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LEPTINA E GRELINA: O PAPEL NA PATOGNESE DA OBESIDADE.

Amanda Bellodi Gerbasi


Pammela Lavrini
ngela de Campos Trentin
RESUMO:
A incidncia mundial de obesidade dobrou nos ltimos trinta anos e o aumento da
prevalncia do sobrepeso e da obesidade atribui-se, principalmente, s mudanas nos
estilos de vida que incidem sobre a susceptibilidade ou predisposio gentica para
ser obeso. O objetivo deste trabalho relacionar o papel da leptina e da grelina no
controle do peso corporal; identificar o mecanismo de ao das mesmas e verificar as
limitaes existentes no tratamento da obesidade e abordar as perspectivas futuras do
tratamento. Os mtodos utilizados foram reviso na literatura, utilizando, como
instrumento de pesquisa, artigos, publicaes cientficas nacionais e internacionais, e
as bases de dados Medline, Scielo, PubMed no que concerne temtica da relao
entre os hormnios leptina, grelina e a obesidade. A leptina um peptdeo que
desempenha importante papel no controle da ingesto alimentar e no gasto
energtico, gerando maior gasto energtico e menor ingesto alimentar. Alm dos
avanos no estudo da clula adiposa, um hormrnio relacionado ao metabolismo foi
descoberto, a grelina. A grelina um peptdeo produzido nas clulas do estmago, e
est diretamente envolvida no controle do balano energtico a curto prazo. Portanto,
As recentes investigaes envolvendo a leptina e a grelina, abrem novos campos de
pesquisa para o controle da obesidade, principalmente nas reas de nutrio e
metabolismo. O aprofundamento dos conhecimentos sobre esses hormnios torna-se
de grande relevncia na manuteno e preservao da qualidade de vida da
populao, podendo proporcionar novas abordagens teraputicas no tratamento da
obesidade.
Termos indexao: leptina, grelina, obesidade, metabolismo.

Alunas da Faculdade de Nutrio da Pontifcia Universidade Catlica de Campinas,


SP, Brasil.
Docente Orientador da Faculdade de Nutrio da Pontifcia Universidade Catlica de
Campinas, SP, Brasil.

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ABSTRACT:
The worldwide incidence of obesity has doubled in the last thirty years, and the
increasing prevalence of overweight and obesity is attributed to changes in lifestyles
that affect the susceptibility or genetic predisposition to obesity. The objective in this
work is to correlate the function of leptin and ghrelin in body weight control. Identify the
mechanism of these hormones. Verifying the existing limitations in the obesity
treatment and approach the future prospects of that. The methods used were literature
review as a research tool, papers, national and international scientific journals and
Medline, Scielo, PubMed databases regarding the topic of the relationship between the
hormone leptin, ghrelin and obesity. Leptin is a peptide that plays an important role in
controlling food intake and energy expenditure, generating higher energy expenditure
and reduced food intake. In addition to advances in the study of adipose cell, a
hormone related to metabolism has been recently discovered, the ghrelin. Ghrelin is a
peptide produced in the stomach and is directly involved in the control of energy
balance in the short term. Therefore, the recent investigations involving leptin and
ghrelin, offer new research fields for controlling of obesity, especially in areas nutrition
and metabolism areas. Hence, improving knowledge of these hormones becomes very
important in maintaining and preserving the life's quality, and may provide new
therapeutic approaches for obesity treatment.
Indexing terms: Leptin; ghrelin; obesity; metabolism.

INTRODUO
De acordo com a Pesquisa de Oramentos Familiares (POF) 2008-2009
sobre Antropometria - Estado Nutricional de Crianas, Adolescentes e Adultos no
Brasil a populao brasileira est ficando mais gorda e em velocidade acelerada. O
excesso de peso j atinge metade da populao adulta; uma em cada trs crianas
com faixa etria de 5 a 9 anos de idade e um quinto dos adolescentes do pas
(INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATSTICA, 2010). Assim, a
obesidade considerada um importante problema de sade pblica nos pases
desenvolvidos e em desenvolvimento, e para a OMS, uma epidemia global
(BOUCHARD, 2000; DAMASO, 2003).
A obesidade pode ser definida como o acmulo excessivo de gordura
corporal, fator que traz prejuzos sade, destacando-se as dificuldades respiratrias,
problemas dermatolgicos e distrbios do aparelho locomotor, alm de favorecer o

