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SNDROME

DE
WISKOTT-ALDRICH

Esta brochura para ser usada pelos pacientes e pelas suas famlias e no
deve substituir o aconselhamento de um imunologista clnico.

Sndrome de Wiskott-Aldrich

Tambm disponvel:
AGAMAGLOBULINEMIA LIGADA AO CROMOSSOMA X
DOENA GRANULOMATOSA CRNICA
IMUNODEFICINCIA COMBINADA GRAVE
IMUNODEFICINCIA COMUM VARIVEL
SNDROME DE HIPER-IgM

Graphic Project & Printing: TIP. ALA snc (ITALY)


www.tipolito-ala.it

SNDROME DE
WISKOTT-ALDRICH
A Sndrome de Wiskott-Aldrich uma imunodeficincia primria que
envolve os linfcitos T e B. Para alm disso, os fragmentos de clulas
sanguneas que ajudam a controlar as hemorragias, as plaquetas, so
tambm afectadas. A forma clssica da Sndrome de Wiskott-Aldrich
apresenta um padro caracterstico de manifestaes que incluem
uma maior tendncia para hemorragias (devida a presena reduzida
de plaquetas, que, caracteristicamente, tm pequeno tamanho),
infeces bacterianas, virais e fngicas recorrentes e eczema. Com a
identificao do gene responsvel por esta doena, sabe-se agora que
formas mais ligeiras da doena tambm podem ocorrer e manifestamse por algumas, mas no todas, as caractersticas acima referidas.

DEFINIO

Em 1937, o Dr. Wiskott descreveu trs irmos com um nmero baixo


de plaquetas (trombocitopenia), diarreia com sangue, eczema e otites
recorrentes. Dezassete anos mais tarde, em 1954, o Dr. Aldrich demonstrou
que esta sndrome era herdada como uma forma recessiva ligada ao
cromossoma X. Nos anos 50 e 60, as caractersticas da imunodeficincia
subjacente foram identificadas e a Sndrome de Wiskott-Aldrich juntou-se
lista das doenas denominadas imunodeficincias primrias. A Sndrome
de Wiskott-Aldrich (SWA) uma imunodeficincia primria que envolve
tanto os linfcitos T, como os B. Os fragmentos de clulas sanguneas
responsveis por controlar as hemorragias, as plaquetas, so gravemente
afectadas.
Na sua forma clssica, a SWA apresenta um padro caracterstico de
manifestaes que incluem:
1. Maior tendncia para sangramentos, causada por diminuio

Sndrome de Wiskott-Aldrich
significativa do nmero de plaquetas
2. Infeces bacterianas, virais e fngicas recorrentes
3. Eczema
Para alm disso, a observao a longo prazo de doentes com SWA, tem
tambm revelado maior incidncia de doenas malignas (cancros),
incluindo linfoma e leucemia, e, em muitos doentes, maior incidncia de
vrias de doenas auto-imunes.
A SWA causada por mutaes (ou erros) no gene que produz uma protena,
cujo nome foi dado de acordo com a denominao da doena, a Protena
da Sndrome de Wiskott-Aldrich (PSWA). O gene da PSWA localiza-se no
brao curto do cromossoma X. A maioria destas mutaes so nicas. Isto
significa que quase todas as famlias possuem as suas prprias mutaes
caractersticas no gene da SWA. Se a mutao grave e interfere quase
por completo com a capacidade do gene para produzir a protena da SWA,
o doente apresenta a forma clssica e mais grave da SWA. Por outro lado,
se existir alguma produo da PSWA mutada, poder surgir uma forma
mais ligeira da doena.

