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PERDIDA DE TOLERANCIA INMUNE EN LA ETIOLOGA DE LAS ULCERAS

AFTOSAS RECIDIVANTES ( RAU). DE LA MUCOSA ORAL ( El quiebre de la
Tolerancia Inmunolgica causara injuria persistente en la mucosa bucal
provocando las lceras aftosas recurrentes)
PARTE 1
Autor:
Dra. Zulema Juana Casariego
Acadmica Nacional de nmero.
Doctora en Odontologa
Especialista en Ciruga Mxilo-facial
Docente de Estomatologa, Servicio de Infectologa y Odontologa, Hospital de
Agudos Juan A. Fernndez. Buenos Aires
Directora de la Carrera de Especializacin de Estomatologa Clnica, Universidad de
Ciencias Mdicas, Pontificia Universidad Catlica Argentina, Buenos Aires.
Ex Profesora Titular de Patologa y Clnica Estomatolgica, Facultad de Odontologa,
Universidad Nacional de La Plata
Ex Profesora Titular de Farmacologa y Teraputica Aplicada. Facultad de
Odontologa de la Universidad Nacional de La Plata.
Fellow of International Dental College
Encargado de correspondencia: Dra. Z.Casariego
Bartolom Mitre 1371-4M.Capital
Tel/FAX: 011-4372-0444
Direccin electrnica: zulemacasariego@gmail.com

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PERDIDA DE TOLERANCIA INMUNE EN LA ETIOLOGA DE LAS

ULCERAS

AFTOSAS RECIDIVANTES ( RAU). DE LA MUCOSA ORAL ( El quiebre de la

Tolerancia Inmunolgica

causara injuria

persistente en la mucosa bucal

provocando las lceras aftosas recurrentes)

Resumen:
La mucosa oral ha desarrollado un Sistema inmune nico y distinto desde los
primeros pasos de vida extrauterina, profundamente inmerso en un entorno nuevo y
cambiante
En ese momento se produce la deleccin de clulas T auto reactivas en el Timo. Se
crean clulas nuevas , llamadas clulas tolerognicas o Tregs
Con el fin de evitar la autoinmunidad y la inflamacin crnica.

Molculas co

estimuladoras, interleuquinas, factores transformantes y clulas dendrticas, son

marcadores ayudadores a analizar.
Actualmente se reconoce la cavidad oral como una regin de tolerancia
inmunolgica.
Hoy en da existen muchas definiciones de Prdida de Tolerancia Inmune.,las cuales
son consultadas en esta presentacin. Han sido seleccionadas las ms relevantes,
con el fin de asociar y explicar los tres problemas ms cruciales de este proceso
patolgico: las

lceras aftosas recidivantes o RAU. Ellos son: DOLOR,

VULNERABILIDAD Y RECURRENCIA
Palabras clave: Tolerancia Inmune- entorno- Prdida de tolerancia InmuneVulnerabilidad
Recurrencia.

LOST OF IMMUNE TOLERANCE IN RECURRENT APHTHOUS ULCERS (RAU)

OF ORAL MUCOUS MEMBRANE .(Break of Immune Tolerance could cause
persistent injury in oral mucosa, provoking recurrent afthaes ulcers).

Abstract:
Oral mucous membrane have developed a unique and distinct Immune System from
the very steps of extrauterine life, deep immersed in a new and changing
environment.
At that moment deletion of auto reactive T cells clones was performed, in Thymus
and new cells, named tolerogenic cells were created in order to avoid autoimmunity
and chronic Inflammations. Co-stimulating molecules, interleukins ,transforming
factors and dendritic cells are collaborating markers to analyze.
Actually , the oral cavity is recognized as an immune tolerance region.
There are many definitions of Lost of Immune Tolerance. which are consulted
in this presentation. There were selected the most relevant points of view, in order
to associate and to explain the three crucial problems of this serious pathologic
process,

recurrent aphthous ulcers. There are: PAIN , VULNERABILITY and

RECURRENCE.

Key words: Immune Tolerance- environment-lost of immune tolerance-vulnerabilityrecurrence-

Introduccin
Se presenta una entidad

de la mucosa bucal, conocida como lceras aftosas

recidivantes o RAU , de etiologa desconocida. De baja incidencia y prevalencia en

la poblacin mundial,
se tornan

cursa con los signos y sntomas de la inflamacin, los cuales

severos, trpidos. Las lesiones

provoca prdidas de sustancia

crateriformes en un medio inmunolgicamente tolerante. (1-3)

El problema de Inflamacin, lesin y reparacin,

fue tratado

desde el siglo

primero de nuestra era con los postulados de los signos cardinales de Celsius. Unos
mil aos posteriores, en 1975, nos encontramos con la famosa publicacin: The
healing hand-man and the wound in the ancient World (4).
A travs del tiempo transcurrido, el mundo mdico mediante procedimientos
cientficos, ha buscado la detencin del problemtico proceso y la restauracin a
la normalidad, en el menor tiempo posible. El campo de la Inflamacin en la
Patologa es, entre todos los temas, uno de los la ms activos que mayor progreso
ha tenido y cuyos conocimientos se han amalgamado con la Inmunologa. De tal
modo que, la Tolerancia inmune, la Prdida de Tolerancia y la Ruptura de la
Homeostasis, constituyen un mismo tema crucial, en la actualidad. En la era de la
Biologa Molecular y de la Psiconeuroinmuno Endocrinologa, el anlisis del campo
de la Inflamacin se ve enriquecido. De tal modo que insto a los lectores de esta
presentacin, a atender los criterios aqu vertidos con amplitud de juicio. (5)
Debido a lo vasto

del tema que requerira un gran espacio para su edicin, no se

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ha podido profundizar lo deseado, por lo cual, se seala la conveniencia de utilizar
las referencias para tal fin.
El objetivo de esta presentacin es considerar la Prdida de Tolerancia Inmune
como causa del proceso patolgico de las lceras aftosas recidivantes,
basndose en las propuestas de diferentes teoras.
.1.-Caractersticas de las ulceras aftosas recidivantes (RAU)
Desde hace varias dcadas, numerosos autores han publicado sus experiencias
clnicas y epidemiolgicas. (6-8). Se las ha asociado a la enfermedad de Behcet
(EB). Sin embargo, consideradas, deben recurrir al menos tres veces, segn los
Criterios del Grupo Internacional de Estudio (ISG para el diagnstico de enfermedad
de Behcet. Deben recurrir por lo menos tres veces .y se deben cumplir con dos de
los siguientes criterios: lceras genitales, oculares. cutneas y prueba de lesin
patolgica positiva.
ste es un desorden multi sistmico que puede afectar no solamente la mucosa
bucal si no a cualquier rgano. Han sido publicados los hallazgos clnicos en 6 series
de pacientes durante el curso de EB figurando en Irn: n=3051, lceras orales (UO)
96,1%, Italia n=122, UO 98,4%, Israel n=34, UO 100%, Turqua, n=66, UO 100%, (9)
Las RAU constituyen un modelo peculiar, particular y discrepante de lesiones orales.
Devienen en lceras mayores que se conocen como Aftas de Sutton , lceras
aftosas recurrentes (RAU), Estomatitis aftosa recidivante (EAR) y Estomatitis
de origen desconocido, (NOS.),

Se localizan

en la mucosa oral con

una

prevalencia estimada entre 5% al 25% de todas las lceras bucales que brotan en
la poblacin mundial. La edad

vara desde la adolescencia hasta los 40 aos ( lo

cual no invalida a los nios y mayores de 50, siendo de rara incidencia en gerentes)
Predomina el sexo femenino. De ms de 10mn de dimetro, son lceras profundas,
que se distribuyen en la mucosa no queratinizada, que acusan dolor, de moderado
a intenso y, en ocasiones, de forma desmesurada. Pueden autolimitarse entre 10
y 30 das, dejando una cicatriz en los tejidos que han comprometido o, algunas de
ellas, pueden no haber terminado de cerrar cuando aparecen otras nuevas, sin

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que el paciente presente algn perodo

de descanso. En otros casos la pausa

puede durar meses.