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desenvolvimento de Diabetes Mellitus tipo II, dislipidemias, doenas cardiovasculares
e alguns tipos de cncer (PINHEIRO; FREITAS; CORSO, 2004).
No fcil identificar a etiologia da obesidade, uma vez que a mesma
resultado de uma complexa interao entre fatores comportamentais, culturais,
genticos, fisiolgicos e psicolgicos, ou seja, caracterizada como uma doena
multifatorial. Dessa forma, pode, ser classificada em dois contextos, um por fatores
genticos ou endcrinos e metablicos, ou ento, por influncia de fatores externos,
sejam eles de origem diettica, comportamental ou ambiental. Acredita-se que os
fatores externos so mais relevantes na incidncia de obesidade do que os fatores
genticos (NOBREGA, 1998; BOUCHARD, 2000; DAMASO, 2003).
Entre os tratamentos para a obesidade, o clnico fundamental, uma vez
que tem como objetivo mudar o estilo de vida do indivduo obeso, melhorar os seus
hbitos alimentares e estimular a prtica de atividade fsica. No existem evidncias
que indiquem qual a composio mais adequada da dieta, no mbito de promover uma
maior perda de peso; porm, uma alimentao equilibrada promove mais sade e
bem-estar do que dietas altamente restritivas em algum tipo de nutriente, apesar de
serem igualmente eficaz em promover perda de peso (DAMASO, 2003).
Apesar de ser uma das doenas metablicas mais antigas da humanidade,
as opes farmacolgicas para o tratamento da obesidade so limitadas e apresentam
diversos efeitos colaterais. As descobertas relativamente recentes dos hormnios
leptina e grelina tm estimulado a investigao e a descoberta de vrios novos
hormnios e outras substncias relacionadas com a saciedade, obesidade e gasto
energtico (FLIER, 2007).
Entender o mecanismo de ao do controle endcrino do balano
energtico, seja atravs da regulao do apetite e saciedade ou mediante a regulao
do gasto energtico, pela maior ou menor propenso para a atividade fsica ou pela
regulao do metabolismo basal, contribui para os avanos nos estudos relacionados
patognese da obesidade e conseqentemente no desenvolvimento de novos
tratamentos e prevenes mais eficazes, perante o aumento epidmico da obesidade
e das conseqncias a ela associadas (NOBREGA, 1998).
Nestes diversos mecanismos, complexos e ainda em fase inicial de estudo,
a leptina e a grelina ocupam papis centrais.

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O interesse pelo tema surgiu devido leptina e a grelina serem um
hormnio, cujo papel importante na regulao da ingesto alimentar, no consumo
energtico e no peso corporal. Considerando o fato de que a leptina um marcador da
adiposidade corporal, destacando-se como sinalizadora e moduladora do estado
nutricional no indivduo obeso e que a grelina diminui a oxidao das gorduras e
aumenta a ingesto alimentar e a adiposidade, questionou-se qual a relao do
hormnio leptina e da grelina no controle do peso corporal, sendo este o principal
objetivo deste trabalho. Procurou-se tambm identificar o mecanismo de ao da
leptina e da grelina, as limitaes existentes no tratamento da obesidade e as
perspectivas futuras do tratamento.

OBJETIVOS
Geral
Relacionar o papel da leptina e da grelina no controle do peso corporal.
Especfico
Identificar o mecanismo de ao da leptina e grelina;
Verificar as limitaes existentes no tratamento da obesidade e;
Abordar as perspectivas futuras do tratamento.
MTODOS
Foi realizada uma reviso da literatura, utilizando, como instrumento de
pesquisa, artigos, livros e publicaes cientficas nacionais e internacionais, no que
concerne temtica da relao entre os hormnios leptina, grelina e a obesidade. A
pesquisa foi realizada nas bases de dados Medline, Scielo, PubMed com os termos de
indexao leptina, grelina, obesidade e metabolismo.
REVISO DA LITERATURA
Captulo I. Regulao hormonal do comportamento alimentar.
Regulao hormonal e hipotalmica da gordura corporal e da
ingesto de alimentos.

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Segundo Constanzo (2004), uma breve interrupo do suprimento de
glicose ao crebro de uma pessoa pode levar perda da conscincia, leses cerebrais
srias, e at mesmo morte da mesma. Dessa maneira, complexos mecanismos
regulatrios evoluram para armazenar energia no corpo, de forma que ela esteja
disponvel quando necessria.
Imediatamente aps o consumo de uma refeio as reservas energticas
corporais so repostas e armazenadas na forma de glicognio e triglicrides; as
reservas de triglicrides so encontradas no tecido adiposo, gordura, e tm uma
capacidade virtualmente ilimitada.
Durante a condio de jejum entre as refeies, estas molculas so
quebradas para fornecer ao corpo um suprimento contnuo de combustvel para o
metabolismo celular. Um ajuste fino do balano energtico deve ocorrer para que as
reservas sejam repostas na medida em que so gastas, uma vez que se a ingesto e
o armazenamento de energia exceder a utilizao, a quantidade de gordura corporal,
aumenta, resultando em sobrepeso e eventualmente em obesidade. Porm, se a
ingesto de energia consiste em no alcanar as demandas corporais, ocorre perda
do tecido adiposo e conseqentemente perda de peso (BERNE, 2004; CONSTANZO,
2004).
Mltiplos mecanismos regulatrios agem a curto prazo ou a longo prazo
para manter as reservas de gordura corporal ajustado a um dado ponto de equilbrio.
De acordo com os estudos realizados por Hetherington & Ranson (1940),
de que pequenas leses nos dois lados do hipotlamo do rato podem levar o enorme
efeito sobre o comportamento alimentar, e conseqentemente, sobre a adiposidade.
As leses bilaterais do hipotlamo lateral causam anorexia, ou seja, o apetite por
alimento diminudo drasticamente. Por outro lado, leses bilaterais do hipotlamo
ventromedial causam um aumento na ingesto de alimento, tornando-se o animal
obeso.
O acoplamento entre gordura e comportamento alimentar sugere a
possibilidade de uma comunicao entre o tecido adiposo e o crebro. A ingesto de
alimentos estimulada quando neurnios no hipotlamo detectam uma queda nas
concentraes plasmticas de uma substncia liberada pelos adipcitos conhecida
como hormnio leptina que aumenta com os estoques de gordura e age no crebro
para inibir a ingesto de alimentos e as reservas no tecido adiposo (LEHNINGER,
2002; BERNE, 2004).

