, de precipitarem em baixas temperaturas). Os imunocomplexos solveis tambm
podiam ser detectados por meio de equipamentos
sofisticados por ultracentrifugao analtica e centrifugao por gradiente de densidade de sacarose.
Atualmente, diversos testes que detectam os IC circulantes so usados com base na capacidade dos
complexos de reagir com os componentes do com-

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1047

plemento (por exemplo, ensaios de ligao do C1q)


e na capacidade dos complexos de inibir a reao
entre o fator reumatide monoclonal e a IgG. Ensaios como o de clulas Raji so baseados na interao dos IC que contm componentes do complemento com receptores celulares (por exemplo, um receptor para C3 na clula Raji). Embora outros mtodos estejam disponveis, tais testes so os mais
comumente empregados. No existe um mtodo
nico que detecte todos os tipos de IC e seu uso na
prtica mdica limita-se ao acompanhamento da atividade de determinadas doenas.

DISTRBIOS AUTO-IMUNES
So distrbios nos quais o sistema imune produz
auto-anticorpos especficos para um antgeno
endgeno, com conseqente leso tecidual.
Sero abordados, a seguir, os mecanismos
imunopatognicos implicados nas doenas autoimunes (ver tambm TABELA 148.4). Os aspectos
clnicos de cada distrbio especfico so apresentados em outros locais deste MANUAL.
Desenvolvimento da resposta
auto-imune
Embora os detalhes precisos da resposta autoimune no estejam completamente compreendidos,
o resultado da estimulao antignica, seja ele a
formao de anticorpos, a ativao de clulas T ou
a tolerncia, parece depender dos mesmos fatores,
tanto com auto-antgeno como com antgeno exgeno. So reconhecidos cinco mecanismos possveis para o desenvolvimento de uma resposta imune a auto-antgenos:
1. Antgenos seqestrados ou ocultos (por exemplo, substncias intracelulares) podem no ser reconhecidos como prprios; se liberados na circulao, podem induzir uma resposta imune. Isto
ocorre na oftalmia simptica com a liberao traumtica de um antgeno normalmente seqestrado
dentro do olho. O auto-anticorpo, isoladamente, no
pode produzir a doena, uma vez que ele no pode
se combinar com o antgeno seqestrado. Por exemplo, os anticorpos contra antgenos do esperma e do
msculo cardaco so bloqueados, respectivamente,
pela membrana basal dos tbulos seminferos e pela
membrana da clula miocrdica. As clulas T imunologicamente ativas podem no estar sujeitas a tais
restries e provocariam leso mais efetivamente.
2. Os antgenos prprios podem se tornar
imunognicos em decorrncia de alteraes qumicas, fsicas ou biolgicas. Certos agentes qumicos
ligam-se a protenas corpreas, tornando-as imunognicas (como na dermatite de contato). As drogas

02/02/01, 15:35

1048 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

podem provocar diversas reaes auto-imunes (ver


HIPERSENSIBILIDADE A DROGAS, adiante). A fotossensibilidade exemplifica auto-alergia fisicamente
induzida: a luz ultravioleta altera a protena da pele
contra a qual o paciente se torna alrgico. Antgenos biologicamente alterados so descritos no camundongo da Nova Zelndia, que desenvolve uma
doena auto-imune similar ao LES quando persistentemente infectado por um vrus do RNA, que
reconhecidamente se combina com tecidos do hospedeiro, alterando-os o suficiente para induzir a formao de anticorpos.
3. Antgenos estranhos podem induzir uma resposta imune que apresenta reao cruzada com
antgenos prprios normais; por exemplo, a reao cruzada que ocorre entre a protena M estreptoccica e o msculo cardaco humano.
4. A produo de auto-anticorpos pode ser conseqente a uma alterao mutacional em clulas
imunocompetentes. Isto pode explicar os auto-anticorpos monoclonais encontrados, ocasionalmente, em pacientes com linfoma.
5. Fenmenos auto-imunes podem ser epifenmenos e, a patognese primria, o resultado de uma
resposta imune a um antgeno oculto (por exemplo, um vrus).
provvel que a reao auto-imune normalmente esteja mantida sob controle pela ao de uma
populao de clulas T supressoras especficas.
Qualquer um dos processos descritos anteriormente poderia induzir ou estar associado a defeitos das
clulas T supressoras. Uma perturbao na regulao da atividade de anticorpo por anticorpos
antiidiotipos (anticorpos especficos para os pontos de combinao do antgeno de outro anticorpo)
pode desempenhar algum papel.
Os papis de outros mecanismos complexos experimentalmente demonstrveis necessitam de
maiores esclarecimentos. Por exemplo, os adjuvantes no antignicos (por exemplo, alume, endotoxinas bacterianas) aumentam a antigenicidade de
outras substncias. O adjuvante completo de Freund,
uma emulso do antgeno em leo mineral com micobactrias inativas pelo calor, geralmente necessrio para provocar auto-imunidade em animais de
experimentao.
Os fatores genticos tambm desempenham um
papel. Freqentemente, os familiares de pacientes
com doenas auto-imunes apresentam alta incidncia dos mesmos tipos de auto-anticorpos, assim como tambm a incidncia de doenas autoimunes maior em gmeos idnticos do que em
gmeos fraternos. As mulheres so acometidas com
maior freqncia do que os homens. A contribuio gentica parece atuar como um fator de predis-

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1048

posio. Em uma populao predisposta, numerosos fatores ambientais poderiam provocar a doena; por exemplo, no LES, estes fatores podem estar
representados por infeco viral latente, drogas ou
leses teciduais como as que ocorrem com exposio luz ultravioleta. Esta situao seria anloga
ao desenvolvimento da anemia hemoltica como
conseqncia dos fatores ambientais em pessoas
com deficincia de G6PD (ver Cap. 127), uma anormalidade bioqumica determinada geneticamente
e predisponente.
Patognese
Na maioria das vezes, os mecanismos patognicos das reaes auto-imunes so melhor compreendidos do que o modo de formao dos autoanticorpos. Em algumas anemias hemolticas auto-imunes, as hemcias ficam recobertas por autoanticorpos citotxicos (Tipo II); o sistema complemento responde a estas clulas recobertas por
anticorpos exatamente como faz com partculas
estranhas recobertas e a interao do complemento com o anticorpo conectado ao antgeno
de superfcie da clula leva citlise e fagocitose das hemcias.
A leso renal auto-imune pode ocorrer como
resultado de uma reao mediada por anticorpos
(Tipo II) ou por IC (Tipo III). A reao mediada
por anticorpo ocorre na sndrome de Goodpasture,
na qual a doena renal e pulmonar esto associadas presena de um anticorpo antimembrana basal (ver Cap. 77). O melhor exemplo conhecido de
leso auto-imune associada a complexos antgenoanticorpo solveis (IC) a nefrite associada ao LES
(ver LPUS ERITEMATOSO SISTMICO no Cap. 50
e adiante). Outro exemplo uma forma de glomerunolefrite membranosa que est associada a um
imunocomplexo que contm antgenos do tbulo
renal. Embora no provado, a glomerulonefrite
ps-estreptoccica poderia ser decorrente, em
parte, s reaes cruzadas de anticorpos induzidas por estreptococos.
Uma grande variedade de auto-anticorpos formada no LES e em outras doenas auto-imunes sistmicas (ao contrrio do que ocorre nas doenas especficas de rgos). Os anticorpos contra os elementos figurados no sangue so responsveis pela anemia hemoltica auto-imune (ver Cap. 127), trombocitopenia e, possivelmente, leucopenia; os anticorpos
anticoagulantes podem causar problemas de coagulao desordenada. Os anticorpos para material nuclear resultam na deposio de IC, no somente nos
glomrulos, mas tambm nos tecidos vasculares e
na pele, na juno derme-epiderme. A deposio
sinovial de complexos constitudos por IgG agregada-fator reumatide-complemento ocorre na AR.

02/02/01, 15:35

CAPTULO 148 DISTRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE / 1049

TABELA 148.4 DISTRBIOS AUTO-IMUNES PRESUMVEIS


Probabilidade

Altamente provvel

Distrbio

Tireoidite de Hashimoto
LES
Sndrome de Goodpasture
Pnfigo
Auto-imunidade do receptor
Doena de Graves
Miastenia grave
Resistncia insulina
Anemia hemoltica auto-imune
Prpura trombocitopnica auto-imune

Provvel

AR
Escleroderma com anticorpos
anticolgeno
Doena do tecido conjuntivo misto
Polimiosite
Anemia perniciosa
Doena de Addison idioptica
Infertilidade (alguns casos)
Glomerulonefrite
Penfigide bolhoso
Sndrome de Sjgren
Diabetes melito (alguns)

Possvel

Resistncia droga adrenrgica (algumas


com asma ou fibrose cstica)
Hepatite ativa crnica
Cirrose biliar primria
Outras insuficincias glandulares
endcrinas
Vitiligo
Vasculite
Ps-infarto do miocrdio, sndrome de
cardiotomia

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1049

Mecanismo ou evidncia

Citotoxicidade tireidea humoral e mediada


por clulas
Imunocomplexos generalizados localmente
e circulantes
Anticorpo de membrana antibase
Anticorpo acantoltico epidrmico
Anticorpo receptor de TSH (estimulador)
Anticorpo receptor de acetilcolina
Anticorpo receptor de insulina
Fagocitose de hemcias sensibilizadas por
anticorpos
Fagocitose de plaquetas sensibilizadas por
anticorpos
Imunocomplexos nas articulaes
Anticorpos nucleolares e outros nucleares
Anticorpos para antgeno nuclear extravel
(ribonucleoprotena)
AAN no-histona
Clula antiparietal, microssomos e anticorpos de fator intrnseco
Citotoxicidade adrenal humoral e (?) mediada por clulas
Anticorpos antiespermatozides
Anticorpo de membrana de base glomerular
ou imunocomplexos
IgG e complemento na membrana basal
Anticorpos teciduais mltiplos, um anticorpo especfico no-histona anti-SS-B
Anticorpos da clula da ilhota humoral e
mediados por clulas
Anticorpo do receptor -adrenrgico
Anticorpo de msculo liso
Anticorpo mitocondrial
Anticorpos teciduais especficos em alguns
casos
Anticorpo para melancito
Ig e complemento nas paredes dos vasos,
componente srico baixo, em alguns casos
Anticorpo miocrdico
Continua

02/02/01, 15:35

1050 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

TABELA 148.4 DISTRBIOS AUTO-IMUNES PRESUMVEIS


Probabilidade

Distrbio

Mecanismo ou evidncia

Urticria, dermatite atpica, asma (alguns


casos)
Muitos outros distrbios inflamatrios,
granulomatosos, degenerativos e
atrficos

Anticorpos IgG e IgM para IgE


Nenhuma explicao alternativa razovel

AAN = anticorpo antinuclear; Ig = imunoglobulina; TSH = hormnio tireide-estimulante.

O fator reumatide , usualmente, uma IgM (s


vezes, IgG ou IgA) com especificidade para um receptor da regio constante da cadeia pesada da IgG
autloga. Os complexos IgG-fator reumatide-complemento tambm podem ser encontrados no interior de neutrfilos, onde podem provocar a liberao de enzimas lisossmicas que contribuem para
a reao inflamatria articular. Muitos plasmcitos esto presentes no interior da articulao e podem sintetizar anticorpos anti-IgG. As clulas T e
linfocinas tambm so encontradas nas articulaes
reumatides e podem contribuir para o processo inflamatrio. O processo que deflagra os episdios
imunolgicos desconhecido; pode ser uma infeco bacteriana ou viral. No LES, o baixo nvel do
complemento srico reflete a ocorrncia de reaes
imunolgicas disseminadas; na AR, ao contrrio, o
complemento srico normal, embora esteja reduzido no espao intra-sinovial.
Na anemia perniciosa, auto-anticorpos capazes
de neutralizar o fator intrnseco so encontrados no
lmen do trato GI. Auto-anticorpos contra fraes
microssomais das clulas da mucosa gstrica so ainda
mais freqentes. Est postulado que um ataque autoimune mediado por clulas contra as clulas parietais
resulta na gastrite atrfica que, por sua vez, reduz a
produo do fator intrnseco mas ainda permite a absoro de vitamina B12 o suficiente para prevenir a anemia megaloblstica. Se ocorresse tambm a formao de auto-anticorpos contra o fator intrnseco no
lmen GI, entretanto, cessaria a absoro de vitamina B12 e poderia desenvolver a anemia perniciosa.
A tireoidite de Hashimoto est associada a
auto-anticorpos para tireoglobulina, os microssomas das clulas epiteliais da tireide, um antgeno de superfcie da clula tireidea e um segundo
antgeno colide. A leso tecidual e o eventual
mixedema podem ser mediados pela citotoxicidade
do anticorpo microssomal e pela atividade de
clulas T especificamente sensibilizadas. Ttulos baixos de anticorpos tambm so encontrados em pacientes com mixedema primrio, sugerindo que este o resultado final de uma tireide auto-imune no reconhecida. Uma reao

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1050

auto-imune tambm est envolvida na tireotoxicose (doena de Graves) e cerca de 10% dos
pacientes eventualmente desenvolvem mixedema espontaneamente; um nmero maior desenvolve mixedema aps terapia ablativa. Outros
anticorpos caractersticos da doena de Graves
so denominados anticorpos estimuladores da
tireide. Eles reagem com os receptores para o
hormnio tireide-estimulante (TSH) na glndula e possuem o mesmo efeito que o TSH na
funo da clula tireidea.

