Corea de Huntington

COREA DE
HUNTINGTON
Paola Royo Grilles

Master neuropsicologa clnica
4 edicin 2011-2013
ISEP
NDICE
NDICE
1.
DEFINICION
2.
HISTORIA
3.
EPIDEMIOLOGA
4.
PREVALENCIA
5.
EPIGENTICA
6.
ETIOLOGA
I.
GENTICA
II.
GENTICA EN HUNTINGTON
III.
SISTEMA UBIQUITINA PROTEOSOMA (UPS)
7.
ANATOMA PATOLGICA
I.
LOS GANGLIOS BASALES
II.
OTRAS REAS
8.
FISIOPATOLOGA
I.
FISIOPALOGIA EN EH
II.
PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS
III.
ALTERACIONES DEL METABOLISMO ENERGTICO Y DE LA FUNCIN MITOCONDRIAL
IV.
ESTRS EXIDATIVO
V.
DESEQUILIBRIO DEL CIRCUITO NEURONAL Y NEUROTOXICIDAD
NDICE
8.
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN EH
I.
TECNICAS DE NEUROIMAGEN COMO BIOMARCADORES
RESONANCIA MAGNETICA.
RESONANCIA MAGNETICA FUNCIONAL
TOMOGRAFA POR EMISIN DE POSITRONES (PET)
II.
BIOMARCADORES CLINICOS
INVENTARIO DE DEPRESIN DE BECK (BDI)
ESCALA UNIFICADA DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON(UHDRS)
RENDIMIENTO COGNITIVO
ATENCIN, CONTENTRACIN E INHIBICIN
APRENDIZAJE Y MEMORIA
FUNCIN EJECUTIVA
PERCEPCIN:PRUEBAS OCULOMOTORAS
III.
BIOMARCADORES BIOQUIMICOS
FUNCIN ENDOCRINA Y METABOLISMO
9. SINTOMAS Y DIAGNOSTICO
I.
ESTADOS
FASE PRESINTOMTICA
ESTADIO 1
ESTADO 2
ESTADO 3
II.
SNTOMAS EN LOS NIOS
III.
ASPECTOS A DESTACAR
IV. DIAGNSTICO DIFERENCIAL
NDICE
10.
I.
TRATAMIENTOS Y CUIDADOS
COREA
II. HIPOCINEISA Y RIGIDEZ

III. SIGNOS PSIQUIATRICOS
IV. EPILEPSIA
V. CONSIDERACIONES GENERALES DE LOS TRATAMIENTOS
VI. PREVENCIN DE COMPLICACIONES SECUNDARIAS
VII. VIGILANCIA
VIII.TERAPIAS BAJO INVESTIGACIN
GEN DE LA HUNTINGTINA (HTT) COMO DIANA TERAPUTICA
AGREGACIN DE PROTENA DE LA HUNTINGTINA (HTT) Y LA HOMEOSTASIS DE LA
PROTENA
TERAPIA ENERGTICA
TERAPIAS TRANSCRIPCIONALES
TERAPIA CELULAR
11.
ES POSIBLE LA REHABILITACIN NEUROLGICA?
12.
CONCLUSIN
13.
BIBLIOGRAFA
DEFINICIN
DEFINICIN
Es una enfermedad neurolgica degenerativa,
genticamente programada, que se hereda de
forma autosmica dominante debido a una
mutacin en el gen de la huntingtina (Htt), protena
de funcin desconocida. La mutacin consiste en
un aumento del nmero de tripletes de bases
nitrogenadas CAG.
Proceso neurodegenerativo que afecta al estriado,

provocando trastornos motores (corea, rigidez),
conductuales, psiquitricos y demencia de
carcter progresivo.
HISTORIA
HISTORIA
Uno de sus primeros nombres fue corea, que proviene del
griego y significa "danza". Este trmino, corea, describe los
movimientos incontrolados.
Otros nombres: El mal de San Vito; "corea hereditaria" que
de alguna forma recalcaba como la enfermedad se
transmita de padres a hijos; "Corea crnica progresiva" que
indicaba cmo la enfermedad progresa y empeoraba al
transcurrir el tiempo.
Hay huellas por lo menos desde la Edad Media. Los registros
ms antiguos de esta enfermedad se remontan al siglo XI.
Durante los siglos XI y del XIII al XVI hay constancia de
episodios en los que las vctimas sufran cadas, calambres,
convulsiones y fenmenos pseudoepilpticos, visiones, etc.
En ese perodo se empez a nombrar esta dolencia como el
baile de San Vito o tambin como la enfermedad del San
Juan.
HISTORIA
La primera descripcin de un paciente con lo que ahora
llamamos la corea de Huntington, data de 1842.
Pero no fue sino hasta 1872, despus de la conferencia y
la descripcin de la enfermedad por George Huntington,
que se conoci como la corea de Huntington. En 1872
George Huntington (1850-1916) escribi sobre una
enfermedad que llam "una reliquia de generaciones
olvidadas en el confuso pasado".
Hizo la primera descripcin clnica completa y clara de
una enfermedad familiar, cuyos pacientes haba
estudiado junto a su abuelo y su padre en Long Island,
Nueva York.
Muchos de ellos fueron acusados de brujera.
HISTORIA
En esa misma poca Gregor Mendel hizo la formulacin de los principios
fundamentales de la gentica, aportacin que seria imprescindible para
llegar al ncleo de dicha enfermedad. Pero paso casi un siglo hasta que se
descubri el ADN y el inters clnico y gentico en la enfermedad de
Huntington (HD).
Maracaibo (Venezuela):
En los aos 50 el Dr. Negrette fue enviado a la ciudad de Maracaibo.
Muchos de sus habitantes tenan aspecto de alcohlicos. Tenan el "mal
de San Vito".
Film a estos enfermos y mostr las imgenes en un encuentro mdico
en Middleport, Ohio, en el ao 1972. Mdicos y cientficos nunca antes
haban visto tantos enfermos de Huntington juntos.
Aos despus, un equipo dirigido por la Dra. Wexler se dirigi a
Venezuela para comenzar un estudio.
Estudiando el ADN contenido en las muestras de sangre y de piel de
estos individuos se encontr, en el ao 1983, el marcador gentico.
Se tardara todava otros 10 aos en encontrar el gen de la EH.
EPIDEMIOLOGA
Epidemiologa
La edad de comienzo entre los 30 y los 45 aos.
Puede darse a partir de los dos aos.
En algunos casos los sntomas comienzan antes de la
edad de 20 aos con trastornos de conducta y
dificultades de aprendizaje en la escuela (la
enfermedad de Huntington juvenil; JHD)
El curso es progresivo conduciendo a la muerte en 1025 aos (x=19 aos), generalmente por complicaciones
infecciosas o traumatismos. Las formas de inicio juvenil
son las de curso ms rpido.
Mortalidad 2-3 pacientes/1.000.000 hab./ao.
Afecta a mujeres y hombres de igual manera.
PREVALENCIA
PREVALENCIA
La EH fue descrita inicialmente en Norteamrica en familias originarias de
Gran Bretaa. La encontramos en todas las regiones del mundo cuya
poblacin es de origen europeo. Ciertas reas presentan una
prevalencia mayor como el oeste de Escocia, norte de Suecia y lago
Maracaibo.
En los Estados Unidos se ha aproximado a estar entre 7 y 10 por cada
100.000 habitantes, lo que lleva a la estimacin de 30.000 personas
enfermas.
En Europa se distribuye de forma homognea, a excepcin de Finlandia

(105/100.000 h). La prevalencia de la HD puede ser mayor que en EEUU,
con hasta 45 mil personas. Por cada persona manifiesta, hay cerca de 5
personas en peligro inmediato de haber heredado el gen de la EH, en
promedio, 2 de estas 5 personas heredaran la mutacin del gen HD,
mientras que 3 de estos 5 no lo har.
Prevalencia en Espaa: Cifras similares al resto de Europa (84/100.000 h),
mientras que en Cdiz es mucho menor (13-14/100.000 h), segn un
estudio de la Universidad de Salamanca.
EPIGENTICA
Epigentica:
Los distintos estilos de vida, actividad fsica, alimentacin, estrs,
rayos ultravioletas, y todo combinado de sustancias qumicas, ya
sean consideradas como medicamentos o drogas, pueden
activar o anular genes del ADN, provocando enfermedades o
estados de salud diversos entre gemelos homocigticos, los
cuales tienen idntico ADN.
Un estudio realizado en ratones transgnicos para el gen de la
huntingtina, evidenci que un ambiente estimulante puede frenar
el deterioro del cerebro y la prdida de facultades motoras en
individuos que nacen con la mutacin gentica que predispone
a la enfermedad de Huntington.
Esto explicara el hecho de que algunas parejas de hermanos
gemelos que heredan este defecto gentico no desarrollan los
sntomas del trastorno de la misma manera ya que, en muchos
casos, uno de ellos cae enfermo antes que el otro.
ETIOLOGA
GENTICA
Los humanos poseemos 10 billones de clulas.
Cada clula tiene un ncleo en el que se almacena la

informacin
gentica
(ADN)
en
46
cromosomas,
organizados en 23 pares de cromosomas (genoma
humano).
GENTICA
El ADN es un polmero de nucletidos.

Un polmero esta formado por muchas unidades simples
conectadas entre si, llamadas en este caso nucletido.
El nucletido tiene la siguiente estructura: azcar
(desoxirribosa) + una base nitrogenada (adenina, timina,
citosina o guanina) + un grupo fosfato (acta como
enganche entre nucletidos formando el polmero, ADN).
Por lo que lo nico que distingue a un nucletido de otro

es su base nitrogenada.
GENTICA
La disposicin secuencial de estas 4 bases nitrogenadas a lo largo

de la cadena es la que codifica la informacin gentica.
Su distribucin a lo largo del ADN diferencia unos genes de otros, y

las variaciones en la frecuencia a unas personas de otras.
GENTICA
Para que la informacin que contiene el ADN pueda ser
utilizada por la maquina celular, debe copiarse en unas
cadenas de nucletidos ms cortos y con unidades
diferentes, llamadas ARN.
Estructura nucletidos ARN: ribosa + grupo fosfato + 4

posibles bases nitrogenadas (Adenina, Guanina, Uracilo y
Citosina)
GENTICA
La biosntesis del ARN est catalizada por la encima ARN polimerasa.
Esta encima reconoce un promotor (una secuencia caracterstica de nucletidos en el
ADN situada antes del segmento que se va a transcribir).
Entonces la doble hlice de ADN es abierta por la actividad de dicha encima.
Entonces es cuando el ARN polimerasa progresa a lo largo de la hebra de ADN
sintetizando una molcula complementaria de ARN (elongacin).
La secuencia de nucletidos del ADN determina tambin donde acaba la sntesis del
ARN, gracias a que posee secuencias caractersticas que la ARN polimerasa reconoce
como seales de terminacin.
El ARN resultante copia toda la informacin gentica de la parte del ADN transcrita.
En los genes los exones son los que contienen la informacin para producir la protena
codificada en el gen.
Dichos exones del gen estn separados por regiones largas de ADN llamadas intrones,
las cuales no codifican.
Por lo tanto una vez obtenido el ARN se eliminan los intrones en un proceso
denominado splicing.
GENTICA
El ARNm sale del ncleo, y se dirige hacia los ribosoma, el

lugar en donde se sintetizan las protenas.
La secuencia de nucletidos del ARNm, agrupados en

grupos de 3 nucletidos, conformando lo que se
denomina codones, determina la secuencia de
aminocidos de la protena.
GENTICA
En este punto cobra importancia el ARNt, que funciona
como adaptador entre aminocidos y ARNm.
Los ARNt tiene una regin que se une a un aminocido

especifico y otra que reconoce un triplete de nucletidos
en el ARNm.
A medida que el ribosoma se desplaza por el filamento de