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Substncias envolvidas no controle do apetite, ingesto alimentar e
saciedade.

Tabela 1. Mecanismos hipotalmicos do apetite (SCHWARTZ, 2000).

Controle do comportamento alimentar e do peso corporal.


O controle da ingesto alimentar e do peso corporal divido em dois
sistemas: controle da ingesto alimentar em curto prazo, que determina o incio e o
trmino de uma refeio e controle do peso corporal em longo prazo, responsvel
pelo estoque de gordura corporal. A figura 1 demonstra estes dois sistemas de
controle.
Assim como a insulina, o hormnio leptina informa a adequao das
reservas energticas ao hipotlamo, os quais so importantes para o controle do peso
corporal de longo prazo. Em relao ao controle da ingesto alimentar de curto prazo,
alm da CCK e do PYY, uma nova substncia pertencente a este sistema tem sido
estudada: a grelina, um estimulador do apetite (MARX, 2005).
Logo aps uma refeio, a distenso do estmago e a digesto dos
alimentos estimulam o nervo vago e os nervos espinhais e promovem a liberao de
CCK e PYY. Estas informaes chegam ao ncleo do trato solitrio no tronco cerebral

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e ao hipotlamo, inibindo o NPY e a AGRP por via anablica e determinando o fim da
refeio (sistema de curto prazo).
Por sua vez, o aumento dos nveis de leptina, que ocorre com o aumento
da gordura corporal e nas situaes de balano energtico positivo, estimula o POMC
e o CART por via catablica e conseqentemente inibe os neurnios NPY/AGRP por
via anablica no hipotlamo. O -MSH, derivado da POMC, age sobre o MC4R,
levando reduo da ingesto alimentar (RODRIGUES, 1999; SCHWARTZ, 2000;
MARX, 2005.

Figura 1. Mecanismos hormonais do controle de peso corporal e ingesto alimentar


(MARX, 2005).
Aproximadamente duas horas antes de uma refeio, ocorre o aumento
dos nveis da grelina, que funciona como um "iniciador de refeio". Os nveis de
grelina tambm se elevam nas situaes de balano energtico negativo, fazendo
parte dos sistemas de curto e longo prazo de regulao do peso corporal. Este
hormnio estimula os neurnios NPY/AGRP. Desta forma, a AGRP bloqueia a
sinalizao do MC4R atravs do sistema da melanocortina, promovendo o aumento
da ingesto alimentar, adiposidade e consequentemente aumento do peso corporal.
Com propriedades anablicas, outros neurnios secundrios no SNC so
ativados e levando ao aumento da ingesto alimentar a longo prazo. O hipotlamo e o
ncleo do trato solitrio no tronco cerebral se interconectam sendo responsveis pelo

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controle da ingesto alimentar e do peso corporal (RODRIGUES, 1999; SCHWARTS,
2000; MARX, 2005).
As caractersticas principais das mutaes descritas na espcie humana
dos genes envolvidos no controle neuroendcrino do peso corporal esto resumidas
na tabela 1.
Tabela 2. Sndromes monognicas de obesidade em humanos (FAROOQI,
1998).

Captulo II. LEPTINA


Caractersticas
Em 1940 Kennedy props a existncia de um mecanismo de regulao da
gordura corporal por meio de um sinal produzido pelos adipcitos (SIMN & DEL
BARRO, 2002).
A leptina (do grego leptos = magro) um hormnio peptdico formado por
167 aminocidos, transcritos a partir do gene ob, que foi originalmente clonado em
camundongos. Sua estrutura semelhante s da citocinas, do tipo interleucina-2 (IL2), sendo produzida, no tecido adiposo branco, principalmente (ROMERO &
ZANESCO, 2006).

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Quando a leptina injetada em camundongo ob-/ob que apresenta
deficincia gentica de leptina, o mesmo reduz o consumo de alimentos e aumenta o
gasto energtico. Porm, quando a leptina injetado em camundongo db-/db-, que
apresenta deficincia do receptor de leptina, no ocorre nenhuma perda de peso
corporal ou diminuio do consumo energtico. Seu pico de liberao ocorre durante
a noite e s primeiras horas da manh, com meia-vida plasmtica de 30 minutos
(CISTERNAS, 2002; LOPES et al., 2004; PARACCHINI, 2005).
Apesar da leptina ser considerado um potente anorexgeno, que controla a
ingesto alimentar e gasto energtico, esse hormnio no pode ser considerado um
regulador de curto prazo, pois, no promove alterao do total ingerido no decorrer de
uma refeio. Sua resposta ao consumo de alimento tem seu pico somente algumas
horas (4-7 horas) aps o trmino da refeio (NIEUWENHUYS et al., 2008).
Segundo Simn & Del Barro (2002), apesar dos resultados encontrados
nos estudos realizados com animais em relao s perspectivas para o tratamento da
obesidade, em humanos a concentrao plasmtica de leptina est relacionada
apenas parcialmente ao tamanho da massa de tecido adiposo presente no corpo, uma
vez que seus nveis plasmticos so diferentes em indivduos que possuem o mesmo
ndice de massa corporal (IMC).
As concentraes de leptina so diferentes entre os sexos, nas mulheres
so superiores a partir da puberdade e permanente aps a maturao sexual. As
explicaes para este fato a porcentagem de gordura corporal nas mulheres maiores
e a ao inibitria do hormnio testosterona na secreo da leptina no sexo masculino.
Em algumas patologias, como diabetes mellitus tipo 2, os nveis plasmticos de leptina
se apresentam elevados (BRANDS, 2000).
O aumento da concentrao de leptina ocorre tambm nas gestantes
durante o trabalho de parto, chegando, inclusive, a se duplicar e uma reduo deste
hormnio aps o parto, concomitante a um processo de dessensibilizao dos
receptores hipotalmicos, o que se relaciona com a dificuldade para perda de peso no
ps-parto (MOCKUS, 2001; NETO & PAREJA, 2006; GEORGE, 2008).
Segundo Pisabarro et. al., (1999), a leptina sintetizada no estmago,
placenta, glndula mamria e msculo-esqueltico. Um aspecto importante com
relao leptina que sua produo diferente entre os adipcitos. Sabe-se que o
tecido adiposo subcutneo tem maior produo e secreo de leptina, o que pode ser
comprovado pelas determinaes de leptina nos adipcitos de diferentes depsitos in