DISTRBIOS COM
REAES DE
HIPERSENSIBILIDADE
TIPO IV
Algumas condies clnicas nas quais as reaes
do Tipo IV so consideradas importantes: dermatite de contato, pneumonite por hipersensibilidade,
rejeio de enxerto, granulomas devido a microrganismos intracelulares, algumas formas de sensibilidade a drogas, tireoidite e encefalomielite aps
vacinao anti-rbica. A evidncia para as duas ltimas baseia-se em modelos experimentais e na
doena humana na presena de linfcitos no exsudato inflamatrio da tireide e crebro.
Diagnstico
Pode-se suspeitar de uma reao do Tipo IV
quando uma reao inflamatria for caracterizada
histologicamente por linfcitos perivasculares e macrfagos. Os testes cutneos de hipersensibilidade
tardia (ver discusso de Testes para Deficincia de
Clulas T no Cap. 147) e os testes de contato (patch
tests) so os mtodos mais facilmente disponveis
para testar a hipersensibilidade tardia.
Para evitar a exacerbao da dermatite de contato, os testes de contato so realizados aps esta
ter sido amenizada. O alrgeno suspeito (em concentraes apropriadas) aplicado pele, sob uma
compressa adesiva no absorvente e deixado por

02/02/01, 15:35

CAPTULO 148 DISTRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE / 1051

48h. Se precocemente ocorrerem ardor ou prurido,


a compressa removida. Um teste positivo consiste de eritema com alguma indurao e, ocasionalmente, formao de vesculas. Pelo fato de algumas reaes no ocorrerem at a remoo das compressas, os locais do teste devem ser reexaminados
aps 72 e 96h.

HIPERSENSIBILIDADE A DROGAS
As erupes por drogas so discutidas no Captulo 118. Aqui so discutidas outras reaes de
hipersensibilidade que podem ocorrer aps administrao por via oral ou parenteral. A dermatite de contato, uma reao de hipersensibilidade celular (tardia Tipo IV) decorrente do uso
tpico de drogas, discutida no Captulo 111; as
reaes a drogas causadas por mecanismos no
imunolgicos esto discutidas no Captulo 302. Para
reaes alrgicas a componentes do sangue do doador, ver REAES ALRGICAS no Captulo 129.
Antes de se atribuir uma determinada reao s
drogas, deve-se analisar se o uso de placebos tambm pode causar uma grande variedade de sintomas e at sinais objetivos, como as erupes cutneas. No obstante, as reaes a drogas constituem
um problema mdico primordial. A literatura referente a drogas especficas deve ser consultada quanto s reaes adversas mais provveis.
No caso de superdosagem de drogas, os efeitos txicos correlacionam-se diretamente quantidade total da droga introduzida no microrganismo
e podem ocorrer em qualquer paciente se a dose
for suficientemente grande. A superdosagem absoluta resulta de erro na quantidade ou freqncia das
doses individuais. A superdosagem relativa pode
ser observada em indivduos que, devido a doena
heptica ou renal, no metabolizam ou excretam
as drogas de modo normal.
Na intolerncia a drogas, as reaes adversas
surgem aps a primeira administrao da medicao.
Ela pode ser a mesma reao txica normalmente
observada com dosagens mais altas ou pode ser manifestao exagerada de um efeito colateral normal
leve (por exemplo, a sedao causada pelos anti-histamnicos). A idiossincrasia uma condio na qual
a reao adversa na primeira administrao da droga
condio farmacologicamente inesperada e nica.
As reaes decorrentes de deficincias enzimticas
geneticamente determinadas esto sendo identificadas em nmeros crescentes (por exemplo, anemia hemoltica, que se desenvolve em pacientes com deficincia de G6PD durante o tratamento com diversas
drogas; apnia pela succinilcolina; neuropatia perifrica pela isoniazida: (ver tambm REAES MEDICAMENTOSAS ADVERSAS no Cap. 302).

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1051

A maioria das reaes txicas e idiossincrsicas diferem bastante das reaes alrgicas, com
poucas excees. As reaes txicas ou idiossincrsicas devido a drogas com liberao direta de
histamina (por exemplo, meios de contraste radiolgicos, opiceos, pentamidina, polimixina B) podem apresentar-se sob a forma de urticria ou, mesmo, de uma reao anafilactide. A anemia hemoltica pode ser alrgica (por exemplo, devido a penicilina) ou resultante de deficincia de G6PD. A
febre causada por drogas pode ser alrgica, txica,
(por exemplo, devido a anfetaminas, tranilcipromina) ou mesmo farmacolgica (por exemplo, etiocolanolona).
Caractersticas das reaes alrgicas s drogas Uma reao mediada por IgE ocorre somente aps exposio do paciente droga (no necessariamente para terapia) por uma ou mais vezes, sem
incidente. Uma vez desenvolvida a hipersensibilidade, a reao pode ser produzida por quantidades
bem abaixo da dosagem teraputica e, usualmente,
abaixo dos nveis que desencadeiam reaes idiossincrsicas. Os aspectos clnicos so restritos quanto s suas manifestaes. As erupes cutneas (particularmente a urticria), sndrome semelhante
doena do soro, febre inesperada, anafilaxia e infiltrados pulmonares eosinoflicos que aparecem durante a terapia com drogas so, normalmente, decorrentes de hipersensibilidade; alguns casos de anemia, trombocitopenia ou agranulocitose tambm
podem constituir uma resposta de hipersensibilidade a drogas. Raramente, pode-se desenvolver uma
vasculite aps repetida exposio a uma droga (por
exemplo, sulfonamidas, iodetos e penicilina) e nefrite
intersticial (por exemplo, meticilina) e a leso heptica (por exemplo, halotano) foram relatadas em circunstncias compatveis com o desenvolvimento de
uma hipersensibilidade especfica.
O exemplo mais srio de hipersensibilidade a drogas a anafilaxia. Entretanto, a reao a drogas mais
comum, de longe, a erupo morbiliforme, novamente de etiologia desconhecida. As reaes de febre e urticria tambm so conseqncias relativamente comuns de alergia a drogas. Quando o soro
de animais foi utilizado para terapia, a doena do
soro foi uma complicao, mas hoje o soro animal
raramente utilizado. Uma sndrome semelhante
doena do soro, de etiologia desconhecida, sem nveis altos de anticorpo IgG circulante, porm usualmente associada aos anticorpos IgE, pode ocorrer,
especialmente com drogas como penicilina.
Mecanismos de
hipersensibilidade a drogas
As drogas constitudas por protenas e cadeias
polipeptdicas extensas podem estimular a produ-

02/02/01, 15:35

1052 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

o especfica de anticorpos pela ao direta de mecanismos imunolgicos. Talvez a menor molcula


potencialmente antignica seja o glucagon, com
peso molecular de aproximadamente 3.500. A
maioria das molculas constituintes das drogas
muito menor e no pode agir isoladamente como
antgenos. Entretanto, como haptenos, algumas
delas ligam-se covalentemente a protenas, sendo
que o conjugado resultante estimula a produo
especfica de anticorpos para a droga. Esta droga,
ou um de seus metablitos, deve reagir quimicamente com a protena. A ligao habitual com protenas sricas, comum a muitas drogas, muito
mais fraca e de fora insuficiente para deflagrar a
antigenicidade.
A reao imunolgica especfica foi determinada somente para a benzilpenicilina. Esta droga no
se liga de modo suficientemente forte a tecidos ou
protenas sricas para formar um complexo antignico, mas seu principal produto de degradao, o
cido benzilpenicilnico, pode se combinar com
protenas teciduais para formar o benzilpeniciloil
(BPO), o principal determinante antignico da penicilina. Diversos determinantes antignicos menores so formados em quantidades relativamente
pequenas, por meio de mecanismos ainda no bem
definidos. As reaes de hipersensibilidade (I, II, III,
IV) mais comumente envolvem o determinante
BPO. Os anticorpos IgE para os determinantes
menores podem ser responsveis, em alguns pacientes, pela anafilaxia e pela urticria. Foram encontrados anticorpos IgG para os determinantes
maiores, mas no para os menores. Acredita-se que
estes atuem como anticorpos bloqueadores para
BPO, modificando, ou at mesmo prevenindo, uma
reao ao BPO, enquanto a ausncia de anticorpos
bloqueadores de IgG para os determinantes menores pode explicar a capacidade destes determinantes
de induzir anafilaxia.
Todas as penicilinas semi-sintticas (por exemplo, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina) atuam
potencialmente em reao cruzada com a penicilina, de forma que os pacientes sensveis penicilina
freqentemente reagem a elas da mesma maneira.
As reaes cruzadas ocorrem com as cefalosporinas, em grau menor. O tratamento com uma cefalosporina deve ser iniciado com grande cuidado se
o paciente tiver uma histria de grave reao (por
exemplo, anafilaxia) penicilina.
As reaes a drogas do tipo hematolgico e
mediadas por anticorpos (Tipo II, citotxicas)
podem se desenvolver por qualquer um dos trs
mecanismos: na anemia induzida pela penicilina, o anticorpo reage com o hapteno que est
firmemente ligado membrana da hemcia, produzindo aglutinao e aumentando a destruio

Merck_12.p65=

1052

de hemcias. Na trombocitopenia induzida pelo


estibofeno e pela quinidina (ver tambm TROMBOCITOPENIA no Cap. 133), a droga forma um
complexo solvel com seu anticorpo especfico.
A seguir, o complexo reage com as plaquetas
que esto nas proximidades (as clulas-alvo denominadas transeuntes inocentes) e ativa o
complemento, que permanece sozinho na membrana da plaqueta e induz a lise celular. Em outras anemias hemolticas, a droga (por exemplo,
metildopa) parece alterar quimicamente a superfcie da hemcia expondo, deste modo, um antgeno que induz e ento reage com um auto-anticorpo, geralmente de especificidade Rh.
Diagnstico
As reaes txico-idiossincrsicas e as reaes
anafilticas so suficientemente peculiares em tipo
ou no perodo, de forma que as drogas implicadas
so, em geral, facilmente identificadas. As reaes do tipo doena do soro so comumente devido penicilina embora, em algumas ocasies, as
sulfonamidas, a hidralazina, as sulfonilurias ou
os tiazdicos sejam responsveis. A fotossensibilizao caracterstica da clorpromazina, de certos
anti-spticos presentes em sabes, sulfonamidas,
psoralenos, demeclociclina e griseofulvina. Todas
as drogas, com exceo daquelas consideradas absolutamente indispensveis, devem ser suspensas.
Quando houver suspeita de febre induzida por drogas, a medicao mais provvel suspensa (por
exemplo, alopurinol, penicilina, isoniazida, sulfonamidas, barbitricos e quinidina). A reduo da
febre dentro de 48h sugere intensamente aquela
droga. Se a febre estiver acompanhada por granulocitopenia, toxicidade por droga mais provvel
que alergia e muito mais grave (ver Cap. 135).
As reaes pulmonares alrgicas a drogas
geralmente so infiltrativas, com eosinofilia e podem ser produzidas por sais de ouro, penicilina e
sulfonamidas, entre outras. A nitrofurantona a
causa mais comum de uma reao infiltrativa aguda. Esta provavelmente alrgica, embora em geral no seja eosinoflica.
As reaes hepticas podem ser primariamente colestticas (as fenotiazinas e o estolato de eritromicina esto mais comumente envolvidos) ou
hepatocelulares (alopurinol, hidantonas, sais de
ouro, isoniazida, sulfonamidas, cido valprico e
muitas outras). A nefrite intersticial constitui uma
reao renal alrgica usual, mais comum
meticilina; outros antimicrobianos e a cimetidina
tambm foram implicados.
Uma sndrome semelhante ao LES pode ser
produzida por diversas drogas, sendo as mais comuns hidralazina e procainamida. Esta sndrome

02/02/01, 15:35

CAPTULO 148 DISTRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE / 1053

est associada a um teste positivo para anticorpos


antinucleares e relativamente benigna, poupando
os rins e o sistema nervoso central. A penicilina
pode produzir o LES e outras donas auto-imunes,
mais notavelmente a miastenia grave.
O diagnstico de qualquer reao de hipersensibilidade droga pode ser confirmado por um teste
de provocao, isto , pela readministrao da droga; entretanto, a reproduo de uma reao alrgica para confirm-la pode ser arriscada e raramente
indicada.
Os testes laboratoriais existentes para a hipersensibilidade especfica a drogas (por exemplo,
RAST, liberao de histamina, desgranulao de
basfilos ou mastcitos, transformao blstica de
linfcitos) no so confiveis ou ainda esto sendo
empregados em carter experimental. Os testes disponveis para as reaes hematolgicas desencadeadas por drogas so uma exceo (ver Diagnstico em DISTRBIOS COM REAES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO II, anteriormente). Para tratamento por dessensibilizao, ver adiante.
Os testes cutneos para a hipersensibilidade
do tipo imediato (mediada pela IgE) so muito
teis para o diagnstico das reaes a penicilina,
enzimas, soros xenognicos e algumas vacinas e
hormnios polipeptdicos, embora no sejam confiveis para a maioria das drogas. Um conjugado
BPO-polilisina est disponvel para o teste cutneo. Os determinantes menores no foram aprovados, pela FDA, como reagentes de testes cutneos para alergia penicilina. Felizmente, a maioria dos pacientes sensveis mistura do determinante menor iro reagir com um dos reagentes, a
penicilina G, que pode ser utilizada para teste cutneo em concentrao de 1.000U/mL. O teste
cutneo realizado, a primeira vez, por uma tcnica de puno. Se um paciente possuir uma histria de reao de erupo grave, os reagentes devem ser diludos 100 vezes para o teste inicial.
Os testes de puno negativos podem ser seguidos de teste intradrmico. Se os testes cutneos
forem positivos, o paciente corre o risco de reao anafiltica, se tratado com penicilina. Os testes cutneos negativos minimizam, mas no excluem, o risco de uma reao sria. Apesar de no
haver evidncia, em humanos, de que o teste cutneo de penicilina alguma vez induziu de novo a
sensibilidade, prudente, na maioria dos casos,
testar o paciente para excluir a alergia penicilina imediatamente antes de se comear a terapia
essencial com essa droga. Uma vez que, detectem
apenas reaes mediadas por IgE, os testes cutneos no predizem a ocorrncia de erupes
morbiliformes ou anemia hemoltica. No caso do
soro xenognico, um paciente que no for atpico