ARN, lee las instrucciones que le dice qu aminocidos
unir, y en qu orden, para hacer la protena en cuestin.
La enfermedad de Huntington se debe a una
mutacin gentica de un gen, denominado a raz
de esto como gen de la huntingtina.
Esta mutacin resulta en una expansin de

trinucletidos CAG en el exn 1 del cromosoma 4
(4p16.3) que codifica para una protena llamada
Huntingtina.
Este triplete de bases nitrogenadas o codn (CAG), es el
encargado de codificar el aminocido glutamina.
Por esto esta repeticin tiene como consecuencia la
produccin de la protena de la huntingtina.
Esta protena se caracteriza por estar conformada por
una gran cantidad de aminocidos glutamina,
representado por la letra Q, dando como resultado la
conformacin de una protena anormal.
Esta protena es propensa a agregarse, ya que interfiere
en el sistema de degradacin dependiente de
ubiquitina, siendo dichas protenas muy resistentes a la
degradacin.
Esto causa la muerte por varios mecanismos de las
clulas, sobre todo, neuronas, selectivamente en el el
cuerpo estriado, que es responsable de los sntomas.
SECUENCIA DE AMINOCIDOS DE LA PROTENA HUNTINGTINA:
MATLEKLMKAFESLKSFQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQPPPPPPPPPPPQLPQPPPQAQPLLPQPQPPPPPPPPPPGP
AVAEEPLHRPKKELSATKKDRVNHCLTICENIVAQSVRNSPEFQKLLGIAMELFLLCSDDAESDVRMVADECLNKVIKALMDSNLPRLQLE
LYKEIKKNGAPRSLRAALWRFAELAHLVRPQKCRPYLVNLLPCLTRTSKRPEESVQETLAAAVPKIMASFGNFANDNEIKVLLKAFIANLKSS
SPTIRRTAAGSAVSICQHSRRTQYFYSWLLNVLLGLLVPVEDEHSTLLILGVLLTLRYLVPLLQQQVKDTSLKGSFGVTRKEMEVSPSAEQLV
QVYELTLHHTQHQDHNVVTGALELLQQLFRTPPPELLQTLTAVGGIGQLTAAKEESGGRSRSGSIVELIAGGGSSCSPVLSRKQKGKVLL
GEEEALEDDSESRSDVSSSALTASVKDEISGELAASSGVSTPGSAGHDIITEQPRSQHTLQADSVDLASCDLTSSATDGDEEDILSHSSSQVS
AVPSDPAMDLNDGTQASSPISDSSQTTTEGPDSAVTPSDSSEIVLDGTDNQYLGLQIGQPQDEDEEATGILPDEASEAFRNSSMALQQA
HLLKNMSHCRQPSDSSVDKFVLRDEATEPGDQENKPCRIKGDIGQSTDDDSAPLVHCVRLLSASFLLTGGKNVLVPDRDVRVSVKALAL
SCVGAAVALHPESFFSKLYKVPLDTTEYPEEQYVSDILNYIDHGDPQVRGATAILCGTLICSILSRSRFHVGDWMGTIRTLTGNTFSLADCIP
LLRKTLKDESSVTCKLACTAVRNCVMSLCSSSYSELGLQLIIDVLTLRNSSYWLVRTELLETLAEIDFRLVSFLEAKAENLHRGAHHYTGLLKLQ
ERVLNNVVIHLLGDEDPRVRHVAAASLIRLVPKLFYKCDQGQADPVVAVARDQSSVYLKLLMHETQPPSHFSVSTITRIYRGYNLLPSITDV
TMENNLSRVIAAVSHELITSTTRALTFGCCEALCLLSTAFPVCIWSLGWHCGVPPLSASDESRKSCTVGMATMILTLLSSAWFPLDLSAHQD
ALILAGNLLAASAPKSLRSSWASEEEANPAATKQEEVWPALGDRALVPMVEQLFSHLLKVINICAHVLDDVAPGPAIKAALPSLTNPPSLS
PIRRKGKEKEPGEQASVPLSPKKGSEASAASRQSDTSGPVTTSKSSSLGSFYHLPSYLKLHDVLKATHANYKVTLDLQNSTEKFGGFLRSALD
VLSQILELATLQDIGKCVEEILGYLKSCFSREPMMATVCVQQLLKTLFGTNLASQFDGLSSNPSKSQGRAQRLGSSSVRPGLYHYCFMAP
YTHFTQALADASLRNMVQAEQENDTSGWFDVLQKVSTQLKTNLTSVTKNRADKNAIHNHIRLFEPLVIKALKQYTTTTCVQLQKQVLDLL
AQLVQLRVNYCLLDSDQVFIGFVLKQFEYIEVGQFRESEAIIPNIFFFLVLLSYERYHSKQIIGIPKIIQLCDGIMASGRKAVTHAIPALQPIVH
DLFVLRGTNKADAGKELETQKEVVVSMLLRLIQYHQVLEMFILVLQQCHKENEDKWKRLSRQIADIILPMLAKQQMHIDSHEALGVLNTL
FEILAPSSLRPVDMLLRSMFVTPNTMASVSTVQLWISGILAILRVLISQSTEDIVLSRIQELSFSPYLISCTVINRLRDGDSTSTLEEHSEGKQIKNLP
EETFSRFLLQLVGILLEDIVTKQLKVEMSEQQHTFYCQELGTLLMCLIHIFKSGMFRRITAAATRLFRSDGCGGSFYTLDSLNLRARSMITTHP
ALVLLWCQILLLVNHTDYRWWAEVQQTPKRHSLSSTKLLSPQMSGEEEDSDLAAKLGMCNREIVRRGALILFCDYVCQNLHDSEHLTWL
IVNHIQDLISLSHEPPVQDFISAVHRNSAASGLFIQAIQSRCENLSTPTMLKKTLQCLEGIHLSQSGAVLTLYVDRLLCTPFRVLARMVDILA
CRRVEMLLAANLQSSMAQLPMEELNRIQEYLQSSGLAQRHQRLYSLLDRFRLSTMQDSLSPSPPVSSHPLDGDGHVSLETVSPDKDWYV
HLVKSQCWTRSDSALLEGAELVNRIPAEDMNAFMMNSEFNLSLLAPCLSLGMSEISGGQKSALFEAAREVTLARVSGTVQQLPAVHHV
FQPELPAEPAAYWSKLNDLFGDAALYQSLPTLARALAQYLVVVSKLPSHLHLPPEKEKDIVKFVVATLEALSWHLIHEQIPLSLDLQAGLDC
CCLALQLPGLWSVVSSTEFVTHACSLIYCVHFILEAVAVQPGEQLLSPERRTNTPKAISEEEEEVDPNTQNPKYITAACEMVAEMVESLQS
VLALGHKRNSGVPAFLTPLLRNIIISLARLPLVNSYTRVPPLVWKLGWSPKPGGDFGTAFPEIPVEFLQEKEVFKEFIYRINTLGWTSRTQFEET
WATLLGVLVTQPLVMEQEESPPEEDTERTQINVLAVQAITSLVLSAMTVPVAGNPAVSCLEQQPRNKPLKALDTRFGRKLSIIRGIVEQEI
QAMVSKRENIATHHLYQAWDPVPSLSPATTGALISHEKLLLQINPERELGSMSYKLGQVSIHSVWLGNSITPLREEEWDEEEEEEADAPAPS
SPPTSPVNSRKHRAGVDIHSCSQFLLELYSRWILPSSSARRTPAILISEVVRSLLVVSDLFTERNQFELMYVTLTELRRVHPSEDEILAQYLVPAT
CKAAAVLGMDKAVAEPVSRLLESTLRSSHLPSRVGALHGVLYVLECDLLDDTAKQLIPVISDYLLSNLKGIAHCVNIHSQQHVLVMCAT
AFYLIENYPLDVGPEFSASIIQMCGVMLSGSEESTPSIIYHCALRGLERLLLSEQLSRLDAESLVKLSVDRVNVHSPHRAMAALGLMLTCMY
TGKEKVSPGRTSDPNPAAPDSESVIVAMERVSVLFDRIRKGFPCEARVVARILPQFLDDFFPPQDIMNKVIGEFLSNQQPYPQFMATVVY
KVFQTLHSTGQSSMVRDWVMLSLSNFTQRAPVAMATWSLSCFFVSASTSPWVAAILPHVISRMGKLEQVDVNLFCLVATDFYRHQIEEE
LDRRAFQSVLEVVAAPGSPYHRLLTCLRNVHKVTTC
La cantidad de glutamina tiende a aumentar de una
generacin a la siguiente.
A esto se le denomina mutaciones dinmicas.
Y lleva al fenmeno conocido como anticipacin.
En el fenmeno de anticipacin los sntomas van

apareciendo antes en las generaciones siguientes,
relacionndose una mayor cantidad de repeticiones con
una mayor gravedad de los sntomas.
Clasificacin de las repeticiones de nucletidos y el
estado de la enfermedad de cada persona dependiendo
de la cantidad de repeticiones del trinucletido CAG.
Numero de
repeticiones
CAG
<28
RESULTADO
No desarrollo de EH.
29-34
El individuo no desarrolla la EH, pero la siguiente generacin puede

manifestarla.
35-39
Algunos, pero no todos, desarrollan la EH. La siguiente generacin es de

alto riesgo.
>39
Desarrollo de la EH.
SISTEMA UBIQUITINA
PROTEOSOMA
Para la supervivencia es necesario el buen funcionamiento
celular, para lo que es esencial la degradacin y produccin
de protenas constante.
Una protena que se quiere degradar, a partir de ordenes
genticas, es marcada por protenas ubiquitinas.
A este proceso de marcaje se le denomina ubiquitinacin.
El proceso de ubiquitinacin es esencial en numerosos procesos

como el acortamiento y degradacin de protenas por medio
del proteosoma, la reparacin del ARN o la inflamacin.
El 5% del total de los genes que conforman el ADN se encarga
del funcionamiento de reparacin y degradacin del material
celular.
SISTEMA UBIQUITINA
PROTEASOMA
La ubiquitina es una protena ubicua, altamente conservada,
formada por 76 aminocidos, con una glicina en el extremo
por donde se une a una lisina del sustrato, aunque en algunos
casos se une a extremos N terminales o residuos de cistena
del sustrato.
Pueden formarse cadenas de poliubiquitina. En este caso a la
molcula de ubiquitina que ya est unida al sustrato, protena
que se quiere degradar, se le van incorporando nuevas
molculas de ubiquitina.
Existen una gran variedad de enzimas que participan en el
proceso de ubiquitinacin y desubiquitinacin.
SISTEMA UBIQUITINA
PROTEOSOMA
En el proceso de ubiquitinacin participan 3 tipos de
enzimas
Enzima activadora de ubiquitina E1, (hay 16 diferentes): Esta enzima se
encarga de activar a la ubiquitina con gasto energtico,
estableciendo un enlace entre la enzima y la ubiquitina.
Enzima conjugadora de ubiquitina E2, (hay 53 diferentes): Esta enzima
lleva la ubiquitina activa al sustrato.
Ubiquitina ligasa E3, (hay 527 diferentes): No se conoce muy bien su

mecanismo de accin.
Una vez marcadas se dirigen directamente estas protenas hacia el
proteosoma, el cual se encarga de descomponerla en aquellos
elementos que las componen, reutilizndose de nuevo dicho material
celular resultante para la formacin de nuevas protenas.
SISTEMA UBIQUITINA
PROTEOSOMA
El proteosoma esta situado tanto en el ncleo como en el
citoplasma celular.
Esta compuesto de tres subunidades:
Ncleo 20S catalizador.
2 subunidades reguladoras 19S
SISTEMA UBIQUITINA
PROTEOSOMA
En la parte interior del complejo 20S, hay tres tipos de subunidades
catalticas que ejecutan las correspondientes actividades catalticas del
proteosoma:
Tripsina.
Quimotripsina.
PGPH
Las tapas de regulacin 19S facilitan el acceso de las protenas diana al

proteasoma 20S abriendo el canal cataltico.
A travs del reconocimiento de los sustratos polyubiquitinicos, los
complejos 19S se liberan de las cadenas polyubiquitinicas, mediante
enzimas Deubiquitylating (DUBS), entonces desmontan las cadenas de
polyubiquitinicas en monmeros de ubiquitina que pueden ser
reutilizados.
El despliegue del sustrato es especialmente necesario ya que la
dimensin de la puerta del 20S es demasiada pequea para permitir que
una protena con una estructura terciaria pasa a travs de l.
SISTEMA UBIQUITINA
PROTEOSOMA
El proteosoma se monta y desmonta constantemente, y sus
subunidades constituyentes son el blanco de una gran
nmero de modificaciones postraduccionales incluyendo la
fosforilacin y acetilacin.
Por lo tanto este sistema es muy dependiente de energa.