Varias autores han publicado clasificaciones, distinguindolas en, aquellas que las
renen en causas de orden local y sistmicas. Las primeras se han referido a
factores

hereditarios,

microbiolgicos,

hormonales,

traumticos.

deficiencias

vitamnicas, etc. Las segundas no tienen caractersticas comunes con las

que

ocupan este trabajo, pero es conveniente mencionar las referentes a enfermedades

hematolgicas especialmente la neutropenia, colagenosis, enfermedades renales,
trastornos endocrino-metablicos, gastro intestinales, inmuno deficiencias, hbitos, y
productos qumicos,
Las RAU se observan con frecuencia elevada en pacientes infectados con el virus
de la inmunodeficiencia humana adquirida. (10)
Se han publicado diversos estudios sobre

alteraciones histolgicas e

inmunohistoqumicas, explicando la fisiopatogenia de las RAU. El cuadro histolgico

observado en distintos momentos de su evolucin muestra diferentes aspectos.
Desde una inflamacin inespecfica inicial, aparece luego una zona ulcerada de
necrosis central rodeada de

un infiltrado denso de neutrfilos y ms tarde de

linfoctos. Puede observarse en ciertos casos, includa parcialmente en la lesin,

una

glndula

salival

menor con

degeneracin

fibrosa

(11)

Los estudios

inmunohistoqumicos publicados datan de algunos aos, los cuales demuestran el

inters que siempre han despertado este tipo de lceras mucosas. En el perodo
agudo, los preparados muestran

clulas endoteliales activadas y

un infiltrado

denso, perivascular, de leucocitos. Las molculas de adhesin ICAM-1 (CD-54), se

marcan intensamente en la pared de los neutrfilos y las CD62E y CD31 en los
endotelios vasculares ( con el fin de favorecer el trnsito de los leucocitos desde el
lmen de los vasos, a los tejidos,) Las clulas endoteliales como productoras de
molculas de adhesin se observan hiperactivadas, como as tambin las
citoquinas proinflamatorias - Los linfocitos T (CD45RO) y las clulas agresoras
Natural Killer (NK) se distinguen el la zona perivascular, en perodos ms avanzados,
tanto ms abundantes cuanto mayores son las aftas(12-14) . Las glIcoprotenas,

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Laminina y Fibronectina, caractersticas de las diferentes matrices extracelulares
(MEC), se encuentran tambin altamente expresadas

en el tejido perilesional.

(15,16). Se destaca el rol de los mastocitos en perodo de degranulacin, como los

mediadores qumicos,

triptasa y heparina, efectores crticos en la inflamacin y

liberacin de IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa) entre otros. Se los
observa activos en el seno del conectivo subyacente.(17)
La participacin decisiva de los linfocitos T en ulceraciones aftosas ha ocupado
varias publicaciones (18,19).La presencia de Natural Killers presenta distintas
posiciones debido a su controvertida presencia en sangre prifrica y tejido lesional .
(20).Pareciera que los NK no presentan niveles alterados en la sangre perifrica de
pacientes con RAU, segn Peterson et al (21), pero s in situ. (22). Este cuadro
muestra una

fisiopatogenia con todas las caractersticas de

vasculitis

leucocitoclsticas Se continan, cronolgicamente , con vasculitis linfocticas (

similares a las vasculitis de piel) (23-25).
Se ha especulado con que estos acontecimientos pueden ser ocasionados por una
prdida de Tolerancia inmune porque en este proceso tiene lugar el mecanismo
fisiopatolgico de la Inflamacin. Es conocida la relevancia de la multitud de genes y
molculas que han sido descubiertas

en las investigaciones sobre

las zonas

inflamadas afectadas. En gran parte debido a la necesidad de operar in vivo en

modelos experimentales. Como ejemplo y en referencia a nuestro tema central,
Cohnheim

realiz

acontecimientos

experimentos
celulares

con

lenguas

vasculares

de
de

sapos
la

para

definir

inflamacin

los
(26).

2. La importancia de los neutrfilos en la vasculitis leucocitoclstica:

El tiempo ha llevado a establecer nuevos conceptos, como que, el rol primero ms
importante

en los procesos inflamatorios est usualmente en manos de los

leucocitos ,especialmente los neutrfilos . Aproximadamente 100 billones de

neutrfilos entran y salen de la circulacin diariamente Teniendo en cuenta los
ltimos estudios, las clulas pluripotenciales o stem cells,

se diferencian

parcialmente, en clulas, identificables por su aspecto, con configuracin nuclear

caracterstica y la presencia de grnulos citoplasmticos, cuyo proceso de

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proliferacin y maduracin terminal sucede en la mdula sea, del estado mieloide al
estado celular. Son los neutrfilos. . A los 5 das aparecen en la sangre por lo que,
circulan alrededor de 10 horas y viven probablemente de 1 a 2 das. Son
recolectados al sitio de la injuria, sea cual fuere. Existe una serie de interacciones
que inician un dilogo del neutrfilo con el endotelio, por acontecimientos de
adhesin y migracin , durante segundos. Esta interactividad se realiza en forma
trans endotelial, durante la cual se produce una transcripcin de seales, hasta
llegar a la zona indicada.
Por el contario, macrfagos residentes en los tejidos pertenecen a una familia de
larga vida, especializados en fagocitar y secretar, estn distribudos ampliamente en
los tejidos del husped y son testigos an en ausencia de inflamacin. Presentes en
enfermedades agudas y crnicas son los responsables, a travs de sus productos
secretores, de interacciones locales y de respuestas sistmicas en el husped. La
intervencin de todos los dems elementos que intervienen en este gran captulo
(temas de grandes compendios actualizados ) se realiza por un envo y transmisin
de seales que llevan a la destruccin o necrosis, ya sea a la autoinmunidad, a la
anergia o bien a la apoptosis . (27))
1.1 Definiciones de Tolerancia inmunolgica
El lector se encuentra con diferentes acepciones: Tolerancia .inmune, Tolerancia
Inmunolgica y Tolerancia inmunolgica oral.
Se conoce a la tolerancia inmunolgica como la capacidad de bloquear la respuesta
frente a un antgeno (Ag) especfico. (28).
La tolerancia es un estado adquirido (aprendido), no innato, que se induce ms
fcilmente en linfocitos inmaduros, cuando no hay seal co-estimuladora, y que
requiere que el Ag persista para que dicho estado permanezca. (29) Se ha afirmado
que el estado de tolerancia es una situacin de bonanza, de salud, de homeostasis y
que, agentes infecciosos ocultos, aprovechan las condiciones de tolerancia para
sobrevivir y

replicarse dentro del hospedador por largos periodos de tiempo. En

estos casos se pueden desencadenar fenmenos de autoinmunidad, enfermedades

alrgicas u otras enfermedades inflamatorias crnicas (30)

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: Una caracterstica fundamental del sistema inmune es la de no reaccionar frente a
los componentes propios del individuo, an cuando posee la cualidad de responder
frente a cualquier Ag extrao. El organismo reconoce como propios todos los Ags.
que se encuentran presentes en el desarrollo prenatal. ( 31,32)
1.2 Clula T
.Debido a que la clula T es la clula ms representativa del Sistema inmune, varios
autores han coincidido en otorgarle el principal rol al linfocito T activado. sta
energa adquirida depende de la dosis del agente antignico que la provoca. Los
linfocitos T de un individuo presentan la propiedad de restriccin del Complejo de
Histocompatibilidad Mayor (CHM) ; solo pueden detectar un nico antgeno que
viene acompaado del CHM del mismo individuo. El linfocito T tiene una
especificidad dual ya que puede reconocer a la vez, un Ag y la molcula del CHM.
Se le otorga gran importancia a su capacidad de

segregar

citoquinas,

especialmente la interleuquina 2 ( IL-2), bajo cuyo efecto sufre una proliferacin

numrica exponencial denominada expansin clonal, la cual es fundamental para
la memoria inmunitaria. Una respuesta inmunolgica local mediada por linfocitos
auto reactivos contra un tejido provoca generalmente la lisis celular.(33)
Los autores consultados

sostienen que,

dosis bajas de antgeno favorecen la

induccin de otras clulas llamadas T reguladoras (Treg), stas suprimen las

respuestas mediadas por las clulas T ayudadoras (Th1). Por otro lado,
altas de antgenos orales pueden ser presentados por va sistmica,

dosis

induciendo

una baja respuesta inductora, de anergia o de supresin de los clones de clulas

T H1 (34)
1.3 Tolerancia central y Tolerancia perifrica
Los tratados de Inmunologa coinciden en que, el mecanismo predominante en la
adquisicin de tolerancia se realiza a nivel central en el timo. (Recordar que el
objetivo y quiz la nica funcin del timo es producir linfocitos T. stos, inmaduros y
pequeos, se aglomeran en la corteza de la glndula en una malla de clulas
epiteliales que expresan CHM I y II) (35,36)
Desde hace ya varios aos se conoce que este rgano realiza una seleccin