Merck_12.p65=

1053

e no recebeu soro de cavalo anteriormente, primeiro deve fazer um teste de puno numa diluio de 1:10; se for negativo, 0,02mL de uma diluio 1:1.000 injetado intracutaneamente. Se o
paciente for sensvel, desenvolver-se- uma ppula
> 0,5cm de dimetro em 15min. Todos os pacientes que podem ter recebido soro anteriormente
(com ou sem reao) e aqueles com histria de
suspeita de alergia devem ser testados primeiro
com uma diluio de 1:1.000. O resultado do teste cutneo negativo exclui a possibilidade de
anafilaxia (reao mediada por IgE), mas no prediz a incidncia de subseqente doena do soro.
Tratamento
usualmente necessrio cessar o tratamento
com a droga ofensora se a reao parecer alrgica, em contraste com reaes txicas, nas quais a
dose freqentemente pode ser reduzida e ainda ser
eficaz, sem causar reao. A maioria das reaes
alrgicas se resolve alguns dias aps a droga ser
interrompida. O tratamento usualmente pode ser
limitado ao controle da dor ou do prurido. As
artralgias da doena do soro geralmente podem
ser controladas com aspirina ou DAINE. Algumas
condies, como febre induzida por drogas, erupes cutneas no pruriginosas ou reaes sistmicas orgnicas leves no necessitam de tratamento. Entretanto, se um paciente estiver agudamente
doente e possuir sinais de envolvimento mltiplo
de sistemas ou dermatite esfoliativa, necessria
a administrao intensiva de glicocorticides (por
exemplo, prednisona, 40 a 80mg ao dia, VO). Mais
informaes sobre o tratamento de reaes clnicas especficas esto disponveis nos captulos
correspondentes, no MANUAL.
Algumas vezes, uma droga que pode ser essencial para a manuteno da vida deve ter sua administrao mantida, apesar de induzir manifestaes alrgicas; por exemplo, o tratamento da endocardite bacteriana com penicilina pode ser mantido apesar do aparecimento de erupes morbiliformes, urticria ou febre induzida pela droga. A urticria deve ser tratada como j descrito,
incluindo a administrao de um glicocorticide,
se necessrio.
A dessensibilizao rpida a uma droga pode
ser necessria se a hipersensibilidade for estabelecida pela anamnese e por testes de provocao positivos ou teste cutneo positivo (no caso da penicilina, insulina e anti-soros) e se o tratamento for
essencial, no existindo alternativas. Como exemplos, citam-se a dessensibilizao penicilina e a
soros heterlogos.
Dessensibilizao penicilina A dessensibilizao penicilina talvez mais necess-

02/02/01, 15:35

1054 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

ria para preparar uma pessoa alrgica para o tratamento de endocardite bacteriana. Se possvel, a
dessensibilizao deve ser realizada em colaborao com um especialista. Se somente o teste intradrmico for positivo, ento a dose inicial deve ser
administrada IV: 100U (ou g)/mL em uma bolsa
de 50mL, no incio muito lentamente. Se no aparecerem sintomas, a velocidade do fluxo pode ser
aumentada gradativamente, at que a bolsa esteja
vazia aps 20 a 30min. Isto , ento, repetido com
concentraes de 1.000 e 10.000U/mL, seguidas
pela dose teraputica total. Se no se desenvolverem quaisquer sintomas alrgicos, a velocidade
do fluxo dever ser diminuda e o paciente receber o tratamento com a droga apropriada (ver
ANAFILAXIA, anteriormente). A dessensibilizao
IV mais segura que a s.c. ou IM, uma vez que
tanto a concentrao como a velocidade de administrao da droga so controladas. A dessensibilizao oral tambm freqentemente eficaz.
A dose inicial de 100U (ou g); as doses seguintes so dobradas a cada 15min e os sintomas so
aliviados, se ocorrerem com drogas antianafilticas adequadas. Seja qual for a via utilizada, a
dose inicial dever ser mil vezes menor no raro
caso do paciente apresentar um teste de punctura
positivo para a penicilina.

Dessensibilizao a soros heterlogos Caso o


teste cutneo a um soro heterlogo seja positivo, o
risco de anafilaxia alto. Se o tratamento com soro
for essencial, primeiro necessria a dessensibilizao. Os testes cutneos, utilizando concentraes
mais fracas preparadas por diluio em srie, so
realizados para determinar a dose inicial apropriada
para dessensibilizao, que est na concentrao que
proporcionou uma reao fraca ou negativa. Um
dcimo de mL injetado por via s.c.ou lentamente,
por via IV; embora no seja o mtodo padro, a administrao IV, como com a dessensibilizao com
penicilina, proporciona ao mdico o controle sobre
concentrao e velocidade de administrao. Se nenhuma reao ocorrer no perodo de 15min, a dose
dobrada a cada 15min, at que seja injetado 1mL do
soro no diludo. Esta dose repetida IM e, se no
ocorrer nenhuma reao em outros 15min, a dose
total pode ser administrada. Se um paciente reagir,
ainda ser possvel prosseguir cautelosamente, reduzindo-se a dose, tratando com um anti-histamnico,
como para urticria aguda e aumentando-se a dose
com incrementos menores.
Sempre que a dessensibilizao for realizada,
devem estar disponveis O2, adrenalina e um equipamento para reanimao, para o tratamento imediato de anafilaxia.

149 / TRANSPLANTES
a transferncia de clulas, tecidos ou rgos vivos de um doador para um
receptor, com a inteno de manter a integridade funcional do material transplantado no receptor.
(Ver tambm TRANSPLANTE DE CRNEA no Cap. 96.)
Desde o primeiro transplante renal bem-sucedido, h mais de 40 anos, tem ocorrido grande
expanso do transplante para o tratamento de
insuficincia de rgos em estgio final. As taxas de sobrevida projetadas melhoraram (ver TABELA 149.1) e muitos rgos so agora transplantados. Esta expanso atribuda aos novos e
mais seletivos imunossupressores, s medidas melhoradas para detectar a imunidade preexistente
em certos doadores, interveno precoce, tcnica cirrgica melhorada, deteco mais precoce e
mais precisa de episdios de rejeio e melhor
compreenso da rejeio.
Entretanto, o transplante ainda de algum
modo limitado, principalmente devido rejeio, que pode destruir o tecido logo aps transplantado, exceto em circunstncias especiais (por
exemplo, a maioria dos enxertos de crnea e

Merck_12.p65=

1054

cartilagem e transplantes entre gmeos idnticos). Mais lentamente, a rejeio crnica tambm emergiu como um fator significante na sobrevivncia a longo prazo e estado funcional dos
rgos transplantados. As limitaes da disponibilidade de rgos de doadores humanos tambm continuam a ser importantes.
Os transplantes so classificados de acordo com
o local do enxerto e com o relacionamento gentico entre doador e receptor. Um enxerto de tecido
ou rgo ortotpico transferido para um local
receptor anatomicamente normal (por exemplo,
em um transplante cardaco). A transferncia para
um local anatomicamente anormal chamada de
heterotpica (por exemplo, transplante de um rim
na fossa ilaca do receptor). A transferncia de tecido de um local para outro num mesmo indivduo denominada auto-enxerto (por exemplo,

02/02/01, 15:35

CAPTULO 149 TRANSPLANTES / 1055

TABELA 149.1 SOBREVIDA DE


1 ANO EM TRANSPLANTES
DE RGOS*
rgo

1980

1991

1995

Rim
Corao
Fgado
Coraopulmo
Pncreas
Pulmo

60%
60%
30%

98%
82%
79%
62%

98%
85%
84%
78%

20%

93%
70%

94%
77%

*As taxas de sobrevida foram computadas utilizando-se


o mtodo Kaplan-Meier, com base em dados registrados na
Organ Procurement Transplantation Network/Scientific
da United Network of Organ Sharing (UNOS) de 5 de
julho de 1997. Dados sujeitos submisso ou correo de
dados futuros.

enxerto sseo para estabilizar uma fratura).


O transplante entre gmeos idnticos chamado
de singnico (isoenxerto); um aloenxerto
(homoenxerto) aquele entre membros da mesma
espcie, sem semelhana gentica. Os xenoenxertos (heteroenxertos) so transplantes entre
membros de diferentes espcies. Os xenoenxertos
so, em geral, confinados a um material fixo
inerte, por exemplo, vlvulas cardacas de suno.
A imunossupresso melhorada pode permitir que
os xenoenxertos bem-sucedidos de rgos ajudem
a superar a atual escassez crtica de doadores.
TABELA 149.2 LISTA DE ESPERA DE
UNOS* PARA TRANSPLANTE
DE RGOS
Pacientes
na lista de espera (n)
rgo

1988

1996

AUMENTO (%)

Rim
Corao
Fgado
Coraopulmo
Pncreas
Pulmo

13.943
1.030
616
205

34.550
3.698
7.467
237

147
259
1.112
13

163
69

227
2.309

39
3.246

*UNOS (United Network of Organ Sharing) o rgo de


obteno nacional e rede de transplante dos EUA. Dados baseados no snapshot das listas de espera da Organ Procurement
Transplantation Network da UNOS no ltimo dia de cada ano.

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1055

Com raras excees, os transplantes so aloenxertos ou de parentes vivos (ocasionalmente, indivduos no relacionados) ou de doadores cadveres.
Os doadores vivos so utilizados principalmente nos
transplantes renal e de medula ssea, porm os transplantes de segmentos de fgado, pncreas e pulmo
esto cada vez mais sendo doados por parentes vivos dos receptores. A aceitao do conceito de morte cerebral aumentou o uso e a necessidade de rgos cadavricos, fazendo com que seja comum procurar muitos rgos em um nico doador. No obstante, a necessidade excede de longe o nmero disponvel de familiares de pacientes e o nmero de
pacientes que espera por transplantes de rgos continua a crescer (ver TABELA 149.2).

IMUNOBIOLOGIA DA
REJEIO
Os aloenxertos podem ser rejeitados, por uma
reao imune mediada por clulas ou humoral
do receptor contra os antgenos de transplante
(histocompatibilidade) presentes nas membranas
das clulas do doador (ver tambm Cap. 146).
Os antgenos mais potentes so regidos por um
complexo de loci genticos denominados antgenos linfocticos humanos do Grupo A (HLA);
juntamente com os antgenos do grupo sangneo ABO, estes constituem os principais antgenos de transplantes detectveis no homem. Como
os antgenos de transplantes podem ser identificados por seus efeitos in vitro, possvel a realizao da tipagem de tecidos (ver COMPATIBILIDADE TECIDUAL, adiante).
A reao imune mediada por linfcitos (clulas) contra os antgenos de transplante (isto , a
reao do hospedeiro versus enxerto [RHVE])
o principal mecanismo de rejeio aguda. Reao
de hipersensibilidade tardia similar quela observada na reao tuberculnica, a RHVE provoca
destruio do enxerto no perodo de alguns dias ou
meses aps o transplante e caracterizada, histologicamente, pela presena de infiltrado de clulas
mononucleares do aloenxerto, com graus variveis
de hemorragia e edema. A integridade vascular geralmente conservada, embora o endotlio arterial
parea ser um alvo primrio da RHVE. A rejeio
mediada por clulas pode ser revertida, em muitos
casos, pela intensificao do tratamento imunossupressor. Aps a reverso bem-sucedida de um episdio agudo de rejeio, os elementos gravemente
lesados do enxerto cicatrizam por fibrose e o restante do enxerto parece normal. Aps resoluo da
rejeio aguda, o aloenxerto geralmente sobrevive
por perodos prolongados, mesmo que as dosagens

02/02/01, 15:35

1056 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

das drogas imunossupressoras sejam reduzidas a


nveis muito baixos. Este processo de adaptao do
enxerto provavelmente seja explicado pela perda de
leuccitos passageiros altamente imunognicos, incluindo clulas dendrticas (ver adiante) e, talvez, pelo
desenvolvimento de supresso especfica ao doador
da resposta imune do receptor.
A deteriorao tardia do enxerto s vezes ocorre e este tipo crnico de rejeio quase sempre progride insidiosamente, apesar de aumentada a terapia de imunossupresso. Acredita-se ser devido, em
grande parte, ao dano mediado por anticorpos. O
quadro patolgico difere daquele da rejeio aguda. O endotlio arterial primariamente envolvido, com proliferao extensa que pode, gradualmente, ocluir o lmen vascular, resultando em isquemia e fibrose do enxerto.
O papel dos anticorpos humorais na rejeio ao
enxerto evidente quando o receptor foi previamente
sensibilizado (por gravidez, transfuso de sangue ou
transplante anterior) aos antgenos HLA presentes
no enxerto. O transplante, nestas circunstncias, quase invariavelmente leva rejeio hiperaguda mediada por anticorpos, causando a destruio do enxerto dentro de algumas horas ou, at mesmo, minutos aps a revascularizao (ver COMPATIBILIDADE TECIDUAL, adiante). Esta reao de rejeio caracterizada pela trombose dos pequenos vasos e o
infarto do enxerto indiferente a terapias conhecidas de imunosupresso. Os enxertos de fgado parecem ser menos suscetveis a tal forma de rejeio
hiperaguda mediada por anticorpos. O papel dos
anticorpos humorais nas formas mais tardias de destruio do enxerto tambm importante, porm ainda no est esclarecido.
Um resultado similar ao da rejeio mediada por
anticorpos usualmente ocorre quando o enxerto transplantado desafiando a barreira dos grupos sangneos
habitualmente respeitada nas transfuses de sangue.
Desta forma, a avaliao pr-transplante geralmente
inclui a verificao da compatibilidade ABO entre
doador e receptor e a existncia de prova de reao
cruzada negativa para anticorpos teciduais (ausncia
de reatividade significativa entre os leuccitos do doador e o soro do receptor in vitro), assim como a
tipagem tecidual para a compatibilidade HLA.

