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0021-7557/08/84-04-Supl/S40

Jornal de Pediatria
Copyright 2008 by Sociedade Brasileira de Pediatria

ARTIGO DE REVISO

The genetics of blood disorders: hereditary


hemoglobinopathies
Gentica das doenas hematolgicas: as hemoglobinopatias hereditrias
Maria de Ftima Sonati1, Fernando Ferreira Costa2
Resumo

Abstract

Objetivo: Sumarizar os dados disponveis na literatura recente


sobre os aspectos fisiopatolgicos, de diagnstico e tratamento das
doenas falciformes e da talassemia , hemoglobinopatias
hereditrias de maior relevncia nas populaes.

Objective: To summarize recently published data on the


pathophysiology, diagnosis and treatment of sickle cell diseases and
-Thalassemias, the most relevant hereditary hemoglobinopathies
in the global population.

Fontes dos dados: MEDLINE e SciELO, utilizando os termos


hemoglobinopatias hereditrias, doenas falciformes e talassemia
beta, no perodo de 2003 a maio de 2008. Dois livros e dois captulos
de livro foram tambm includos.

Sources: Searches were run on the MEDLINE and SCIELO


databases, limited to the period from 2003 to May 2008, using the
terms hereditary hemoglobinopathies, sickle cell diseases and
-thalassemia. Two books and two chapters were also included.

Sntese dos dados: Foram encontrados mais de 2.000 artigos,


sendo selecionados aqueles de maior pertinncia e amplitude.

Summary of the findings: More than 2,000 articles were


identified; those providing the most important information and
broadest views were selected.

Concluses: As taxas de morbidade e a mortalidade das


doenas falciformes e da talassemia so ainda bastante expressivas
e constituem importante desafio. Um maior conhecimento dos
mecanismos fisiopatolgicos tem permitido avanos significativos
nas formas de tratamento e preveno dessas doenas.

Conclusions: Morbidity and mortality rates from sickle cell


diseases and -thalassemia are still very high and represent an
important challenge. Increased understanding of pathophysiological
aspects has lead to significant improvements in treatment and
prevention of these diseases.

J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Supl):S40-51: Hemoglobinopatias


hereditrias, doenas falciformes, talassemia .

J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Suppl):S40-51: Hereditary


hemoglobinopathies, sickle cell diseases, -thalassemia.

Introduo

As hemoglobinopatias esto entre as doenas monognicas mais comumente encontradas nas populaes, com mais

Anemia representa uma alterao muitas vezes obser-

de 1.000 diferentes alelos mutantes caracterizados em nvel

vada no perodo neonatal e na infncia, que pode levar a sig-

molecular7. As principais, do ponto de vista clnico, so as

nificativas morbidade e mortalidade 1,2 . As causas so

doenas falciformes (DF) e a talassemia , que acometem

multifatoriais, mas, entre as mais freqentes, encontram-se

populaes originrias do continente africano, da Regio

as doenas intrnsecas dos eritrcitos, especialmente as

Mediterrnea, do Sudeste Asitico e do Oriente Mdio e

hemoglobinopatias1-3. Estas representam as formas mais

Extremo Oriente8. Cerca de 1-2% da populao mundial

comuns de anemia hemoltica hereditria. Constituem um

composta de heterozigotos da Hb S e 3% de heterozigotos da

grupo de alteraes autossmicas, na maioria das vezes

talassemia 9.

recessivas, caracterizadas pela produo de hemoglobinas


(Hb) estruturalmente anormais (as variantes da Hb) ou pelo

Historicamente, a maioria das crianas portadoras des-

desequilbrio no ritmo de sntese das cadeias globnicas (as

sas doenas morria de suas complicaes ainda durante a pri-

talassemias); com menor freqncia, ambos os fentipos

meira dcada de vida. Recentes e importantes avanos tm,

podem estar associados (presena concomitante de variante

entretanto, estendido a vida mdia dos pacientes e melho-

estrutural e de reduo de sntese)3-6.

rado significativamente sua qualidade de vida. Uma melhor

1. Livre-docente. Professora associada, Departamento de Patologia Clnica, Faculdade de Cincias Mdicas, Universidade Estadual de Campinas (Unicamp),
Campinas, SP.
2. Professor titular, Departamento de Clnica Mdica, Unicamp, Campinas, SP. Pesquisador, Hemocentro, Unicamp, Campinas, SP.
Fonte financiadora: FAPESP (02/13801-7) e CNPq.
No foram declarados conflitos de interesse associados publicao deste artigo.
Como citar este artigo: Sonati MF, Costa FF. The genetics of blood disorders: hereditary hemoglobinopathies. J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Suppl):S40-51.
doi:10.2223/JPED.1802

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Hemoglobinopatias hereditrias - Sonati MF & Costa FF

Jornal de Pediatria - Vol. 84, N 4 (Supl), 2008

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compreenso da etiologia e dos mecanismos da anemia, o

acmulo do outro tipo cuja sntese est preservada. As cadeias

diagnstico mais precoce, as novas abordagens teraputicas

em excesso so instveis e precipitam, levando a alteraes

e o melhor gerenciamento da sobrecarga de ferro transfusio-

da membrana eritrocitria e destruio precoce das clu-

nal tm alterado dramaticamente esses quadros10. O pre-

las. Alm disso, a hemoglobinizao deficiente dos eritrcitos

sente artigo sumariza os dados disponibilizados mais

resulta em hipocromia e microcitose, anormalidades caracte-

recentemente na literatura acerca dos aspectos fisiopatol-

rsticas deste grupo de doenas6,11,13,15-18. As talassemias

gicos, de diagnstico e tratamento das DF e da talassemia .

so classificadas em , , , , e , conforme o(s) tipo(s)


de cadeia cuja produo est prejudicada. As mais freqen-

As hemoglobinopatias hereditrias

tes so as talassemias e ; enquanto as primeiras so majo-

As Hb humanas so tetrmeros globulares formados pela

ritariamente causadas por delees que removem os genes

combinao de duas cadeias polipeptdicas (globinas) do tipo

as talassemias so geralmente resultantes de substituies

( ou ) com duas cadeias do tipo (, , G, A ou ).