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negativa o deleccin clonal de una cierta proporcin de linfocitos T o clulas auto
reactivas, que mueren all, sin pasar a la periferia. Esos linfocitos que expresan
receptores(CRS), que son altamente reactivos con sus propios pptidos en
combinacin con molculas de MC autlogas, devienen en apoptosis .Apoptosis
favorecida por la hper regulacin de la produccin de timoncitos por: el IFNIgamma (interfern gamma), la IL-1 beta (Interleuquina beta) , el GM-CSF, (factor
estimulador de colonias de granulocitos macrfagos), el TNFG.-alfa (factor de
necrosis tumoral alfa) y la IL-4 (interleuquina cuatro) .Estas citoquinas activan el
estroma mmico proveyendo la induccin de la apoptosis de timoncitos.

Muy pocos

linfocitos T sobreviven a la seleccin en el timo y ms del 95% mueren diariamente

in situ

Esta deleccin de clones de clulas T, tanto centrales como perifricas, no

elimina a todos los linfocitos, ya que se reducira a cero el nmero disponible para
responder a los antgenos extraos. Los linfocitos T seleccionados pasan a los
rganos linfoides perifricos, y a la circulacin. Expresan receptores (TCRN.) de
molculas alfa y beta.

As mismo, presentan reaccin y especificidad mximas

para reconocer una infinita variedad de pptidos extraos. Siempre se encuentran

en los tejidos perifricos unidos a molculas del CHM. Si bien esta exportacin de
algo ms de 1% diario de linfocitos T sucede en pocas tempranas de la vida,
hasta la pubertad, a travs de sus receptores de membrana, (TCRs) los linfocitos T
sobrevivientes reconocern y se unirn a los complejos formados por los pptidos
derivados de antgenos y las molculas del MHC (Complejo de Histocompatibilidad
Mayor.). Recordar que en la perifera, durante las respuestas antgeno-especficas,
las clulas T participantes en la respuesta inmune sern eliminadas, pero una
subclase sobrevivir como clulas memoria de larga vida.

Ellas son las que

proveern la capacidad de reaccionar ante materiales o sustancias alognicas, ante

clulas infectadas o son reexpuestas a antgenos. Se distinguen por su isoforma
CD445RO y altos niveles de CD44.( seales de adhesin y activacin de clulas)
(37-39)
1.4 Clulas T reguladoras (Tregs)
Despus de 50 aos, a partir

de numerosas

investigaciones,

se aprob, el

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concepto de la existencia de: un mecanismo nico de autotolerancia representado
por la generacin de linfocitos T reguladores o Tregs, que tambin son antgeno
especficos, y que expresan el factor de transcripcin Foxp3 CD25.
Especficamente, las clulas Tregs, pertenecen a un grupo o subclase de clulas
TCD4+ (son linfocitos T helper o ayudadores) , por lo cual poseen el marcado
tpico de superficie con capacidad inmuno reguladora para mantener la tolerancia
perifrica.
Foxp3,

En su membrana se encuentran adems del factor de transcripcin

el receptor para la

IL-2 , la

expresin de

una o ms molculas

antiinflamatorias como IL-10, que a la vez segrega la interleuquina

IL-35, y/o

receptores inhibidores de antgenos y anticuerpos (40) De este modo, pueden

disminuir el dao tisular que se genera por una respuesta T auto reactiva, intensa.
Se las conoce por CD4+CD25) (41).
Estas clulas regulatorias naturales (nTregs), originadas durante el desarrollo del timo
a comienzos de la circulacin fetal, son las que mantienen la Tolerancia. Su frecuencia
es mayor en los ndulos linfticos del colon (40%) , que en los mesentricos (8%) y en
los ndulos linfticos perifricos (4%).(42).

Las clulas naturales Tregs ( nTregs),

constituyen el 10% de las clulas CD4+ perifricas, expresan el marcados CD25 + el

factor de transcripcin FOXp3 en el timo, mientras que las
expresan solamente la molcula de superficie

perifricas (pTregs)

FOXp3 . Las clulas Tregs al no ser

originarias si no inducibles, se las conoce como

Clulas reguladoras inducibles (iTregs), y expresan en su superficie la molcula CD4+L10+.
(43-45). Se distinguen adems de las nombradas, dos tipos de clulas reguladoras
(Tregs), distintas , son las doble CD4+ , las cuales presentan en su membrana
molculas del factor FTG-Beta y son IL-10+. (46)
Las clulas (iTregs), perifricas incluyen a las clulas Treg, secretoras de IL-10, y
de TGF-Beta y tambin expresan solamente la molcula Foxp3.
. Bajo condiciones de homeostasis, el factor TGF-Beta induce la diferenciacin de
la clula Treg Foxp3+, favorecida por la presencia de las IL-6, IL-12 e IL-23.La

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deplecin de TGF-Beta, conduce al desarrollo espontneo de enfermedades
autoinmunes. (47,48)
(Recordar que en la mayora de las

enfermedades inflamatorias se registran

elevados niveles de IL1-alfa, IL-1-beta, IL-6, IL-8 e IL-10, factores como el de

estimulacin de granulocitos y macrfagos (GM-CSF), factor estimulante de colonias
de macrfagos (M-CSF), factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa), factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y factor transformante beta (TGF-beta) .
(.Recientemente se ha demostrado que las clulas Treg Foxp3+ producen IL35, una citoquina supresora ( de la familia de IL-12.) que reduce la tolerancia,
tanto in vivo como in Vitro (49).
La molcula FOXP3. le brinda a las clulas Tregs la capacidad de controlar el
desarrollo de un tipo de clulas dendrticas, las CDs tolerognicas. Sin embargo
Farquhar C y col. Sostienen que la tolerogenicidad no es una propiedad absoluta de
las clulas dendrticas ( 50). Dentro del funcionamiento de las clulas Tregs en su
mecanismo de Tolerancia existe su capacidad de supresin.(51-53)
Los ltimos avances sustentan el otro aspecto de las clulas Tregs CD4+, CD25+,
FOXp3+, y es, que

inhiben el desarrollo de enfermedades autoinmunes de la

enfermedad inflamatoria intestinal, y

suprimen la activacin de clulas T in vitro. e

in vivo
1.4. El factor TGF-Beta,
Es una protena multifuncional, perteneciente a la superfamilia

de factores de

crecimiento transformante beta de las citoquinas. Es una protena de secrecin que

aparece en casi todos los tipos de clulas, as como stas a la vez constituyen sus
clulas target. En general, lleva a cabo diversas funciones en la clula como el
control del crecimiento, de

la proliferacin, en

procesos de diferenciacin y

apoptosis. Especficamente, se le atribuye actualmente el desregular a las clulas T,

a los macrfagos, a la respuesta de degranulacin de los neutrfilos y eosinfilos, al
estimular la sntesis de la matriz proteica y la angiognesis. Sin embargo, desde
hace cuarenta aos se ha demostrado el impacto de TGF-beta en la cicatrizacin
de las heridas y reparacin de tejidos por su abundante presencia en las plaquetas