APRESENTAO CLNICA

A apresentao clnica da sndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) varia de doente


para doente. Alguns doentes apresentam as trs manifestaes clssicas,
incluindo e um nmero baixo de plaquetas e hemorragias, imunodeficincia
e infeces, e eczema. Outros doentes apresentam somente nmero baixo
de plaquetas (trombocitopenia) e hemorragias. Antigamente, os doentes
que apresentavam apenas trombocitopenia eram diagnosticados como
tendo uma doena diferente, chamada trombocitopenia ligada ao X (XLT,
do ingls X-linked thrombocytopenia). Aps a identificao do gene da
SWA, concluiu-se que tanto a SWA como a trombocitopenia ligada ao X
se devem a mutaes do mesmo gene, sendo por isso diferentes formas
clnicas da mesma doena. As manifestaes clnicas iniciais da SWA podem
surgir logo aps o nascimento ou desenvolverem-se no primeiro ano de

Sndrome de Wiskott-Aldrich
vida. Estes sinais clnicos precoces esto directamente relacionados com
qualquer uma ou com todas as manifestaes presentes na trade clnica
clssica, incluindo hemorragias, devido ao baixo nmero de plaquetas,
exantemas escamosos e pruriginosos, eczemas e/ou infeces causadas
pela imunodeficincia subjacente.

TENDNCIA PARA HEMORRAGIAS

Um nmero baixo de plaquetas (trombocitopenia), de tamanho reduzido,


uma caracterstica especfica de quase todos os doentes com SWA.
Porque a SWA a nica doena em que se encontram plaquetas pequenas,
a sua deteco um indicador muito til para o diagnstico da doena. As
hemorragias cutneas causadas pela trombocitopenia podem causar pontos
vermelhos-azulados do tamanho da cabea de um alfinete, denominados
petquias, ou podero ser maiores e assemelharem-se a equimoses.
Os rapazes afectados podero tambm apresentar fezes com sangue (em
especial durante a infncia), sangramento das gengivas e hemorragias
nasais prolongadas. As hemorragias no crebro so uma complicao grave
e alguns mdicos recomendam que os bebs com um nmero muito baixo
de plaquetas (<15.000/uL) usem um capacete para os proteger de leses
na cabea, at que o tratamento aumente o seu nmero de plaquetas.

INFECES

Devido a uma deficincia profunda da funo dos linfcitos T e B, as infeces


so comuns na SWA clssica e podem envolver todos os tipos de microrganismos.
Estas infeces podem incluir infeces respiratrias do tracto superior e
inferior, como por exemplo otite mdia, sinusite e pneumonia. Infeces mais
graves, como a spsis (inflamao generalizada causada por uma infeco
ou envenenamento do sangue), meningite e infeces virais graves so
menos frequentes. Esporadicamente, os doentes com SWA clssica podem
desenvolver pneumonia provocada pelo Pneumocystis jiroveci (carinii). A
pele pode tambm ser infectada com vrias bactrias, pelo coar intenso
das reas com eczema. Observa-se com frequncia na SWA uma infeco viral
da pele causada pelo Molluscum contagiosum.

Sndrome de Wiskott-Aldrich

ECZEMA

O eczema geralmente encontrado em doentes com a SWA clssica.


Nos bebs, o eczema pode assemelhar-se crosta lctea ou dermite
seborreica, a um exantema cutneo grave devido s fraldas, ou pode
surgir sob a forma de exantema generalizado, ocorrendo no corpo e/ou nas
extremidades do corpo. Nos rapazes mais velhos, o eczema pode limitarse s dobras cutneas volta da parte frontal do cotovelo, volta do
pulso e pescoo e por trs dos joelhos, ou pode antes afectar grande parte
da rea total da pele. Uma vez que o eczema provoca muita comicho
(pruriginoso), os rapazes afectados coam-se com frequncia, por vezes
at sangrarem, mesmo enquanto dormem. Em casos extremos, o eczema
pode causar uma inflamao cutnea avermelhada to intensa que os
rapazes irradiam calor para o ambiente e tm dificuldade em manter
a temperatura corporal normal. Em alguns doentes, o eczema pode no
existir ou manifestar-se de forma ligeira.