de bases nos xons, ntrons e regies promotoras dos genes

Cada cadeia est associada a um grupo prosttico heme, que

15-18. As hemoglobinopatias esto entre os polimorfismos

se liga reversivelmente molcula de oxignio (O2), cum-

genticos selecionados positivamente pela malria19,20. Por

prindo assim a funo primria da Hb, que o transporte de

resultarem em alterao da estrutura e/ou funo dos eritr-

O2 dos pulmes para os tecidos perifricos11-13.

citos, conferem aos heterozigotos maior resistncia infec-

A sntese de globinas est sob o controle de genes distintos, separados em dois agrupamentos (clusters); os genes
que codificam as cadeias e (cluster ) esto localizados na
regio telomrica do brao curto do cromossomo 16 (16p
13.3), ao passo que aqueles que codificam as cadeias , , e
(cluster ) esto no brao curto do cromossomo 11 (11p
15.5). No perodo embrionrio, so produzidas as Hb embrionrias Gower I (22), Gower II (22) e Portland I (22); no
perodo fetal, estas so substitudas pela Hb fetal ou F (22),
que, por sua vez, d lugar s Hb A (22) e A2 (22) na vida

o pelo Plasmodium falciparum e, conseqentemente, maior


sobrevivncia, particularmente das crianas, em reas onde
a malria endmica. Nessas regies, os genes de hemoglobinopatias chegam a atingir freqncias extremamente elevadas.

Os

movimentos

migratrios,

seguidos

de

miscigenao, levam esses genes para outras regies e para


outras populaes, caso dos pases americanos e do Norte da
Europa7,9.

As doenas falciformes

adulta. Seis meses aps o nascimento, a Hb A absoluta-

Da homozigose do gene S (20 GAGGTG) decorre a AF,

mente predominante, compondo mais de 95% do total da Hb

a primeira doena molecular descrita21. Uma nica substi-

celular, enquanto a A2 se mantm em nveis entre 2-3%, e a

tuio de base no gene da globina resulta em um conjunto

fetal entre 0-2%11-13.

de alteraes celulares, teciduais e orgnicas conhecidas

Mutaes que afetam os genes de globinas levam s

como efeitos pleiotrpicos do gene S.

hemoglobinopatias, que, genericamente, podem ser classifi-

Na molcula de Hb A, os resduos externos so polares,

cadas em dois grandes grupos: as alteraes de estrutura,

conferindo solubilidade e prevenindo interaes intermolecu-

com a formao de Hb anmalas, e as alteraes de sntese

lares, ao passo que os internos so apolares, criando um

(talassemias), com a supresso parcial ou total de um ou mais

ambiente no qual o O2 pode ser ligado sem que a oxidao do

tipos de cadeias; menos freqentemente, esses dois fenti-

heme ocorra. Tetrmeros individuais dentro de uma hemcia

pos podem ocorrer em associao11-13.

no interagem uns com os outros. As hemcias so capazes

As hemoglobinopatias estruturais so, geralmente, cau-

de sofrer deformao, o que permite que elas atravessem a

sadas por substituies simples, pequenas inseres ou dele-

circulao e carreguem o O2 para todos os tecidos do corpo.

es de bases que afetam as regies codificantes dos genes e

Quando a Hb S passa para a forma desoxigenada, a valina, ao

levam substituio de aminocidos na cadeia protica11-13.

invs do cido glutmico, que polar, exposta na superfcie

uma variante que, na

da cadeia S. Isto permite interaes intermoleculares hidro-

posio 6 da cadeia , tem o cido glutmico substitudo pela

fbicas e polimerizao da Hb. As hemcias contendo Hb S

valina (6 GluVal). Ela foi descrita por Linus Pauling et al., em

polimerizada so rgidas e indeformveis, o que contribui para

1949, como uma Hb encontrada nas hemcias de pacientes

o processo de ocluso microvascular que leva os tecidos

Dentre elas, destaca-se a Hb S (2

2),

com anemia falciforme (AF), com migrao eletrofortica diferenciada daquela observada em indivduos normais. A Hb S,
em seu estado desoxigenado (desoxi-Hb S) e em concentrao elevada, polimeriza, resultando em hemcias anormalmente rgidas e no deformveis (hemcias falcizadas). Estas,
por sua vez, levam hemlise crnica e vaso-ocluso, bases
fisiopatolgicas da doena5,14.

isquemia e disfuno orgnica5,14.


As complicaes clnicas na AF incluem anemia hemoltica crnica, de intensidade moderada ou grave, episdios
dolorosos e intermitentes de vaso-ocluso, risco permanente
de infeces como resultado de auto-infarto esplnico, sndrome torcica aguda, acidentes vasculares cerebrais (AVC),
priapismo, retinopatia e danos cumulativos em mltiplos

As talassemias decorrem da diminuio ou ausncia de

rgos5,22-30. Hipertenso pulmonar tem tambm sido reco-

produo de um ou mais tipos de cadeia globnica, levando ao

nhecida como uma sria complicao, particularmente em

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Hemoglobinopatias hereditrias - Sonati MF & Costa FF

adultos31-36. Inflamao, ativao endotelial, anormalida-

que, em clulas normais, encontra-se restrita superfcie

des da membrana eritrocitria, adeso de leuccitos, ativa-

interna da membrana bilipdica. Alm das hemcias madu-

o e agregao plaquetria, ativao da coagulao e

ras, os reticulcitos, em nmero aumentado nas DF, expres-

biodisponibilidade anormal de vrios fatores vasoativos

sam uma quantidade maior dos antgenos CD36 e VLA-4, que

desempenham importante papel nos fenmenos vaso-

podem tambm elevar significativamente a adeso ao

oclusivos6. Aparentemente, existe um estado de inflamao

endotlio5,40,43.