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sanguneas (su isoforma TGF-Beta 1. y no la Beta, la Beta 3 se encuentra en
epidermis)) Y por su habilidad de reclutar clulas inflamatorias y fibroblastos
generadores de sntesis de

matriz. (54). Al mismo tiempo,

si bien induce la

diferenciacin de las clulas Tregs, puede actuar, unido a la membrana. como un

mediador de supresin. Esta citoquina es tan importante que puede condicionar a
las clulas T para que se conviertan en supresora. Como mediador de supresin
se suma la accin de la IL-10. Acta sinrgicamente con TGF-alfa en la induccin
de la tumorognesis. Mencionando otra faceta de este factor, alguna clulas Tregs
liberan TGF-Beta 1, con el objetivo de inhibir la accin de los linfocitos CD8, varias
citoquinas, el INFalfa, el TNFalfa y varias interleuquinas y, especialmente, disminuir
la expresin de receptor de la IL-2.
Mucho se ha escrito sobre esta protena y solamente se agrega en esta
presentacin su efecto similar sobre las clulas B. sobre los efectos inhibidores y
algunas veces, supresores sobre los macrfagos y monocitos, y quimioatractantes
dbiles de ciertas infecciones. (55-57).
1.5 Citoquinas e Interleuquinas relacionadas con Tolerancia. Rol de la IL-10
Las citoquinas y sus receptores es un tema de actualidad. En especial, los tratados y
diversas publicaciones que se ocupan especialmente de la IL-2 y de la IL-10 en
relacin a la Tolerancia inmune. Casi todas las clulas son fuente, o productoras de
IL-2, y las clulas Target son linfocitos T, B, NK, monocitos y macrfagos activados.
Se encarga de la proliferacin y del crecimiento de las clulas B y NK y eleva la
actividad fagoctica y citotxica de los macrfagos.(58,59)
La IL-10, posee el receptor IL-10R, y es elaborada por monocitos/macrfagos y
clulas mastoideas especialmente. Sus clulas Target son los linfocitos T, B, y NK,
Inhiben la produccin de citoquinas antgeno clase II, y la expresin de

las

molculas co-estimuladoras B7-1 y B7-2. sino que tambin Inhibe la diferenciacin

de las clulas T en Th1, y activa la diferenciacin y activacin de las NK.. (60)
Se ha descripto la deficiencia de IL-10 como causante de la enfermedad inmune a
nivel intestinal, extensiva tambin al la inmunidad de las mucosas en general,
pulmones, piel e hgado. As mismo se enfatiza

el significado de la IL-10 en su

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capacidad de controlar la respuesta inmune y prevenir la expresin de una
inflamacin excesiva y riesgosa, parta lo cual puede inhibir

la produccin de

citoquinas y quimioquinas. (61-66)

1.6 Molculas co-estimuladoras
Las familias de molculas co-estimuladoras , con receptores de CD28, CD40,
CD86 ,CD80 , CD83 ,CD152 y 154 ,son las ms estudiadas .
Existen agresiones para las cuales el sistema inmune se encuentra en un nivel de
adaptacin bajo, pero, las seales involucradas en la respuesta inmune innata
activan a la inmunidad adaptativa, produciendo una hiper regulacin. Esto se ha
comprobado en el ejemplo homlogo al humano, en la mosca Drosophilia.

En la

respuesta a un antifungal mediante la colaboracin benfica de co-estimulacin.

sta es

la segunda seal que requiere la clula T para su activacin al serle

presentado el antgeno, aumentando as la eficacia efectora. Este hecho es de una

importancia particular en los casos de baja inmunogenicidad. El bloqueo de estas
molculas

co-estimuladoras,

especficamente

la

CD86

(B7-2)

aumenta

significativamente la severidad de la lesin. El bloqueo de la molcula B7-1 est

asociado con el aumento de la cantidad de IFN-gamma e IL-4. Ambas isoformas de
la CD80,

activan no solamente los linfocitos T si no tambin los B, las MT

(metaloproteasas) y las CDs . A travs de su unin con las molculas CD152, la

actividad de las clulas T y de las NK. Es inhibida. La CD87, se destina a los
linfocitos T, a los NK, y a los macrfagos.
Las molculas co estimuladoras pueden facilitar la migracin de clulas, y poseen
un posible rol en la adhesin celular. (67,68)
.2.Clula

Dendrticas

(CDs)-caractersticas-clasificacin-funciones-

interrelacin con Tregs

Como ya se conoce, las DCs son una subpoblacin altamente especializada de
clulas presentadoras de antgenos (CPA), clulas profesionales conocidas como
las clulas centinelas del sistema inmune. Recordemos que la mayora de las CDs
estn en estado inmaduro y sondean constantemente el ambiente, para la captacin
de antgenos.

Al

estar cargadas con receptores para

patgenos

(PAMP),

15
receptores like-Toll ( TLR)

y Lectinas, cuando reconocen la seal de peligro

migran hacia los ndulos linfticos, ricos en clulas All pierden su capacidad de
captacin de antgenos, adquieren una expresin aumentada de molculas coestimuladoras y producen citoquinas polarizantes de clulas T,

activndolas e

instruyndolas, para que inicien la respuesta inmune.(,69)

Pareciera ser que las CDs reconocen las seales de peligro a travs del factor
nuclear Kappa -Beta (NF-kB) y el factor responsable del interfern (IRF) (70)
.En la Tolerancia Oral, las clulas Tregs: CD4+CCD25+FOXP-3, estn relacionadas
con los fenotipos de las clulas dendrticas
placas de Peyer y, con las

CD11c+,CD11b+, con origen en las

CD25+IL-10+ INFgamma +,

provenientes de la

mucosa oral (71) .

Mientras que la madurez de las clulas dendrticas parece ser un buen indicador
de la tolerancia (mDCs) no siempre inducen inmunidad, ya que esto depende de si
estn genticamente

hiper reguladas por el

CHM II ,

estimuladoras CD40, CD80, CD86, y OX40L .y por las

por las molculas co-

IL-1 beta, IL-2, IL--6, IL-8,

IL-12 e IL-18..(72)
Las CDs reciben diferente denominacin segn se ubiquen:
1-en la mucosa oral, y se denomina

clulas dendrticas plasmacitoides (CDP).

Tienen como caracterstica individual el

activarse

cuando .producen grandes

cantidades de INF alfa. Cada CDP produce hasta 1,000 veces ms IFN- que
cualquier otra clula en el organismo, por consecuencia, juegan un papel importante
en la proteccin contra las infecciones producidas por virus y grmenes oportunistas
en pacientes inmunodeficientes. (73,75).
2-en regiones T dependientes de rganos linfoides, en los centros germinales de los
folculos secundarios, y en reas de linfocitos B. Se las denominan

Clulas

interdigitantes.
3-en los rganos no linfoides, reciben el nombre de CD foliculares y clulas de
Langerhans. (76-78).
Los epitelios planos estratificados de piel y mucosas constituyen la localizacin
indicada

y mediante sus

receptores Toll-like 4 (TLR4), activados, pueden

16
responder a distintos alergenos, especialmente a los polisacridos de las
membranas bacterianas de la microflora oral.

Para ello, adquieren un fenotipo

tolerognico (79)
( En el Sexto Simposio Internacional sobre Clula Dendrtica en Australia, se
estableci entre otras conclusiones , que los pasos que realiza la CD constituyen
una verdadera cadena de ingeniera . Si reciben seales de maduracin, las iDCs
obtienen entonces la capacidad para captar el estado inflamatorio antignico de los
linfocitos del medio. Se reconoce la presencia de clulas dendrticas en la mucosa
oral sana y patolgica. Las clulas de Langerhans (CL) y la variedad de clulas
dendrticas plamacitoides (CDP) son las principales clulas presentadoras de
antgenos (CPA) de los epitelios planos estratificados y por ende,

tpicas de la

mucosa oral. En ausencia de infeccin, migran en un estado de latencia inmadura

a los rganos linfoides donde inducen un estado de irresponsabilidad antignica
especfica o tolerancia mediante varios mecanismos, inclusive la induccin de
clulas T reguladoras, desempeando un rol en la tolerancia oral tanto de Ags
completos como de pptidos.)(80)
Las clulas dendrticas inmaduras ( iCDs) residen en casi todos los tejidos, y
si bien estn preparadas mediante receptores Toll para censar patgenos del
ambiente, asociados a un patrn molecular PAMP. o dao

tisular

(DAMPS). ,

recordamos que son inmunognicamente pobres. porque expresan niveles bajos

de molculas de MHC, pequea cantidad de

molculas co-estimuladoras

tambin de citoquinas proinflamatorias. El prototipo de clula dendrtica inmadura

es la Clula de Langerhan. Se debe entender que su inmadurez reside en que no
poseen suficiente actividad estimulatoria para activar a los linfocitos T. Esta
inmadurez est asociada a

los pocos o ausentes niveles de molculas de

superficie. Por ejemplo, las molculas de CHM clase II pueden ser 10 veces
menores que en las maduras. Expresan Ag CD34.(81)
Discusin:
Consideramos posible no eliminar de la lista de los posibles co factores de
RAU a ninguna de las molculas inmunolgicas analizadas, ya sean

17
clulas, receptores de membrana, factores de transmisin, citoquinas,
molculas co-estimuladoras, interleuquinas, molculas de adhesin, xido
ntrico, protenas proteolpdicas tipo M6a, y el fenmenos vasculares de
hipoxia o isquemia localizados.
De la observacin clnica, se infiere que
lesin son

los principales problemas de esta

el DOLOR, LA RECURRENCIA y EL FENOTIPO VULNERABLE

( entendiendo por vulnerable a aqul

individuo

sensible, frgil, delicado,

expugnable, atacable, desprotegido o indefenso a los problemas ntimos y del

entorno) que

POR SU PREDISPOSICIN GENTICA O POR EL

ENTORNO

ESTRESANTE CONTNUO es un blanco posible de desarrollar RAU.