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vitro e in vivo, enquanto a gordura intra-abdominal apresentou melhor associao com
a presena de menor sensibilidade insulnica. Quanto ingesto alimentar
concentraes menores de leptina obtido aps horas de restrio alimentar ou jejum
de 12 horas, enquanto uma hora aps a ingesto alimentar as concentraes de
leptina est aumentado.
Mecanismos de ao da leptina.
A propriedade inibidora do apetite deve-se ao mecanismo de sinalizao da
leptina no hipotlamo: os neurnios do ncleo arqueado, que uma regio do
hipotlamo, apresentam receptores de leptina. A ligao da leptina ao seu receptor
estimula a sntese de neuropeptdeos anorexignicos como: POMC, a-MSH, CRH e
CART que diminuem a ingesto de alimentos porque provocam a sensao de
saciedade. Os neuropeptdeos anorexignicos, por sua vez, inibem a sntese de NPY
pelos neurnios neuropeptidrgicos do ncleo arqueado, que estimula a ingesto de
alimentos (neuropeptdeo orexignico) e inibe a termognese (NIEUWENHUYS et al.,
2008).
Alm disso, uma queda nas concentraes de leptina aumenta a produo
de NPY no ncleo arqueado e MCH e orexina na rea hipotalmica lateral. Tais
peptdeos orexignicos atuam no encfalo estimulando o comportamento alimentar e
diminuindo o metabolismo. O sistema MCH est em uma posio estratgica para
informar o crtex sobre as concentraes circulantes de leptina contribuindo
significativamente na motivao da busca por comida ou ataque geladeira. Por
outro lado, a propriedade de aumentar o gasto de energia, deve-se ao fato da leptina
estimular as aes da norepinefrina e a liplise no tecido adiposo, levando
termognese. Por estimulao do sistema nervoso simptico, a leptina causa aumento
na liberao de norepinefrina que formam canais que permitem a entrada de prtons
na matriz mitocondrial sem passar atravs do complexo ATP sntase, permitindo a
oxidao contnua de cidos graxos sem sntese de ATP, com dissipao de energia
na forma de calor. Isto leva a um aumento no gasto de energia no tecido adiposo, com
estmulo da liplise (NIEUWENHUYS et al., 2008).

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Figura 2. Mecanismos de ao da leptina (MARX, 2003). A leptina produzida pelo


tecido adiposo (proporcionalmente ao nmero e ao volume dos adipcitos) e em
resposta a estmulos positivos tais como insulina e glicocorticides ou aps uma
refeio. Agentes que aumentam AMPc intracelular e jejum diminui a produo de
leptina. Um aumento nas concentraes plasmticas de leptina sinaliza no hipotlamo
um aumento de sntese dos neuropeptdeos anorexignicos (POMC, a-MSH, CART e
CRH) que por sua vez diminuem a sntese de NPY, levando a uma diminuio do
apetite, um aumento do gasto de energia e reduo do peso corporal.

Leptina e Obesidade.
Foi descoberta em 1950 a mutao do gene da leptina, em ratos ob/ob
obesos, que demonstraram um disparate na mutao do cdon 105 do rato original,
resultando na ausncia na produo de leptina. Esta mutao causa obesidade,
extrema resistncia insulina, alimentao excessiva, infertilidade, diminuio da
funo das gnadas, hipercortisolismo e uma massa ssea duas a trs vezes maiores
que o animal selvagem. A condio normal restabelecida com a administrao de
leptina. Em todos os mamferos preservada a estrutura do gene da leptina, ou seja, a
leptina humana e a leptina de ratos compartilham 84% da seqncia idntica. O gene
ob expresso somente no tecido adiposo, principalmente o branco, mas tambm no
tecido adiposo marrom, em proporo ao tamanho e nmero dos adipcitos. A
produo do recentemente clonado gene ob provoca uma acentuada reduo do peso