crnica nos pacientes com AF. Crianas possuem elevado risco


de infartos nas grandes artrias cerebrais, resultado de um
processo vascular envolvendo as grandes artrias do crculo
de Willis25.
Da associao da Hb S com outras variantes estruturais e
com a talassemia resultam as DF, SC, SD e S- talassemia,
respectivamente. As DF SC, SD e S-+ talassemia correspon-

A inflamao e a ativao da clula endotelial, ao que tudo


indica, exercem um papel central na vaso-ocluso observada
nas DF. A ativao dos moncitos, com a secreo de citocinas pr-inflamatrias (IL-1 e TNF-), leva os leuccitos, em
nmero constantemente elevado, a aderirem ao endotlio
inflamado e a interagirem com as hemcias falcizadas44-49.
Os neutrfilos e eosinfilos, inclusive, parecem ser mais ade-

dem a quadros que podem ter apresentao mais benigna que

rentes ao endotlio nas DF44,45,47,49. Estudos com camundon-

o da AF, com anemia hemoltica de menor intensidade e, oca-

gos transgnicos tm demonstrado que o prprio dano

sionalmente, esplenomegalia. J a associao da Hb S com a

causado pela isquemia seguida de reperfuso parece influen-

talassemia 0 leva a manifestaes clnicas bastante similares quelas da AF37,38.

ciar a gnese da inflamao na AF, pela produo de aumentada de oxidantes e de citocinas pr-inflamatrias e pela

Os heterozigotos da Hb S (AS) so, via de regra, assinto-

aumentada adeso dos leuccitos ao endotlio e seu extrava-

mticos e protegidos da infeco pela malria19,20,30. Em

samento da vasculatura para os tecidos adjacentes50. Mais

algumas regies africanas endmicas, a freqncia do gene

recentemente, tem sido proposto, por experimentao in

S chega a ser superior a 40%38. No Brasil, as regies de maior

vitro, que a produo aumentada de eritroblastos como resul-

prevalncia so a Sudeste e a Nordeste, com cerca de 8% de

tado de hemlise crnica leva a aumentados nveis do fator

heterozigotos entre os indivduos de descendncia africa-

de crescimento placentrio (PIGF), que, por sua vez, ativa os

na22,39. Esta , no entanto, uma estimativa mdia, j que,

moncitos, que ativam o endotlio e contribuem para a

em algumas populaes, como na populao de Salvador, no

vaso-ocluso51.

Estado da Bahia, a incidncia de portadores do trao siclmico pode ser superior a 10%39.

Fisiopatologia

O endotlio , por sua vez, tambm anormal nas DF. Clulas endoteliais circulantes de pacientes com DF tm expresso aumentada das molculas de adeso intercelular ICAM-1,

Alm das propriedades anormais da Hb S, a adeso das

das molculas de adeso vascular VCAM-1 e do fator teci-

clulas falcizadas ao endotlio e as alteraes causadas em

dual, aumento esse induzido pelos nveis plasmticos eleva-

seus mecanismos de transporte de ons tambm contribuem

dos de citocinas inflamatrias. Protenas de adeso como a

com a fisiopatologia das DF40.

E-selectina, a P-selectina, a laminina, a fibronectina e a inte-

A membrana dos eritrcitos possui vrios canais de trans-

grina V3 interagem com receptores de adeso expressos

porte de ons para manter a hidratao celular. Os dois mais

pelos eritrcitos falcizados e pelos leuccitos, promovendo a

importantes so o sistema de co-transporte do K-Cl e o canal


de Gardos. O primeiro, quando ativado, permite que o K+ e o
Cl- deixem a clula, seguidos pela gua, o que resulta em desidratao. Esta atividade est anormalmente aumentada na
AF, o que leva a uma maior concentrao intracelular de Hb S
e favorece sua polimerizao. O canal de Gardos um canal
de efluxo de K+ ativado pelo aumento intracelular de Ca++
decorrente da desoxigenao e da falcizao das hemcias.
Como ocorre no sistema de K-Cl, a sada de K+ seguida pelo
efluxo de gua, desidratao celular e aumento da concentrao interna de Hb S. A endotelina (um vasoativo que se encontra aumentado na AF), a prostaglandina E2 e outras
citoquimiocinas alteram a cintica do canal de Gardos, promovendo a desidratao e a polimerizao da Hb S41,42.

vaso-ocluso5,40,52.
Vrios estudos tm sugerido que a biodisponibilidade do
xido ntrico (NO) est reduzida nas DF, assim como em outras
anemias hemolticas53. O NO um gs sinalizador, com meiavida de segundos, produzido no endotlio a partir do aminocido L-arginina pela ao da enzima NO sintetase (NOS). Sua
principal funo regular a vasodilatao e o tnus vascular
sistmico e pulmonar. O NO ainda um importante inibidor
da expresso das molculas de adeso nas clulas endoteliais e da ativao dos leuccitos. Ele consumido pela oxihemoglobina, em reaes que geram metemoglobina e nitrato,
e pela desoxihemoglobina, com a produo de Fe-nitrosilhemoglobina. Sua reduo nas DF seria conseqncia do processo de hemlise intravascular, do maior consumo pelo

Hemcias falcizadas so mais aderentes ao endotlio vas-

excesso de espcies reativas de O2 (ROS) geradas no plasma

cular e s protenas da matriz extracelular do que hemcias

e no endotlio, e pela reao com a Hb livre no plasma libe-

normais. A aderncia ao endotlio mediada por vrios recep-

rada durante a hemlise. Menor biodisponibilidade de NO

tores da superfcie eritrocitria, incluindo as protenas

resulta em vasoconstrio, com aumento de ativao plaque-

BCAM/Lu (CD239), CD47, CD147, ICAM-4 e fosfatidilserina,

tria e de expresso das molculas de adeso nos leuccitos

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e nas clulas endoteliais53,54. A perda de resposta ao NO e,

que, independente do mtodo de escolha, o estudo familial

conseqentemente, de regulao vascular, foi evidenciada em

sempre fundamental para o estabelecimento do diagnsti-

um modelo de camundongo transgnico denominado Berke-

co13,63,64. Cabe ainda enfatizar a importncia da triagem neo-

ley (BERK), no qual os genes murinos das globinas e foram

natal, uma vez que a deteco precoce das DF fundamental

nocauteados e os genes humanos e S so expressos como

para a reduo da morbidade e mortalidade dessas doenas.

um transgene55.