SISTEMA DE ANTGENO
LINFOCTICO HUMANO
um grupo de antgenos teciduais governados por
uma regio cromossmica contendo um nmero
de loci genticos, cada um com alelos mltiplos,
que possuem relevncia para reaes de rejeio de transplante e que marcam a prevalncia
de vrias doenas.

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1056

Os antgenos linfocticos humanos (HLA) so


encontrados, em diferentes concentraes, em virtualmente todas as clulas nucleadas. A resposta
imunolgica a estes antgenos a principal da maioria dos episdios de rejeio a enxerto.
O HLA uma designao para antgenos que
so produtos de um complexo de genes em vrios
loci intimamente ligados, coletivamente denominados complexo de histocompatibilidade principal
(MHC), localizado no cromossomo 6 (ver tambm
Complexo de Histocompatibilidade Principal no
Cap. 146). Os genes so allicos; isto , um nmero de formas diferentes de cada gene encontrado
na populao; todos os alelos so co-dominantes.
Pelas leis mendelianas, cada pessoa possui dois
alelos para cada locus ou, possivelmente, um par
de alelos idnticos (ver FIG. 149.1).
Os antgenos so divididos em duas classes, com
base na estrutura e funo. A cadeia pesada dos
antgenos de Classe I est codificada pelos genes
nos loci HLA-A, B ou C. As molculas de Classe I
so polipeptdeos heterodimricos que consistem
da cadeia pesada ligada molcula de 2-microglobulina. Estes antgenos so encontrados na maioria das clulas nucleadas no organismo, assim como
nas plaquetas e so homlogos aos antgenos de
transplante detectados sorologicamente em outras
espcies. Os antgenos de Classe II compreendem
duas cadeias de polipeptdeos, ambas codificadas
pelos genes dentro da regio HLA-D. A rgio HLAD dividida em sub-regies, cada qual com genes
que codificam as cadeias e das diferentes molculas de Classe II (HLA-DR, DQ e DP). Os antgenos de Classe II so preferencialmente expressos nas clulas que apresentam antgenos, tais como
os linfcitos B, macrfagos, clulas dendrticas e
algumas clulas endoteliais. Eles so homlogos
aos produtos genticos de resposta imune (rI) de
outras espcies.
Devido ao fato dos alelos terem sido numerados
antes que seus loci fossem identificados, aqueles
nos loci A e B no esto numerados de modo consecutivo. Desde 1975, o comit da OMS para fatores do sistema HLA estabeleceu designaes aceitas universalmente para os alelos individuais de
cada loci (por exemplo, HLA-A1, HLA-B5, HLACw1, HLA-DR1). No passado, os alelos provisrios eram designados como w. Entretanto, com os
desenvolvimentos mais recentes na determinao
da seqncia do DNA dos genes HLA, o w foi
eliminado das especificidades mais sorolgicas (o
locus C mantm o w para distingui-lo de outros
componentes). Os alelos definidos pelas seqncias de DNA so denominados de modo que o gene
seja identificado e cada alelo receba um nmero
nico que inclui a especificidade sorolgica mais

02/02/01, 15:35

CAPTULO 149 TRANSPLANTES / 1057


MHC no cromossomo 6
Regio HLA-D (Classe II)

LOCI:

Alelos genticos:
determinar
Especificidades do
antgeno HLA

DP

DO

Genes HLA de Classe I

DR

DPB DPA DOB DOA DRB DRA


77 10 31 18 216 2
DPW3
DPW5
etc.

DO2
DO7
etc.

DR1
DR2
DR52
etc.

186

42

83

B5
B39
etc.

CW1
CW2
etc.

A1
A2
etc.

FIGURA 149.1 Esquema do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) em seres humanos.


Os genes allicos em cada um dos loci determinam os antgenos da membrana celular. As clulas de cada
indivduo expressam dois antgenos para cada locus. Entretanto, devido possibilidade da homozigosidade
em um locus, ou presena de alelos para os quais a sorotipagem no est disponvel, a tipagem de tecido
utilizando tcnicas sorolgicas pode falhar ao identificar todos os antgenos do HLA que um indivduo
possui. Um indviduo pode ter at quatro genes DRB (dois em cada cromossomo); desta forma, pode haver
at quatro antgenos DR diferentes numa superfcie da clula. (Nmero de alelos possveis em 1996.)
intimamente aproximada (por exemplo, A*0201,
DRB1*0103, DQA1*0102).
Na reao de rejeio, os antgenos das Classes
I e II induzem respostas diferentes. As clulas T,
que respondem s Classes I e II, podem ser diferenciadas no apenas funcionalmente, mas tambm
pelos antgenos de diferenciao presentes na superfcie das clulas T responsivas. Com o desenvolvimento dos anticorpos monoclonais (anticorpos
uniformemente idnticos produzidos por clulas
hibridizadas) que reagem com estes antgenos de diferenciao, tais antgenos podem ser utilizados
como marcadores para monitorar as subpopulaes
de clulas T na reao de rejeio.
Os linfcitos reativos de Classe I expressam os
antgenos CD8 freqentemente associados s funes efetora citotxica e supressora celular. A atividade de funo de clula auxiliar comumente desempenhada por clulas T, que expressam antgeno
CD4, que caracteriza os linfcitos reativos com produtos da Classe II. Desta forma, enquanto a maior
parte da destruio imune da reao de rejeio pode
estar direcionada aos antgenos de Classe I, tanto
pelos anticorpos anti-HLA como pelos linfcitos efetores citotxicos, os linfcitos que respondem a antgenos da Classe II parecem ser necessrios para
facilitar, ao mximo, a reao de rejeio.

Merck_12.p65=

1057

Entretanto, o HLA no existe apenas para ser


alvo da resposta ao aloenxerto. Na resposta imune
normal, as automolculas de HLA ligam-se aos
peptdeos estranhos e apresentam estes antgenos
aos receptores especficos para antgenos nas clulas T. Como as molculas de HLA so altamente
polimrficas, as molculas de HLA alognicas nas
clulas de um rgo transplantado so reconhecidas pelo receptor da clula T no como auto-HLA,
mas da mesma maneira que auto-HLA mais um
peptdeo estranho. Somente a ligao do receptor
do HLA do enxerto no inicia a resposta do aloenxerto. Alguns tipos celulares especficos dentro do
corpo parecem funcionar como clulas apresentadoras de antgenos e liberar um segundo sinal para
a clula T no momento da ligao do antgeno. Alm
disso, outras glicoprotenas da superfcie celular,
chamadas de integrinas, aderem s estruturas complementares da superfcie celular para estabilizarem a ligao do receptor da clula T ao antgeno
apresentado. As clulas dentrticas, uma populao
celular do tipo macrfago, parecem agir muito bem
neste papel de apresentador do antgeno. A ativao da clula T, aps a ligao do receptor aos antgenos na clula T apresentadora, uma cadeia
complexa de eventos intracelulares que leva transcrio de vrios genes anteriormente quiescentes

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nas clulas T auxiliares antgeno-reativas CD4+ de


Classe II. A produo de uma citocina, a interleucina-2 (IL-2) e sua expresso na superfcie da clula auxiliar fundamental no processo de ativao. A IL-2 atua de forma autcrina/parcrina para
estimular a proliferao da clula T. As clulas T
auxiliares ativadas tambm produzem uma srie de
outras linfocinas; elas promovem uma cascata de
eventos que resulta em mecanismos efetores de destruio do enxerto.
Associaes de antgenos das Classes I e II no
relacionadas ao transplante Esto aumentando
as evidncias de que os genes que codificam para
estes antgenos (e outros genes do MHC intimamente
ligados) so importantes para a funo imune geral
e sade do indivduo. Vrios componentes do complemento e Fator B da properdina so governados
por genes ligados ao MHC. Tambm, antgenos
HLA-especficos apresentam uma associao estatstica com diversas doenas presumivelmente autoimunes e com neoplasias de clulas linfides, embora o significado patogentico destas associaes
seja desconhecido. Por exemplo, a incidncia de
psorase aumenta medida que est associada a B13
e B17, mas diminui com B12. A espondilite anquilosante e a sndrome de Reiter apresentam acentuada correlao positiva com o gentipo B27. Os
gentipos DR3 e DR4 parecem ter associao positiva com o diabetes melito Tipo I; DR2, com esclerose mltipla e DR4, com artrite reumatide. Contrariamente, indivduos com linfomas malignos parecem ter acentuada reduo na incidncia de A11.
Possivelmente ainda mais intrigante em termos de
transplante seja a associao descrita do DR6 com
um gene de resposta imune, que controla a intensidade da rejeio aos enxertos renais.

COMPATIBILIDADE TECIDUAL
o grau de similaridade dos antgenos teciduais geneticamente determinados do doador e do receptor.
A tipagem de histocompatibilidade (ou tecidual) dos linfcitos presentes no sangue perifrico ou nos linfonodos realizada antes do transplante, em muitos centros, para identificar o HLA
sorologicamente e, pela seleo de um doador apropriado, minimizar as diferenas antignicas entre
doador e receptor. A combinao de HLA tem melhorado de, modo significativo, a sobrevida funcional de transplantes entre indivduos relacionados. Os
resultados entre indivduos no relacionados tambm mostra correlao com o grau de compatibilidade do HLA, embora com menos clareza, uma
vez que as diferenas no complexo de histocompatibilidade numa populao no singnica introduz muito mais variveis.

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Nos grandes estudos multicntricos de transplante renal, o grau de compatibilidade do HLA um


dos muitos fatores que se correlaciona com a sobrevida do enxerto do doador-cadver, especialmente quando a sobrevida avaliada em longos intervalos aps o transplante.
Ao contrrio, em vrias sries realizadas em alguns centros, o papel da compatibilidade do HLA
no grande. Portanto, a prtica nos EUA dividir
os rins de cadveres por todo o pas apenas se houver total compatibilidade de HLA com um provvel doador. Do contrrio, os rgos so transplantados em um receptor da mesma regio do doador.
A tipagem do HLA no transplante de corao, fgado, pncreas e pulmo no tem sido avaliada
extensivamente, pois estes rgos necessitam ser
transplantados rapidamente, antes da tipagem tecidual poder ser realizada. No transplante de corao e pncreas, a sobrevida do enxerto parece estar
correlacionada com a compatibilidade do HLA. Em
particular, a compatibilidade do antgeno da Classe II parece levar, a longo prazo, a uma melhor sobrevida do enxerto.
A deteco de pr-sensibilizao especfica do
potencial receptor contra antgenos do doador muito
importante para determinar se o transplante deve ou
no ser feito. A pr-sensibilizao mais comumente
resulta de exposio anterior a antgenos de doadores por meio de transfuses sangneas, transplantes prvios ou gestaes; ela avaliada por um teste
linfocitotxico entre o soro do receptor e linfcitos
do doador na presena de complemento. Outras tcnicas tambm esto disponveis. A prova de reao
cruzada positiva usualmente indica anticorpos no
soro do receptor dirigidos contra os antgenos da
Classe I do doador. Isto , geralmente, uma contraindicao ao transplante, porque a rejeio
hiperaguda comum.
O risco/benefcio das transfuses de sangue em
pacientes de dilise, com relao ao transplante de
rim, controverso. As transfuses em pacientes com
insuficincia renal em estgio terminal podem
sensibiliz-los ao transplante renal potencial.
No entanto, a sobrevida do aloenxerto melhorou nos
receptores que receberam transfuses e que no se
sensibilizaram. Algumas formas alteradas (por exemplo, supresso) da responsividade imune pareciam
ser induzidas pelas transfuses. Com o uso da ciclosporina (ver adiante), o efeito benfico das transfuses pr-transplante parecem ser bastante reduzidos. Devido ao risco da transmisso de doenas infecciosas (por exemplo, hepatite e HIV ver TRANSMISSO DE DOENAS VIRAIS no Cap. 129) e a disponibilidade de eritropoietina biossinttica, muitos
centros no insistem, como rotina, na transfuso prtransplante dos receptores de rgos.

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IMUNOSSUPRESSO
Exceto com isoenxertos, a terapia imunossupressora raramente pode ser interrompida por completo aps o transplante. Entretanto, a terapia imunossupressora intensiva usualmente necessria apenas durante as primeiras semanas aps o transplante
ou durante uma crise de rejeio. Subseqentemente, o enxerto parece tornar-se acomodado e pode
ser mantido com doses relativamente pequenas de
imunossupressores e menos efeitos adversos.