- La mucosa bucal es una zona de Tolerancia inmune ,

hacia los

microorganismos co-habitantes de la placa bacteriana, a aquellos que entran

con los alimentos, la comida, sustancias para la higiene dental, materiales
extraos, fludos, contacto con piel de manos y labios, elementos protsicos,
etc, Es en este medio, pululan bacterias comensales saprfitas y patgenos
adormecidos, distribudos en las zonas blandas de la mucosa , sobre las
paredes de las pieza dentarias, en la conocida placa dental, en el surco
sobre e Infra gingival , criptas amigdalinas, etc. Las zonas queratinizadas de
la mucosa bucal (dorso de lengua y rebordes alveolares) poseen de por s una
cierta defensa mecnica por su estructura qumica, considerndose la mucosa
ms vulnerable la que tapiza vientre, base y bordes de lengua, piso de boca,
cara interna de labios y mucosa yugal. Se puede considerar que las teoras de
higiene y microbiota , las cuales

acumulan suficiente seriedad cientfica,

seran cuestionables en orden a cumplir con

nuestro objetivo, debido a la

presencia abundante de clulas dendrticas plasmacitoides y de Langerhans

y los receptores Toll-like, que permitiran

esto procesos patolgicos

recurrente: por un lado no responden al tratamiento antibitico sistmico o

local , el uso de colutorios mejora algo el medio lo mismo que los buches,
jaleas y geles antimicrobianas pero no curan. Adems las Rau, bucales no se

18
asocian en ningn sindrome

que las involucre en otras

partes del tracto

digestivo, infludo por los microorganismos intestinales.

El tema de Inflamacin se repite en numerossimas publicaciones. Es de
preocupacin comn, desde hace muchos aos, a numerosos autores,
especialmente en cuanto al rol que juegan las clulas en la fisiopatogenia
de las lesiones. Existen captulos en libros de Fisiologa,

Inmunologa,

Patologa, Histopatologa, Biologa molecular, Farmacologa, etc. sobre el

rol que desempean las clulas , como los neutrfilos, los macrfagos y
los linfocitos especialmente, en los mecanismos de la Inflamacin, como
as tambin los linfocitos T y B, Natural Killer y las Clulas Dendrticas Se privilegia la participacin del la cascada del Complemento,

la

interrelacin clula-clula , endotelial/ molculas de adhesin/neutrfilos,

,macrfagos y mastocitos y la funcin de las citoquinas como expresin
de estmulo para desrdenes fisiopatolgicos, molculas co-estimuladoras
y el ON con sus isoformas, como promotor de dao vascular. Se seala la
ausencia de deposicin de Inmunocomplejos en y alrededor de las
paredes de los vasos sanguneos, s,

el mecanismo de ataque a la

membrana celular o (MAC), que puede ofrecer un mecanismo indirecto

por los radicales libres iniciadores de la hiperactividad de la cascada del
complemento, y

la

desproteccin de la

desnaturalizacin de protenas integrales con

membrana celular.

El tema de la vasculitis

necrotizantes, en este caso en la mucosa oral, como enfermedad

caracterstica de las RAU, se ha citado varias veces, con cuyos autores
existe

coincidencia ,

en lo referente a los aspectos

inmunolgicos,

protagonistas del dao vsculo/celular.

Conclusin:
Las bases inmunolgicas y moleculares de la Tolerancia inmunolgica no
solamente se llevan a cabo en los rganos linfoides centrales al destruir,
en el timo y mdula sea , los clones linfocticos con capacidad auto
reactiva , si no que se sabe actualmente que se desarrollan mecanismos

19
de tolerancia por separado, tanto para los linfolcitos T como para los
linfocitos B tambin en los rganos perifricos. Sin embargo al no haberse
realizado una delecin completa,

es posible que clones autoreactivos

remanentes persistan y deben ser controlados a nivel perifrico para

evitar reacciones de autodestruccin en el organismo o tejido en donde
se encuentra, producindose entonces una prdida de tolerancia.

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PRDIDA DE TOLERANCIA INMUNE EN LA ETIOLOGA DE LAS ULCERAS

AFTOSAS RECIDIVANTES ( RAU). DE LA MUCOSA ORAL. ( El quiebre de la
Tolerancia Inmunolgica causara injuria persistente en la mucosa bucal
provocando las lceras aftosas recurrentes)
PARTE 2
Autor:
Dra. Zulema Juana Casariego
Acadmica Nacional de nmero.
Doctora en Odontologa
Especialista en Ciruga Mxilo-facial
Docente de Estomatologa, Servicio de Infectologa y Odontologa, Hospital de
Agudos Juan A. Fernndez. Buenos Aires
Directora de la Carrera de Especializacin de Estomatologa Clnica, Universidad de
Ciencias Mdicas, Pontificia Universidad Catlica Argentina, Buenos Aires.
Ex Profesora Titular de Patologa y Clnica Estomatolgica, Facultad de Odontologa,
Universidad Nacional de La Plata
Ex Profesora Titular de Farmacologa y Teraputica Aplicada. Facultad de
Odontologa de la Universidad Nacional de La Plata.
Fellow of International Dental College

26
Encargado de correspondencia: Dra. Z.Casariego
Bartolom Mitre 1371-4M.Capital
Tel/FAX: 011-4372-0444
Direccin electrnica: zulemacasariego@gmail.com

Resumen:
Se ha realizado una revisin de teoras de prdida de tolerancia inmune publicadas
tratando de encontrar aquellas de conceptos modernos en tolerancia inmunolgica .
Las mismas se refieren a la predisposicin gentica, influencia de la epigentica en
la modelacin de un fenotipo vulnerable, las hiptesis de higiene y de microbiota,
sndrome de sensibilidad qumica mltiple, stress crnico, cortisol, el eje hipfisis,
hipotlamo y pncreas, xido ntrico , ataque a la membrana celular, e injuria por
reperfusin. Aplicando

los principios bsicos de las teoras consultadas se

demuestra la prdida de homeostasis, general o parcial, . que podran llegar a

explicar

tres caractersticas fundamentales de las lceras recurrentes orales.:

DOLOR, VULNERABILIDAD .y RECURRENCIA.