Assim, esse procedimento deve ser levado a efeito sempre

A gravidade das DF modulada por vrios fatores genticos. A produo de Hb F e a talassemia influenciam positivamente alguns dos aspectos clnicos

56

. In vitro, hbridos

2 no podem polimerizar; in vivo, pacientes com nveis


S

mais elevados de Hb F tendem a ter uma evoluo clnica


melhor e uma maior taxa de sobrevivncia

56,57

. Na talasse-

mia , a reduzida disponibilidade de cadeias diminui sua


incorporao em molculas de Hb S, resultando em um
decrscimo de sua concentrao. Os pacientes tm menor

que a freqncia do gene da Hb S seja elevada. O Programa


Nacional de Triagem Neonatal, institudo no Brasil pelo Sistema nico de Sade (SUS), prev a investigao das DF (e
outras hemoglobinopatias) ao lado de outras trs doenas
genticas a fenilcetonria, o hipotireoidismo congnito e a
fibrose cstica atravs do teste do pezinho, realizado em
grande parte das maternidades do pas. Aps a identificao
dos pacientes, imprescindvel que o adequado acompanhamento clnico seja regularmente efetuado11,22.

proporo de hemlise, maiores nveis de Hb e maior expec-

Tcnicas moleculares tm sido mais reservadas ao diag-

tativa de vida comparados aos no talassmicos. Suas hem-

nstico pr-natal da AF, a partir de amostras de DNA obtidas

cias so mais hidratadas e mais deformveis56.

de clulas fetais do lquido amnitico, da vilosidade corinica

Os hapltipos do cluster tambm tm sido associados

ou do plasma materno. H vrias estratgias propostas, todas

com a evoluo clnica desta doena. O hapltipo CAR est

simples e que se baseiam na amplificao do gene da globina

associado a uma maior gravidade, enquanto os hapltipos

pela reao em cadeia da polimerase (PCR), seguida de an-

Camares e Indiano correspondem doena mais branda5,58.

lise de restrio13.

Os genes relacionados aos antgenos do sistema HLA apre-

Alguns mtodos que empregam plataformas do tipo

sentam diversos polimorfismos que podem predispor seus

microarrays para deteco de hemoglobinopatias tambm j

portadores aos fenmenos vaso-oclusivos 59,60 . O HLA-

esto disponveis e podero, gradativamente, substituir os

DRB1*03 parece estar associado a uma maior propenso aos

mtodos convencionais medida que o uso extensivo reduza

AVC, ao passo que a presena do alelo HLA-DRB1*02 pode

seus custos, ainda elevados65,66.

conferir um efeito protetor dessas complicaes59. O ant-

Tratamento

geno plaquetrio HPA-5b parece tambm ser um forte indicador do risco para complicaes vasculares nas DF: em estudo
realizado com pacientes brasileiros, Castro et al. encontraram uma freqncia significativamente maior deste alelo em
pacientes com AF que apresentaram complicaes
vaso-oclusivas61.

Os aspectos clssicos do tratamento das DF, incluindo a


teraputica dos episdios agudos (crises de falcizao) e das
infeces, esto extensivamente descritos em revises anteriores3,5,11,22. Merece ser ressaltada, no entanto, a importncia do uso profiltico de penicilina e da vacinao contra
pneumococos e Haemophilus influenzae tipo b, microrganis-

Mais recentemente, polimorfismos em genes envolvidos

mos encapsulados contra os quais as crianas com DF so

na inflamao, nas interaes intercelulares e na biologia do

muito mais susceptveis que crianas saudveis11,22. A intro-

NO tm sido tambm investigados como possveis modulado-

duo dessa teraputica reduziu expressivamente a morbi-

res relacionados aos subfentipos apresentados pelos pacien-

mortalidade desses pacientes na infncia. Trataremos, a

tes com DF62. As interaes entre os genes e seus single

seguir, predominantemente das drogas e das novas perspec-

nucleotide polymorphisms (SNP) foram recentemente estu-

tivas teraputicas nas DF.

dadas por Sebastiani et al. para desenvolver um modelo prognstico para AVC em pacientes com AF 60 . Os autores
analisaram 108 SNP em 39 genes candidatos, em 1.398
pacientes com AF, e encontraram que 31 SNP, em 12 genes,
interagem com a Hb F para modular o risco de AVC.

A constatao de que pacientes AF com persistncia hereditria de Hb F tendem a ser assintomticos demonstra o
potencial que o aumento dos nveis de Hb F tem no melhoramento do quadro clnico das DF. Vrias drogas, como a
5-azacitidina, o butirato de sdio e a hidroxiuria (HU), tm,

Diagnstico

por mecanismos diferenciados, a capacidade de reativar os

O diagnstico laboratorial das DF bastante simples e se

genes e elevar a produo de Hb F5. A toxicidade dessas

baseia principalmente na carga eltrica das variantes. Os

drogas, no entanto, limita sua utilizao. A HU a nica indu-

mtodos mais utilizados para separ-las e identific-las so a

tora de Hb F aprovada para uso em pacientes com DF,

eletroforese, a focalizao isoeltrica e a cromatografia lquida

enquanto as demais drogas esto em fase de investigao.