Por lo tanto la funcin de UPS es vulnerable a diversos
insultos y estrs oxidativo, que se pueden generar durante el
envejecimiento o puede ser causado por protenas mal
plegadas o txicas en las enfermedades.
Funcin UPS en EH:

Agregados de huntingtina en clulas cerebrales:
La alteracin en el sistema UPS, es decir, en la degradacin de las protenas
mutadas es fundamental en la patogenia de las lesiones encontradas en EH.
Tanto la Htt normal como la mutada son degradadas por el proteosoma, pero la
velocidad de la degradacin es inversamente proporcional a la longitud de las
expansiones poliQ.
Se ha demostrado que la inhibicin de actividad del sistema UB-proteosoma

duplica la cantidad de agregados ubicuitinados, indicando que las inclusiones
intracelulares se forman cuando se agota la capacidad de dicho sistema para
degradar Htt mutada, propensa a la agregacin.
Acumulndose de esta forma en citoplasma, ncleo y dendritas.
La presencia de ubicuitina en los agregados debe representar un fallo celular
para remover protenas anormales, fallo que permite su agregacin.
La UB puede tener efecto protector: sus propiedades fsicas hacen que el
recubrimiento por sta impida mayor agregacin, evitando adems
interacciones con otras protenas que podran desencadenar mecanismos
dainos para la clula.
Funcin UPS en EH:

ltimos estudios
Los ltimos estudios realizados al respecto demuestran que el extremo
aminoterminal con poliglutamina de la protena mutada, es reconocido
como un plegamiento anormal y es atacada por caspasas especficas
para eliminar ese extremo.
Esto provocara que los restos se agruparan y se fueran acumulando.
Estas acumulaciones produciran problemas y dificultaran la regulacin

en el ncleo de la clula empeorando con la edad. Serian por lo tanto
txicas para la clula.
Funcin UPS en EH:

ALTERACIN DE LA TRANSCRIPCIN GENTICA PRODUCIDA POR
LA HUNTINGTINA
Huntingtina mutante se une a los factores de transcripcin y al

ADN en si misma para alterar directamente la transcripcin
gentica normal.
La evidencia de la desregulacin se demostr en el exn1 en

animales transgnicos, y en estudios de expresin gnica en
modelos animales y en el tejido postmortem de mltiples humanos.
ANATOMIA
PATOLGICA
ANOTOMA PATOLGICA
Desde el punto de vista neuropatolgico, la enfermedad EH se
caracteriza bsicamente por dos hechos:
1.
Prdida de neuronas y gliosis que afecta fundamentalmente al

estriado (despoblacin selectiva de neuronas medianas que
produce atrofia del caudado-putamen) y, en menor medida a
la corteza cerebral (prdida de clulas piramidales de
proyeccin).
2.
Agregacin de Htt mutada en forma de cuerpos de inclusin

intranucleares
y
de
neuritas
distrficas,
detectables
inmunocitoqumicamente en las neuronas de los territorios
afectados.
De este modo quedaron establecidas las bases del diagnstico

morfolgico de la EH, segn criterios topogrficos (afectacin del
neoestriado) y de selectividad en la afectacin neuronal
(prdida de neuronas de pequeo tamao).
ANATOMA PATOLGICA
Cada hemisferio est construido por una corteza de sustancia
gris (cuerpos celulares) de unos 1.4 a 4.5 mm de grosor y una
sustancia blanca interna (extensin axonal) que a su vez
contiene ncleos grises.
ANATOMA PATOLGICA
Los Ganglios Basales o ncleos grises son islotes de sustancia gris

que se encuentran en la profundidad de cada hemisferio.
La funcin de los ganglios basales es participar en las actividades
regulatorias motoras, pero tambin son estructuras centrales en
los circuitos anatmicos que participan en la modulacin de los
aspectos no motores del comportamiento.
Reciben aferencia de corteza, se procesa la informacin de un
ncleo a otro y se enva a corteza cerebral nuevamente va
tlamo.
Los ncleos motores de los ganglios basales se dividen en varios
grupos.
ANATOMA PATOLGICA
El primero y mas grande se denomina ncleo estriado, e
incluye el ncleo caudado y el putamen.
Estas dos divisiones del cuerpo estriado comprenden la zona

de aferencias de los ganglios basales.
El estriado tiene 2 poblaciones neuronales principales:

Una de clulas nerviosas de tamao medio que representan
el 90%. La enfermedad de Huntington afecta de forma
selectiva a estas neuronas.
Otra constituida por neuronas de gran tamao.
ANATOMA PATOLGICA
Las aferencias del estriado
Los destinos de los axones que provienen de la corteza son las dendritas de una
clase de clulas denominadas neuronas espinosas medianas en el cuerpo estriado.
Los arboles dendrticos grandes de estas neuronas les permiten integrar las
aferencias de distintas estructuras corticales, talmicas y del tronco del encfalo.
Las proyecciones corticales ms importantes provienen de las reas de asociacin
en los lbulos frontal y parietal, pero tambin de las cortezas temporal, insular y
cingular.
A estas proyecciones se denominan como va corticoestriatal, atraviesan la
capsula interna para alcanzar el ncleo caudado y putamen.
Se sabe que los axones colaterales de las vas corticocorticales, corticotalmicas y
corticoespinales forman sinapsis glutamatrgicas excitadoras sobre las espinas
dendrticas de las neuronas espinosas medianas.
Las nicas reas corticales que no se proyectan hacia el estriado son las cortezas
visual primaria y auditiva primaria.
ANATOMA PATOLGICA
Las eferencias del estriado
Los axones que nacen en las neuronas espinosas medianas
convergen sobre neuronas en el globo plido y la porcin reticular
de la sustancia nigra.
Estos son las fuentes principales de eferencias del complejo de los

ganglios basales.
ANATOMA PATOLGICA
Cuando las neuronas espinosas medianas se tornan activas, su
descarga se asocia con el desarrollo de un movimiento:
Las neuronas del putamen tienden a descargar antes de los
movimientos corporales.
Las del ncleo caudado descargan antes de los movimientos
oculares.
Las neuronas espinosas medianas del ncleo caudado y putamen
dan origen a proyecciones GABArgicas inhibidoras que terminan en
otro par de ncleos en el complejo de los ganglios basales: la divisin
interna del globo plido y una regin especifica de la sustancia nigra
denominada porcin reticular.
ANATOMA PATOLGICA
Estos ncleos a su vez constituyen las fuentes principales de eferencias desde los
ganglios basales, dan origen a las vas principales que conectan los ganglios
basales con las neuronas motoras superiores localizadas en la corteza y en el tronco
encfalo.
La va hasta la corteza se origina fundamentalmente en el globo plido interno y
alcanza la corteza motora despus de un relevo en los ncleos ventral anterior y
ventral lateral del tlamo dorsal.
Los axones desde la porcin reticular de la sustancia nigra hacen sinapsis sobre
neuronas motoras superiores del colculo superior que dirigen los movimientos
oculares, sin relevos intermedios en el tlamo.
Aunque muchos axones reticulares tambin se proyectan hasta el tlamo donde
hacen contacto con neuronas de relevo que se proyectan hasta los campos
oculares frontales de la corteza premotora.
Estos ncleos se proyectan directamente hasta las reas motoras de la corteza, y
completan as un asa amplia que se origina en numerosas reas corticales y
termina (despus de relevos en los ganglios basales y el tlamo) nuevamente en
reas motoras del lbulo frontal.
ANATOMA PATOLGICA
Alteracin funcional del circuito corticoestriatal
Como las clulas eferentes del globo plido y la porcin reticular de la sustancia nigra son GABArgicas, la
eferencia principal de los ganglios basales es inhibitoria.
las neuronas de estas dos zonas tienen niveles altos de actividad espontnea que tienen a impedir los
movimientos no deseados al inhibir de forma tnica las clulas del colculo superior y el tlamo.
el efecto neto de las aferencias excitadoras que alcanzan el cuerpo estriado desde la corteza es inhibir las clulas
inhibidoras tnicamente activas del globo plido y porcin reticular de la sustancia nigra.
En ausencia de movimientos corporales las neuronas del globo plido brindan inhibicin tnica a las clulas de
relevo en los ncleos talmicos lateral y anterior.
Cuando las clulas palidales estn inhibidas por las neuronas espinosas medianas, las neuronas talmicas estn
desinhibidas y pueden transmitir seales desde otras fuentes hasta las neuronas motoras superiores en la corteza.
Esta desinhibicin es lo que normalmente permite que las neuronas motoras superiores enven ordenes a las
neuronas del circuito local y a las neuronas motoras inferiores que inician los movimientos.
Por el contrario una reduccin anormal en la inhibicin tnica como consecuencia de la disfuncin de los
ganglios basales conduce a una excitabilidad excesiva de las neuronas motoras superiores, y por lo tanto a los
sndromes de movimientos involuntarios que son caractersticos de los trastornos de los ganglios basales como la
enfermedad de Huntington.
ANATOMA PATOLGICA
Vas de proyeccin basal a la base de la enfermedad de Huntington
Existen dos vas de comunicacin o proyeccin basal, con dos funciones
opuestas:
va directa:
Sirve para liberar las neuronas motoras superiores de la inhibicin tnica.
Est formada por neuronas que junto al GABA coexpresan sustancia P y
dinorfina y poseen receptores de dopamina D1; inhiben y proyectan al
plido interno (GPi-GABA/Dyn/sP/D1) y a la porcin reticular de la
sustancia negra (SNr-GABA/Dyn/sP/D1). Desaparecen de forma ms
lenta y progresiva y su prdida explica la bradicinesia
Neuronas excitatorias procedentes de la corteza y sustancia negra,
estimulan a las neuronas del estriado, estas inhiben neuronas
GABArgicas del globo plido interno, cesando la inhibicin de las
neuronas de los complejos talmicos, desinhibindose de forma que
otras aferencias pueden excitarlas lo que conduce a la excitacin de
la corteza motora, entre otras.
ANATOMA PATOLGICA
va indirecta:
Sirve para aumentar el nivel de inhibicin tnica:
La constituyen neuronas espinosas que coexpresan encefalina y tienen
receptores de dopamina tipo D2 (GPe-GABA/EnkD2); de proyeccin estriatal,
excitadora, a la parte externa del plido y al ncleo subtalmico. Son las
primeras en degenerar y su prdida es la responsable de los movimientos
coreiformes.
Cuando la va indirecta es activada por seales de la corteza, las neuronas
espinosas medianas descargan e inhiben las neuronas GABArgicas
tnicamente activas del globo plido externo, con esto se para la inhibicin de
las clulas subtalmicas que se vuelven mas activas.
Las neuronas del ncleo subtalmico que se proyectan hasta el globo plido
interno y la porcin reticular de la sustancia nigra son excitadoras.
En virtud de sus sinapsis excitadoras con clulas del globo plido interno y la
porcin reticular, aumentan la eferencia inhibitoria de los ganglios basales,
aumentndose as las influencias inhibitorias sobre las neuronas motoras
superiores.
ANATOMA PATOLGICA
Circuito nigroestriado
Otro circuito en el interior de los ganglios basales implica las clulas
dopaminrgicas en la subdivisin de la porcin compacta de la
sustancia nigra y modula la eferencia del estriado.
Las neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado se proyectan
directamente hasta la porcin compacta de la sustancia nigra, que
a su vez enva proyecciones dopaminrgicas difusas nuevamente a
las neuronas espinosas.
Las propias neuronas ngricas pueden proporcionar aferencias
excitadoras mediadas por receptores dopaminrgicos tipo D1 sobre
las clulas dopaminrgicas que se proyectan hasta el globo plido
interno.
Y aferencias inhibidoras mediadas por receptores tipo D2 sobre las
clulas espinosas que se proyectan hasta el globo plido externo.
ANATOMA PATOLGICA
En resumen
Los movimientos involuntarios son iniciados por descargas anormales de las
neuronas motoras superiores que reciben menos inhibicin tnica desde los
ganglios basales. Sintomatologa central en Huntington.
El conocimiento de la va indirecta en el interior de los ganglios basales ayuda
explicar las anomalas motoras que se observan en la EH.
En los pacientes con esta enfermedad, se degeneran las neuronas espinosas
medianas que se proyectan hasta el segmento externo del globo plido.
Las clulas del globo plido externo se tornan anormalmente activas, y esa
actividad reduce las eferencias excitadoras del ncleo subtalmico hacia el globo
plido interno.
Reducindose las eferencias inhibitorias de los ganglios basales.