Palabras claves: prdida de tolerancia epigentica-sensibilidad qumicareperfusin-dolor-vulnerabilidad- recurrencia
Summary:
It was made a review about published theories of lost of Immune Tolerance in order
to find modern concepts of Immunological Tolerance. They referred to genetic
predisposition, influence of epigenetic on modelation of vulnerable genotipe ,hygiene
and microbiota theories,

multiple chemistry sensibility simdorme, chronic stress,

cortisol, hypofisis-hyphotalamic-pancreas axis, atac to cellular membrane and injuriy

27
by reperfusion. Appliaying the basic principles of the consulted theories it is
demonstrated the general and partial lost of homeostasis that could explain the thre
most prevalent characteristics of the recurrent oral ulcers : PAIN- VULNERABILITY
AND RECURRENCE.
Key words::lost of tolerance-epigenetic- chemical sensibility-reperfusion-painvulnerability- recurrence-

Introduccin
La regulacin de la interaccin entre el sistema inmune y los antgenos , el estado
de regulacin homeosttica, la autoinmunidad con la agresividad autoreactiva son y
han sido tpicos a investigar por las diferentes corrientes inmunolgicas. La
regulacin de la interaccin entre el sistema inmune y los antgenos, pude llevar a un
estado de tolerancia inmune pero tambin a condiciones patolgicas.
Han sido expuesto argumentos referentes a las bacterias , virus y clulas
genticamente distintas que ingresan al organismo durante la vida embrionaria y
pueden ser toleradas indefinidamente. Segn la teora de la seleccin clonal de
Burnet y Talmagen el organismo reconoce como propios todos los antgenos que se
encuentran presentes en el desarrollo prenatal.. La tolerancia inmunolgica se
define como la incapacidad de producir una respuesta especfica frente a un
antgeno, ya sea propio o extrao, inducida por el contacto previo con dicho
antgeno. Los antgenos que inducen este estado de tolerancia. Se denominan
tolergenos, diferencindolos de los que producen la respuesta inmune . La
tolerancia se desarrolla de modo natural.
Esta proteccin de

persistencia, desaparece

y se cae en la prdida de la

tolerancia Inmune.
Diversas teoras se han hecho cargo de emitir hiptesis y demostrarlas sobre esa
prdida inmunolgica defensiva En general podemos observar que varias de ellas
se refieren a las prdidas cualitativas de los linfocitos CD4 cooperadores, mayor
actividad.de los CD8 supresores y menor actividad de los CD8 citotxicos. Se

28
combina con lo anterior, menor capacidad de los linfocitos B para producir
anticuerpos , prdida progresiva de las pruebas de hipersensibilidad retardada y
aumento de anticuerpos , de inmuno complejos circulantes, y menor capacidad de
los linfocitos T para producir factores de crecimientos, entre otros.
.Siendo

estos los eventos ms importantes en la prdida de tolerancia

inmunolgica, diferentes teoras que se exponen a continuacin emiten sus

diversas etiologas acerca de estos cambios inmunes en el husped. En referencia
a las lceras orales recurrenciales se ha emitido numerosas etiologas , tales como
una inmunodeficiencia variable o combinada, gammaglobulinemia ligada al sexo,
deficiencia selectiva de Ig A, Ataxia telangectasia, Neutropenia crnica benigna,
enfermedad granulomatosa crnica, y asociadas a inmunodeficiencias y
enfermedades hematolgicas entre otras. Se ha propuesto como evidencia
inmunolgica un defecto de la respuesta imunitaria mediada por clulas en la
fisiopatogenIa de las RAU., aunque se ha reconocido como etiopatogenia al estress
el cual puede romper el estado de homeostasis .El mismo desencadenara una
cascada de eventos que se prolongan en el tiempo , modulados por las
catecolaminas , las endorfinas y los corticopesteroides.
Objetivo:
El objetivo de esta presentacin es investigar en las diferentes teoras emitidas
sobre la Prdida de Tolerancia Inmune, la posible causa del proceso patolgico de
las lceras aftosas recidivantes.
Algunas teoras sobre la Prdida de la Tolerancia inmunolgica.
Algunos autores sostienen que ciertas enfermedades inflamatorias se deben a una
predisposicin gentica , causada por disparadores comunes o, determinados
por un estado inflamatorio secundario al tratamiento de una condicin inflamatoria
primaria. (82)
Las alteraciones que esta teora considera, podran ser unificadas en un desorden
auto-inflamatorio caracterizado por episodios recurrentes de inflamacin sistmica,
a menudo manifestada por fiebre, con inflamacin de tejidos especficos como
articulaciones, piel, intestino y ojos. Estos desrdenes son causados por una

29
predisposicin gentica a una disfuncin primaria del sistema inmune innato, sin
evidencia de la desregulacin inmune
-Teora epigentica.
Epigentica: Sensu strito:cambios heredables en los patrones de expresin de los
genes que no son causados por cambios en la secuencia de DNA, provocados por
seales externas reversibles includas en los que llamamos fenotipo. Hace ya ms
de 15 aos que a nivel internacional, una nueva corriente de destacado acervo
cientfico, enfatiza la relacin complicada de estresores externos, lo que lleva a la
activacin del eje Hipfisis-Hipotlamo-Suprarrenal (HHS) que modifica el SI.
O sea, uno de los conceptos primordiales a considerar, se refiere al ambiente o
entorno, el cual ejerce una notable influencia sobre el individuo. Los autores que
soportan esta teora, relacionan los estados de depresin, con

alteraciones

neurobiolgicas resultantes de un trauma vital temprano.

Los especialistas en esta materia hablan del modelo Nemeroff, del fenotipo
hiper reactivo vulnerable y de la carga alosttica. ( 84,85)
El tema del fenotipo vulnerable , sostiene que ,debido a traumas o eventos
estresantes cotidianos, se conduce a ese fenotipo , el cual cambia paulatinamente
conductas, nacen sentimientos de depresin, ansiedad, o excitabilidad y responde a
la vez con un factor de secrecin de corticotrofina alto, prdida del ciclo circadiano
del cortisol, respuesta anormal del test de la dexametasona, respuesta alterada de
ACTH ante la corticotrofina, hipertrofia de las glndulas suprarrenales, respuesta
retardada de la actividad del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal, y actividad elevada
de citoquinas pro inflamatorias ( 86,87)
La hiptesis de higiene,
Sostiene que el aumento de la prevalencia de desrdenes como el de alergia y
otras enfermedades

autoinmunes, podra deberse a la falta de exposicin a

patgenos, dando origen a que el sistema inmune cambiase el balance entre Th1 y
Th2,
Existen evidencias acumuladas que sugieren que el aumento de enfermedades
autoinmunes y/o auto inflamatorias, coincide con la declinacin de enfermedades

30
infecciosas. Afirman los autores que la disrupcin del cross-talk entre humanos y los
numerosos microorganismos

habitantes, producira

la prdida de tolerancia

inmune, y podra ser uno de los factores que llevan al desarrollo de un estado de
enfermedad. (88-91)
- MICROBIOTA
El estado asociado a una Microbiota alterada ha recibido el nombre de
inflamasoma.
La temprana colonizacin bacteriana del tubo digestivo es crtica para el desarrollo
estructural y funcional del sistema inmune de mucosas.
La mucosa intestinal es la interfase de contacto entre el medio externo y el interno.
Con el fin de encontrar a los disparadores ms comunes causantes de desrdenes
autoinmunes y/o desrdenes auto-inflamatorios, algunos autores pensaron en la
importancia del rol que desempea la microbiota indgena del intestino.
El estmago y el duodeno

albergan un bajo nmero de microorganismos

adheridos a su superficie mucosa o en el trnsito que contienen. La mayor parte se

eliminan por las secreciones cidas. biliares y pancreticas y los movimientos
peristlticos. Hay un progresivo aumento en el nmero de bacterias a lo largo del
yeyuno o leon, con predominio de aerobios Gram negativos y algunos aerobios
obligados En el intestino delgado existe una importante interaccin con clones de LT
de la mucosas y de las estructuras linfticas del tejido linftico asociado al intestino
(GALT). Por el contrario, el intestino grueso est altamente ocupado por anaerobios
en una concentracin de diez a la duodcima potencia unidades formadoras de
colonias por gramo de contenido luminal, ( 100.000 veces mayor concentracin que
en el leon)
Los LT pueden ser del tipo Th1, Th2 o Tregs. Lo mecanismos que determinan cul
de ellos va a actuar en determinada circunstancia, depende del perfil de las
citoquinas del micro ambiente luminal-mucoso y de la flora bacteriana.
Los defectos observados en la inmunidad celular estaran originadas
ausencia

por la

de induccin microbiana de la IL-12 de las clulas presentadoras de

antgeno (92-95)