MANIFESTAES AUTO-IMUNES

Um problema frequentemente observado nos bebs, assim como nos


adultos com SWA, uma elevada incidncia de manifestaes de tipo
auto-imune. A palavra auto-imune descreve condies que parecem ser
o resultado de um sistema imunitrio desregulado, que reage contra uma
parte do prprio corpo do doente. Entre as manifestaes auto-imunes
mais comuns, observadas nos doentes com SWA, encontra-se um tipo de
inflamao dos vasos sanguneos (vasculite), associada a febre e exantema
cutneo das extremidades, por vezes agravadas aps episdios de exerccio.
Uma outra doena auto-imune a anemia causada por anticorpos que
destroem os glbulos vermelhos do prprio doente (anemia hemoltica).
A diminuio do nmero de plaquetas tambm pode ser agravada por
mecanismos de auto-imunidade, em que o doente produz anticorpos que
atacam as poucas plaquetas que ainda tem, situao geralmente chamada
PTI (prpura trombocitopnica idioptica). Alguns doentes apresentam
uma doena mais generalizada, em que podero verificar-se febres altas
na ausncia de infeco, associada a articulaes inchadas, glndulas

Sndrome de Wiskott-Aldrich
linfticas dolorosas, inflamao dos rins e manifestaes gastrointestinais,
como diarreia. Ocasionalmente, desenvolve-se inflamao das artrias
(arterite, vasculite), manifestando-se principalmente nos msculos,
corao, crebro ou outros rgos internos, causando uma grande
variedade de sinais e sintomas. Estes episdios com carcter auto-imune
podem durar somente alguns dias ou ocorrer por fases, durante um perodo
de muitos anos, e podem ser difceis de tratar.

DOENAS MALIGNAS

As doenas malignas podem ocorrer nas crianas, nos adolescentes e


nos adultos com SWA. A maioria destas doenas envolve os linfcitos B,
causando linfoma ou leucemia.

DIAGNSTICO

Devido ao vasto espectro de manifestaes, o diagnstico da Sndrome de


Wiskott-Aldrich (SWA) deve ser realizado em qualquer rapaz que apresente
sangramentos e equimoses no usuais, trombocitopenia congnita ou
manifestando-se precocemente, e plaquetas de pequeno tamanho.
As anomalias caractersticas das plaquetas, baixo nmero e tamanho
reduzido, esto quase sempre j presentes no cordo umbilical dos recmnascidos. O exame mais simples e til para diagnosticar a SWA obter
uma contagem das plaquetas e determinar, cuidadosamente, o tamanho
das mesmas. As plaquetas, na SWA, so significativamente mais pequenas
do que as plaquetas normais. Em crianas mais velhas, com mais de dois
anos, podem tambm ser identificadas vrias anomalias imunolgicas, que
podem ser usadas para apoiar o diagnstico. Certos tipos de anticorpos
sricos so caracteristicamente baixos ou no existem nos rapazes com
SWA. Eles apresentam muitas vezes baixos nveis de anticorpos para
os antignios associados aos grupos sanguneos (isohemaglutininas, ou
anticorpos contra os glbulos vermelhos do tipo A ou B) e no conseguem
produzir anticorpos contra certas vacinas que contm polissacardeos ou
aucares complexos, como a vacina contra o streptococcus pneumoniae
(exemplos: Pneumovax, Pneumo 23). Os testes cutneos para examinar

Sndrome de Wiskott-Aldrich
a funo dos linfcitos T pode mostrar ausncia de resposta e exames
laboratoriais no sangue para avaliao da funo dos linfcitos T podem
dar resultados anormais. O diagnstico confirmado pela evidncia de
uma diminuio ou ausncia da protena da SWA nas clulas sanguneas
ou atravs da presena de uma mutao no gene da PSWA. Estes exames
so feitos em escasso nmero de laboratrios especializados, e requerem
sangue ou outro tecido.

HEREDITARIEDADE

A SWA herdada como uma doena recessiva ligada ao cromossoma X.


Praticamente s os rapazes so afectados por esta doena. Uma vez que
uma doena hereditria transmitida de uma forma recessiva ligada ao
cromossoma X, podero existir irmos ou tios maternos (os irmos da me
do doente) com manifestaes similares. possvel que a histria familiar
seja totalmente negativa tanto pelo pequeno nmero de indivduos na
famlia como pela ocorrncia de uma nova mutao, no transmitida,
neste caso, pelos progenitores. Supe-se que em cerca de 1/3 dos novos
doentes com SWA, a doena resulte de uma nova mutao que ocorre
na altura da concepo. Se a mutao exacta da PSWA for conhecida
numa dada famlia, possvel fazer o diagnstico pr-natal atravs do
ADN das clulas obtidas por amniocentese ou por colheita de amostra das
vilosidades corinicas.