de alta performance (HPLC) de troca catinica. No caso da Hb

Estudos multicntricos tm demonstrado que ela alta-

S, os testes de falcizao e de solubilidade da desoxi-HbS em

mente efetiva na reduo das crises dolorosas, na sndrome

tampo fosfato de alta molaridade podem ser empregados na

torcica aguda e nas necessidades transfusionais, reduzindo

confirmao e/ou triagem de portadores. Cumpre ressaltar

a mortalidade em cerca de 40%67,68. Seu exato mecanismo

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Hemoglobinopatias hereditrias - Sonati MF & Costa FF

de ao ainda no est completamente elucidado. Como a HU

Algumas opes de frmacos disponveis para o trata-

uma droga mielossupressora, alguns autores tm atribudo

mento das DF podem ser agrupadas como possveis doado-

seus efeitos benficos, alm do prprio aumento dos nveis

res de NO. Alm da HU, j comentada acima, a L-arginina (via

de Hb F, reduo da contagem de leuccitos e supresso

oral) ou o nitrato de sdio (inalao) podero ser efetivos, mas

da inflamao68. H tambm evidncias que a HU afeta a

ainda so de difcil manuseio81. Alguns agentes que reduzem

hidratao das hemcias, a adeso ao endotlio e a produo

a produo de ROS81, como a xantina oxidase, ou aqueles que

68-74

de NO

. Possivelmente, ainda como resultado do efeito

reduzam a adeso celular ao endotlio, podero ser benfi-

supressor, pacientes que tomam HU tm menor nmero de

cos. O sildenafil amplifica a resposta de NO na musculatura

reticulcitos circulantes e menos clulas densas68,70. A segu-

vascular; ele vem sendo usado em ensaios clnicos para o tra-

rana e a eficcia da HU para a maioria dos pacientes adultos

tamento de hipertenso pulmonar na AF82, mas a maior pre-

70

esto bem estabelecidas . Algumas questes permanecem

ocupao relacionada ao uso desse tipo de medicamento a

quanto aos seus efeitos no longo prazo75, e particularmente

possibilidade de desenvolvimento de priapismo nos pacien-

quanto ao seu potencial carcinognico67 em relao popu-

tes masculinos. Recentemente, Canalli et al. demonstraram

lao peditrica. Crianas tratadas com HU apresentaram

que a adeso in vitro dos neutrfilos fibronectina e prote-

reduo da anemia, aumento do volume corpuscular mdio

na ICAM-1, aumentada nas DF, torna-se significativamente

das hemcias e dos nveis de Hb F, concomitantemente redu-

reduzida na presena de agentes farmacolgicos doadores de

o da contagem de leuccitos, mas o impacto da utilizao

NO, como o nitroprussiato de sdio e a dietilaminaNONOato

crnica em prazos mais longos ainda no conhecido5.

(DEANO)83. Estes resultados indicam que drogas capazes de


doar ou aumentar a biodisponibilidade de NO podem repre-

Estudos multicntricos tm revelado que o transplante


alognico de clulas hematopoticas obtidas de doadores

sentar uma promissora teraputica para a reduo da vasoocluso em pacientes com DF.

relacionados e compatveis resulta em uma taxa de sobrevivncia superior a 90% e de sobrevivncia livre de eventos de

Com relao terapia gnica, vetores retrovirais que

85%. a opo de cura para a doena para quem tiver um

poderiam corrigir a mutao ou seus efeitos e que se inte-

doador compatvel na famlia10, particularmente em pacien-

grem permanentemente no genoma hospedeiro tm sido

tes com idade inferior a 16 anos, que ainda no acumularam

investigados, em modelos animais, para transferncia em

as disfunes orgnicas que levam o transplante ao insu-

clulas-tronco hematopoticas84. Entre os principais obst-

cesso em pacientes mais velhos76. Infelizmente, a maioria dos

culos esto a instabilidade dos vetores e a dificuldade de sua

pacientes no dispe de doadores compatveis relacionados.

integrao nesse tipo celular. Outras abordagens, como o

Transplantes com doadores compatveis no-relacionados ou

silenciamento do gene S por RNA de interferncia (RNAi)85,

haploidnticos ainda correspondem a taxas de mortalidade

ou a recombinao homloga para substituio do gene S

muito altas, inaceitveis. Transplantes no mieloablativos no

pelo gene A86,87, so promissores, mas ainda requerem

tm sido bem sucedidos nestes casos. O transplante de clu-

melhoramentos nos mtodos de transferncia gnica e

las hematopoticas de sangue de cordo umbilical de doado-

demonstrao de eficcia em modelos animais.

res relacionados tem sido proposto como uma alternativa


promissora77.

A talassemia
Este tipo de talassemia resulta de mutaes nos genes da

Outras terapias antifalcizantes encontram-se em fase de

globina que levam reduo ou ausncia de sntese das

teste. O poloxmero 188 um co-polmero surfactante no

cadeias da Hb, causando anemia microctica e hipocrmica

inico que aumenta a solubilidade da Hb S, reduzindo a vis-

e diferentes quadros sindrmicos originados pela combina-

cosidade sangnea e a durao e freqncia dos episdios

o dos alelos 0 (ausncia de expresso) e + (reduo de

78

vaso-oclusivos . Terapias antiadeso tm sido exploradas,

expresso)4,6,88. O grau de expresso dos alelos + bas-

incluindo os antiinflamatrios gerais e aqueles especifica-

tante varivel, a depender da regio do gene afetada pela

mente direcionados contra as molculas de adeso. Polissa-

mutao: alguns correspondem a uma pequena reduo na

cardeos aninicos, IgG e estatinas incluem-se nessa

taxa de sntese das cadeias , enquanto outros correspon-

categoria79.

dem quase total ausncia de sntese88.