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corporal, da porcentagem de gordura corporal e a quantidade ingerida, seguida do
aumento na energia consumida e reduzindo a concentrao srica de glicose e
insulina em ratos obesos (CEDDIA et al., 1998; BORBA; KULAK; CASTRO, 2003;
PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005).
A deficincia de leptina e defeitos no receptor da leptina, em humanos, so
muito raros. A leptina srica, em mdia, usualmente elevada, na obesidade e
positivamente relacionada ao ndice de massa corporal, porcentagem de gordura
corporal e massa gorda. Porm, vrios laboratrios tm notado um aumento dos
valores da leptina srica em alguns nveis de gordura corporal. Alguns sujeitos obesos
esto expostos, particularmente, a nveis superiores ou inferiores de leptina que esto
de acordo com sua massa de gordura, sugerindo que outro mecanismo, e no a
massa gorda, por si, regula a leptina srica. Este ponto parte para a possibilidade que
uma diferenciao na regulao da secreo da leptina, contribuindo para manter o
peso corporal elevado em alguns sujeitos obesos (FRIED et al., 2000).
Estima-se que a presena de altos nveis de leptina, no plasma, seriam
indicativos de uma resistncia a este hormnio, seja pela alterao da sua sntese
e/ou secreo, por alteraes no transporte cerebral, ou por anomalias nos receptores
e ou posterior sinalizao; tambm sugerido que as taxas deste hormnio no lquor
estariam deprimidas. Os mecanismos pelos quais o aumento de tecido adiposo
traduzido em aumento da concentrao srica de leptina, envolvem tanto o nmero de
clulas adiposas quanto a induo do RNAm ob.
Segundo Cisternas (2002); Romero & Zanesco (2006), indivduos obesos
apresentam um nmero maior de clulas adiposas, logo uma maior quantidade de
RNAm ob, encontrada em seus adipcitos, do que em indivduos eutrficos. Todavia, o
tamanho do tecido adiposo no depende somente da concentrao srica de leptina,
uma vez que a reduo de 10% do peso corporal provoca uma diminuio de
aproximadamente 53% de leptina plasmtica, sugerindo alm da adiposidade tecidual,
outros fatores, esto envolvidos na regulao de sua produo.
Os estudos envolvendo os nveis de leptina srica, em relao s vrias
medidas de adipcitos, demonstraram que a obesidade no caracterizada pela
deficincia de leptina, mas pela hiperleptinemia, encontrada em pacientes obesos. A
incapacidade da elevao dos nveis de leptina para alterar o estado de obesidade
destas pessoas, pode ser relacionada com a resistncia leptina, uma incapacidade
da leptina em entrar no fluido crebro-espinhal, para alcanar as regies hipotalmicas

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que regulam o apetite, ou pode simplesmente refletir a quantidade de tecido adiposo
nessas pessoas. Indivduos obesos apresentam elevados nveis plasmticos de
leptina, cerca de cinco vezes maiores do que aqueles encontrados em sujeitos magros
(PARACCHINI & PEDOTTI, 2005; ROMERO & ZANESCO, 2006).
Segundo Flier (2004); Romero & Zanesco (2006), a hiperleptinemia,
encontrada em pessoas obesas, atribuda a alteraes no receptor de leptina ou a
uma deficincia em seu sistema de transporte na barreira hemato-enceflica,
denominado resistncia leptina. Existem dois mecanismos identificados. O primeiro
pode

envolver

um

defeito

no

transporte

da

leptina,

atravs

da

barreira

hematoenceflica, para stios de ao dentro do SNC, visando regular o balano


energtico. A existncia de um transporte defeituoso ressaltada pela potencial
administrao da leptina no crebro em ratos, com dieta induzida para obesidade.
A resistncia insulina pode permitir um balano dos estoques energticos
negativos, culminando na obesidade. Outra hiptese compatvel com estudos em
humanos demonstrando que, diferente dos ratos ob/ob, a obesidade no um
problema pela ausncia de leptina, j que elevados nveis de leptina so encontrados
em indivduos obesos. Portanto, a obesidade pode ocorrer devido interrupo no
sinal da leptina nos seus stios alvos, localizados central ou perifericamente (CEDDIA
et al., 1998; MARX et. al., 2003).
Na obesidade humana, estudos da relao liqurica/leptina srica, sugerem
que a resistncia poderia resultar de um defeito de transporte da leptina ao SNC.
Outra hiptese que a mesma poderia ocorrer devido um defeito no ps-receptor,
levando falha na ativao dos mediadores neuroendcrinos, que so os reguladores
do peso corporal. Postula-se que um acmulo excessivo de leptina, a curto prazo,
poderia levar a uma diminuio dos receptores centrais e a um reajuste do seu efeito
inibitrio sobre o apetite. Desta maneira, uma concentrao supranormal de leptina
seria necessria para o mesmo efeito inibitrio sobre o apetite. Outra possibilidade
uma insuficincia do sistema de transporte da leptina para dentro do crebro, pois
pacientes obeso tm uma diminuio das concentraes liquricas de leptina, quando
comparadas s concentraes plasmticas do hormnio (NEGRO & LICINIO, 2000;
RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).
Steinberg et al. (2002) foram os primeiros a fornecer evidncias de que a
leptina aumenta a oxidao de cidos graxos no msculo esqueltico de indivduos
magros, o que j no ocorre em obesos, apontando para o desenvolvimento de