Sin la influencia limitante de los ganglios basales las neuronas motoras superiores
pueden ser activadas por seales inapropiadas lo que conduce a movimientos
balsticos y coreicos no deseados que caracterizan a dicha enfermedad.
ANATOMA PATOLGICA
AFECTACION DE OTRAS AREAS
Actualmente no existen dudas sobre de la existencia de prdida neuronal
en ciertas capas del crtex.
Mediante estudios cuantitativos se ha demostrado prdida de clulas
piramidales de las capas III, V y VI, que no guarda relacin con el grado
de afectacin estriatal, por lo que debe tratarse de una degeneracin
primaria.
Estudios han demostrado que en todo el curso de la enfermedad, los
agregados son mucho ms concentrados en la corteza en lugar de en el
cuerpo estriado, y su distribucin a lo largo de la corteza es heterognea.
Las alteraciones en la corteza cerebral en HD lleva a un menor apoyo
trfico corticostriatal y a una fisiologa alterada. Adems, la corteza
proporciona la entrada glutamatrgica importante para el cuerpo
estriado y por lo tanto puede desempear un papel en la degeneracin
excitotxica del estriado.
La atrofia progresiva del plido, sobre todo de su porcin externa, parece
deberse a la disminucin de las aferencias estriatales, aunque algunos
han encontrado prdida neuronal.
ANATOMA PATOLGICA
AFECTACION DE OTRAS AREAS
La sustancia negra muestra retraccin de la porcin reticular,
secundaria a prdida de aferencias estriatales.
Tambin hay afectacin severa del ncleo tuberal lateral del

hipotlamo, y cambios menos importantes en algunos ncleos
talmicos, ncleo subtalmico y locus coerleus.
El cerebelo muestra prdida importante de clulas de Purkinje en los

casos juveniles, aunque puede tener origen hipxico en los casos que
cursan con estado convulsivo.
Fisiopatologa
Fisiopatologa de la EH
Desde el punto de vista neuropatolgico, la enfermedad EH se
caracteriza bsicamente por dos hechos:
1. Agregacin de Htt mutada en forma de cuerpos de inclusin
intranucleares
y
de
neuritas
distrficas,
detectables
inmunocitoqumicamente en las neuronas de los territorios
afectados.
1. Prdida de neuronas y gliosis que afecta fundamentalmente al

estriado (despoblacin selectiva de neuronas medianas que
produce atrofia del caudado-putamen) y, en menor medida a
la corteza cerebral (prdida de clulas piramidales de
proyeccin).
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS
Las hiptesis que tienden a explicar la muerte neuronal en la EH

implican:
La disminucin del metabolismo energtico.
Alteraciones de la funcin mitocondrial.
Estrs oxidativo.
Neurotoxicidad.
Alteraciones del metabolismo energtico y de la funcin

mitocondrial
El cerebro consume una fraccin elevada(20%) del oxgeno
circulante en relacin con su peso relativo(2%), ya que las
neuronas presentan una actividad metablica elevada.
Obtienen la energa, de manera casi exclusiva, a partir del

metabolismo aerbico de la glucosa, que depende
fundamentalmente de la perfusin sangunea.
La disfuncin mitocondrial ha sido durante mucho tiempo una
hiptesis de la HD, debido a la perdida de peso y la demanda
metablica de la enfermedad.
Alteraciones del metabolismo energtico y de la funcin mitocondrial

Las mitocondrias son los orgnulos celulares encargados de
suministrar la mayor parte de la energa necesaria para la actividad
celular.
Actan como centrales energticas de la clula y sintetizan ATP a

expensas de los carburantes metablicos (glucosa, cidos grasos y
aminocidos).
Pero para producir el metabolismo de dichos carburantes, requiere
de la presencia de complejos enzimticos que lo lleven a cabo.
Estos complejos actan como catalizadores en las clulas y hacen
posibles las reacciones con las que se obtendr el ATP.
Los complejos enzimticos se encuentran en la membrana interna de
las mitocondrias, y son los siguientes:
Complejo I o NADH deshidrogenasa que contiene flavina

mononucletido (FMN).
Complejo II o succinato deshidrogenasa; ambos ceden electrones
al coenzima Q o ubiquinona.
Complejo III o citocromo bc1 que cede electrones al citocromo c.
Complejo IV o citocromo c oxidasa que cede electrones al O2

para producir dos molculas de agua.
1.
PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
Metabolismo energtico y funcin mitocondrial en Huntington
En la EH se produce un dficit del 55% en la actividad de los

complejos mitocondriales II y III y de un 25% del complejo IV, en
el caudado y el putamen.
Afectando a la cadena respiratoria, al metabolismo celular,
reducindose as la produccin de ATP.
Se ha demostrado que inhibidores del complejo II conduce a la
muerte selectiva de las clulas del cuerpo estriado que imita a
la observada en el cerebro postmortem de HD.
1.
PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:

Gentica y disfuncin mitocondrial
PGC-1 alpha es un gen que regula la biognesis y el metabolismo de la
mitocondria.
Dicho gen ha sido anormalmente transcrito en HD, lo que resulta en la
disfuncin mitocondrial.
El gen PGC-1 alfa es regulado hacia la baja en el cerebro de los pacientes
con Huntington.
Demostrndose que las mitocondrias no son defectuosas en la EH, sino ms
bien que no son correctamente manejadas.
la transcripcin de PGC1-alfa es suprimida por la protena de la EH lo que
lleva al mal funcionamiento mitocondrial.
El suministro de PGC-1 a ratones transgnicos EH resulta neuroprotector,
mientras que cruzar el ratn EH con un ratn carente de PGC-1 da como
resultado sntomas ms severos de la enfermedad de Huntington.
Regular hacia la alza el gen PGC-1 alfa parece ser un blanco prometedor
para el descubrimiento y desarrollo de un nuevo tratamiento.
1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:
ESTRS OXIDATIVO
La utilizacin del oxigeno y otros factores en nuestra vida origina

los radicales libres.
Ellos son molculas que se caracterizan porque uno de los

electrones que gira en su rbita externa se encuentra
desapareado y lo torna inestable.
Por esto reacciona inmediatamente con cualquier molcula

que encuentra a su alrededor robndole un electrn
(oxidacin) y as desaparece, pero desencadena una reaccin
en cadena que los antioxidantes naturales del cuerpo inactivan.
ESTRS OXIDATIVO
Las reacciones de oxidacin causada por los radicales libres son
habituales en todo ser vivo, pues las clulas (mitocondrias) usan
el oxigeno para crear energa, agua y llevar a cabo su
metabolismo.
Solo si las reacciones oxidativas son excesivas se localiza en

una zona equivocada pueda alterar peligrosamente la
estructura de las clulas y conducirlas a la muerte.
Si hay exceso de radicales libres, se crea un estrs oxidativo que

origina daos a los ncleos celulares y membranas originando
demencias y otras patologas.
ESTRS OXIDATIVO
El estrs oxidativo es causado por un desequilibrio entre la
produccin de especies reactivas del oxgeno y la capacidad
de un sistema biolgico de detoxificar rpidamente los reactivos
intermedios o reparar el dao resultante, dandose as los
componentes de la clula (incluidos protenas, lpidos y ADN).
Debido a su localizacin en la matriz mitocondrial, a la falta de
histonas y a sus mecanismos de reparacin limitados, el ADN
mitocondrial es el blanco principal del ataque de las ERO.
En la EH se produce un aumento de las deleciones del ADN
mitocondrial en los lbulos temporal y frontal de la corteza
As como un aumento de la concentracin de 8-hidroxideoxiguanosina, un marcador de la lesin oxidativa del ADN o

mutacin, en el caudado y en la corteza frontal.
ESTRS OXIDATIVO
Se conocen hasta ahora tres tipos principales de radicales libres

del oxigeno :
ANION SUPEROXIDO (O2)
RADICAL HIDROXILO (OH) El ms txico.

PEROXIDO DE HIDROGENO (H2O2)
ESTRS OXIDATIVO
El organismo se defiende con una bacteria antioxidativa

compuesta de:
Antioxidantes
exgenos:
Vitamina
E,
vitamina
C,
Betacarotenos, vitamina A, Selenio y Zinc los cuales deben ser
aportados en nuestra alimentacin diaria.
Antioxidantes endgenos: Los antioxidantes endgenos
inhiben la apoptosis neuronal, inducida por diversos estmulos,
y su disfuncin est relacionada con el desarrollo de la
neurodegeneracin.
ESTRS OXIDATIVO
Antioxidantes Endgenos
Tipos:
SUPEROXIDA DISMUTASA (SOD-CuZn y SOD-Mn) (1969):
Destruye y bloquea produccin de radicales a partir del oxigeno.
Degradan el anion superoxido (O2) y genera H2O2.
GLUTATION PEROXIDASA :
Bloquea produccin y destruye radicales procedentes de las
grasas. Es una enzima dependiente de selenio y glutatin
reducida, que cataliza la transformacin de H2O2 en agua.
La glutatin se oxida al regenerar la vitamina C, oxidada en la
regeneracin de la vitamina E.
La glutatin reductasa es una enzima que regenera la glutatin
reducida.
En la EH se produce un aumento en la concentracin de

glutatin oxidada en el caudado.
ESTRS OXIDATIVO
Estrs oxidativo y acumulacin de hierro en Huntington
Metales de transicin, como el hierro y el cobre, agravan el

estrs oxidativo, puesto que se originan ms ERO.
El
estriado
normalmente
presenta
concentraciones
relativamente elevadas de hierro, que aumentan con la edad.
En la EH se produce un aumento precoz y significativo de la
concentracin de hierro en el cuerpo estriado, favorecido por el
estrs oxidativo, as como la reduccin del pH intracelular, lo
que probablemente contribuye a la selectividad de la prdida
neuronal de la enfermedad.
ESTRS OXIDATIVO
Molculas reguladoras del metabolismo del hierro.