Drogas imunossupressoras
As drogas imunossupressoras so utilizadas
para controlar a reao de rejeio e so primariamente responsveis pelo sucesso do transplante. Entretanto, estas drogas suprimem todas as reaes imunolgicas, fazendo, assim, a superinfeco ser a causa principal de morte nos receptores de transplantes.
Prednisona (IV), um corticosteride, geralmente administrada em altas doses (2 a 20 mg/kg) no
momento do transplante e, ento, reduzida gradativamente at alcanar uma dose de manuteno
de 0,2mg/kg ao dia, indefinidamente. Vrios meses aps o transplante, a droga pode ser administrada em dias alternados, para reduzir os efeitos
colaterais, o que particularmente importante em
crianas na fase de crescimento. A interrupo da
prednisona pode ser possvel em alguns regimes
que utilizam vrias drogas, mas esta conduta aumenta discretamente o risco de rejeio. Se esta
ocorrer, a dose aumentada, com rapidez, independentemente dos efeitos colaterais.
Azatioprina, um antimetablito, usualmente
administrada no momento do transplante. As dosagens oral ou IV de 1,0 a 2,5mg/kg ao dia so toleradas por tempo indefinido. Os efeitos txicos primrios so depresso da medula ssea e hepatite
(rara). Com o advento da ciclosporina, muitos centros de transplante utilizam juntas azatioprina e baixas doses de ciclosporina.
Ciclofosfamida, um agente alquilante, usada
em pacientes que no toleram a azatioprina. Doses
equivalentes so aparentemente iguais em atividade
imunossupressora. A ciclofosfamida tambm utilizada, em doses muito maiores, como uma das drogas imunossupressoras primrias no transplante de
medula ssea. A toxicidade grave comum, com
cistite hemorrgica, alopecia e infertilidade.
Ciclosporina, um metablito derivado de fungos, ultimamente tem sido usada como a imunossupressora primria no lugar das drogas
antimetablicas, durante as duas ltimas dcadas. Ao contrrio destas, a ciclosporina poupa a

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medula ssea, atuando mais seletivamente para


inibir proliferao e ativao das clulas T.
O mecanismo molecular exato de sua ao desconhecido.
Embora a ciclosporina possa ser utilizada sozinha, ela usualmente administrada com outras drogas, tais como a azatioprina e prednisona, permitindo rpida reduo da dosagem de corticosteride. As doses iniciais de ciclosporina variam de 6 a
12mg/kg ao dia, VO, reduzida imediatamente aps
o transplante para uma dose de manuteno de 3 a
5mg/kg ao dia.
Contrabalanando eficcia da ciclosporina, est
a sua considervel toxicidade. Nefrotoxicidade,
hepatotoxicidade, hipertenso refratria, aumento
da incidncia de neoplasias e vrios efeitos colaterais menos graves (por exemplo, hipertrofia gengival e hirsutismo podem ocorrer). Os linfomas de
clulas B e os distrbios linfoproliferativos policlonais de clula B esto relacionados ativao do
vrus Epstein-Barr (EBV) e foram observados mais
freqentemente em pacientes que recebem altas
doses de ciclosporina ou combinaes da mesma
com outros imunossupressores direcionados contra as clulas T. A nefrotoxicidade uma preocupao especial. A ciclosporina parece causar vasoconstrio das arterolas pr-glomerulares aferentes, levando, por fim, mionecrose e hipoperfuso glomerular refratria. O uso prolongado da
ciclosporina pode levar insuficincia renal crnica irreversvel. Embora o nvel sangneo da ciclosporina seja facilmente mensurvel, no existe
um meio adequado para se determinar a dose teraputica eficaz necessria para um determinado
paciente. Alm disso, os nveis sangneos da ciclosporina no se correlacionam, confiavelmente,
com seus efeitos txicos.
Tacrolimus uma droga imunossupressora
para receptores de transplante de fgado. um
subproduto liberado no crescimento de uma cultura de microrganismo (Streptomyces tsukubaensis). Seus efeitos colaterais so similares aos da
ciclosporina, apesar de hipertrofia gengival e hirsutismo serem menos proeminentes. Tambm
pode induzir diabetes. O tratamento pode ser iniciado no momento do transplante ou depois,
podendo-se administrar nas formas IV ou VO.
A dosagem usualmente comea com 0,15 a
0,30mg/kg ao dia, quando administrada oralmente e 0,05 a 0,1mg/k ao dia, quando administrada
IV. A regulao da dosagem auxiliada por testes peridicos de nveis sangneos e o conhecimento das interaes indesejveis com drogas
essencial. Tacrolimus pode ser til para pacientes nos quais a ciclosporina provou ser excessivamente txica ou ineficaz.

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Outras terapias
imunossupressoras
As tentativas para se obter imunossupresso mais
seletiva incluem o uso de anti-soro humano para
linfcitos humanos ou clulas do timo, num esforo de suprimir a imunidade celular enquanto deixa
a resposta imunolgica humoral do receptor intacta.
Os anticorpos monoclonais e a irradiao tambm
so usados. As terapias imunossupressoras em desenvolvimento incluem agentes qumicos de vrios
tipos e substncias biologicamente produzidas, tais
como anticorpos selecionados por suas propriedades especiais.
A globulina antilinfocitria (ALG) e globulina antitimoctica (ATG) so adjuntos teis, permitindo que outros imunossupressores sejam usados em doses menores, menos txicas. O uso de
ALG e ATG no momento do transplante pode ser
benfico devido incidncia diminuda de rejeio; alm disso, seu uso permite retardo no incio
da terapia com ciclosporina e sua toxicidade. O uso
de ALG ou ATG no controle de episdios de rejeio estabelecida tem levado, nitidamente, ao aumento das taxas de sobrevida dos enxertos. As possveis reaes adversas aos soros heterolgicos incluem as relaes anafilticas, a doena do soro ou
a glomerulonefrite induzida por complexos antgeno-anticorpo. O uso de fraes do soro altamente purificadas, administradas IV e associadas a outros agentes imunossupressores, tem reduzido muito
a incidncia destas reaes.
Os anticorpos monoclonais contrrios s clulas T fornecem uma concentrao muito maior de
molculas de anticorpos especificamente reativos
e uma quantidade menor de protenas sricas, quantidade esta irrelevante em comparao quela obtida nas fraes antiglobulnicas policlonais. O anticorpo murino monoclonal OKT3 pode reverter a
rejeio. Este anticorpo monoclonal liga-se ao complexo antgeno-receptor da clula T (RCT/CD3),
levando inicialmente ativao inespecfica da clula T e a uma sndrome clnica proeminente provocada pela subseqente liberao de citocina, caracterizada por febres, calafrios, mialgia, artralgia
e irritao do SNC e GI. Subseqentemente, o
OKT3 bloqueia a ligao do RCT ao antgeno e
resulta na modulao de todo o complexo RCT/
CD3 da superfcie da clula T. No momento de um
episdio agudo de rejeio, administram-se 5mg
ao dia de OKT3, IV, por 10 a 14 dias. O OKT3
tambm tem sido utilizado no momento do transplante; da mesma forma que a ALG, parece retardar o incio e reduzir a incidncia dos episdios de
rejeio. Entretanto, os benefcios obtidos pela
profilaxia com este agente devem ser pesados con-

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tra seus efeitos colaterais txicos, o risco de


superimunossupresso e o risco do paciente desenvolver anticorpos neutralizantes contra o anticorpo monoclonal heterlogo que seria ineficaz, quando necessrio posteriormente, no tratamento de um
episdio de rejeio. Tal como nas altas doses de
ciclosporina, tem-se observado maior incidncia de
doenas linfoproliferativas de clulas B induzidas
por EBV com o uso repetido de OKT3.
Como o papel das diferentes subpopulaes de
clulas T na reao de rejeio melhor conhecido, o uso de anticorpos monoclonais reativos com
subpopulaes especficas poder permitir uma
seletividade ainda maior durante a imunossupresso. Por exemplo, as experincias clnicas com anticorpos monoclonais que reagem com antgenos
presentes apenas nas clulas T ativadas (poucas
clulas T que no participam da reao de rejeio) esto em andamento.
A irradiao para imunossupresso de uso limitado nos transplantes. Em algumas ocasies, o
enxerto e os tecidos que os circundam no receptor
so irradiados, como medida profiltica imunossupressora adjuvante ou durante tratamento de rejeio j estabelecida. A dose total (usualmente 4 a
6 Gy) situa-se em nveis abaixo do limiar que poderia provocar leses graves por irradiao no prprio enxerto. No tratamento da leucemia refratria,
a irradiao corprea total em doses de 12Gy, associada quimioterapia, destri a capacidade
imunolgica do hospedeiro (e clulas leucmicas
residuais). Tal irradiao seguida por um enxerto
de medula ssea.
O interesse pela terapia de irradiao foi renovado devido seguinte observao: tratamento direcionado (com blindagens adequadas, semelhantes quelas utilizadas para o tratamento da doena
de Hodgkin) contra todos os centros linfides
(irradiao linftica total) parece induzir uma profunda, porm relativamente segura, supresso da
imunidade celular. Isto pode ser mediado, de incio, pelas clulas T supressoras, que podem ser detectadas aps a irradiao linftica total. Em alguns
pacientes, tem-se observado deleo clonal posterior das clulas que reagem especficamente com o
antgeno. A aplicao desta tcnica aos transplantes promissora, porm experimental.

Tolerncia imunolgica
Algum grau de tolerncia parece ser atingido
com os regimes imunossupressores no especficos utilizados atualmente. Entretanto, os biologistas que estudam a transplantao esperam fornecer
uma supresso seletiva, especfica da resposta do
receptor somente para os antgenos estranhos pre-

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sentes no enxerto, possibilitando, assim, a interrupo das drogas imunossupressoras inespecficas.


Nos animais, tal tolerncia aos antgenos encontrada
no perodo neonatal, quando o sistema imunolgico ainda est amadurecendo, tem sido relativamente
fcil de se atingir; entretanto, os animais adultos
tm sido, a maior parte do tempo, refratrios induo de tolerncia especfica ao antgeno. Nos animais adultos, a induo de tolerncia a antgenos
estranhos tem sido obtida pela seleo cuidadosa
de uma sria de condies (por exemplo, dose do
antgeno, via de administrao e emprego de outros agentes imunossupressores, durante perodos
curtos de tempo, em doses txicas). Mtodos cada
vez mais confiveis para produzir uma no responsividade especfica ao antgeno esto sendo projetados para o transplante clnico e podem atingir experincias clnicas no futuro.

TRANSPLANTE DE RIM
Todos os pacientes com insuficincia renal terminal devem (ver Cap. 222) ser considerados para
transplante, exceto aqueles em condies de desenvolver outra doena de alto risco. O transplante de rim atualmente comum: para todas as crianas com mais de 6 meses de idade com insuficincia renal, o transplante o tratamento de escolha. Um transplante bem-sucedido no apenas
liberta o paciente da dilise por toda a vida, como
tambm fornece ao rim outras funes metablicas (por exemplo, estimulao eritropoitica e
homeostasia de clcio).
A sobrevida do paciente um ano aps o transplante de um doador vivo relacionado > 95%, com
aproximadamente 90% dos enxertos funcionantes.
Subseqentemente, observa-se uma perda anual de
enxerto de 3 a 5%, inclusive devido morte dos
pacientes. A taxa de sobrevida do paciente aps um
ano de transplante de doador cadver de aproximadamente 90% e a sobrevida do enxerto varia
entre 70 e 90%, em vrios centros. Nos anos seguintes, cerca de 5 a 8% dos enxertos so perdidos
anualmente. Vrios receptores de transplantes renais atualmente possuem enxertos funcionantes por
> 30 anos. Embora o transplante em pacientes com
idade > 55 anos fosse considerado como sendo de
risco inaceitvel, o uso de drogas imunossupressoras e a monitorao imunolgica intensa permitem um aloenxerto em pacientes selecionados na
stima dcada de vida e at alm disso.
Seleo do doador e preservao do enxerto Os aloenxertos renais so obtidos de parentes
vivos, ou de doadores cadveres, excluindo-se aqueles com antecedentes de hipertenso, diabetes ou

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doenas malignas (exceto, possivelmente, aqueles


com neoplasias que se originam no SNC). Os doadores vivos potenciais tambm so avaliados em
relao estabilidade emocional, funo renal normal bilateral, ausncia de outras doenas sistmicas e histocompatibilidade. Um doador vivo, consciente de estar perdendo sua capacidade renal de
reserva, pode desenvolver conflitos psicolgicos
graves e apresentar um certo grau de morbidade decorrente da nefrectomia; ainda assim, o prognstico significativamente aumentado, a longo prazo,
para um receptor de enxertos bem-selecionados, justifica a escolha de um doador relacionado.
Aproximadamente dois teros dos transplantes
renais so de doadores cadveres que eram pessoas previamente sadias e apresentaram morte cerebral, porm com funes cardiovascular e renal
mantidas estveis. Aps a morte cerebral, os rins
so removidos o mais rpido possvel e resfriados por perfuso. Para simples estocagem
hipotrmica, so utilizadas solues resfriadoras
especiais contendo substncias pouco permeveis
(por exemplo, manitol ou hetamido) e concentraes de eletrlitos que se aproximam dos nveis
intracelulares para a perfuso rpida do rim, que
ento mantido em soluo com gelo. Os rins preservados por este mtodo comumente apresentam
boa funo, se forem transplantados dentro de 48h.
Usando-se tcnicas mais complexas de perfuso
hipotrmica pulstil contnua, que utilizam um
perfusado oxigenado baseado no plasma, os rins
tm sido transplantados, com xito, aps perfuso ex-vivo de at 72h.
Preparo pr-transplante e procedimento de
transplante O preparo pr-transplante inclui a
hemodilise, objetivando assegurar um estado metablico relativamente normal e trato urinrio inferior funcional e livre de infeces. Podem ser
necessrias a reconstruo vesical, nefrectomia de
rins infectados ou construo de uma ala ileal
para drenagem do aloenxerto. O transplante de rim
costuma ser posicionado retroperitonealmente na
fossa ilaca. As anastomoses vasculares so feitas
at os vasos ilacos e a continuidade uretral estabelecida.
Tratamento de rejeio Apesar da profilaxia com imunossupressores comear exatamente
antes ou no momento do transplante, a maioria
dos receptores submetida a um ou mais episdios de rejeio aguda no perodo ps-transplante
imediato. A rejeio sugerida por deteriorao
da funo renal, hipertenso, aumento de peso e
sensibilidade e aumento de volume do enxerto,
febre e sedimento urinrio com protenas, linfcitos e clulas tubulares renais. Se o diagnstico
no for claro, realiza-se uma bipsia percutnea

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com agulha para avaliao histopatolgica do tecido. s vezes, nos receptores tratados com ciclosporina, torna-se difcil diferenciar entre nefrotoxicidade induzida por esta droga e rejeio mesmo com o auxlio da bipsia. A rejeio, geralmente
revertida pela intensificao da imunossupresso.
Se ela no puder ser revertida, a terapia de imunossupresso suspensa e o paciente retorna hemodilise, para aguardar um novo transplante.
A nefrectomia do rim transplantado necessria
se houver hematria, sensibilidade do enxerto ou
febre resultante da resposta de rejeio com a retirada dos imunossupressores.
A maioria dos episdios de rejeio e de outras
complicaes (ver adiante) ocorre entre o 3 e o 4
meses aps o transplante; a maior parte dos pacientes retorna s condies de sade e atividades mais
prximas do normal. Entretanto, a menos que a toxicidade ou infeco grave ocorram, os imunossupressores devem ser mantidos, uma vez que sua
interrupo, mesmo breve, pode precipitar uma crise de rejeio.
Complicaes Alguns pacientes desenvolvem
rejeio crnica irreversvel do enxerto. Outras
complicaes tardias incluem toxicidade por drogas, recidiva da doena renal de base, efeitos colaterais da prednisona e infeces. Alm disso, a incidncia de neoplasias em receptores de aloenxertos aumentada. O risco de ocorrncia de carcinoma epitelial 10 a 15 vezes maior que na populao normal; em relao aos linfomas, este
risco 30 vezes maior. O tratamento destas neoplasias semelhante quele adotado em pacientes
com cncer e no imunossuprimidos. Geralmente,
a reduo ou a interrupo da imunossupresso no
so necessrias em pacientes com epitelioma de clulas escamosas, porm so recomendadas nos casos de tumores mais agressivos e nos linfomas. Os
linfomas de clulas B associados ao vrus EpsteinBarr tornaram-se muito mais freqentes nos indivduos transplantados, nos ltimos anos. Embora tenham sido postuladas associaes individuais com
o uso de ciclosporina e com os protocolos que utilizam ALG ou OKT3, a correlao mais provvel
com o grau de imunossupresso geral obtido com
agentes imunossupressores mais potentes.