TRATAMENTO

Todas as crianas com uma doena crnica grave precisam do apoio dos
pais e da famlia. As presses colocadas sobre os pais dos rapazes com SWA
e as decises que tm de tomar podem ser devastadoras. Os progressos
na nutrio e terapia antimicrobiana, o uso profiltico da terapia de
substituio com imunoglobulina e o transplante de medula ssea, tm
melhorado, de forma significativa, a esperana de vida dos doentes com
SWA. Devido maior perda de sangue, a anemia por deficincia de ferro
comum e, muitas vezes, so necessrios suplementos com ferro.

Sndrome de Wiskott-Aldrich
Quando existem sintomas ou sinais de infeco, necessrio procurar
exaustivamente infeces bacterianas, virais e fngicas, para determinar
o tratamento antimicrobiano mais eficaz. Uma vez que os doentes com
SWA tm produo deficiente de anticorpos em resposta a vacinas e
aos microrganismos invasores, para os doentes que sofrem de infeces
bacterianas frequentes, a administrao profiltica da terapia de
substituio com imunoglobulina pode ser indicada. Deve notar-se que, se
o doente tem baixo nmero de plaquetas, a maioria dos mdicos deveria
prescrever terapia com imunoglobulina intravenosa porque a injeco de
imunoglobulina subcutnea pode causar sangramento na pele e debaixo
da pele. A terapia de substituio com imunoglobulina particularmente
importante se o doente tiver sido submetido a esplenectomia (remoo
cirrgica do bao, rgo linftico localizado no abdmen que filtra o
sangue).
O eczema pode ser grave e persistente, exigindo cuidados constantes.
Deve-se evitar tomar banho com demasiada frequncia, evitando que a
pele seque, e como consequncia, agrave o eczema. Devem-se usar leos
de banho durante o banho e deve ser aplicado um creme hidratanteno s
aps o banho mas tambm vrias vezes ao dia, nas reas de pele seca/com
eczema. Os cremes com esterides, desde que aplicados com moderao
nas reas de inflamao crnica, so por vezes teis, mas deve-se evitar
o seu uso excessivo. No use cremes com esterides fortes na cara, como
por exemplo esterides fluorados. Se certos alimentos fazem com que o
eczema piore, e se existem alergias conhecidas a certos alimentos, devese evitar ingerir esses alimentos.
As transfuses de plaquetas podem ser usadas nalgumas situaes para
tratar trombocitopenia e, deste modo, as hemorragias. Por exemplo,
se uma hemorragia grave no puder ser parada atravs de medidas
tradicionais, so indicadas transfuses de plaquetas. As hemorragias no
crebro, geralmente, requerem transfuses imediatas de plaquetas.
A remoo cirrgica do bao foi realizada em doentes com SWA e tem

Sndrome de Wiskott-Aldrich
sido eficaz para corrigir a diminuio de plaquetas em mais de 90% dos
casos. A esplenectomia no cura as outras caractersticas da SWA e s
dever ser usada para controlar a trombocitopenia nos doentes com
nveis particularmente baixos de plaquetas. Nos rapazes com SWA, a
capacidade da terapia de substituio com imunoglobulina em altas doses
aumentar o nmero de plaquetas, tendo sido demonstrada atravs de
uma melhoria considervel, uma vez removido o bao. A remoo do bao
aumenta a susceptibilidade dos doentes com SWA a certas infeces, em
especial as infeces da corrente sangunea e a meningite causada por
bactrias capsuladas, como o S. pneumonaie ou o H. influenzae. Se a
esplenectomia for usada, imperativo que sejam administrados criana
antibiticos profilticos e, eventualmente, feita terapia de substituio
com imunoglobulina, possivelmente para o resto das suas vidas, a fim de
prevenir estas infeces graves.
As manifestaes das doenas auto-imunes podem exigir tratamento com
frmacos que enfraquecem, ainda mais, o sistema imunitrio do doente.
A terapia de substituio com imunoglobulina em doses elevadas e os
esterides sistmicos podem corrigir o problema. importante que a dose
de esterides seja reduzida ao nvel mais baixo capaz de controlar as
manifestaes de doena o mais rapidamente possvel.
Tal como acontece com todas as crianas com imunodeficincia primria
que envolva os linfcitos T e/ou os linfcitos B, os rapazes com SWA no
devem tomar vacinas com vrus vivos, uma vez que existe a possibilidade
de que uma estirpe do vrus da vacina possa causar a doena para qual
a vacina foi criada. Ocasionalmente ocorrem complicaes associadas
varicela, que podem ser prevenidas com tratamento precoce com drogas
antivirais, com terapia de substituio com imunoglobulina em doses
elevadas ou com soro hiper imune contendo anticorpos anti-Herpes
zoster.
A nica cura permanente para a SWA o transplante da medula ssea

