Introduccin

Los trastornos de las protenas, clulas plasmticas o gammapatas monoclonales, son

enfermedades por las que un grupo (clon) de clulas plasmticas se multiplica
excesivamente y produce una gran cantidad de anticuerpos anormales. Las clulas
plasmticas se originan a partir de los linfocitos, glbulo blanco que habitualmente produce
anticuerpos que ayudan a combatir una infeccin. Cada clula plasmtica se divide y se
multiplica para formar un clon, compuesto de muchas clulas idnticas. Las clulas de un
clon producen un nico tipo especfico de anticuerpo que se conoce como
inmunoglobulina. En los trastornos de clulas plasmticas, un clon de clulas plasmticas
crece exageradamente y produce en exceso un tipo de molcula similar a un anticuerpo.
Normalmente, estas molculas estn formadas por dos cadenas pesadas (M, G, A, D, E) y
dos cadenas ligeras (, ), pero en este trastorno solo se produce un solo tipo de
cadena. Las inmunoglobulinas monoclonales producidas por las clulas plasmticas

patolgicas suelen migrar en la fraccin gamma cuando son sometidas a una electroforesis,
por

esta

razn

tambin

son

denominadas

gammapatas

monoclonales.

Las

inmunoglobulinas se desplazan de manera heterognea en un campo elctrico y forman un

pico ancho en la regin gamma. La regin del patrn electrofortico correspondiente a la
gammaglobulina suele aumentar en el suero de los pacientes afectados por tumores de las
clulas plasmticas. Aparece entonces en esa regin un pico agudo llamado componente M.
Para que puedan detectarse con este mtodo tiene que haber una concentracin mnima de
anticuerpos de 5 g/L. Para confirmar que el componente M sea monoclonal, se realiza una
inmunoelectroforesis que revela una sola cadena ligera o pesada. Como los anticuerpos
producidos por estas clulas no son normales, no protegen al cuerpo de las infecciones. El
nmero creciente de clulas plasmticas anormales invade y daa varios tejidos y rganos.
Entre las patologas que conforman este grupo tenemos al mieloma mltiple, la
macroglobulinemia de Waldenstrm, la amiloidosis primaria y las enfermedades de las
cadenas pesadas son los procesos que integran este grupo. Existen gammapatas
policlonales, pero no nos enfocaremos en ellas en este trabajo.

Mieloma mltiple
El mieloma mltiple es un tipo de cncer que aparece focalizado en diferentes puntos en la
mdula sea. Se origina en las clulas plasmticas, las responsables de la formacin de
anticuerpos en el sistema inmunolgico. Constituye una proliferacin maligna de clulas
plasmticas derivadas de un solo clon. El tumor, sus productos y la respuesta del
hospedador a ellos ocasionan diversos trastornos funcionales orgnicos y sntomas como
dolores seos o fracturas, insuficiencia renal, predisposicin a infecciones, anemia,
hipercalcemia, trastornos de la coagulacin y sntomas neurolgicos.

Etiologa
Se desconoce la causa del mieloma. Este tumor aparece con mayor frecuencia en individuos
que estuvieron expuestos a la radiacin de las ojivas nucleares durante la segunda guerra
mundial, despus de 20 aos de latencia. Esta enfermedad se ha observado con ms
frecuencia en campesinos, carpinteros y los que tienen contacto con productos del petrleo.
En estos individuos se ha observado diversas alteraciones cromosmicas que tienen
importancia pronstica; deleciones de 13q14, delecin de 17p13. Es probable que el
episodio neoplsico en el mieloma tenga que ver con las clulas que estn en una etapa
anterior de diferenciacin de linfocitos B. Es posible que la interleucina 6 (IL-6) impulse la
proliferacin de clulas de mieloma. Sigue siendo difcil distinguir entre clulas
plasmticas benignas y malignas siguiendo criterios morfolgicos.

Epidemiologa
La incidencia del mieloma aumenta con la edad. La mediana de edad en el momento del
diagnstico es de 70 aos. Es un proceso infrecuente por debajo de los 40 aos. Afecta un
poco ms a varones que a mujeres, e incide dos veces ms en personas de raza negra que de
raza blanca. El mieloma representa alrededor de 1% de todas las neoplasias en la raza
blanca; el 2% de todas las neoplasias en la raza negra, el 13% de todos los cnceres
hematolgicos en la raza blanca y el 33% de los canceres hematolgicos en personas de
raza negra.

 Patogenia
Las clulas de mieloma mltiple (MM) se unen por medio de molculas de adhesin en la
superficie, a clulas de estroma de mdula sea (BMSC) y a la matriz extracelular (ECM),
que incita la proliferacin de las clulas de MM y su supervivencia, resistencia a frmacos
y migracin en el entorno de la misma mdula sea. Estos efectos son causados por la
unin directa con clulas de mieloma mltiple y clulas de estroma de mdula sea.

Manifestaciones Clnicas
Dolores seos: constituyen el sntoma ms frecuente. El dolor se localiza
preferentemente en la columna vertebral y en la parrilla costal que se desencadena con
los movimientos. Un dolor localizado y persistente puede indicar presencia de fractura
patolgica. La proliferacin de clulas tumorales y la activacin de los osteoclastos son
los que destruyen el hueso.

Infecciones recurrentes: ocurre por disminucin del nmero de linfocitos CD4 y una
menor migracin de neutrfilos. Las ms habituales son la neumona por Streptococcus
pneumoniae y la pielonefritis por Echerichia coli.