Evitar a desidratao celular pode tambm minimizar os

A talassemia atinge suas maiores prevalncias em popu-

sintomas das DF. Em camundongos transgnicos, a suplemen-

laes oriundas da Regio Mediterrnea e do Sudeste Asi-

tao oral de magnsio, um inibidor da desidratao celular

tico. H atualmente cerca de 200 alelos mutantes descritos,

causada pelo sistema de co-transporte K-Cl, melhorou a hidra-

sendo que cada populao tem o seu espectro prprio, com

tao das hemcias e aumentou os nveis de Hb. Resultados

um ou alguns alelos predominantes6,7,88. No Brasil, a freqn-

similares foram obtidos em modelos animais com clorotrima-

cia mdia de portadores na populao caucaside de cerca

zol, que bloqueia o canal de Gardos. Outros compostos an-

de 1%, sendo os alelos 039 (CT), +-IVS-I-6 (TC),

logos encontram-se em estudo, com o objetivo de reduo

+-IVS-I-110 (GA) e 0-IVS-I-1 (GA) responsveis pela

5,80

da densidade celular e da contagem de reticulcitos

quase totalidade dos casos nas Regies Sul e Sudeste13; em

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Jornal de Pediatria - Vol. 84, N 4 (Supl), 2008

S45
45

populaes da Regio Nordeste, alm destes, o alelo +-IVS-

Esta vem a ocorrer mais comumente na infncia, na gravi-

I-5 (GC) corresponde a 9,3% dos alelos -talassmicos. A

dez, ou em situaes de estresse fisiolgico. A importncia

mutao 039 atinge freqncias entre 50 e 60% no Sudeste

maior do diagnstico deve-se necessidade de aconselha-

brasileiro, enquanto no Nordeste no chega a 5%, sendo a

mento gentico e preveno da administrao iatrognica

+-IVS-I-6 predominante na populao estudada89.

de compostos ferrosos aos heterozigotos6,11.

Do ponto de vista clnico, as talassemias so classificadas


0

Fisiopatologia

em menor (heterozigose das formas ou , tambm denominada trao talassmico , em que os indivduos so geralmente assintomticos, podendo apresentar anemia em
situaes como na infncia, na gravidez e no estresse), em
maior (homozigose 00 ou dupla heterozigose 0+, tambm conhecida como anemia de Cooley, corresponde anemia grave, com dependncia de transfuses sangneas
regulares), e em intermediria (homozigose ++ ou dupla
heterozigose 0+, constituda dos fentipos clnicos intermedirios entre o trao talassmico e a talassemia
maior)6,11,13,88.

Na talassemia , a produo deficiente de globinas


durante a eritropoese leva anemia. As cadeias no incorporadas ao tetrmero, em excesso, formam agregados insolveis e instveis que lesam a membrana e levam destruio
prematura das clulas. Esse processo ocorre tanto nos precursores eritrides imaturos (eritropoiese ineficaz) quanto nas
clulas maduras (hemlise), levando anemia. A eritropoiese ineficaz mediada por apoptose: as clulas em morte
programada sinalizam aos macrfagos, provavelmente atravs da exposio de fosfatidilserina na superfcie da membrana, e so por eles fagocitadas91,92.

Na talassemia maior, os pacientes sofrem as conseqncias diretas da anemia (caquexia, fadiga, insuficincia cardaca congestiva) e os efeitos da expanso da eritropoese
extramedular resultante da anemia, como anormalidades
sseas, esplenomegalia, compresso da medula espinhal e
retardo do crescimento. A hemlise intensa leva litase,
formao de lceras de perna e hipertenso pulmonar.
Hipercoagulabilidade tambm uma complicao nesta
doena. A teraputica com transfuses sangneas crnicas

As hemcias que entram na circulao, por outro lado,


contm incluses que causam leses medida que elas atravessam a microcirculao, ocasionando hemlise extravascular, principalmente no bao. Essas incluses so
majoritariamente constitudas de hemicromos formados pela
oxidao das subunidades de cadeias , que interagem na
membrana

com

as

protenas

4.1,

anquirina

espectrina6,11,91-93.

leva ao acmulo de ferro em tecidos vitais, com complicaes

Em relao membrana, vrias anormalidades de estru-

cardacas, hepticas e endcrinas, como a pigmentao

tura e funo tm sido descritas. Alm daquelas menciona-

escura e metlica da pele, diabetes, hipopituitarismo, hipoti-

das acima, h o aumento de fosfolipdeos e de colesterol, do

reoidismo, hipoparatireoidismo, hipogonadismo, cirrose e

fluxo de ctions e da permeabilidade ao clcio. As membra-

arritmias cardacas e miopatia, principais causas de morte.

nas so mais rgidas e mais instveis, provavelmente em

Uma parte dos pacientes pode ainda ser portadora de doen-

razo da ligao das cadeias oxidadas protena 4.16,93.

as infecciosas, como possvel complicao das transfuses


A viscosidade citoplasmtica das hemcias na talassemia

crnicas6,11,88.

tambm aumentada, como conseqncia de desidrataA talassemia intermediria compreende um amplo

o celular, um processo similar ao que ocorre nas DF envol-

espectro de fentipos clnicos associados a uma anemia

vendo os sistemas controladores dos efluxos de ons e gua,

hemoltica de menor gravidade que a acima descrita, com

anormalmente ativados. Embora com menor contedo intra-

nveis de Hb total entre 7 e 9 g/dL, para a qual a terapia trans-

celular de Hb, hemcias talassmicas podem apresentar valo-

fusional crnica no normalmente requerida. Com o avan-

res de densidade tanto menores quanto maiores que

ar da idade, os pacientes podem desenvolver complicaes

hemcias normais6,94.

em razo da expanso medular, incluindo anormalidades


sseas, retardo do crescimento, infertilidade, sobrecarga de

A interao da Hb desnaturada e dos hemicromos com a

ferro tecidual devida aumentada absoro gastrintestinal

protena banda 3, na membrana, suscita a ligao de anticor-

de ferro resultante da anemia e hipercoagulabilidade. As com-

pos autlogos do tipo IgG, seguida da fixao de comple-

plicaes trombticas so mais freqentes aqui do que em

mento e conseqente remoo dos eritrcitos da circulao.

pacientes com talassemia maior regularmente transfundi-

A reduo do cido silico, como ocorre em hemcias nor-

dos. Alguns pacientes desenvolvem hipertenso pulmonar

mais senescentes, leva a uma maior exposio de resduos

grave similar quela que ocorre em outras anemias hemolti-

-galactosil, reconhecidos por anticorpos IgG antigalactosil

cas crnicas. A osteoporose tambm uma complicao

que promovem o seqestro das clulas pelo sistema

importante

reticuloendotelial95,96.

que

pode

ocorrer

na

talassemia

intermediria6,11,88,90.