La aconitasa:
Es una enzima dependiente del hierro y, como tal, es inactivada cuando

el in hierro se transfiere por oxidacin o por ataque de los radicales
libres.
Participa en el ciclo del cido ctrico que proporciona equivalentes
reductores (NADH y FADH 2 ), tanto en el citoplasma como en la matriz
mitocondrial.
Los equivalentes reductores colaboran en la regeneracin de los
sistemas antioxidantes en los que participa el glutatin.
En la EH, la actividad de la aconitasa se reduce un 92% en el ncleo
caudado, un 73% en el putamen y un 48% en la corteza [36],
disminuyendo el metabolismo energtico y la actividad antioxidante
neuronal.
ESTRS OXIDATIVO
Ceruloplasmina:
Est implicada en la efusin del hierro celular, pues su dficit
produce un aumento de la concentracin de hierro en
diversos rganos, principalmente en los ncleos de la base.
La concentracin de la ceruloplasmina cerebral aumenta
en la EH, precisamente en las reas menos afectadas por la
prdida neuronal.
ESTRS OXIDATIVO

El cido ascrbico :
Aunque sea directamente un antioxidante, en presencia de
metales como el hierro y el cobre aumenta la produccin
de radicales libres, debido a su capacidad de reducir.
La concentracin cerebral del cido ascrbico
aproximadamente 10 veces mayor que la plasmtica.
es
Por lo tanto, el uso de suplementos de cido ascrbico con

la finalidad de disminuir el estrs oxidativo en la EH podra ser
perjudicial, debido al aumento de la concentracin de
hierro en las reas afectadas.
Desequilibrio del circuito neuronal y neurotoxicidad

La expresin de la huntingtina no es exclusiva de las reas
cerebrales afectadas por la neurodegeneracin.
Por lo que algn tipo de neurotransmisin puede contribuir en la
prdida neuronal preponderante en el cuerpo estriado.
Factores contribuyentes al desequilibrio del circuito neuronal y
neurotoxicidad en el estriado
Receptores D2 de la dopamina
- En la EH, la prdida de neuronas del cuerpo estriado que presentan
receptores D2 de la dopamina, las cuales hacen posible la inhibicin
GABArgicas en la parte externa del globo plido, provoca la
desinhibicin del tlamo y el exceso de excitacin del tlamo sobre
la corteza motora.
- El aminocido glutamato es el principal neurotransmisor excitante
del sistema nervioso central y el cuerpo estriado recibe una densa
estimulacin glutamatrgica de la corteza.
- El aumento de la liberacin del glutamato en el estriado puede
contribuir en el estrs oxidativo a travs de la inhibicin por
competitividad de la absorcin del aminocido cistena, cuya
disponibilidad es un factor limitante en la sntesis de glutatin.

Receptores del glutamato: la NMDA:
Las neuronas del estriado presentan receptores del glutamato en
abundancia, principalmente los sensibles a la N-metil-D-aspartato
(NMDA), que alteran la permeabilidad de los iones Ca2+, Na+ y
K+.
Los agonistas de los receptores de la NMDA provocan
degeneracin del cuerpo estriado y constituyen un modelo
experimental de la EH.
En Huntington el bloqueo de los receptores NMDA por Mg2+,
dependiente del potencial de membrana, se vuelve ineficaz, de
manera que incluso bajas concentraciones de glutamato se
vuelven capaces de activar a sus receptores, aumentando la
concentracin intracelular de Ca2+.

Receptores del glutamato: la NMDA:
El calcio puede participar en la muerte celular a travs de
mecanismos que implican la activacin de la xido ntrico
sintetasa, la fosfolipasa A2 (PLA2), proteasa y proteincinasas.
El aumento de la produccin de xido ntrico, que origina el
potente radical peroxinitrito, contribuye en el aumento del estrs
oxidativo y en la concentracin de hierro libre.
El estrs oxidativo tambin contribuye en la excitotoxicidad del
glutamato, ya que los radicales libres inhiben la captacin del
mismo por parte de las clulas de la gla, aumentando su
concentracin extracelular.

Neurotransmisor GABA
Entre los cambios bioqumicos en Huntington tambin
encontramos una deficiencia de cido gamma-aminobutrico
(GABA) y disminucin de la descarboxilasa del cido
glutmico, la enzima responsable de la sntesis del GABA.
Las quinureninas
Algunas quinureninas, como el cido quinurnico, son

antagonistas de los receptores del glutamato y estimulan la sntesis
del factor del crecimiento neuronal, inhibiendo la excitotoxicidad.
La concentracin cerebral del cido quinurnico, que disminuye
en la hipoglucemia y en la disfuncin del metabolismo energtico,
disminuye en la EH.
El triptfano:
En la EH la concentracin srica del triptfano parece ser
inversamente proporcional al dficit cognitivo y al tiempo de vida.
El triptfano es el precursor de la serotonina, un importante
neurotransmisor implicado en la modulacin del afecto y la cognicin.
Del metabolismo del triptfano se originan dos tercios de la coenzima
NAD importante en el metabolismo oxidativo y en la regeneracin de
antioxidantes. Por lo que la restriccin del triptfano seria perjudicial
para la funcin neuronal, especialmente en EH.
La disminucin del triptfano an se relaciona con la recurrencia de la
depresin, disminucin de la actividad neuronal en varias reas
cerebrales, entre ellas el ncleo caudado, y la disminucin de la
formacin de la memoria a largo plazo.
BIOMARCADORES Y
NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON
BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN
HUNTINGTON
En la actualidad, la presencia de signos motores son los que definen el
diagnstico clnico de HD.
La acumulacin de evidencia clnica, neuropsicolgica y de neuroimagen
indica que los cambios subclnicos pueden preceder a la aparicin de la
disfuncin motora desde varios aos a dcadas.
Los individuos que portan la mutacin de HD, pero que permanecen
"presintomticos" de los trastornos motores (preHD), muestran una gama de
sntomas psiquitricos, sutiles cambios neurolgicos, y deterioro cognitivo.
Sin medidas enrgicas y prcticas de la progresin de la enfermedad (es
decir, los marcadores biolgicos), la eficacia de las intervenciones
teraputicas en la poblacin de esta enfermedad de Huntington
premanifest no se puede evaluar fcilmente.
Los estudios transversales de neuroimagen han demostrado que los cambios
en las estructuras y en la funcin neural entre preHD y controles se puede
detectar incluso cuando hay ausencia de diferencias en el
comportamiento:
HUNTINGTON
BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN
Resonancia magntica
Imgenes por resonancia magntica (RM) en preHD indican cambios
estructurales iniciales. que pueden incluir:
Reducciones de volumen sutiles del cuerpo estriado. El volmen

estriatal podra disminuir en preHD aproximadamente una dcada
desde el comienzo de los signos motores de la enfermedad
HUNTINGTON
Resonancia magntica
Con el uso de imgenes potenciadas en T2 se han mostrado ms

hipointensidades (indicadores de depsito de hierro) en individuos
con enfermedad premanifesta que en los controles. El nmero de
hipointensidades correlaciona con la disfuncin motora, longitud de
repeticin CAG, y una mayor probabilidad de desarrollar sntomas
dentro de los 5 aos.
Ha sido identificada una atrofia importante en la sustancia blanca
cerebral de los individuos prodrmicos en comparacin con los
controles, incluso 15 aos antes de la prediccin de la aparicin de
la enfermedad.
HUNTINGTON
Resonancia magntica
Tambin se ha observado prdida sustancial de la materia blanca
difusa en pacientes con enfermedad de Huntington, y se correlaciona
con la disminucin en el rendimiento cognitivo y motor.
Tensor de difusin (DTI) ha demostrado alteradas las conexiones de la

sustancia blanca de la corteza sensoriomotora en preHD, y su
correlacin con el deterioro fenotpico y las estimaciones de la
probabilidad de aparicin de la enfermedad.
HUNTINGTON
Resonancia magntica
Cambios ms generalizados de las regiones corticales. Reduccin de volumen de
la materia gris focal y global en preHD, que afecta principalmente a la corteza
prefrontal sobretodo a la izquierda:
Volumen de materia gris:
Al inicio, los individuos preHD muestran disminucin de GMV(volumen materia
gris) en el lbulo parietal inferior izquierdo, precneo la derecha y la nsula
izquierda, en comparacin con los controles.
En el seguimiento, la disminucin de GMV en preHD se encuentra en el lbulo
parietal inferior izquierdo, precneo derecho, la nsula izquierda, la corteza
cingulada posterior y el lado izquierdo de la corteza frontal medial.
Teniendo en cuenta las comparaciones dentro de los grupos, no se

detectaron cambios significativos de GMV en el tiempo en ninguno de los
grupos.
HUNTINGTON
Resonancia magntica funcional
Los estudios han demostrado diferencias relacionadas con las tareas
de activacin cerebral en preHD durante la ejecucin de tareas
cognitivas.
Los cambios de la activacin cerebral se ha observado incluso en
ausencia de los dficits de rendimiento o cambios de
comportamiento de la estructura del cerebro.
Podra ser un mtodo ms sensible para detectar la disfuncin
neuronal en preHD, en particular en ausencia de cambios
estructurales evidentes.
Lo que sugiere que la fMRI podra proporcionar un mtodo ms
sensible para la deteccin de la disfuncin durante las primeras
etapas presintomticas.
HUNTINGTON
Cambios encontrados en portadores:
Destacan dos hallazgos totalmente opuestos, que se podran dividir en dos

etapas distintas de la enfermedad:
Primera etapa:
fMRI mostr una activacin selectiva mayor en las regiones
corticales, a pesar del rendimiento cognitivo normal de las personas.
Una posible explicacin de la activacin cortical supranormal es que
podra ser una respuesta fisiolgica para compensar la disfuncin
cortical primaria o localizada en el cuerpo estriado.
Se estima que las personas con este patrn de actividad estaran
lejos del inicio de la enfermedad.
HUNTINGTON
Segunda etapa:
La corteza prefrontal dorsolateral izquierda era menos activa en
preHD que en los controles durante el desempeo de la memoria
de trabajo.
La corteza prefrontal dorsolateral izquierda no mostraron una
mayor prdida de actividad con el tiempo.
Se asocia con detectables anormalidades clnicas.
HUNTINGTON
TOMOGRAFA POR EMISIN DE POSITRONEES (PET)
Es otra de las tcnicas de imagen funcional que se ha utilizado para
evaluar la absorcin de glucosa y la sealizacin dopaminrgica como
marcadores potenciales de enfermedad de Huntington:
HUNTINGTON
PET
Dopamina en preHD:
En preHD la disminucin de los receptores de dopamina estriatal

esta relacionada con la proximidad del inicio de la enfermedad.
La enfermedad en etapa temprana mostr la prdida progresiva
de los receptores D2 en el estriado y la corteza frontal y temporal.
HUNTINGTON
PET
Metabolismo en preHD:
En preHD se encontr hipometabolismo en regiones como el
ncleo caudado y el putamen, junto con hipermetabolismo
relativo en las estructuras del tlamo, con posterior disminucin
metablica anormal.
Estos aumentos pueden indicar la actividad talmica de
compensacin metablica durante un perodo de prdida de
neuronas tempranas, y su reversin estuvo asociada con la
aparicin de los sntomas de inicio.
HUNTINGTON
PET
Microgla en preHD:
La activacin microglial generalizada en HD, y en estudios preclnicos
de HD ocurridos antes del inicio de los sntomas se correlaciona con
la disfuncin neuronal estriatal.
Estos resultados indican que la activacin microglial es un evento

temprano en los procesos patognicos de HD y se asocia con la
progresin de la enfermedad subclnica.
En condiciones normales, la microgla acta como apoyo trfico en
el cerebro, y por lo tanto, alimenta a las clulas circundantes.
En un ambiente patolgico agudo, la microgla activada es
necesaria y sus acciones son beneficiosas (Nguyen et al., 2002).
HUNTINGTON
PET
Microgla en preHD:
Cuando la degeneracin neuronal se mantiene, la microgla