31
1.5- Sindrome de Sensibilidad Qumica Mltiple: o Enfermedad ecolgica
Teora segn la cual, este sindrome tiene carcter multi sistmico, o sea, afecta
varios rganos y sistemas y los sntomas aparecen a niveles qumicos mientras que,
en otras personas, esta reaccin no se produce .
. La sensibilidad neuronal consiste en una amplificacin de la respuesta a la
exposicin intermitente y repetida de estmulos qumicos Afecta al sistema nervioso
central, que controla todo el organismo, y que se relaciona con el sistema inmune y
el endocrinolgico.
La Prdida de tolerancia inducida por agentes txicos es la teora ms reciente en
este contexto.
Se trata de un proceso en dos fases, la inicial, de prdida de tolerancia causada por
la exposicin qumica a ciertas sustancias

y la subsiguiente, de respuestas

desproporcionadamente elevadas a otras sustancias. Los conceptos iniciales fueron

desarrollados en el ao 1950 por el alergista Theron G Randolph, quien con otros
colegas establecieron una teora sobre la existencia de un conjunto de reacciones
alrgicas enmascaradas, de mala adaptacin , implicadas a individuos con mltiples
sntomas, atribudos a factores del ambiente, (96-102) .
-Protenas proteolipdicas: estrs crnico y plasticidad neuronal.
La exposicin crnica al estrs puede afectar severamente el funcionamiento del
sistema nervioso confiriendo, adems, susceptibilidad a enfermedades psiquitricas,
tales como la depresin. Segn estos autores la expresin de la glicoprotena de
membrana , (M6a) en el hipocampo, se encuentra modulada por la exposicin al
estrs crnico y el tratamiento con antidepresivos,
. M6a pertenece a la familia de las protenas proteolipdicas (PLPs) la cual juega un
rol clave en la extensin de las neuritas y en la formacin de filo podios /espinas,
pudiendo estar involucrada en el establecimiento de la sinapsis
Los resultados descriptos por la autora en la presentacin de su tesis de doctorado,
sugiere que la disminucin en la expresin de M6a y M6b podra ser, en parte,
responsable de las alteraciones estructurales encontradas en el hipocampo en
animales sometidos a estrs crnico. Las protenas proteolipdicas deberan ser

32
consideradas en enfermedades relacionadas co el estrs,

como la depresin.

.Estos estudios han sido dirigidos y se continan en nuestro pas (102))

Cortisol- Factor neurotrpico derivado del cerebro
Los niveles de ciertas protenas podran servir para diagnosticar la depresin .En
2006 Sabine Bahn

hall diferencias bioqumicas semejantes en el lquido

cefalorraqudeo y en la sangre de pacientes con depresin y esquizofrenia,

interesando los niveles de las 51 protenas sanguneas y en especial el bomarcador
cortisol

(la hormona del estrs) y el factor neurotrpico derivado del cerebro

(BDNF) (estimulador del crecimiento de nuevas neuronas y las conexiones entre

las ya existentes.)
La secrecin del cortisol est determinada por el ndice de secrecin de ACTH,
hormona de la adenohipfisis bajo la estimulacin de la liberacin de corticotrofina
(CRF),

procedente del hipotlamo. El descenso del cortisol plasmtico, libre no

unido a protenas, produce un aumento de la secrecin de ACTH y un ascenso del

cortisol , inhibe dicha secrecin.
Sin embargo, pueden producirse variaciones diarias de los niveles de ACTH en
ausencia de toda variacin de los niveles plasmticos de cortisol (enfermedad de
Addison). . Los compuestos de

Cortisol 21 comprenden los corticoides y los

mineralcorticoides. El cortisol pertenece a los primeros. El cortisol es el

glucocorticoide primario y regula el metabolismo de la glucosa y la respuesta del
cuerpo a la tensin. Durante pocas de tensin los niveles de cortisol aumentan y
aceleran la interrupcin de protenas.
Existe una conexin entre el sistema nervioso, la hipfisis y las glndulas
suprarrenales .En condiciones normales la secrecin de ACTH se produce de forma
rtimica, sincronizada con el ritmo sueo-vigilia. De modo que es mxima por la
maana y mnima a medianoche .A esta variacin se la conoce con el nombre de
ritmo circadiano y nos permite mantener un grado de actividad alto durante el da
en contraste con el perodo nocturno. De tal forma que se puede controlar los niveles
de cortisol midindolo tanto en saliva , en los tres momentos del da, en la sangre y
en la orina como cortisol libre.

33
Algunos artculos han revisado extensamente los efectos antiinflamatorios y
antisupresivos de las hormonas corticoides

Bajo condiciones especficas se ha

registrado que los glucocorticoides suprimen: inmunoglobulinas, prostaglandinas,

leucotrienes, histamina y citoquinas pro inflamatorias, la produccin de superxidos
por neutrfilos, la funcin de los macrfagos, mitgenos y linfocitos productores de
antgenos, la

proliferacin y diferenciacin de las clulas

Natutal Killers y la

migracin y activacin de leucocitos.

Los glucoCorticoides, en ciertas circunstancias pueden tambin inducir secrecin y
potenciacin de las acciones de las citoquinas, aumento de TNF-alfa, IL-1 beta, e
IFN-gamma. (103-110)
- Interrelacin entre los Sistemas de Regulacin: El estrs.
Se .han escrito una gran cantidad de definiciones de estrs y resulta difcil elegir
cul es la ms precisa. Dentro de la que figuran en la literatura consultada se ha
seleccionado aquella que dice que es una constelacin de eventos que consisten
en estmulos (estresores) que precipitan una reaccin en el cerebro. .Segn este
autor existe una interrelacin entre el estrs y los procesos inmunolgicos que
tienen lugar en el individuo; la respuesta al estrs fisiolgico es el determinante
crtico de sus efectos en la funcin inmune y en la salud.(11). El estresor en s es
agudo o crnico, mientras que la percepcin y el procesamiento por el cerebro
determinaran la duracin

y la magnitud de la respuesta. La extensin y la

eficiencia con que el organismo retorna al estado de mantenimiento de salud

estable, despus de haber sido afectado por el estrs, depende de la resilencia.
sta se define como la capacidad de la interaccin de los sistemas psicolgico y
fisiolgico de recuperar sus condiciones requeridas.
La normalidad es establecer un espectro de estrs que termine en una actitud
protectora, con aumento de elementos inmunolgicos tales como la movilizacin de
los leucocitos, aumento de la respuesta innata, aumento de la respuesta adaptativa,
aumento de la respuesta de T1 y T2 y una inmunoproteccin. Cuando esto no se
logra, se entra en un estado de desregulacin.

34
Desde hace mucho tiempo que se sospecha que el stress juega un rol en la
etiologa de muchas enfermedades y numerosos estudios han demostrado que
puede ser inmunosupresivo, inmunorreactivo o inmunomodulador. El estrs agudo
o euestrs, se caracteriza por su corta duracin, rpida respuesta la presencia del
estresor, y termina en cuanto cesa su accin. Mientras que el estrs crnico es
ms importante, ya que la respuesta persiste a pesar que el estresor ha cesado en
su accin o se activa repetidamente. Por lo cual la duracin, la intensidad,

la

concentracin y el tiempo de exposicin al o a los estresores induce la activacin

fisiolgica y el aumento, disminucin o desregulacin de los neurotransmisores, de
las hormonas, de los niveles moleculares humorales y celulares a nivel orgnico
sistmico. La respuesta corta de Fiht-or-flight es una de las maneras naturales del
mecanismo de defensa, el cual permite sobrevivir al sistema cardiovascular y al
msculo-esqueltico (112-115)
Como la respuesta al estrs es

una continua activacin del eje Hpofisis-

Hipotlamo-Pncreas ( HHP), resulta que la induccin de glucocorticoides influye

sobre la cantidad de leucocitos que dejan la circulacin y toman posicin en tejidos
como potenciales defensores en la piel, los pulmones, el tracto gastrointestinal, el
urinario,

genital, en las

superficies mucosas y en los

ndulos linfticos. ,

Mediadores del estrs.: Los mayores mediadores neurolgicos de estrs son la

Norepinefrina y la

epinefrina, liberados por el sistema nervioso simptico y

aumentados inmediatamente despus del stress agudo de corta duracin. Los

receptores sensores del oxgeno (ROS) y el xido ntrico (ON), los antioxidantes
endgenos, la melatonina, el cido rico, las vitaminas y minerales, la Adrenalina,
Nor-adrenalina,

Histamina,

Bradiquinina

especialmente

los

corticoides

constituyen otros mediadores a tener en cuenta. El estrs puede romper el

estado de homeostasis (116)
La hormona corticotrofina, la adenocorticotrofina o ACTH y el cortisol, debido a
que cada clula del cuerpo expresa uno o ms receptores para estos factores ,
pueden inducir cambios en casi todas las clulas y tejidos y, a la vez, les informan
de la presencia del estresor. De modo que como las hormonas inducen cambios