Hemcias talassmicas tm uma taxa de destruio de 10

A talassemia menor uma alterao geralmente assinto-

a 15 vezes maior que a observada em hemcias normais. H

mtica, associada a anormalidades da morfologia eritrocit-

uma tentativa de compensao pela medula ssea, com ace-

ria, mas com uma anemia hipocrmica e microctica discreta.

lerao da produo de eritrcitos, porm insuficiente para

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S46

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Hemoglobinopatias hereditrias - Sonati MF & Costa FF

evitar a anemia grave. A liberao do heme das clulas lisa-

evoluo clnica mais grave6,11,89. Algumas variantes estru-

das, a absoro gastrintestinal de ferro aumentada em razo

turais da Hb, hiperinstveis, resultam em fentipos talass-

do aumento da eritropoese e da inadequada supresso de

micos dominantes, ou seja, a presena de um nico alelo

hepcidina, uma protena reguladora da absoro intestinal de

mutante ocasiona manifestaes clnicas correspondentes

ferro, aliadas ao regime regular de transfuses sangneas,

talassemia intermediria106. Como nas DF, os heterozigotos

levam sobrecarga de ferro encontrada nestes pacientes. O

da talassemia parecem sofrer seleo positiva pela malria

ferro, altamente oxidativo, causa a formao de radicais livres

em reas endmicas, o que mantm as elevadas freqncias

txicos, com peroxidao lipdica das membranas, seguida de

dos alelos talassmicos em algumas dessas regies19,20,95.

lise. A saturao da transferrina resulta em nveis aumentados de ferro livre no plasma, afetando vrios rgos, particu6,11,97-100

larmente o corao

Entre os moduladores genticos da gravidade da doena


est a coexistncia da talassemia , que melhora a evoluo
clnica dos pacientes107. O excesso de cadeias , por outro

A insuficincia cardaca secundria hemocromatose res-

lado, em indivduos que tm genes triplicados ou quadrupli-

ponde pela maioria das mortes na talassemia . Anemia,

cados, agrava o quadro, levando heterozigotos da talassemia

sobrecarga de ferro, doena pulmonar, miocardite e pericar-

a apresentarem manifestaes clnicas compatveis com a

dite esto entre as causas das complicaes cardacas. Vrios

talassemia intermediria108.

estudos com cardiomicitos em cultura tm revelado que a


toxicidade causada pelo ferro modifica profundamente a con-

Mutaes nos genes , que levem maior produo de Hb

tratilidade e o comportamento eletrofisiolgico destas clu-

F e a menores quantidades de cadeias livres, tambm con-

las, e que essas alteraes esto provavelmente associadas

tribuem para uma evoluo clnica melhor109. A presena do

elevada peroxidao dos lipdeos da membrana

polimorfismo (CT) na posio -158 do gene G, reconhecido pela enzima de restrio XmnI, parece se correlacionar

98,101

celular

com produo mais elevada de cadeias G e, assim, tambm


Uma maior incidncia de eventos tromboemblicos tam-

contribuir para uma reduo da gravidade da doena6,11.

bm ocorre na talassemia . Esse estado de hipercoagulabilidade pode ser causado pelo aumento da exposio da

Outro modificador potencial da expresso clnica da talas-

fosfatidilserina na membrana eritrocitria, pela ativao das

semia a protena alpha-hemoglobin stabilising protein

plaquetas, por uma maior aderncia das hemcias talassmi-

(AHSP), uma chaperone que forma complexos estveis com

cas ao endotlio, por uma expresso aumentada de molcu-

as cadeias livres, impedindo sua precipitao. Estudos em

las de adeso nas clulas endoteliais dos pacientes

camundongos e em humanos tm sugerido que a presena

talassmicos e por ativao dos moncitos. Ainda, os nveis

de mutaes nos genes AHSP podem exacerbar o fentipo

das protenas anticoagulantes C, S e da antitrombina pare-

talassmico96,110,111.

102,103

cem estar reduzidos nesses casos

Diagnstico

Anemia crnica e sobrecarga de ferro contribuem para as


alteraes endcrinas observadas. A pituitria, as gnadas,
o pncreas, e as glndulas tiride, paratireides e adrenais
esto afetadas; diabetes, hipogonadismo, osteopenia e osteoporose so comuns. As fraturas freqentes, em casos inadequadamente tratados, devem-se expanso medular para
compensao da eritropoiese ineficaz, disfuno endcrina e
complicaes relativas prpria terapia contra a sobrecarga
de ferro97.
H vrias anormalidades funcionais pulmonares descritas em pacientes -talassmicos, que parecem ser, em parte,
causadas pelos depsitos de ferro, gerao de radicais hidroxila livres, alterao do tecido conectivo e da membrana capilar alveolar. Hipercoagulabilidade, tromboembolismo
plaquetrio e possvel reduo do NO tambm tm sido associados hipertenso pulmonar observada nos pacientes talassmicos,

mais

pronunciada

naqueles

que

foram

O diagnstico laboratorial dos heterozigotos determinado pela elevao dos nveis da Hb A2, seguida ou no de
pequeno aumento da Hb F. Os homozigotos 00 apresentam
apenas as Hb A2 e F (cerca de 98%), enquanto os homozigotos ++ e duplos heterozigotos 0+ possuem uma proporo varivel de Hb F em relao Hb A, geralmente entre 40 e
70%. Cabe mais uma vez enfatizar que o estudo familial de
fundamental importncia13,64.
O diagnstico molecular pode ser feito por uma variedade
de tcnicas, sendo as mais utilizadas o seqenciamento direto
dos genes e a anlise de restrio, quando possvel. Plataformas de microarrays, contendo sondas para as mutaes
mais freqentes, tambm tm sido utilizadas e tendem a
substituir as tcnicas convencionais medida que seus custos sejam reduzidos13,65.