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resistncia leptina no msculo esqueltico de obesos. Na obesidade, o aumento dos
nveis de leptina pode ocorrer devido hiperinsulinemia crnica. Mais importante do
que o papel antiobesidade, antes atribudo leptina, que este hormnio
responsvel pelo fornecimento da informao ao crebro de que o organismo est
passando fome. Com a ausncia da leptina, o crebro tem a sensao de fome,
apesar da obesidade. Deficincia da leptina leva fome, supresso da energia
consumida e inibe os componentes da reproduo, sendo que todos estes eventos
ocorrem para adaptar-se falta de alimento (FLIER, 2004).
Tm sido verificados nveis aumentados de leptina, em crianas obesas.
Alguns estudos avaliaram a relao da leptina com a sensibilidade insulina e
constataram que, independente da obesidade, da idade, do sexo, da relao
circunferncia cintura-quadril, houve associao inversa, isto , quanto menor a
sensibilidade insulina, maior o nvel de leptina (OLIVEIRA et al., 2004).
Sudi et al. (2000), observaram que o determinante principal da variao dos
nveis de leptina, em crianas e adolescentes obesos, o IMC e no a insulina basal e
o ndice de resistncia insulina. Na etiologia da obesidade, a importncia gentica,
tambm tem sido foco de pesquisa em todo o mundo. A identificao e a seqncia do
gene ob, que codifica o peptdeo leptina, e a descoberta que o defeito, neste gene,
parece ser a simples causa da obesidade em ratos ob/ob, tem gerado considervel
interesse no estudo da gentica da obesidade (PEREIRA; FRANCISCHI; LANCHA,
2003).
Leptina Recombinante
Ensaios clnicos com leptina recombinante fecharam um ciclo de
investigaes, que se tinham iniciado com modelos animais de obesidade, e chegaram
at ao tratamento da obesidade em humanos. A leptina recombinante foi administrada
com sucesso numa paciente obesa com deficincia deste hormnio, devido a uma
mutao do gene ob (HUKSHORN & PLATENGA, 2003).
Segundo Flier (2004); Chen et. al. (2006), espera-se que o paciente
apresente reduo do peso corpreo com o tratamento da leptina recombinante,
embora ainda faltem muitos estudos. Os nveis de leptina em pacientes obesos esto
aumentados em proporo gordura corporal; verifica-se uma escassa resposta do
peso corporal teraputica com leptina recombinante definindo, assim, um estado de
resistncia leptina.

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Como j referido, existe, uma homologia entre o gene da leptina humana e
o gene encontrado em ratos (PARACCHINI & PEDOTTI, 2005). Demonstrou-se que a
leptina administrada em ratos ob/ob levava a uma perda de peso e reduzia a ingesto
calrica.
Uma pequena queda na produo de leptina seria percebida pelo sistema
de regulao do peso corporal, com o aumento de massa gorda, de modo a restaurar
os nveis de leptina num novo set point (BULLMORE et. al., 2007; FAROOGI et. al.,
2007).
Segundo Hukshorn & Platenga (2003), pessoas obesas com nveis
relativamente baixos de leptina, com ou sem mutaes, poderiam beneficiar-se do uso
da leptina recombinante.
Aplicaes e perspectivas futuras.
A identificao dos genes regulados pela leptina melhorou o conhecimento
sobre como esta causa os seus efeitos a nvel do peso e do apetite, e tambm pode
abrir novos campos de investigao no que diz respeito criao de novos frmacos
que estimulem a perda de peso. O crescente conhecimento deste hormnio abre
novas perspectivas no difcil e vasto campo teraputico da obesidade. Quando se
conseguir contornar o mecanismo de resistncia a leptina, certamente que se iro criar
novas armas teraputicas mais eficazes no tratamento do paciente obeso.
Atualmente esto a desenvolver protocolos clnicos de tratamento com
administrao de leptina recombinante a obesos humanos diabticos (DM tipo 2),
assim como ensaios clnicos com uma molcula de leptina de segunda gerao que
sugerem ser um melhor produto candidato do que a molcula nativa. Os estudos no
mbito dos efeitos da leptina na perda ponderal em seres humanos continuam em
curso, mas os investigadores tm ainda muitos caminho a percorrer antes de
compreender completamente como este hormnio afeta o sistema nervoso e outros
tecidos do organismo. Alm da sua aplicao no tratamento da obesidade, a leptina
tem perspectivas de aplicao em outras reas, como na preveno da retinopatia
diabtica e do risco de trombose vascular, assim como nas alteraes do sistema
reprodutor, entre outras (GEORGE & BRAY, 2007).
Captulo III. GRELINA
Caractersticas

16
Segundo Kojima (1999), a grelina um novo hormnio gastrointestinal
identificado no estmago do rato. O nome grelina origina-se da palavra ghre, que na
linguagem Proto-Indo-Europia correspondente, em ingls, palavra grow, que
significa crescimento Ghre (grow hormone release) descreve uma das principais
funes desse peptdeo, responsvel pelo aumento da secreo do hormnio do
crescimento (GH).
A grelina composta de 28 aminocidos com uma modificao octanica
no seu grupo hidroxil sobre a serina 3, que essencial para o desempenho de sua
funo liberadora de GH. Ela produzida predominantemente no estmago, e tambm
no intestino, rins, placenta, hipfise e hipotlamo. Ela funciona como um "iniciador de
refeio", seus nveis se elevam uma a duas horas antes de uma refeio, caindo logo
aps. A grelina parece estimular o apetite atravs da ativao dos neurnios
NPY/AGRP no ncleo arqueado do hipotlamo. A produo excessiva de grelina pode
levar obesidade (RODRIGUES, 2003; ROMERO, 2006).
Mecanismo de ao.
Segundo Mota & Zanesco (2007), o hormnio grelina um considerado um
estimulador potente da libertao de GH nas clulas somatotrficas da hipfise e do
hipotlamo, sendo o ligante endgeno para o receptor secretagogo de GH (GHS-R).
Alm da sua ao como libertadora de GH, a grelina possui outras importantes
atividades, como mostra a figura 3 incluindo estimulao da secreo lactotrfica e
corticotrfica, atividade orexgena acoplada ao controle do gasto energtico; controle
da secreo cida (estimulao) e da motilidade gstrica, influncia sobre a funo
endcrina pancretica e metabolismo da glicose e, ainda, aes cardiovasculares e
efeitos antiproliferativos em clulas neoplsicas.