activada liberan factores numerosos, incluyendo citoquinas
proinflamatorias y prostaglandinas, as como las especies
reactivas de oxgeno y nitrgeno.
Estos factores, que son txicos para las neuronas a alta
concentraciones
puede
mantener
una
cascada
de
degeneracin neuronal provocado por la activacin de la
microgla y la inflamacin.
HUNTINGTON
PET
N-acetil aspartato (NAA) en preHD:
En el putamen se identificaron concentraciones ms bajas Nacetil aspartato en pacientes con enfermedad pre-Huntington y
en la fase temprana de la enfermedad que en los controles, lo
que indica principios de prdida neuronal estriatal o problemas
de salud neuronal.
La disminucin de las concentraciones de N-acetil aspartato
correlaciona con la disminucin de la funcin motora.
HUNTINGTON
PET
Creatina en preHD
Disminucin de creatina. Lo que muestra un problema en el
metabolismo celular.
Glutamato y glutamina en preHD
Aumento de las concentraciones de glutamato y glutamina estriatal,
de acuerdo con un estado potencial de excitotoxicidad en la
Tal como era de esperar, la progresin fenotpica de la enfermedad
de Huntington podra correlacionar ms con el cambio metabolitico
que con la imagen volumtrica regional.
Lo que sugiere que el MRS podra tener una alta sensibilidad para
detectar la modificacin teraputica de la enfermedad, y podra ser
un biomarcador de neuroimagen reversible en Huntington desease.
HUNTINGTON
BIOMARCADORES CLNICOS: Pruebas neuropsicolgicas
Inventario de Depresin de Beck (BDI)
Fueron significativamente mayores en preHD que en los controles al

inicio del estudio (p = 0,01) y en el seguimiento (p = 0,04).
Dentro de los grupos, las puntuaciones en el BDI no fueron

significativamente diferentes.
HUNTINGTON
Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS)
En preHD, la puntuacin UHDRS en las subpruebas motoras y

cognitivas aument significativamente con el tiempo. A mayor
puntuacin correlaciona con una reduccin de volumen de materia
gris ms marcada y alteraciones neuropsicolgicas.
En los anlisis transversales, estas evaluaciones cuantitativas motoras

tenan una excelente sensibilidad clnica para diferenciar los
pacientes segn el estadio de la enfermedad.
HUNTINGTON
El uso de tareas cognitivas pueden ayudar a diferenciar entre los
controles, los individuos presintomtico, y los pacientes con la
enfermedad manifiesta en los anlisis de corte transversal.
La disfuncin cognitiva en preHD no pueden evolucionar de manera

uniforme, y el patrn de dficits cognitivos tambin pueden variar
con una mayor cercana a la aparicin de la sintomatologa motora.
Por esta razn puede que no se encuentren diferencias
estadsticamente significativas.
HUNTINGTON
Atencin, concentracin e inhibicin:
Las pruebas ms sensibles para determinar las alteraciones en los
procesos de atencin y concentracin en pacientes con EH son:
Trail making test (tanto la parte A como la B).

Test de Stroop.
HUNTINGTON
Aprendizaje y memoria:
Dichos trastornos pueden aparecer en etapas preclnicas de la enfermedad,
varios aos antes de la aparicin de los movimientos coreicos
A medida que evoluciona la enfermedad, suele ser frecuente encontrar
alteraciones de la memoria explcita, principalmente en lo que se refiere al
aprendizaje y la retencin de la informacin, as como en el aprendizaje de
habilidades y procedimientos.
Presentan trastornos en la recuperacin de la informacin, y adems, suelen

tener afectado, igualmente, el reconocimiento, tanto en la modalidad visual
como en la verbal.
Las pruebas ms sensibles para detectar la disfuncin cognitiva en estos sujetos
fueron:
El recuerdo diferido en los test de memoria lgica de la escala de memoria
Weschsler.
La reproduccin visual de la escala de memoria Weschsler.
HUNTINGTON
funcin ejecutiva:
Wisconsin Card Sorting Test [WCST]

Puntuaciones alteradas a principio de HD. Se relacionaba con
atrofia cortical en tlamo bilateral, tanto del ncleo dorsomedial y
ventromedial, nsula bilateral adems de la atrofia de los ganglios
basales.
HUNTINGTON
Percepcin: Pruebas oculomotoras:
En la EH es frecuente encontrar alteraciones en el control del
movimiento voluntario de los ojos, y principalmente en los movimientos
sacdicos.
Reflejan el funcionamiento de las regiones de los ganglios basales y

frontales, y sus conexiones, que son alterados a principios de HD
Las pruebas ms sensibles son:
Test del dibujo del reloj (Presentan dificultades grficas. Cometieron
errores visuoespaciales/ visuoconstructivos).
La prueba de emparejamiento de caras no familiares
Tareas de discriminacin entre diferentes emociones (trastornos en el
reconocimiento de la emocin de asco en preHD)
Los pacientes con EH mostraron mayores trastornos, principalmente en las
tareas de manipulacin del espacio personal.
HUNTINGTON
El liquido cefalorraqudeo o CSF tiene un gran atractivo para la

investigacin de la enfermedad de Huntington debido a su alta
concentracin de protenas especificas del cerebro.
Las muestras de sangre son comunes en la investigacin de

biomarcadores.
HUNTINGTON
HALLAZGOS:
Funcin endocrina y metabolismo:

Los informes de aumento de la ansiedad, el estrs y la depresin
han llevado al estudio del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal.
Los resultados han mostrado un aumento de las concentraciones
de cortisol y ACTH en plasma, suero y orina.
SINTOMAS,
DIAGNSTICO
SINTOMAS, DIAGNSTICO
El diagnstico de HD se basa en:
Pruebas genticas (incluido diagnstico prenatal y gentico preimplantacional):

La deteccin de una expansin de 36 o ms repeticiones de trinucletidos CAG en
HTT.
La historia familiar positiva.
La caracterstica de los hallazgos clnicos.
La apariencia y la secuencia de los trastornos motores, cognitivos y psiquitricos
pueden ser variables en HD.
El diagnstico y la edad de inicio de la enfermedad se determina clnicamente, por lo
general basado en los signos motores.
La enfermedad avanza lenta e inexorablemente hacia la incapacidad total y la
muerte en 15 o 20 aos.
Aunque la enfermedad afecta fundamentalmente al Sistema Nervioso Central, la

mayora de los individuos que la padecen fallecen por complicaciones cardiacas,
por complicaciones respiratorias o por lesiones en la cabeza originadas por las
frecuentes cadas.
ESTADOS EH
La evolucin de la enfermedad de Huntington la podemos dividir

en:
Fase presintomtica.
Estado 1
Estado 2
Estado 3
FASE PRESINTOMTICA
Los sntomas aparecen unos 10 aos antes de su correcto a Diagnstico clnico
(alteraciones motoras), siempre que no se haga diagnostico gentico.
Los trastornos psiquitricos y cognitivos pueden ser las primeras manifestaciones
de la enfermedad, tienden a aparecer meses o aos antes de los motores.
A diferencia de los trastornos cognitivos y motores, los cambio psiquitricos no
tienden a avanzar con la gravedad de la enfermedad.
La incidencia de depresin en las personas preclnicos y sintomticas es ms del
doble que en la poblacin en general.
Ansiedad.
Ansiedad fbica.
Inquietud o impaciencia.
Hostilidad, Irritabilidad, Malhumor, Comportamientos antisociales.
Trastorno obsesivo-compulsivo.
Sensibilidad interpersonal.
Psicoticismo.
ESTADO 1
Presentacin de sntomas psiquitricos y neurolgicos, entre los
cuales la corea suele ser ms prominente que otros trastornos
motores.
Adems, se observan trastornos cognitivos, principalmente de la
memoria a corto plazo, y en las funciones ejecutivas (atencin y
concentracin), aunque el paciente conserva su autonoma e
independencia.
Se caracteriza por:
Sntomas neurolgicos o psiquitricos.
Progresin estable
Corea pero que no altera las AVD
En la EH Juvenil: rigidez
Muerte muy rara, salvo suicidios.
Evolucin de la enfermedad
ESTADO 1
Sntomas estadio 1
Muecas extraas son el primer aviso.
Torpeza: Deterioro de la funcin motora voluntaria es una seal temprana. Las
personas afectadas y sus familias describen torpeza comn en las actividades
diarias. La velocidad motora, el control motor fino, y la marcha se ven afectados.
Mioclonias: A veces es sntoma de inicio. Contracciones musculares bruscas e
irregulares en ritmo y amplitud, que suelen desencadenarse por un estmulo
sensorial.
Agitacin
Irritabilidad
Apata
Ansiedad
Desinhibicin
Delirios
Alucinaciones
Movimientos oculares anormales. Empeoran progresivamente. Dificultad para
iniciar movimientos oculares sacdicos siendo lentos, y problemas en la fijacin
de la mirada
Depresin.
ESTADO 2
Existe una alteracin motora ms generalizada.
Aumento de las conductas agresivas, y de los trastornos cognitivos en
distintas reas.
Mayor discapacidad funcional, que suele acompaarse de problemas
laborales y de dependencia para la realizacin de ciertos tipos de
actividades.
Se incrementa la carga, tanto fsica como psicolgica, que supone el
enfermo dentro del grupo familiar.
Se caracteriza por:
Aumenta la incapacidad fsica y ahora si afecta a la AVD.
Aumenta la corea. (Movimientos involuntarios, fluctuantes,
arrtmicos, de velocidad y amplitud variables y que implica a
grandes grupos musculares, especialmente de la cintura escapular
y plvica.)
Aumenta la dependencia por parte del paciente.
Aumenta la carga para los familiares y cuidadores.
MOVIMIENTO CINTURA ESCAPULAR
ESTADO 2
Sntomas estado 2:
Distona: Aumento del tono muscular, ocasiona movimientos repetitivos, y
anormales. Progresa a lo largo de la EH y tiende a sustituir a la corea.
Movimientos involuntarios
Problemas con el equilibrio y la marcha
Corea
Problemas con las actividades que requieren destreza manual
Movimientos lentos voluntarios, dificultad para iniciar el movimiento
(bradicinesia, Incapacidad para controlar la velocidad y la fuerza del
movimiento)
Tiempo de reaccin lento
Debilidad general
Prdida de peso
Dificultades en el habla (disartria, dificultades en la articulacin de fonemas,
disminucin del nivel de complejidad sintctica, errores parafsicos, y las
dificultades para encontrar palabras)
La terquedad (rigidez en su conducta habitual y en su dificultad para cambiar
hbitos, debido a que la capacidad de planificacin, de organizacin, la
toma de decisiones, y la flexibilidad mental se ven afectados, encontrndose
tambin lentitud de procesos de pensamiento)
ESTADO 3
La alteracin motora suele hacerse ms grave e incapacitante, puesto
que se suelen generalizar ms los movimientos involuntarios en diferentes
partes del cuerpo.
Adems, aumentan los problemas de conducta y se acentan las
alteraciones de la memoria y el lenguaje.
El paciente se vuelve prcticamente dependiente e incapaz de llevar una
vida autnoma, y requiere atencin y cuidados constantes, ya que
tambin suelen producirse incontinencia urinaria y prdida de peso.
Con todo ello, la carga para los familiares es mayor, sobre todo
fsicamente.
Se caracteriza por:
Trastornos severos y generalizados con incapacidad fsica total y
dependencia absoluta.
Prdida de peso, aspiraciones bronquiales, inmovilizacin.
Mayor frecuencia de muertes, causadas por:
Infecciones -> Neumona (42%)
Alteraciones cardiovasculares (33%) - Suicidios (3%)
ESTADO 3
Sntomas estadio 3:
Rigidez
Bradicinesia (dificultad para iniciar y seguir los movimientos)
Corea grave (menos comn)
Prdida de peso grave
Incapacidad para caminar
Incapacidad para hablar
Los problemas para tragar (disfagia), el peligro de asfixia (disfagia,
dificultad para la deglucin)
Incapacidad para cuidar de uno mismo.
SNTOMAS EN LOS NIOS
Rigidez
Movimientos lentos
Temblor
ASPECTOS A DESTACAR
El sndrome general cognitivo y de comportamiento en los individuos

con HD es mas similar a la demencia frontotemporal que a la
enfermedad tipo Alzheimer.
La demencia empeora lentamente, incluyendo:
Prdida de la memoria
Prdida de la capacidad de discernimiento
Cambios en el lenguaje
Cambios de personalidad
Desorientacin o confusin
Falta de conciencia de su propia discapacidad
ASPECTOS A DESTACAR
Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS)
Integra en una sola escala la valoracin del dficit neurolgico, la
capacidad funcional, el rendimiento cognitivo y las alteraciones
conductuales del paciente con enfermedad de Huntington.
Integra, adems, una escala de independencia.
Se ha convertido en el estndar de una valoracin amplia de la