TRANSPLANTE DE
FGADO
O transplante de fgado necessrio para disfuno heptica terminal. As taxas de sobrevida
melhoraram muito com os avanos nas tcnicas
cirrgicas, o uso da ciclosporina e melhor seleo
do paciente. As taxas de sobrevida de um ano au-

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1062

mentaram de 30 para 80 ou 85%, dependendo do


estado pr-operatrio dos pacientes. Os bitos tardios tm sido raros e, com freqncia, foram atribudos a doenas recidivantes (por exemplo, cncer, hepatite) ao invs de dificuldades ps-transplante. Um nmero crescente de pacientes possui, hoje,
aloenxertos funcionantes h mais de 2 dcadas.
Os receptores de transplante bem-sucedido podem
retornar s atividades social e de trabalho normais.
O advento da ciclosporina permitiu a reduo precoce da dosagem de corticosteride, resultando em
melhor cicatrizao ps-operatria e maior resistncia superinfeco. Com resultados melhores, mais
pacientes esto sendo aceitos para transplante antes
de atingirem um estgio debilitante terminal. Se um
enxerto falhar, o retransplante de fgado impossvel. No momento atual, 5 a 15% dos pacientes de
transplante de fgado que morreram receberam segundos transplantes, com taxa de sucesso > 60%.
As taxas de sucesso melhoradas devem-se no apenas ciclosporina, mas tambm a muitos detalhes
do tratamento do paciente.
As indicaes para o transplante de fgado tm
sido principalmente as doenas que causam insuficincia heptica crnica. Na insuficincia heptica aguda, o prognstico difcil de ser estabelecido; o tempo para se obter um doador adequado
freqentemente insuficiente e o risco de infeco
viral recorrente no fgado transplantado substancial. Isto encontrado em muitas intoxicaes, por
exemplo, por acetaminofeno. No obstante, se houver possibilidade de se procurar um fgado a tempo, o transplante poder salvar pacientes com insuficincia heptica aguda e fulminante, mesmo
aps o incio de coma heptico.
A hepatite crnica em estgio final e a cirrose
biliar so as indicaes mais freqentes para transplante de fgado em adultos, como o so atresia e
deficincias metablicas inatas na criana. Os pacientes com neoplasia heptica primria apresentam um prognstico relativamente ruim; o tumor
freqentemente recorre aps o transplante no paciente imunossuprimido, levando sobrevida de 1
ano de apenas 20%. Entretanto, se o carcinoma heptico, especialmente o tipo fibrolamelar, for confinado ao fgado, resulta uma sobrevida de longo
prazo sem tumor.
Seleo de doadores Os doadores cadavricos de fgado devem ter sido indivduos saudveis e apresentar compatibilidade com o receptor
em relao ao tamanho corpreo e ao sistema
ABO. Os antecedentes de disfuno heptica, hipotenso com suporte vasopressor prolongado ou
evidncia de isquemia ou danos hepticos sugeridos pela elevao de enzimas hepticas excluem
a utilizao do rgo.

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CAPTULO 149 TRANSPLANTES / 1063

Preservao do fgado e procedimentos para


o transplante Os mtodos para a preservao
heptica extracorprea durante longos perodos no
esto disponveis; os fgados so mantidos em solues geladas, geralmente por 8 a 16h aps a sua
remoo. Alguns enxertos armazenados por > 24h
so transplantados com sucesso, mas a incidncia
de no funo do enxerto aumenta com o armazenamento prolongado. A tipagem tecidual e a prova de reao cruzada, em geral so realizadas retrospectivamente. A fase mais trabalhosa do procedimento de transplante a hepatectomia do receptor, que pode, ocasionalmente, resultar em perda intra-operatria de sangue > 20U e freqentemente realizada em pacientes com hipertenso
portal e aps cirurgia hepatobiliar prvia. As necessidades da transfuso nos receptores adultos de
transplante de fgado so quase sempre inferiores
a 8 a 10 unidades. Para completar o transplante,
so necessrias cinco anastomoses: das veias cavas supra e intra-heptica, da veia porta, da artria
heptica e do ducto biliar. A localizao heterotpica
do fgado, proporcionando um fgado auxiliar, elimina uma srie de dificuldades tcnicas. Entretanto,
como os resultados foram desencorajadores, a tcnica tem sido utilizada apenas experimentalmente.
Devido s dificuldades de se conseguir doadores com
estaturas compatveis, no caso de receptores peditricos, os enxertos de tamanho reduzido consistindo de segmento de um fgado adulto esto sendo
utilizados; os resultados parecem ser equivalentes
aos dos enxertos peditricos de tamanho total. O
transplante de segmento lateral esquerdo de um fgado dos pais para a criana tambm tem sido realizado com sucesso, mas o papel final dos parentes
vivos como doadores espera avaliao.
Tratamento da rejeio Surpreendentemente, os aloenxertos de fgado so rejeitados menos
agressivamente que os aloenxertos de outros rgos.
Por exemplo, a rejeio hiperaguda de um transplante de fgado no ocorre invariavelmente em
pacientes que foram pr-sensibilizados aos antgenos HLA ou incompatveis pelo grupo ABO. As
razes para isto so desconhecidas. Entretanto,
quando ou rejeio aguda fulminante ou rejeio
crnica forem refratrias terapia imunossupressora, o retransplante o tratamento. A sndrome
do ducto biliar definhante, caracterizada por colestase intra-heptica com funo hepatocelular preservada um padro de rejeio crnica.
O tratamento imunossupressor tpico do paciente adulto consiste na administrao da ciclosporina IV, na dose de 4 a 6mg/kg ao dia, iniciado no
momento do transplante e, a seguir, quando a dieta for reinstituda, a ciclosporina passa a ser administrada VO, na dose de 8 a 14mg/kg ao dia.

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1063

Com a ocorrncia de disfuno renal, as doses devem ser reajustadas para baixo e os nveis sangneos so utilizados como medidas aproximadas da
dosagem adequada. As crianas freqentemente necessitam de doses mais altas para manter nveis
sangneos adequados. Se for utilizada a drenagem
biliar via tubo T no ps-operatrio, doses maiores
de ciclosporina podero ser necessrias, devido
perda da mesma atravs da bile. Habitualmente, metilprednisolona IV ou prednisona VO so iniciadas
na dose de 10mg/kg ao dia e, a seguir, reduzidas
gradativamente at a obteno de uma dose de manuteno de 0,2mg/kg ao dia. A azatioprina 1 a
2mg/kg ao dia VO ou IV tambm utilizada algumas vezes.
Os episdios leves de rejeio aguda costumam
ser autolimitados. Suspeita-se de rejeio se houver
o desenvolvimento de hepatomegalia, se as fezes ou
a bile se tornarem descoradas (observadas no tubo T
de drenagem biliar) ou se ocorrerem sintomas de
anorexia, dor no hipocndrio direito e febre. A ictercia e a elevao dos nveis sricos de enzimas hepticas so achados corroborativos para o diagnstico. A bipsia por agulha pode fornecer a confirmao patolgica. Os episdios suspeitos de rejeio
so tratados, por via IV, com corticosterides, globulina antitimoctica (ATG) ou com anticorpos monoclonais. Uma variedade de complicaes deve ser
esperada, inclusive aquelas atribuveis operao
complexa em si, alm da rejeio e as conseqncias das tentativas de control-la.

TRANSPLANTE DE
CORAO
Estudos recentes de transplantes de corao tm
demonstrado resultados com taxas de sobrevida a
longo prazo e grau de reabilitao semelhantes
queles observados nos pacientes que recebem
aloenxertos renais de doadores cadveres, levando
ao uso crescente do transplante para tratar doenas
cardacas em estgio final. A reabilitao dos
receptores de transplante cardaco que sobrevivem
por > 1 ano excelente; > 95% destes pacientes
atingem a Classe I de condio cardaca, definida
pela New York Heart Association (Associao
Cardaca de Nova York) e > 70% retomam suas
atividades normais de trabalho.
As indicaes mais comuns so as miocardiopatias, as coronariopatias em estgio final e a incapacidade de ser mantido a partir de recursos auxiliares cardacos aps infarto do miocrdio ou cirurgia cardaca sem transplante. Os critrios de seleo do receptor so rigorosos; aproximadamente um quarto dos pacientes considerados adequa-

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dos para o transplante falece em decorrncia de sua


cardiopatia antes que ocorra a disponibilidade de
um doador adequado. Recursos auxiliares para o
ventrculo esquerdo e coraes artificiais podem
ser utilizados, como apoio, neste intervalo de tempo. A avaliao do doador inclui a avaliao da
funo cardaca, do estado pulmonar, do tamanho
adequado do rgo e da compatibilidade do grupo sangneo ABO. Os doadores de corao so
preservados por armazenamento hipotrmico simples. O tempo isqumico total mantido < 4 a 6h,
desta forma excluindo consecuo em hospitais
distantes.
Procedimento de transplante O corao
transplantado em posio ortotpica com anastomoses artica, nas artrias e veias pulmonares. O
retorno venoso fornecido por uma nica anastomose, que faz a ligao entre a parede posterior
conservada e o trio direito do receptor para aquele do rgo do doador.
Tratamento da rejeio Os esquemas imunossupressores so semelhantes aos utilizados no
transplante de rim ou fgado. A sobrevida atuarial
de 1 ano de aproximadamente 80% para os pacientes que recebem ciclosporina, at 60% para os
que utilizam a azatioprina. A rejeio no perodo
ps-operatrio inicial tambm tem sido reduzida;
aproximadamente 40% dos pacientes no apresentaram rejeio comparados a < 10% dos que recebem azatioprina.
O incio da rejeio pode ser prenunciado pelo
aparecimento de febre, mal-estar, taquicardia, hipotenso e insuficincia cardaca predominante do
lado direito do corao. As arritmias so comuns
nos episdios mais graves de rejeio. Nos casos
mais leves, a rejeio pode ser sugerida apenas por
achados de bipsia. Com o uso de ciclosporina, a
bipsia endomiocrdica transvenosa protocolar de
rotina tem sido utilizada cada vez mais para
diagnosticar rejeio, pois outros sinais e sintomas
que esto freqentemente ausentes e a rejeio podem ser detectados antes da funo do enxerto se
deteriorar. A rejeio tratada com corticosterides e, se necessrio, com ATG ou OKT3. A rejeio leve, por um critrio histolgico sem seqelas
clnicas detectveis, no necessita de tratamento.
Complicaes A infeco responsvel por
mais da metade de todos os bitos aps o transplante cardaco; outras causas importantes so rejeio, arteriosclerose da artria coronria do enxerto e neoplasias malignas, cada qual colaborando com 5 a 20% dos bitos. A arteriosclerose acelerada do enxerto ocorre como seqela em cerca
de 25% de todos os transplantes cardacos bemsucedidos. Isto pode ser tambm resultado de rejeio indolente, crnica humoralmente mediada.

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Parece que a ciclosporina, que aumenta intensamente


a incidncia de hipertenso ps-transplante, pode
exarcebar a aterosclerose coronria no enxerto, talvez pela toxicidade direta vasculatura coronria,
semelhante quela observada no rim. Suspeitou-se
de uma incidncia aumentada de aterosclerose coronria do enxerto em pacientes acometidos por infeces por citomegalovrus aps o transplante, sugerindo que uma resposta imune aos antgenos virais possa estar envolvida no desenvolvimento dessa complicao tardia devastadora.