17
Figura 3. Ao da grelina (KOJIMA, 1999).

Atravs de estudos realizados em modelos animais indicaram que este


hormnio desempenha um importante papel na sinalizao dos centros hipotalmicos
que regulam a ingesto alimentar e o balano energtico (NAKAZATO et al., 2001).
Segundo Ukkola & Poykoo (2002), recentes estudos com ratos sugerem que a grelina,
administrada perifericamente ou centralmente, reduz a oxidao das gorduras e
aumenta a ingesto alimentar e a adiposidade. Assim, este hormnio demonstra estar
envolvido no estmulo para iniciar uma refeio, como mostra a figura 4.

Figura 4. Mecanismo ao da grelina iniciador da refeio (CUMMINGS,


2001).
Sabe-se ainda que as mudanas agudas e crnicas no estado nutricional
so influenciadas pelos nveis de grelina, que se encontram elevados nos estados de
anorexia nervosa e reduzidos na obesidade (ROSICKA et. al., 2003).
A grelina est diretamente envolvida na regulao a curto prazo do
balano energtico. Em situaes de jejum prolongado e em estados de hipoglicemia,
os nveis circulantes de grelina encontram-se aumentados, enquanto que se
encontram diminudos aps uma refeio ou administrao intravenosa de glicose
(LEIDY et. al., 2004). Segundo Salbe (2004), este fato foi confirmado em um estudo
realizado com os ndios Pima, no qual se verificou que a concentrao plasmtica

18
endgena de grelina durante o perodo de jejum estava elevada, mostrando uma
relao inversa entre os nveis de grelina e a ingesto energtica. Aps a ingesto
alimentar a libertao endgena de grelina encontra-se reduzida, retornando
progressivamente aos valores basais prximos ao fim do perodo ps-prandial.
Quanto libertao deste hormnio em humanos, estudos prvios mostram
que so os tipos de nutrientes contidos na refeio, e no o seu volume, os
responsveis pelo aumento ou diminuio ps-prandial dos nveis plasmticos de
grelina. Isto sugere que a contribuio da grelina na regulao ps-prandial da
alimentao pode diferir, dependendo do macronutriente predominante no contedo
alimentar ingerido (INUI et. al., 2004; MOTA & ZANESCO, 2007). Aps refeies ricas
em hidratos de carbono, a sua concentrao plasmtica encontra-se diminuda
concomitantemente com a elevao da insulina plasmtica. Por outro lado, foram
encontrados nveis aumentados de grelina aps refeies ricas em protenas animais
e lipdeos, associados aumento pequeno da insulina plasmtica.
Segundo Zhang et. al. (2005), a obestatina, um hormnio que tambm foi
isolada do estmago do rato, tambm codificada pelo gene da grelina, e ope-se aos
efeitos da grelina no que diz respeito ingesto alimentar. O tratamento de ratos com
obestatina suprime a ingesto de alimentos, inibe a contrao a nvel do jejuno e
diminui o ganho de peso.
Fatores que alteram as concentraes de Grelina.
Segundo Holdstock (2003), a cirurgia baritrica reduz a ingesto alimentar,
acelera a saciedade e causa m-absoro de nutrientes da dieta levando ao balano
energtico negativo.
A cirurgia de bypass gstrico freqentemente usada como um tratamento
de sucesso para a obesidade. A mesma, est associada a nveis extremamente
suprimidos de grelina, o que, possivelmente, contribui para a diminuio do apetite,
auxiliando na perda de peso dos pacientes submetidos a esse procedimento. A
cirurgia causa marcadas mudanas no peso corporal nos pacientes portadores da
obesidade mrbida, atua nos reguladores do metabolismo do tecido adiposo, mediante
aumento nos nveis de grelina e diminuio dos nveis da insulina e leptina (FANDIO,
2004).
Os pacientes submetidos a esta cirurgia apresentam diferentes padres na
concentrao plasmtica da grelina; no se verifica o aumento pr-prandial na