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Sndrome de Wiskott-Aldrich
ou o transplante de clulas estaminais do cordo umbilical e, assim que o
diagnstico da SWA for estabelecido, deve-se procurar logo um dador com
HLA compatvel. Apesar da sua imunodeficincia, uma vez que os doentes
com SWA possuem linfcitos T, embora apenas com funo residual, os
frmacos imunossupressores e/ou a irradiao total do corpo so necessrios
para condicionar o doente antes do transplante. Se o rapaz afectado
tiver irmos saudveis dos mesmos pais, toda a sua famlia deve ser sujeita
tipagem tecidular para determinar se existe um irmo com HLA idntico
(uma boa compatibilidade de tecido), que possa servir como dador para o
transplante da medula ssea. Na SWA, os resultados do transplante de medula
ssea de irmo dador com HLA idntico, so excelentes, tendo, no total,
uma taxa de sucesso (cura) de 80-90%. Este procedimento o tratamento
recomendado para os rapazes com manifestaes clnicas significativas de
SWA. Nos doentes com formas clnicas mais ligeiras (como a trombocitopenia
isolada, por exemplo), torna-se mais difcil a deciso de realizar o transplante
da medula ssea de um irmo com HLA compatvel e tal deve ser discutido
com um imunologista experiente. O sucesso com os transplantes de dadores
compatveis no aparentados tem melhorado substancialmente ao longo das
duas ltimas dcadas. Os transplantes de dadores no aparentados totalmente
compatveis so hoje quase to bem sucedidos como os transplantes de irmos
compatveis, se forem realizados antes dos 5-6 anos de idade e antes do doente
ter contrado uma complicao importante, como infeces virais graves ou
cancro. A taxa de sucesso dos transplantes de dadores totalmente compatveis
no aparentados diminui com a idade, tornando-se difcil a deciso de fazer
um transplante em adolescentes ou adultos com SWA. As clulas estaminais
do cordo umbilical, total ou parcialmente compatveis, tm sido usadas
com sucesso na reconstituio imunitria e na correco das anomalias das
plaquetas em alguns doentes com SWA e o seu uso pode ser ponderado se
no existir um irmo compatvel ou um dador no aparentado totalmente
compatvel. Contrariamente ao excelente resultado dos transplantes com
HLA compatvel, o transplante de medula ssea haploidntica (uso do pai/
me como dador), tem tido menos sucesso do que os transplantes de HLA
compatvel.

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Sndrome de Wiskott-Aldrich

EXPECTATIVAS

H trs dcadas atrs, a Sndrome de Wiskott-Aldrich clssica era uma


das imunodeficincias primrias mais graves, com uma esperana de vida
de apenas 2-3 anos. Embora continue a ser uma doena grave, na qual
podem ocorrer complicaes que pem a vida em risco, muitos dos homens
afectados ultrapassam a puberdade e entram na idade adulta, vivem
vidas produtivas e constituem as suas prprias famlias. Dos doentes com
medula ssea transplantada, os mais velhos esto hoje na faixa etria dos
vinte ou trinta anos e aparentam estar curados, sem o desenvolvimento
de malignidades ou doenas auto-imunes.

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