TRANSPLANTE DE
PULMO E DE
PULMO/CORAO
O transplante de pulmo apresenta problemas
especiais devido ao risco de infeces devastadoras num rgo transplantado que est continuamente exposto ao ar ambiente no estril e dependente
do mecanismo de tosse, o qual interrompido pelo
transplante. A sobrevida de 1 ano dos receptores
de transplante de pulmo de cerca de 70% em
uma populao de pacientes que essencialmente no
possui chance de sobrevivncia sem o transplante.
A taxa de sobrevida a longo prazo aps o transplante de pulmo no est completamente estabelecida, porm a incidncia de perda de enxerto tardia aps o transplante parece ser menor do que
aquela dos outros aloenxertos de rgos. A reabilitao funcional boa; a maioria dos receptores
reassume as suas atividades dirias. A capacidade
de fazer exerccios levemente limitada devido a
uma resposta hiperventilatria.
As opes para um transplante de pulmo so
transplante de pulmo nico, duplo ou combinao de corao/pulmo. O primeiro tem sido feito
com maior freqncia. As vantagens do transplante duplo de pulmo e corao-pulmo so a remoo de todo o tecido potencialmente doente do
trax e para o transplante de corao-pulmo, uma
cicatrizao mais dependente da anastomose traqueal devido presena de colaterais coronriobrnquicos dentro do bloqueio corao/pulmo.
As desvantagens so a natureza mais extensa das
operaes, com a reposio de corao/pulmo
que necessita de desvio cardiopulmonar, a ntima
compatibilidade necessria para o tamanho torcico, a utilizao de 2 ou 3 rgos do doador para
um receptor e, em alguns casos, a substituio de
um corao normal por um que pode desenvolver
disfuno ps-transplante. As indicaes para o
transplante de corao/pulmo so a doena vascular pulmonar ou a doena pulmonar parenqui-

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matosa difusa, na qual indicada a remoo de


todo o tecido pulmonar (por exemplo, certos casos de fibrose cstica). Quando no houver nenhuma anormalidade intrnseca ou secundria, o corao natural do receptor de transplante de corao/pulmo poder ser um rgo de doao para
transplante cardaco.
Um transplante pulmonar nico mais claramente indicado para pacientes com doena pulmonar restritiva. As vantagens so a simplicidade relativa do procedimento cirrgico, que evita anticoagulao sistmica e bypass cardiopulmonar; maior
variao aceitvel para a compatibilidade de tamanho entre doador e receptor e uma tima utilizao
de rgos com o corao (e o pulmo contralateral)
que fica disponvel para outros receptores. As desvantagens incluem a possibilidade de incompatibilidade na ventilao/perfuso entre os pulmes originais e os transplantados e a m cicatrizao da
anastomose brnquica. O envolvimento da anastomose brnquica com o omento tem melhorado, mas
no eliminado, este ltimo problema.
Um transplante pulmonar duplo remove todo
o tecido pulmonar doente e teoricamente aplicvel em todos os pacientes que no apresentam nenhuma anormalidade cardaca irreversvel. Entretanto, a diviso das artrias brnquicas e as colaterais broncocoronrias do doador torna a cicatrizao traqueal muito problemtica.
Seleo do doador e preservao Os doadoes
cadveres de pulmes devem ter sido previamente
no fumantes com < 40 anos de idade. Deveria haver uma evidncia mnima de consolidao na radiografia de trax e a oxigenao auxiliada por ventilador deve ser normal. A preservao do pulmo
no est bem desenvolvida; um transplante de pulmo deve ser realizado rapidamente. Mais freqentemente, a soluo cristalide fria que contm
prostaciclina infundida nas artrias pulmonares
do doador in situ antes da exciso. De modo alternativo, o pulmo doado pode ser resfriado sistematicamente, utilizando-se o bypass cardiopulmonar, evitando-se a introduo de cristalide na
vasculatura pulmonar.
Procedimentos do transplante Para um transplante de pulmo nico, uma toracotomia lateral
utilizada no receptor. Cuffs da artria pulmonar,
veia pulmonar e brnquio so usados para anastomose. Se o clampeamento da artria pulmonar no
for tolerado, ser necessrio o bypass. Um transplante de corao/pulmo feito sob bypass por
esternotomia mediana com anastomoses artica e
atrial direita. A anastomose traqueal realizada num
ponto imediatamente acima da bifurcao. Os transplantes de pulmo duplo necessitam de reconstruo cirrgica mais elaborada dos vasos e vias a-

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1065

reas, mas alcanam xitos crescentes para pacientes cujos coraes so normais.
Tratamento da rejeio O tratamento com
corticosterides administrados rapidamente, IV,
em alta dosagem, ATG ou OKT3. A ALG profiltica ou OKT3 tambm so freqentemente administradas durante as 2 primeiras semanas aps
transplante. A rejeio aguda ocorre em > 80%
dos pacientes, mas pode ser tratada, com sucesso em uma porcentagem muito alta dos casos. A
rejeio de pulmo ocorre mais do que a rejeio de corao em receptores de transplantes
combinados de corao-pulmo, de modo que as
bipsias endomiocrdicas nem sempre so teis.
A rejeio caracterizada por febre, dispnia e
SaO2 diminudo e volume expiratrio forado em
1segundo (VEF1). O infiltrado intersticial visto
na radiografia difcil de distinguir daquele de
uma infeco. A broncoscopia com lavagem e
bipsia transbronquial so freqentemente utilizadas para diagnstico.
Complicaes As complicaes precoces mais
problemticas esto relacionadas m cicatrizao
da anastomose brnquica ou traqueal. At 20% dos
receptores de pulmo nico desenvolvem estenose
brnquica, que pode geralmente ser tratada com dilatao ou colocao de uma prtese. Para evitar a
interferncia com a cicatrizao da anastomose
brnquica, os corticosterides so omitidos do esquema imunossupressor no perodo ps-operatrio imediato. So utilizadas doses relativamente
altas de ciclosporina (10 a 14mg/kg ao dia, VO) e
azatioprina (1,5 a 2,5mg/kg ao dia,VO ou IV).
Uma complicao tardia do transplante de pulmo a bronquite obliterativa, que causa obstruo de via area lentamente progressiva. Ela pode
ser manifestao de rejeio crnica. H diminuio de VEF1 sem evidncia de qualquer processo
pulmonar.

TRANSPLANTE DE
PNCREAS
O transplante de pncreas nico entre os
transplantes de rgos vascularizados: ao invs
de ser usado para salvar a vida, ele tenta estabilizar ou prevenir as complicaes devastadoras
do rgo-alvo do diabetes Tipo I. Se as complicaes do diabetes Tipo I (por exemplo, nefropatia,
retinopatia, neuropatia, aterosclerose acelerada)
forem resultado direto da m homeostasia da glicose, ento o retorno do paciente normoglicemia
pode estabilizar a progresso destes processos
secundrios. H dados insuficientes para saber
se tais resultados sero ou no atingidos.

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O sucesso do transplante de pncreas medido


pela capacidade do paciente permanecer normoglicmico sem insulina exgena. Na ltima dcada,
as taxas de sucesso total melhoraram de < 40% a >
80%, com vrios centros relatando que > 85% dos
pacientes permanecem insulino-dependentes. A
melhora nas taxas de sucesso tm sido devidas, principalmente, a regimes de imunossupresso melhorada e a avanos tcnicos.
Seleo de receptor e doador O transplante
de pncreas no apropriado para todos os pacientes diabticos. Como o receptor troca o risco da
injeo de insulina pelos riscos de imunossupresso, o transplante de pncreas tem sido limitado,
principalmente a pacientes que j necessitam receber drogas imunossupressoras (isto , diabticos
com insuficincia renal que esto recebendo transplante de rim). Entretanto, alguns centros esto
agora realizando transplantes de pncreas isolado
em pacientes diabticos sem nefrosclerose diabtica de estgio terminal, mas que possuem outras
complicaes graves de diabetes. Os transplantes
simultneos de pncreas-rim de um nico doador
cadver tm sido cada vez mais utilizados, com
resultados metablicos excelentes. O receptor ,
desta forma, exposto induo de imunossupresso de alta dosagem apenas uma vez e como ambos os rgos vm do mesmo doador, a rejeio
pode ser monitorada no rim, que parece mais propenso a este processo do que o pncreas, onde a
deteco da rejeio difcil. Apesar da morbidade ps-operatria estar aumentada aps o transplante combinado, a sobrevida do aloenxerto de
rim no prejudicada.
Os doadores esto usualmente entre 10 e 55 anos
de idade, sem nenhuma histria de intolerncia
glicose ou abuso crnico de lcool. (Glicose srica e
amilase no momento da morte no so teis, pois
estes valores esto freqentemente elevados no estabelecimento de leso da cabea e ressuscitao de
trauma, mesmo quando o pncreas estiver normal.)
Procedimento de transplante As tcnicas
avanadas incluem transplante do pncreas inteiro, o que fornece mais clulas secretoras de insulina, ao invs de um segmento. Tambm, a incidncia
de trombose do enxerto ps-transplante tem sido
muito reduzida. A drenagem das secrees excrinas do pncreas na bexiga urinria, atravs de conduto de um pequeno segmento do duodeno do doador, tambm provou ser superior ao procedimento
anteriormente utilizado. Entretanto, com a drenagem do pncreas na bexiga, h perda obrigatria
de bicarbonato e aumento nas ITU. A unio do segmento duodenal do doador diretamente no intestino delgado do receptor tem sido cada vez mais utilizada, nos ltimos anos.

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O aloenxerto posicionado lateralmente no abdome inferior. As anastomoses vasculares num


transplante de pncreas so as artrias celaca e
mesentrica superior e a veia porta do doador para
artria e veia ilaca do receptor, respectivamente.
Isto fornece liberao de insulina sistmica ao invs de portal, resultando em hiperinsulinemia basal de jejum.
Tratamento da rejeio A imunossupresso
a mesma que a utilizada para pacientes com transplante de rim (ver anteriormente). A terapia de induo e o tratamento de rejeio geralmente envolvem o uso de ALG ou OKT3.
Complicaes As principais complicaes,
alm daquelas j mencionadas, so rejeio, infeco e pancreatite do enxerto. Em pacientes que
possuem um transplante de pncreas isolado, a deteco da rejeio difcil, pois a maior parte do
enxerto pode ser destruda por reao de rejeio
antes das anormalidades no metabolismo de glicose
se tornarem evidentes. Entretanto, com uma compatibilidade excelente de HLA, atingida uma taxa
de sobrevida do enxerto de 80%, comparvel com
a taxa de sucesso total de transplante combinado
de rim-pncreas.

ALOENXERTO DE CLULAS DAS


ILHOTAS PANCRETICAS
O transplante isolado de clulas das ilhotas tm
sido limitado, em humanos, devido aos problemas
de se obter e fornecer clulas suficientes das ilhotas
isoladas. Recentemente, a independncia da insulina tem sido atingida em pacientes diabticos receptores de aloenxertos de ilhota utilizando-se clulas obtidas de vrios pncreas de doadores cadveres. incerto se a normoglicemia a longo prazo
pode ou no ser mantida. O transplante de clulas
das ilhotas possui vrias vantagens: as clulas podem ser colocadas facilmente na circulao portal
do receptor atravs de uma canulao na veia umbilical, sem uma operao maior e as ilhotas podem ser criopreservadas. Tambm existe um potencial para tratar clulas das ilhotas, para reduzir
sua imunogenicidade.

TRANSPLANTE DE
MEDULA SSEA
Nas duas ltimas dcadas, o transplante de medula ssea (TMO) alognico evoluiu de um procedimento experimental reservado a pacientes com
leucemia refratria para uma rea de investigao
clnica em rpida expanso, que oferece altas taxas

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CAPTULO 149 TRANSPLANTES / 1067

de cura para pacientes com anemia aplsica, leucemia aguda e crnica, cncer de mama e tipos selecionados de linfoma. O objetivo do TMO prover o
receptor com uma populao saudvel de clulas primordiais, que iro se diferenciar em clulas do sangue para substituir as clulas deficientes ou patolgicas do hospedeiro. Os regimes preparatrios intensivos, a profilaxia eficaz da doena do enxerto
versus hospedeiro (GHVD), o tratamento com regimes base de ciclosporina e melhoras no cuidado
de apoio (por exemplo, antibiticos, profilaxia de
citomegalovrus e herpesvrus) tm fornecido melhoras significativas na sobrevida prolongada sem
doena em pacientes que so submetidos a TMO. O
tratamento com citocina aps TMO (por exemplo,
com fator estimulante de colnia) est sendo testado, a fim de ver se o enxerto pode ser melhorado ou
acelerado.
Indicaes Os pacientes com leucemia mielide aguda ou linfoblstica podem se beneficiar do
TMO. Os pacientes com leucemia mielide transplantados na primeira remisso atualmente podem esperar por aproximadamente 50 a 60% de probabilidade
de sobrevida a longo prazo sem a doena. Probabilidades similares tambm so alcanveis aps o transplante de adultos com leucemia linfoblstica aguda
nas primeiras remisses. A probabilidade da reincidncia se correlaciona com o estado de remisso no
momento do transplante, variando de 20%, na primeira remisso a 60%, com doena mais avanada.
A sobrevida a longo termo para pacientes com leucemia mieloctica crnica que receberam TMO na fase
de remisso de 60 a 70%.
O TMO peditrico tem se expandido devido
ao seu potencial para curar crianas com doenas genticas (por exemplo, talassemia, anemia
falciforme, imunodeficincias e erros inatos do
metabolismo).
Limitaes dos doadores O fator-chave limitante para o uso de TMO a ausncia de doadores.
Como apenas 25 a 30% dos pacientes possuem um
parente com HLA idntico, os doadores alternativos so freqentemente necessrios. Existem duas
possibilidades: 1. A medula pode ser procurada em
outros doadores vivos no parentes; a doao de
medula um procedimento simples e seguro. Os
registros nacionais e internacionais de doadores
voluntrios provveis esto sendo expandidos para
aumentar a probabilidade de encontrar um HLA
compatvel exato para qualquer receptor; 2. Os
doadores relacionados que no so HLA-idnticos
tm sido utilizados com crescente freqncia. Os
resultados com ambos os procedimentos sugerem
probabilidades de sobrevida a longo prazo sem
doena de 30 a 50% em pacientes com leucemia
aguda e crnica ou anemia aplstica; isto , na