19
concentrao srica de grelina, assim como ocorre nos indivduos sem cirurgia e a
secreo cumulativa de grelina bastante menor. Esta falta de resposta da grelina
pode ser um dos mecanismos que contribui para o sucesso e balano energtico
negativo observado aps a cirurgia de bypass gstrico (ROMERO & ZANESCO,
2006).
Em estudo com pacientes obesos ps-gastrectomia, Hidalgo et. al., (2002)
observaram que os nveis de grelina diminuram em torno de 65%, fato este que
demonstra o estmago como local primrio de produo da grelina.
Segundo Cummings et. al. (2002), a sndrome de Prader-Willi uma
sndrome de obesidade congnita, caracterizada por hiperfagia severa, deficincia do
hormnio de crescimento, hipogonadismo, dismorfia e alteraes cognitivas. na
perda funcional de vrios padres de expresso de genes relativos ao cromossomo 15
que sua base gentica fundamentada. Enquanto a obesidade leva a uma diminuio
dos nveis de grelina, a obesidade associada a esta sndrome acompanha-se de nveis
elevados de grelina srica, que no declinam aps uma refeio. Nesta sndrome os
nveis de grelina so similares queles que iriam estimular o apetite e aumentar a
ingesto de alimentos em indivduos que recebam infuses de grelina exgena; isto
sugere que a secreo anormal de grelina pode resultar a alimentao excessiva
observada no Sndrome de Prader-Willi.
Aplicaes e perspectivas futuras
Considerando-se que a grelina estimula a ingesto de alimentos
promovendo um balano energtico positivo, assim como um aumento de peso,
necessita-se do desenvolvimento de antagonistas do receptor da grelina, que uma
das reas de investigao da indstria farmacutica. Assim, os antagonistas seriam
capazes de bloquear os sinais que estimulam o apetite vindo do trato gastrointestinal
para o crebro e, portanto, atuem como tratamento para a obesidade. de particular
interesse determinar se intervenes que diminuam os nveis circulantes de grelina ou
antagonistas da grelina ser efetivo para o tratamento da hiperfagia e obesidade que
foram observadas na sndrome de Prader-Willi.
Segundo Rodger (2007), outro ponto importante determinar se a
administrao da grelina, anlogos ou agonistas da grelina tero utilidade para tratar
condies como anorexia, caquexia ou gastroparsia.

20
Segundo Cummings et. al. (2002), estudos recentes realizados por
pesquisadores da Veteran Affairs Puget Sound, da Califrnia, e da Universidade de
Washington, afirmam, independentemente, que descobriram uma soluo nova que
um dia poderia resultar a um novo frmaco para reduzir o apetite. Ambas as equipes
de investigao encontraram uma enzima responsvel pela adio de um cido gordo
grelina. Sem esse cido gordo a grelina pode no ter o mesmo efeito no apetite e na
saciedade. Essa enzima foi denominada de Gastric O-Acyl Transferase (GOAT), a
qual vinha sido estudada desde 1999, quando a grelina foi identificada.
Porm, a descoberta desta enzima s o comeo de um longo processo
na inovao do tratamento da obesidade. Entretanto, esto a ser testados centenas de
compostos, no mbito de encontrar a molcula que possa bloquear a referida enzima.
um processo que pode ser moroso. Esto a ser realizados estudos no mbito de
tentar desenvolver um inibidor da enzima. Uma das alternativas possveis tentar
bloquear o hormnio com anticorpos ou, ento, bloquear o receptor no crebro que
responsvel pelo sinal de saciedade.
CONSIDERAES FINAIS
A

obesidade

confundida

constantemente

com

desajustes

comportamentais criticados, ignorando-se os fatores endgenos que possam estar


causando esta morbidade. O nmero de pessoas obesas vem aumentando de forma
crescentes mundialmente, decorrentes provavelmente de novos hbitos alimentares
inerentes modernizao das sociedades, o que torna cada vez mais necessrio a
compreenso dos fatores que comprometem o controle do peso corporal.
As recentes investigaes envolvendo a descoberta da leptina e da grelina,
abrem novos campos de pesquisa para o controle da obesidade, principalmente nas
reas de nutrio e metabolismo. Portanto, o aprofundamento dos conhecimentos
sobre esses hormnios torna-se de grande relevncia na manuteno e preservao
da qualidade de vida da populao, podendo proporcionar novas abordagens
teraputicas no tratamento da obesidade.
Atualmente o ponto principal do tratamento da obesidade baseia-se em
terapias comportamentais no sentido de modificao das atividades e hbitos
alimentares, exerccio para aumentar o gasto calrico e orientaes nutricionais para
diminuir o consumo de calorias e, particularmente, de gordura. Os tratamentos com
agentes farmacolgicos so considerados um adjunto a esta teraputica bsica.

21
Assim, faz-se necessrio o incentivo s diversas linhas de pesquisa que
visem explicao e compreenso dos mecanismos fisiolgicos e patolgicos da ao
da leptina, e conseqentemente da grelina, para que no futuro possam surgir terapias
efetivas e apropriadas, derivadas possivelmente de substncias que regulem a
fisiologia da economia metablica no combate obesidade, bem como os efeitos
prejudiciais da hiperleptinemia.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos Prof. ngela de Campos Trentin, orientadora do Trabalho
de Concluso do Curso, pela partilha de conhecimentos, orientaes e sugestes.
Prof Dr Ktia Cristina Portero McLellan, pela sua disponibilidade e
ateno dispendidas, sem reservas.
Um especial agradecimento Prof Dr Lilia Zago Ferreira dos Santos,
convidada para participar da nossa Banca Examinadora, pela receptividade,
disponibilidade e a ateno na contribuio do nosso trabalho.
Pontifcia Universidade Catlica de Campinas, em especial Faculdade
de Nutrio e a todo o corpo docente, pela nossa formao acadmica, que nos
proporcionou as bases necessrias para o desenvolvimento deste trabalho, o nosso
muito obrigado.
Aos nossos pais poucas palavras, mas aquelas que so mais caras.
Obrigado por vocs existirem. Obrigado por nos depositarem a confiana para todas
as horas.
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