35
significativos en el nmero absoluto y en las proporciones relativas de

de

leucocitos, ambos parmetros pueden ser usados como medida del stress 8117)
.Diversos estudios clnicos y preclnicos establecen que no todos los estresores
producen los mismos cambios en el SNC y en el sistema endocrino, ya que es
importante el aspecto psicolgico del paciente, por lo cual, los efectos del stress no
siempre son iguales
Sintetizando los eventos ms importantes que acumula la Psiconeuroinmuno
Endocrinologa, recordamos que, el eje hipotlamo-hipfisis suprarrenal (HHS)
regula las concentraciones sistmicas de cortisol y adrenalina producidos por la
glndula suprarrenal a travs de la regulacin del factor liberador de crticotrofina
(CRF) y de la hormona adenocorticotrofina (ACTH). A su vez la va neuronal regida
por estmulos provenientes del hipotlamo y del sistema nervioso autnomo influye
sobre las funciones inmunes a travs de neurotransmisores y neuropptidos que
interaccionan con los linfocitos B, clulas dendrticas y macrfagos. Las citoquinas
proinflamatorias TNFalfa, IL-1Beta e IL-6 modulan funciones nerviosas a travs de
los nervios aferentes localizados en rganos linfticos secundarios (bazo, ganglios
linfticos y placas de Peyer) y en los tejidos inflamados(118,119) . El eje CRHACTH-cortisol representa el rol central en la respuesta al stress. El ciclo menstrual
normal es el resultado de la adecuada interaccin del eje hipotlamo-hipfisoovrico. La comprobacin de efectos rpidos de los estrgenos sobre el sistema
nerviosos central se explicara por la existencia de otro receptor estrognico en otra
isoforma del receptor estrognico ubicado en la membrana celular. Resumiendo los
esteroides

sexuales

las

hormonas

tiroideas

actan

sobre

receptores

intracelulares, El resto de las hormonas , las citoquinas y los factores de

crecimiento actan sobre receptores de la membrana celular Caprarulo H (-120)
-xido Ntrico (ON) y el ataque a la membrana celular (MAC)
La Escuela de Biociencias moleculares de la Universidad de Washington en USA,
en el ao 1907, public un trabajo sobre el xido ntrico (ON) como responsable de
enfermedades crnicas. (121). Enumera 13 estresores cuyos eventos produciran la
elevacin de los niveles ON. Se preguntan los autores cmo, en tan poco tiempo, el

36
xido Ntrico puede conducir a tales enfermedades crnicas. Una de las
respuestas manifiesta que, presumiblemente, se inicia un ciclo vicioso bioqumico,
llamado ciclo NO/ONDO, el cual est basado en las estructuras del ON y su
producto oxidante, el perxido-nitrito. ste tiene la propiedad de estimular al factor
nuclear NF-kappa Beta , el cual a su vez incrementa la produccin de la xido
ntrico sintetasa (INOS). Este ciclo adems hiper acciona el estrs oxidativo, a
cinco citoquinas inflamatorias ( IL-1Beta, IL_6, IL-8, TNF alfa e IFNgamma.) ms
las tres formas diferentes de las xido nitro sintetasas (iNOS, nNOS y eNOS).
Debido a que la sntesis de los mediadores de NOS est

concentrada en las

clulas y en el compartimento intercelular , es presumible que tambin conduzca a

la produccin de ONOO. Tisular. Los autores sostienen que este mecanismo
explicara enfermedades como sindrome de fatiga y fibromialgia, y tambin la
funcin incorrecta de las paredes endoteliales a nivel vascular , por ejemplo en
ateroesclerosis.122). las interacciones de clula-clula ,entre leucocitos y clulas
endoteliales son crticos en la respuesta inflamatoria que mide la hiper regulacin
de MAC (123
- Injuria por reperfusin:
Es un dao de los tejidos que sucede despus de la reperfusin del un injerto
renal, heptico cardaco ,con sangre del receptor despus de la preservacin. Es
debido al edema celular por el paso de sodio al espacio intercelular, la activacin
del metabolismo anaerbico

y la produccin de radicales libres de oxgeno

procedentes de la degradacin de la hipoxantina por la Santino-oxidasa o por los

neutrfilos activados.Este problema ha tenido sus primeros ensayos y estudios en
el tejido del mocardio. Ha sido registrado como un

perjuicio

restauracin del flujo sanguneo y se le dio el nombre de

causado por la

reperfusion injury

(injuria por reperfusin). Las clulas injuriadas en forma irreversible previamente por
la falta de oxgeno vuelven a sufrir un estadio agraviado de irreversibiilidad . Es el l
resultado de la reintroduccin del flujo sanguneo a un

rea de isquemia. Su

mecanismo se explica acusando a los radicales libres, los cuales influyen en la

inestabilidad y en la ruptura de las membranas lisosomales de las clulas. Como

37
consecuencia,

se produce la perioxidacin de los fosfolpidos de la membrana

celular y de las otras organelas. Dependiendo del grado de la lesin, la cual puede
ser severa, se determina la causa ha sido o es transitoria o permanente. Si se
produce una isquemia en los tejidos de suficiente duracin, se produce una injuria
irreversible y subsecuentemente, la muerte celular. El tiempo de conversin de una
clula en estado de vida al de ausencia de vida

o est significativamente

aumentado cuando la isquemia tisular previa ha sido reperfusada.

Se trata de una situacin paradojal pues la re oxigenacin, la cual es esencial para
la sobrevida de los tejidos, puede provocarles ms dao. Este efecto se entiende
porque junto con la restauracin del flujo sanguneo se produce la activacin de
una respuesta inflamatoria directa, extendiendo el grado de injuria en la zona
reperfusada.

Se ha publicado que se produce la activacin de la cascada del

Complemento, aumento de las molculas de

clulas, especialmente neutrfilos,

adhesin, y gran

infiltracin de

en las reas previamente hipxicas o

isqumicas. Cualquier tejido u rgano privado de flujo sanguneo est sujeto a los
eventos relatados como injuria por reperfusin. 124,125)
. -Discusin Al repasar los contenidos vertidos, se observa

que , y en base

de la evidencia cientfica, ( y ms de mil pacientes con RAU registrados por la autora,

pacientes HIV+ y HIV),

la presencia de estrs en varias formas, angustia,

depresin, duelo, super exigencia en el trabajo o en el estudio, el dolor

psquico en aquellos pacientes infectados por el VIH,

todo ello coincidente

entonces con el tipo vulnerable de Nemerof.y la predisposicin gentica del

individuo blanco o target. No siendo este trabajo epidemiolgico, no
presentamos incidencia, y prevalencia de aquellos pacientes a los cuales
hemos realizado dosaje de cortisol en saliva, en sangre y libre en orina ni sus
valores, cuyos resultados han sido elevados en gran proporcin.
Conclusiones
Se han seleccionado diferentes teoras con el objetivo de encontrar razones o
explicaciones para la etiologa. de la prdida de tolerancia en la mucosa bucal, y en
referencia a las lceras aftosas recidivantes (RAU)

38
Si se aplican los principios bsicos de las teoras consultadas se demuestra la
prdida de homeostasis, general o parcial, temporal o crnica.
De las tres caractersticas fundamentales mencionadas: DOLOR,
VULNERABILIDAD .y RECURRENCIA, solamente dos pudieron ser explicadas. En
cuanto a la tercera, se seala, la necesidad de realizar estudios de gentica para
establecer la localizacin de los genes que den razn de la predisposicin gentica
.Por otra parte, sera posible que, la nica teora que demostrara la RECIDIVA,
sera la de injuria por perfusin. Se necesitaran estudios de diagnstico
especficos para investigar el estado de la vascularizacin capilar en las zonas de
localizacin de RAU, con signos de hipoxia, antes de la aparicin del proceso
patolgico, durante los tiempos de pausa. Y posteriores.
Ambos estudios podran brindar un valor pronstico de significacin importante.
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implications for therapy". American Journal Of Surgery 2007; 187 (5A): 65S670..
(Se agradece a los pacientes que me han consultado y han permitido el registro de fotos y de largas
conversaciones, todo lo cual se ha utilizado para enfocar los mejores tratamientos posiblenuestro
alcance)