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1067

maioria das situaes, os resultados so um pouco inferiores aos de medula de parentes com
HLA idnticos.
Uma outra opo para TMO o transplante
autlogo (remoo da medula ssea de um paciente
quando uma remisso completa tiver sido induzida, seguida pelo tratamento ablativo do paciente
com a esperana de destruio de qualquer tumor
residual e auxlio com a prpria medula ssea do
paciente). Como um auto-enxerto utilizado, nenhuma imunossupresso necessria alm da quimioterapia de alta dosagem a curto prazo, utilizada
para erradicao de tumor e ablao da medula ssea; os problemas ps-transplante com GHVD so
mnimos. As indicaes para TMO autlogo so
linfoma recidivante sensvel quimioterapia, no
qual uma taxa de sucesso de 30 a 40% foi atingida
e leucemia aguda em remisso, na qual foram observadas taxas de sucesso de 20 a 50%. As taxas de
sucesso so inferiores com doena mais avanada
e com cnceres slidos responsivos (por exemplo,
tumores de mama ou clula germinativa). Os dois
principais obstculos permanecem para a aplicao bem-sucedida de TMO autlogo: a possibilidade de contaminao do inculo da medula ssea
com clulas tumorais e a ausncia da atividade do
enxerto versus tumor (em contraste com aquela
vista no TMO alognico), os quais contribuem para
as taxas mais altas observadas de recidiva do tumor. Sendo assim, os esquemas em desenvolvimento para purgao da medula ex vivo e para a modulao imune do receptor ps-transplante so uma
rea de pesquisa ativa.
Preparao do receptor O desenvolvimento
de regimes preparatrios agressivos melhorou o
resultado, reduzindo a incidncia de rejeio e recidiva. Estes regimes aumentaram o potencial antitumor ou antileucmico, assim como liberaram a
mieloablao superior, necessria para destruir a
medula do hospedeiro e criar espao para o enxerto do doador sem comprometer os elementos do
estroma da medula, essenciais para o estabelecimento bem-sucedido do transplante. Os regimes
preparatrios tambm suprimem o sistema imune
do paciente para permitir a aceitao do enxerto.
Os pacientes recebem altas dosagens de ciclofosfamida e/ou irradiao corprea total nos regimes de preparao padro. A taxa de rejeio
< 5% nos transplantes para pacientes com leucemia a partir de doadores com HLA idntico. Para
pacientes com transfuses mltiplas, com anemia
aplstica, a taxa de rejeio tambm tem sido significativamente diminuda devido imunossupresso aumentada durante a induo do transplante.
Os dois regimes preparatrios mais comuns so
ciclofosfamida em alta dosagem (por exemplo,

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60mg/kg ao dia por 2 dias) e irradiao corprea


total ou um regime de bussulfam (por exemplo,
4mg/kg ao dia por 4 dias) e ciclofosfamida e ciclofosfamida sem irradiao corprea total. Outras
drogas (por exemplo, etoposida e citarabina) so
algumas vezes adicionadas a estes regimes de transplante, para maximizar as propriedades antitumor,
mieloablao e imunossupresso.
Procedimento de transplante O procedimento de transplante relativamente fcil de compreender. Os pacientes recebem altas doses de
quimioterapia e/ou irradiao corprea total. A
medula ento aspirada, por via das cristas ilacas de um doador HLA-compatvel e infundida
IV, no paciente. Os pacientes so gravemente
pancitopnicos at o estabelecimento bem-sucedido do transplante, em geral em 2 a 3 semanas
aps a reinfuso da medula.
Complicaes As complicaes iniciais incluem rejeio, pelo hospedeiro, da medula transplantada, GHVD aguda e infeces. As complicaes tardias incluem GHVD crnica, imunodeficincia prolongada e recidiva da doena.
Doena do enxerto versus hospedeiro A
GHVD uma doena na qual as clulas T imunologicamente competentes do doador reagem contra os
antgenos em um receptor imunologicamente deprimido. Um grande problema no transplante alognico
a preveno e controle da GHVD. Os sintomas e
sinais da GHVD aguda so febre, dermatite esfoliativa, hepatite com hiperbilirrubinemia, vmitos, diarria e dor abdominal, que podem progredir para leo
e perda de peso. Embora o melhor conhecimento do
complexo de histocompatilidade principal tenha auxiliado na compreenso da etiologia da GHVD, os
pacientes com compatibilidade para os loci A, B, C
e DR ainda apresentam incidncia de 30 a 60% de
GHVD. Surpreendentemente, a sndrome da GHVD
tem sido relatada at mesmo em pacientes que recebem transplantes singnicos (entre gmeos idnticos) ou transplantes autlogos (com sua prpria
medula). Apesar da introduo da ciclosporina, no
incio dos anos 80, ter reduzido muito a incidncia e
a gravidade da GHVD, esta continua a ser a principal causa de mortalidade e morbidade grave aps o
TMO alognico.
Cerca de um tero da metade dos receptores de
TMO desenvolve uma forma crnica mais indolente de GHVD. Embora pele, fgado e intestino sejam
os rgos primeiramente afetados, outras reas de
envolvimento (por exemplo, articulaes e pulmo)
tambm so observadas. interessante observar que
tambm pode ocorrer bronquiolite obliterante semelhante quela vista aps transplante pulmonar. Finalmente, 20 a 40% dos pacientes morrem de complicaes associadas GHVD, a incidncia sendo

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maior quando a medula do doador no for de um


parente HLA-idntico. Nos pacientes sem seqelas
crnicas da GHVD, toda a imunossupresso pode
ser interrompida 6 meses aps o TMO, tornando raras as complicaes tardias nestes pacientes, em contraste com a necessidade contnua de imunossupressores e complicaes resultantes nos receptores de
transplante de rgos slidos.
Uma rea de intensa pesquisa clnica com o
objetivo de reduzir a incidncia de GHVD tem sido
a remoo das clulas T da medula do doador com
anticorpos monoclonais, utilizando a tcnica de
roseta ou separao mecnica antes da reinfuso
da medula. A depleo de clula T tem sido muito
eficaz em diminuir tanto a incidncia como a gravidade da GHVD; entretanto, as incidncias de perda
do enxerto e recidiva so aumentadas. Uma possvel explicao que as citocinas geradas na reao
do enxerto versus hospedeiro promovem a multiplicao e maturao de clulas primordiais essenciais para estabelecimento bem sucedido do enxerto. Os pacientes que desenvolvem GHVD apresentam taxas de recidiva significativamente menores,
sugerindo que as clulas T responsveis pela GHVD
provavelmente estejam envolvidas num efeito de
enxerto versus leucemia. Outros agentes utilizados
para impedir ou tratar a GHVD incluem
metotrexato, corticosterides, ATG e anticorpos
monoclonais contra antgenos que se expressam sobre as clulas T maduras.
A GHVD tambm pode ser decorrente de transfuses sangneas em casos excepcionais, visto que
at mesmo um pequeno nmero de clulas T doadas pode induzir esta reao. Tais situaes incluem
transfuses sangneas fetais intra-uterinas e transfuses em pacientes imunodeprimidos, (por exemplo, receptores de TMO, leucemia, linfoma, neuroblastoma, mal de Hodgkin e linfoma no-Hodgkin).
Os produtos sangneos a serem administrados em
pacientes em risco devem ser irradiados para evitar o desenvolvimento de GHVD (ver Cap. 129).
Infeco Aps os procedimentos preparatrios para TMO, a contagem de leuccitos pode
levar 2 a 3 semanas para se recuperar. Durante
este tempo, os pacientes ficam muito suscetveis
a infeces. A profilaxia com aciclovir tem diminudo dramaticamente o risco de infeces por
herpes simples durante o perodo. Mesmo aps
o estabelecimento bem-sucedido do enxerto, os
pacientes continuam imunocomprometidos e em
risco de infeces devido s drogas utilizadas
para tratar a GHVD. A infeco tardia preocupante a pneumonite intersticial por citomegalovrus, que geralmente ocorre 40 a 60 dias aps
o transplante. Os pacientes apresentam taquipnia, dispnia, hipoxemia e radiografia to-

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CAPTULO 149 TRANSPLANTES / 1069

rcica com infiltrados pulmonares bilaterais. A


taxa de mortalidade da pneumonite intersticial
por citomegalovrus foi de 80 a 90%, porm o
tratamento com ganciclovir e imunidade passiva
com imunoglobulina diminuram a taxa de mortalidade em aproximadamente 25 a 40%. Os
pacientes tambm esto em risco de desenvolver
pneumonia pneumocstica, porm o uso profiltico de trimetoprim-sulfametoxazol diminuiu
dramaticamente a incidncia dessa infeco.

TRANSPLANTE DE
OUTROS RGOS
E TECIDOS
Os aloenxertos de pele so muito valiosos para
os pacientes que apresentam queimaduras extensas ou outras causas de perda cutnea macia. Quando os locais insuficientes do doador negam o uso
de auto-enxertos apenas, tiras de auto e aloenxertos so alternadas, recobrindo toda a rea desnuda
para reduzir as perdas de fluidos e de protenas e
dificultar as infeces invasivas. Os aloenxertos so
rejeitados, mas estas reas secundariamente desnudas podem ser, ento, recobertas com auto-enxertos obtidos de locais j cicatrizados do doador
original. Os aloenxertos tambm servem como curativos para queimaduras ou ferimento infectados
que se tornam estreis rapidamente e desenvolvem
reas de granulao bem-vascularizadas, sobre as
quais os auto-enxertos iro aderir prontamente.
As clulas da pele, expandidas em cultura antes de
serem retornadas ao paciente queimado, tambm
podem ajudar a recobrir queimaduras extensas,
como pode a pele artificial recentemente introduzida, a qual composta de clulas em cultura
em base sinttica.
O transplante de cartilagem nico pelo fato de
que os condrcito se situam em um restrito grupo de
clulas de mamferos que podem ser aloenxertadas
sem sucumbirem resposta imune, aparentemente
porque a populao esparsa de clulas em cartilagem
hialina est protegida do ataque celular pela matriz
cartilaginosa ao seu redor. Em crianas, a cartilagem
obtida de doadores cadveres pode ser utilizada para
a reparao de defeitos congnitos nasais ou do pavilho auditivo. Em adultos, os auto-enxertos (geralmente da cartilagem costal) so mais usados no tratamento de eses graves. A utilizao de aloenxertos
de cartilagem para a reconstruo de superfcies articulares destrudas pela artrite est sendo tentada.
O enxerto sseo utilizado amplamente, porm,
excetuando-se os auto-enxertos, nenhuma clula vivel do doador sobrevive no receptor. A matriz ssea

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remanescente, no entanto, possui uma capacidade


de induo ssea que estimula os osteoblastos do
hospedeiro a recolonizar a matriz e depositar um
novo tecido sseo, desta forma servindo como ponte para estabilizar os defeitos at que um novo material sseo seja formado. A resseco macia de tumores sseos malignos e a reconstruo atravs do
implante de osso composto e auto-enxertos de cartilagem constituem abordagens prticas para preservar extremidades que, de outra forma, seriam amputadas. Os aloenxertos de cadveres so preservados por congelamento, para reduzir a imunogenicidade do osso (que est inerte no momento do
implante) e glicerolizao para manter a viabilidade
dos condrcitos. No se usa nenhum tratamento
imunossupressor no perodo ps-implante. Embora
estes pacientes desenvolvam anticorpos anti-HLA,
o acompanhamento precoce no revela nenhuma
evidncia de destruio da cartilagem.
O transplante de intestino delgado um procedimento em desenvolvimento, aplicvel apenas
a um pequeno grupo de pacientes com rea de superfcie absortiva intestinal inadequada devido a
problemas intra-abdominais (por exemplo, vlvulo,
enterocolite txica e trauma). Os transplantes de
intestino delgado devem ser posteriormente limitados aos pacientes que no toleram a nutrio parenteral crnica, no possuindo outras opes para
a sobrevivncia. As sobrevidas de mais de 1 ano
com funo enteral intacta esto agora sendo atingidas aps o transplante de intestino delgado. Os
aspectos que precisam ser discutidos so o comprimento timo do segmento a ser transplantado, o
uso de drenagem venosa sistmica versus portal do
enxerto, a convenincia da continuidade imediata
do transplante no trato GI do receptor e o papel da
doao de parentes vivos para os aloenxertos de
intestino delgado. Devido grande quantidade de
tecido linfide associado ao intestino, a GHVD
um problema muito maior nos transplantes de intestino delgado do que de outros aloenxertos de
rgos vascularizados. O pr-tratamento do enxerto para remover as clulas que provocam GHVD
e, talvez, tambm para reduzir a imunogenicidade
do rgo, uma abordagem experimental.
Relatou-se que tratar pacientes com mal de
Parkinson com auto-enxertos de tecido medular
adrenal estereotaticamente posicionados dentro do
SNC levam melhora sintomtica. Tambm so
propostos aloenxertos de tecido adrenal, em especial dos doadores fetais. Relatou-se a melhora da
rigidez e da bradicinesia de um paciente com mal
de Parkinson por meio de tecido mesenceflico ventral de feto implantado por estereotaxia no putame
destes pacientes. Entretanto, com as discusses ticas e polticas que existem sobre a propriedade de

02/02/01, 15:35

1070 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

se utilizar tecido fetal humano, improvvel que


se realize um grande estudo controlado suficiente
para avaliar adequadamente o transplante neural fetal. Os xenoenxertos de clulas endocrinologicamente
ativas de doadores sunos esto sendo testados.
Os implantes de timo fetal obtidos de bebs
natimortos podem restaurar a responsividade imunolgica de crianas com aplasia tmica e conseqente ausncia de desenvolvimento normal do
sistema linfide. Como o receptor no imunologicamente responsivo, a imunossupresso no
necessria; a GHVD (ver anteriormente), entretanto, pode ser grave.
Os auto-enxertos teciduais da paratireide
(e mais raramente os aloenxertos) tm sido utilizados

Merck_12.p65=

1070

com sucesso. O autotransplante da paratireide recomendado, por alguns grupos, para o tratamento de
pacientes com hipercalcemia devido hiperplasia secundria. A tcnica envolve a remoo de todo o tecido paratireideo do pescoo com a colocao de pequenos fragmentos de tecido em uma bolsa muscular
no antebrao, onde o tecido possa ser facilmente identificado mais tarde, se houver recidiva de hipercalcemia. Os aloenxertos podem ser utilizados para pacientes com hipoparatireoidismo iatrognico e cuja evoluo com cuidados mdicos timos seja insatisfatria.
Devido ao fato da necessidade da imunossupresso,
este procedimento raramente indicado, a menos que
o paciente tambm esteja recebendo um aloenxerto
renal, para o qual a imunossupresso ser necessria.

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