Tratamento

esplenectomizados84,97,98,101-105.
O tratamento atualmente empregado envolve a terapia
O tipo de mutao no gene est associado gravidade

transfusional regular, para manuteno dos nveis mnimos

clnica da doena7. Assim, a mutao +-IVS-I-6, denomi-

de Hb entre 9,5-10 g/dL, a administrao de quelantes de

nada do tipo portuguesa, est relacionada a uma evoluo cl-

ferro, como a desferroxiamina ou outros quelantes orais, e o

nica mais benigna, ao passo que a 039 corresponde a uma

monitoramento da sobrecarga de ferro atravs de dosagens

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Jornal de Pediatria - Vol. 84, N 4 (Supl), 2008

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47

sricas de ferritina, de ressonncia magntica T2* para ava-

Para isso, os mecanismos envolvidos na regulao dos genes

liao do excesso de ferro no corao e de suporte

de globinas precisam ainda ser melhor elucidados84,85,119-121.

6,11,90,98,101

endcrino

Um nmero de antioxidantes, com vistas proteo da

A desferroxiamina o tratamento quelante de escolha.

membrana celular, tem sido testado, entre eles as vitaminas

Como ela requer infuso parenteral diria e prolongada, novos

C e E e alguns flavonides de plantas, mas os resultados no

agentes quelantes tm sido testados e propostos . A deferi-

so conclusivos e os estudos precisam ser ampliados em

prona uma droga de administrao oral que penetra na

humanos122,123.

11

membrana celular e quela espcies intracelulares txicas de

O transplante alognico de clulas-tronco hematopoiti-

ferro. Alguns efeitos adversos tm sido relatados, como leu-

cas de doadores relacionados e HLA-compatveis uma alter-

copenia, neutropenia e artrite, mas um grande nmero de

nativa bastante promissora e a nica com possibilidades de

estudos clnicos indica que ela pode ser mais efetiva na remo-

cura at o momento. Novamente, como nas DF, os melhores

o do ferro cardaco que a desferroxiamina112,113. Mais

resultados esto em pacientes mais jovens, que ainda no

recentemente, uma combinao dessas duas drogas vem

acumularam os danos teciduais e orgnicos dos pacientes com

sendo tambm testada114. Um novo quelante oral, o defera-

mais idade. O limite para um sucesso mais amplo desta abor-

sirox, foi recentemente aprovado nos EUA e no Brasil. Sua efi-

dagem

ccia parece ser equivalente da desferroxiamina, embora

HLA-compatveis10,124.

os efeitos colaterais no longo prazo no sejam ainda


conhecidos115-117.

encontrar

doadores

relacionados

A terapia gnica vem tambm sendo investigada em


modelos animais para essa finalidade120. Transferir o gene

Descobertas recentes apontam para uma potencial inter-

normal a clulas-tronco hematopoticas poderia levar cura

veno teraputica na talassemia atravs da manipulao

permanente. Vrios vetores virais que se integram perma-

do metabolismo de ferro6. A administrao de hepcidina sin-

nentemente no genoma hospedeiro tm sido testados, mas

ttica ou de agentes que aumentam sua expresso poderia

os problemas so os mesmos descritos anteriormente para

ser benfica no controle da absoro deste metal118. A hep-

as DF125-127.

cidina um pequeno peptdeo produzido pelo fgado em elevadas quantidades durante os processos infecciosos. Ela inibe

Concluses

a absoro intestinal de ferro para, assim, impedir sua utili-

As hemoglobinopatias esto entre as doenas monogni-

zao pelos agentes causadores da infeco99,100. Os nveis

cas mais comumente encontradas nas populaes. A comple-

de hepcidina tornam-se aumentados quando os estoques de

xidade de seus processos fisiopatolgicos e a gravidade e

ferro esto elevados, mas em pacientes com talassemia maior

diversidade de manifestaes clnicas a elas associadas fazem

ou intermediria, e no modelo de camundongo talassmico,

das DF e da talassemia um enorme desafio para a medicina

os nveis esto reduzidos, permitindo uma maior absoro de

e para a cincia. O maior conhecimento da base biolgica des-

ferro. Procurando compreender a causa desta inapropriada

sas doenas, ainda associadas elevada morbimortalidade,

reduo, Tanno et al. (2007) demonstraram que a inibio da

tem propiciado importantes avanos nas abordagens tera-

expresso de hepcidina se correlaciona, nas sndromes talas-

puticas e na preveno de novos casos e pode, em um futuro

smicas, com o aumento de expresso do fator de diferencia-

prximo, oferecer possibilidades mais concretas de cura.

o do crescimento GDF15, um membro de uma superfamlia


de molculas (TGFB) recentemente identificadas como regulatrias da expresso de hepcidina. O soro de pacientes talassmicos suprime a expresso de hepcidina em hepatcitos
humanos primrios, enquanto a depleo de GDF15 reverte
esta supresso. Os autores propem que, nas sndromes
talassmicas, a elevada expresso de GDF15 (e possivelmente de outras protenas com papel similar) se origina de
um compartimento eritride expandido e contribui para a
sobrecarga de ferro atravs da inibio da expresso de hepcidina. Este fator seria, assim, outro potencial alvo teraputico nestas doenas100.
O aumento da produo de Hb F poderia ser tambm uma
alternativa teraputica, mas no h, na talassemia , agentes indutores que tenham demonstrado eficincia em um
grande nmero de pacientes, embora alguns casos possam
ser responsivos HU6,11. Como o problema aqui o excesso
de cadeias , terapias que possam suprimir a expresso dos
genes poderiam auxiliar na reduo da gravidade clnica.

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Correspondncia:
Fernando Ferreira Costa
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