enfermedad de Huntington. Con ella se establecen los estados y
la progresin de la enfermedad.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
En algunos casos es posible detectar alteraciones sutiles a nivel cognitivo y
motor, sin embargo, el diagnstico definitivo solo se puede realizar mediante
un examen gentico.
Cuando la investigacin genealgica es positiva, el diagnstico diferencial
debe plantearse con:
Corea de Sydenham: es benigna, no hay atrofia del ncleo caudado y es
causada por la fiebre reumtica. Tiene evolucin rpida.
Corea Vascular: se presenta a edades ms tardas y no hay factor
hereditario. No hay trastornos psiquitricos acentuados. Tendencia a la
mejora espontnea.
Coreas Infecciosas: provocadas por sarampin, viruela, fiebre tifoidea.
Tienen un inicio brusco y la evolucin no es progresiva, frecuentemente
localizada y con ausencia de alteraciones mentales.
Coreas Tumorales: No hay factor hereditario y trastornos mentales en las
etapas iniciales. Su evolucin es rpida y localizada.
Enfermedad de Wilson: Se presenta a edades ms tempranas, no hay
demencia, presencia de trastornos hepticos.
Sndromes Coreicos secundarios a lesiones: Resultado de traumas o
ingestin de frmacos, hipertiroidismo, infartos o encefalitis.
TRATAMIENTOS Y
CUIDADOS
Las limitaciones del paciente en la vida diaria determinar si se
requieren o no medicamentos.
Muy poca evidencia disponible sobre el frmaco o la dosis a

prescribir para todos los signos y sntomas.
El tratamiento farmacolgico es, por tanto, individualizado y

basado en opiniones de expertos y la prctica diaria.
Aunque no existe un tratamiento establecido para retrasar la

aparicin o evitar la progresin de la enfermedad asociada con la
enfermedad de Huntington (HD), el tratamiento sintomtico de la
corea puede ser beneficioso en algunos individuos.
Clase de droga
(accin principal)
Subclase de
droga
Ejemplo de
medicacin
Anticoreico
Efectos
colaterales
potenciales
COREA
Tiapride (Tiapridex,
Neurolpticos
y
Synthelaba)
antipsicticos
Fluphenazine
atpicos
Somnolencia, apata,
sntomas
extrapiramidales,
distona, akathisia (falta
(Prolixin) Risperidona de descanso),
(Risperdal)
hipotensin, confusin,
Olanzapine
dolor de cabeza,
La corea puede ser tratada con neurolpticos
o
tetrabenazina.
(Ziprexa) Pimozide
insomnio, constipacin,
Estos agotan los movimientos coreicos,
parkinsonianos,
agentes
boca
seca, aumento
(Orap) Geodon
de peso, disquinesia
de hipocinesia y rigidez.
(Ziprasidone)
tarda
Benzodiacepinas
Clonazepan
(Klonopin);
Diazepan (Valium);
Temazepan
(Restoril)
Sedacin, ataxia,
apata, negacin,
rechazo, fatiga
Agente depletor
de Dopamina.
Tetrabenazina
(Nitoman)
Hipotensin,
somnolencia,
depresin, disturbios
gastrointestinales,
sntomas
extrapiramidales
COREA
Neurolpticos
Los neurolpticos tpicos y atpicos (bloquea los receptores de
dopamina): haloperidol y la olanzapina:
Reducen la corea, pero producen efectos secundarios

extrapiramidales.
Los efectos adversos de los neurolpticos como tratamiento
anticoreico incluyen parkinsonismo, el equilibrio disminuido,
acatisia, sndrome neurolptico maligno, reacciones
distnicas agudas, discinesia tarda, embotamiento del
afecto, y la apata generalizada.
COREA
Tetrabenazina
Es el nico tratamiento sintomtico que ha demostrado su eficacia
en la reduccin de la corea en pacientes ambulatorios con HD y
desde entonces ha sido aprobado para uso clnico.
1. Mecanismo de accin:
TBZ se une con alta afinidad y selectividad al trasportador vesicular
de monoaminas en el SNC (VMAT2), agotndose as monoaminas y
serotoninas de forma efectiva en las terminales nerviosas mediante la
inhibicin de su transporte dentro de las vesculas presinpticas.
TBZ agota la dopamina extracelular preferentemente ante la
norepinefrina o 5-HT.
La mayor densidad de unin para TBZ se encuentra en el ncleo
caudado, el putamen y el ncleo accumbens, reas ms afectadas
por la HD.
COREA
Tetrabenazina
2. Dosis:
Tetrabenazina (TBZ), a dosis ajustadas de hasta 100 mg / da,
reduce eficazmente la corea en pacientes ambulatorios con
La dosis correcta a suministrar, a pesar de que se debe de realizar

d forma individual es de 50 mg das.
TBZ se debe dosificar de forma individual sobre la base de la

evaluacin continua de los posibles efectos secundarios
adversos.
COREA
Tetrabenazina
3. Efectos secundarios:
La TBZ tanto no ha sido asociada con efectos secundarios perifricos
molestos como hipotensin, como produce la Reserpina, un
tratamiento anticoreico usado en la actualidad.
TBZ se asoci con un aumento significativo en los informes de
somnolencia y el insomnio
Otros efectos adversos limitantes de la dosis incluyen depresin (n =
2), parkinsonismo (n = 2), y la acatisia (n = 4). Estos eventos adversos
generalmente se resolvieron con un ajuste de dosis.
Los mdicos deben tener cuidado con el aumento del riesgo de
suicidio en HD. En general las tasas de suicidio se estiman en el
7,3% hasta el 25% de los pacientes pueden intentar suicidarse en
algn momento de la enfermedad. El aumento de los suicidios
puede ser debido a la alta frecuencia de la impulsividad que
presentan estos pacientes, pero la incidencia del suicidio en los
sujetos no puede ser totalmente atribuida a la impulsividad y,
posiblemente, puede estar relacionado con la exposicin a TBZ o
a otros aspectos de la enfermedad subyacente.
COREA
Tetrabenazina
4. Resultados:
La tetrabenazina (TBZ) mejora los trastornos del movimiento

hipercinticos, reduce significativamente la carga de la corea, se
consigue una mejora global, y es en general segura y tolerada
por enfermos de HD. Produce un 23,5% de reduccin en la
severidad de la corea, contra el 9.8% de la remacemida, el 18%
del riluzol y el 0% de la amantadina.
Tetrabenazina no logra mejorar los dficits cognitivos

psiquitricos, o retrasar la progresin de la enfermedad.
HIPOCINESIA Y RIGIDEZ
Tratados con agentes antiparkinsonianos.

Aunque pueden aumentar la corea.
TRATAMIENTOS
Y CUIDADOS
Subclase de
Ejemplo de
Clase de droga
(accin principal)
droga
medicacin
SIGNOS PSIQUITRICOS
Efectos
colaterales
potenciales
Antidepresivos
Inhibidores
Fluaxetine(Prozac) Insomnio, diarrea,
Se tratan con
sustancias
o algunos
tipos de
selectivos
de la psicotrpicas
Sertraline (Zoloft)
rastros
frmacos antiepilpticos.
recaptacin de
Paraxetine (Paxil) gastrointestinales,
serotonina(ISRS)
Citalopram
(Celexa)
falta de
descanso,
de peso,
La depresin y el comportamiento agresivo son losperdida
signos ms
boca seca,
devastadores dentro de la vida familiar.
ansiedad, dolor
de cabeza
Tricclicos
Nortriptylino
(Pamelar)
Amitryptiline
(Elavil)
EPILEPSIA
Clase de droga
(accin principal)
Antiepilpticos
Subclase de
droga
Ejemplo de
medicacin
Valproato
(Depakote)
Topiramate
(Topamax)
Carbamezapine
(Tegretol)
Efectos
colaterales
potenciales
Nuseas, vmitos,
suba o prdida
de peso, efectos
cognitivos,
temblor y
elevado nivel de
enzimas.
CONSIDERACIONES GENERALES DE LOS TRATAMIENTOS
o El tratamiento mdico y no mdico debe ser individualizado, ya que los sntomas y
signos se diferencian por persona y con el tiempo enormemente.
o Lo ideal sera que el tratamiento de los pacientes y sus familias fuera organizado por
un equipo multidisciplinario.
o El tratamiento est destinado a mejorar la calidad de vida.
o Intervenciones no mdicas disponibles son: fisioterapia, terapia ocupacional,

logopeda, nutricionista, psiclogo, trabajador social, y la enfermera.
o Durante el curso de la enfermedad, el paciente requiere cada vez de ms cuidados,
hasta llegar a una fase de dependencia mxima que requiere de atencin las 24
horas del da.
o La carga para el cuidador puede llegar a ser demasiado pesada y por lo tanto
puede requerir de la ayuda de una tercera persona en casa, una enfermera e incluso
la necesidad de internarlo en residencias de ancianos o hospitales especializados.
o A lo largo de todo el proceso de aumento de la dependencia, la ayuda psicolgica
es a menudo necesaria para el cuidador, quien tiene que lidiar con
responsabilidades cada vez mayores.
PREVENCIN DE COMPLICACIONES SECUNDARIAS
Para algunas personas, los efectos secundarios de las terapias

pueden ser peores que los sntomas.
Estas personas se beneficiaran con la reduccin de la dosis, o
de periodos de descanso del tratamiento.
Los medicamentos actuales utilizados para el tratamiento de la
corea son particularmente propensos a efectos secundarios
significativos.
Las personas con corea leve y moderada puede ser mejor
asistido con terapias no farmacolgicas, tales como
entrenamiento del movimiento y del habla.
VIGILANCIA
Evaluaciones peridicas deben hacerse para hacer frente a la

aparicin y la severidad de la corea, rigidez, problemas de la
marcha, depresin, cambios de comportamiento, y el deterioro
cognitivo.
El BOSH es una escala desarrollada para la evaluacin rpida y

longitudinal de las capacidades funcionales de las personas con
HD en un entorno de hogar de ancianos [Timman et al 2005].
Para los estudios longitudinales, es utilizada la UHDRS.
TERAPIAS BAJO INVESTIGACIN
Una amplia gama de productos teraputicos potenciales estn

bajo investigacin, tanto en modelos animales de HD como en
ensayos clnicos con humanos.
Esta diversidad refleja la variedad de vas celulares que son

conocidos por estar perturbadas en HD.
1. HTT como diana teraputica
La manera ms rpida para modificar el curso de HD sera la de
impedir la expresin o funcin de Htt en s misma.
Existen dos mtodos:

Un mtodo utiliza oligonucletidos antisentido (OSS) para
degradar los ARNm de los dos alelos del gen de la
huntingtina (HTT) y se entrega a travs de infusin en los
espacios ventricular o intratecal.
La teraputica de siRNA dirigidos a los dos alelos a travs
de la administracin intraparenquimatosa.
1. HTT como diana teraputica
Aspectos perjudiciales:
Prdida significativa de la expresin de WT HTT se sabe

que es perjudicial, tanto en contextos de desarrollo y de
adultos.
Terapias se estn desarrollando para mitigar en diana
efectos debidos a la disminucin excesiva de la protena
WT HTT.
2. Agregacin HTT y la homeostasis de la protena
Las protenas mutadas forman inclusiones intracelulares.
Una posibilidad es manipular los mecanismos celulares que

aseguran el plegamiento correcto de protenas o la eliminacin
de las protenas mal plegadas: el sistema ubiquitina proteosoma
y la autofagia
Cualquier estrategia para reequilibrar este proceso es un

enfoque teraputico potencial.
3. Terapia Energtica
La disfuncin mitocondrial est implicada en la mayora de los
trastornos del sistema nervioso central y alteraciones
energticas en HD estn bien documentados
La ausencia de mutaciones en el genoma mitocondrial sugiere
efectos indirectos de la mHtt sobre la integridad mitocondrial.
Muchos ensayos clnicos han intentado aliviar la disfuncin
mitocondrial, utilizando una variedad de antioxidantes y
suplementos energticos como el etil-EPA, la idebenona
(coenzima Q 10 [CoQ10]), o la creatina sin mucho xito.
Un anlogo de la CoQ10 ms potente con una distribucin

mejorada de los tejidos est siendo desarrollado para el
tratamiento de las miopatas mitocondriales y HD.
4.
Terapias trascripcionales
Los cambios transcripcionales que se producen son robustos y altamente

conservadas entre los modelos de roedores y cerebros postmortem en HD.
Alteraciones en la expresin de receptores de neurotransmisores especficos
pueden ser rastreados en los estudios de imagen humanos y posibles influencias de
la excitabilidad de las neuronas vulnerables, hacindolas susceptibles a la
sealizacin del calcio, lo que lleva a la muerte celular.
Rolipram, un inhibidor de la PDE4(regulador de procesos de transduccin), se ha
demostrado que modificar algunos de los sntomas en los modelos de HD, y otros
inhibidores selectivos de la PDE tales como PDE10 estn siendo investigados.
Del mismo modo, los efectos beneficiosos de los inhibidores no selectivos de HDAC
como SAHA.
Basndose en estos hallazgos, HDAC de clase II-los inhibidores selectivos se
encuentran en fase de desarrollo preclnico.
Las protenas Sirt, reparadora de daos en el material gentico, regulan muchos
caminos que son importantes en la patognesis de HD, y tanto la activacin e
inhibicin de la SIRT1 se ha divulgado para ser beneficioso en modelos de HD.
5.
Terapia celular
Reemplazar las neuronas degeneradas mejora los sntomas de los

trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Huntington.
Los injertos sobreviven bien a los 18 meses en un paciente con
enfermedad de Huntington, pero la supervivencia del injerto fue
significativamente atenuada tras 10 aos en tres pacientes de esta
cohorte trasplante.
El trasplante puede durar al menos 5 aos.
La similitud del patrn de degeneracin, tanto en neuronas del
cuerpo estriado en paciente con enfermedad de Huntington, as
como los componentes del cuerpo estriado procedente de los
injertos neurales no relacionados genticamente, sugiere que
algunos de los eventos patognicos de muerte neuronal en la
enfermedad de Huntington son tambin responsables de la
degeneracin a largo plazo de los trasplantados.
5.
Terapia celular
Eventos patognicos responsables de la degeneracin a largo plazo de

los trasplantados
La activacin microglial:
En condiciones normales, la microgla apoyo trfico en el cerebro, y
por lo tanto, alimentar a las clulas circundantes, incluyendo las
clulas injertadas.
En un ambiente patolgico agudo, la microgla activada es necesaria
y sus acciones son beneficiosas.
Cuando la degeneracin neuronal se mantiene, la microgla
activada liberan factores numerosos, incluyendo citoquinas
proinflamatorias y prostaglandinas, as como las especies reactivas de
oxgeno y nitrgeno.
Estos factores, que son txicos para las neuronas a alta
concentraciones, puede mantener una cascada de degeneracin
neuronal provocado por la activacin de la microgla y la
inflamacin.
5.
Terapia celular
Eventos patognicos responsables de la degeneracin a largo

plazo de los trasplantados
Excitotoxicidad del glutamato:
Prominentes conexiones anatmicas entre la corteza y el estriado participan en
la ejecucin motora normal y otras funciones corticales.
Las neuronas del estriado estn muy inervados por proyecciones
glutamatrgicas excitadoras procedentes de la capa 5 de la corteza.
Las neuronas corticales de la capa 5, expresan de manera significativa la forma

mutada de la protena huntingtina.
La protena huntingtina disminuye el transportador de glutamato-1 mRNA y la
captacin de glutamato en los cerebros de pacientes con enfermedad de
Huntington.
La vulnerabilidad preferencial de neuronas del estriado en la enfermedad de
Huntington ha sido sospecha de que esta se origina a partir de la entrada
aberrante glutamatrgica cortical.
5.
Terapia celular
Eventos patognicos responsables de la degeneracin

a largo plazo de los trasplantados
Posible estrategia teraputica:
La modulacin de la va glutamato corticostriatal (antagonistas
mGluR5 de receptores NMDA).
La mejora de la captacin de glutamato estriado (transportador
EAAT2).
El bloqueo de la activacin microglial / infiltracin.
ES POSIBLE LA REHABILITACION NEUROLOGICA?
El objetivo de la rehabilitacin neurolgicas es el de ayudar al

paciente a recuperar el mximo nivel posible de funcionalidad e
independencia y a mejorar su calidad de vida general tanto en el
aspecto fsico como en los aspectos psicolgico y social.
Para poder conseguir dichos objetivos los programas de rehabilitacin

neurolgica pueden incluir lo siguiente:
Ayuda con las actividades cotidianas como comer, vestirse, baarse, ir al
bao, escribir a mano, cocinar y las tareas bsicas de la casa.
Logoterapia para ayudar a los pacientes a hablar, leer, escribir o tragar.
Control del estrs, la ansiedad y la depresin, y apoyo emocional.
Reentrenamiento de la vejiga y el intestino.
Ejercicios para mejorar la movilidad (el movimiento), el control muscular, la
marcha (la forma de caminar) y el equilibrio.
Reeducacin de las habilidades sociales y de conducta.
Consejo diettico.
Participacin en los grupos de apoyo de la comunidad.
Actividades para mejorar los deterioros cognoscitivos, como por ejemplo
las dificultades de concentracin, atencin, memoria y juicio.
Ayudar a obtener dispositivos de asistencia para promover la
independencia.
Educacin y asesoramiento del paciente y su familia.
Control del dolor.
La continua revisin y control con mdicos especialistas es de vital

importancia para el proceso de rehabilitacin del paciente, teniendo
en cuenta un grupo de mdicos como:
Neurlogo / neurocirujano.
Ortopeda / cirujano ortopdico.
Fisiatra (trata y evita complicaciones a nivel del aparato
musculoesqueltico y visceral, derivados del sndrome de
inmovilizacin y procesos deformantes musculoesquelticos).
Internista.
Enfermera o enfermero de rehabilitacin.
Dietista.
Fisioterapeuta.
Terapeuta ocupacional.
Trabajador social.
Psiclogo / psiquiatra.
Terapeuta recreativo.
Coordinadores de la atencin mdica.
CONCLUSIN
CONCLUSIN
La enfermedad de Huntington es un trastorno fsico, psicolgico y socialmente
devastadora.
El conocimiento sobre la enfermedad y el cuidado de los pacientes ha aumentado
enormemente durante las ltimas dos dcadas.
La identificacin del gen de la HD, el rpido ritmo de los descubrimientos cientficos, y
la expansin del conocimiento sobre las caractersticas clnicas y biolgicas de la
manifestacin y premanifestacin de la HD es una gran promesa para sustantivos
avances teraputicos en los prximos 25 aos.
La opcin de ser consciente del estado de ser portador del gen, el grupo mayor de
personas que se enteran que son portadores antes de que la enfermedad se
manifieste, los avances tecnolgicos tales como el diagnstico gentico
preimplantacional, y las ganancias incrementales en el desarrollo de terapias
modificadoras de la enfermedad implican riesgos, as como beneficios.
Siguen habiendo desafos, pero ahora hay un camino racional y basado en la
evidencia de avances para disminuir la carga y mejorar la calidad de vida de los
pacientes y las familias afectadas por la EH.
Los estudios bsicos se centran principalmente en la fisiopatologa y la bsqueda de
biomarcadores.
Una mejor comprensin de la fisiopatologa seguramente conducir al desarrollo de
frmacos para interferir en el proceso patolgico.
Los medicamentos que pueden retrasar o detener la aparicin de la enfermedad se
estn buscando.
BIBLIOGRAFA
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NEUROLOGY 2005;65:745747.
Raymund AC Roos. Huntingtons disease: a clinical
review. Roos Orphanet Journal of Rare Diseases 2010.
Neurociencia. Editorial mdica: Panamericana. Autores:
Williams, Purves, Mcnamara, LaMantia, Hall, Fitzpatrick y
Augustine.

Corea de Huntington

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COREA DE

Paola Royo Grilles

SISTEMA UBIQUITINA PROTEOSOMA (UPS)

LOS GANGLIOS BASALES

PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS

ALTERACIONES DEL METABOLISMO ENERGTICO Y DE LA FUNCIN MITOCONDRIAL

DESEQUILIBRIO DEL CIRCUITO NEURONAL Y NEUROTOXICIDAD

II. HIPOCINEISA Y RIGIDEZ

ES POSIBLE LA REHABILITACIN NEUROLGICA?

Proceso neurodegenerativo que afecta al estriado,

En Europa se distribuye de forma homognea, a excepcin de Finlandia

Cada clula tiene un ncleo en el que se almacena la

El ADN es un polmero de nucletidos.

Por lo que lo nico que distingue a un nucletido de otro

La disposicin secuencial de estas 4 bases nitrogenadas a lo largo

Su distribucin a lo largo del ADN diferencia unos genes de otros, y

Estructura nucletidos ARN: ribosa + grupo fosfato + 4

El ARNm sale del ncleo, y se dirige hacia los ribosoma, el

La secuencia de nucletidos del ARNm, agrupados en

Los ARNt tiene una regin que se une a un aminocido

A medida que el ribosoma se desplaza por el filamento de

Esta mutacin resulta en una expansin de

A esto se le denomina mutaciones dinmicas.

Y lleva al fenmeno conocido como anticipacin.

En el fenmeno de anticipacin los sntomas van

El individuo no desarrolla la EH, pero la siguiente generacin puede

Algunos, pero no todos, desarrollan la EH. La siguiente generacin es de

El proceso de ubiquitinacin es esencial en numerosos procesos

Ubiquitina ligasa E3, (hay 527 diferentes): No se conoce muy bien su

Las tapas de regulacin 19S facilitan el acceso de las protenas diana al

Por lo tanto este sistema es muy dependiente de energa.

Funcin UPS en EH:

Se ha demostrado que la inhibicin de actividad del sistema UB-proteosoma

Funcin UPS en EH:

Esto provocara que los restos se agruparan y se fueran acumulando.

Estas acumulaciones produciran problemas y dificultaran la regulacin

Funcin UPS en EH:

Huntingtina mutante se une a los factores de transcripcin y al

La evidencia de la desregulacin se demostr en el exn1 en

Prdida de neuronas y gliosis que afecta fundamentalmente al

Agregacin de Htt mutada en forma de cuerpos de inclusin

De este modo quedaron establecidas las bases del diagnstico

Los Ganglios Basales o ncleos grises son islotes de sustancia gris

Estas dos divisiones del cuerpo estriado comprenden la zona

El estriado tiene 2 poblaciones neuronales principales:

Otra constituida por neuronas de gran tamao.

Estos son las fuentes principales de eferencias del complejo de los

Reducindose las eferencias inhibitorias de los ganglios basales.

Tambin hay afectacin severa del ncleo tuberal lateral del

El cerebelo muestra prdida importante de clulas de Purkinje en los

1. Prdida de neuronas y gliosis que afecta fundamentalmente al

Las hiptesis que tienden a explicar la muerte neuronal en la EH

Alteraciones del metabolismo energtico y de la funcin

Obtienen la energa, de manera casi exclusiva, a partir del

Alteraciones del metabolismo energtico y de la funcin mitocondrial

Actan como centrales energticas de la clula y sintetizan ATP a

Complejo I o NADH deshidrogenasa que contiene flavina

Complejo IV o citocromo c oxidasa que cede electrones al O2

PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:

Alteraciones del metabolismo energtico y de la funcin mitocondrial

Metabolismo energtico y funcin mitocondrial en Huntington

En la EH se produce un dficit del 55% en la actividad de los

PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:

Alteraciones del metabolismo energtico y de la funcin mitocondrial