Insuficiencia renal: entre las causas ms frecuentes est la proteinuria de cadenas ligeras
que precipitan en los tbulos renales, efectos txicos de los frmacos (AINES) e
infecciones recurrentes.

Anemia: la anemia que se presenta en estos pacientes es normoctica normocrmica.

Esta es secundaria a la sustitucin de la mdula sea sana por el aumento de las clulas
neoplsicas y la reduccin de produccin renal de eritropoyetina.

Trastornos de la coagulacin: se puede ver por falta del funcionamiento correcto de las
plaquetas recubiertas de anticuerpos o por la interaccin del componente M con los
factores de coagulacin I, II, V, VII u VIII.

Sntomas neurolgicos: entre estos tenemos los causados por la hipercalcemia, como el
letargo, debilidad, depresin, y confusin mental. La hiperviscosidad puede originar
cefalea, fatiga y trastornos visuales.

Lesiones seas del mieloma mltiple. El crneo muestra lesiones en sacabocados

caractersticas del mieloma mltiple.

Diagnstico
La trada clsica del mieloma mltiple consiste en plasmocitosis de la mdula sea (>10%),
lesiones osteolticas y presencia del componente M en el suero o la orina, en forma de
cadenas kappa o lambda. Las radiografas de trax y de esqueleto pueden revelar la
presencia de lesiones lticas y de osteopenia. El hemograma permite constatar la presencia
de anemia. La inmunoelectroforesis tiene por objetivo cuantificar las inmunoglobulinas
totales y las cadenas livianas, caracterizando al componente M. La tipificacin
inmunolgica de este componente en orina debe realizarse en muestras de 24 horas. La
biopsia de mdula sea revela la sustitucin de los elementos hematopoyticos por
agregados anormales de plasmocitos. La inmunoglobulina ms comun es la IgG, aunque
tambin puede tener un incremento de IgA e IgD. Entre los diagnsticos diferenciales del
Mieloma Mltiple tenemos la Gammapata monoclonal de significado incierto (GMSI) y el
Mieloma asintomtico (mieloma latente).

Los criterios diagnsticos para cada una de estas patologas se encuentran en el siguiente
cuadro.
Cuadro 111-2 Criterios diagnsticos del mieloma mltiple, variante del mieloma y
gammapatia monoclonal de importancia incierta
Gammapatia monoclonal de significado incierto (GMSI)
Protena monoclonal srica de < 30g/dl
Infiltracin por clulas plasmticas en mdula sea < 10%
No hay deterioro de rganos vinculados con el mieloma
Mieloma asintomtico (mieloma latente)
Protena monoclonal srica > 30g/dl
Infiltracin por clulas plasmticas en mdula sea de > 10%
No hay deterioro de rganos vinculados con el mieloma
Mieloma Mltiple sintomtico
Protena monoclonal en suero y/o en la orina
Infiltracin de clulas plasmticas en mdula sea de > 10% y/o presencia de
plasmocitoma
Deterioro de rganos o tejidos por el mieloma

Tratamiento
El Mieloma Mltiple se considera una enfermedad incurable. La respuesta al tratamiento
tiene una duracin limitad en el tiempo y el curso clnico suele ser recidivante. El
tratamiento clsico del Mieloma Mltiple ha sido la combinacin de quimioterapia
Melfalan+Prednisona. Con dicha combinacin se obtienen un 40-50% de respuestas con un,
y que conlleva una supervivencia global de 2.5-3 aos.
El tratamiento inicial del paciente con MM sintomtico el primer punto a considerar es si el
paciente puede o no ser candidato a trasplante autlogo de progenitores hematopoyticos
(TAPH). Se consideran candidatos a TAPH los pacientes menores de 65 aos sin
comorbilidades significativas que pudieran excluirlos (cardiopata, diabetes severa, entre
otras) o problemas sociales graves que dificulten el manejo. Entre 65-70 aos, podrn
considerarse individualmente si es posible realizar la consolidacin con trasplante tras
quimoterapia intensiva. En pacientes que son candidatos para trasplante es mejor no utilizar
melfaln porque disminuir las clulas madre. Se utiliza como tratamiento inicial
talidomida con dexametasona en estos individuos que son candidatos para recibir trasplante

y a los recin diagnosticados con la enfermedad. Otros frmacos como bortezomid,

inhibidor del proteasoma, y lenalidomida, derivado inmunomodulador de la talidomida, se
han combinado con la dexametasona mostrando respuestas favorables sin alterar la cosecha
de clulas madres para el trasplante.
Para individuos que no son elegibles para recibir un trasplante, adems de las opciones
disponibles para los que s son elegibles, se ha utilizado la combinacin de melfaln,
alquilante bifuncional que acta inhibiendo la replicacin celular, con prednisona.

Macroglobulinemia de Waldenstrm
Es un trastorno linfoproliferativo de linfocitos B caracterizado por la acumulacin de
clulas monoclonales en la medula sea y tejidos linfoides perifricos. Segn la
clasificacin de tumores de la OMS se clasifica como linfoma linfoplasmatico Este
linfoma se caracteriza por el crecimiento tumoral de linfocitos, linfoplasmocitos, y clulas
plasmticas. La labor de esta clulas es la de protegernos de infecciones y sintetizan y
secretan cantidades elevadas de IgM monoclonal.
Esta infiltacion linfomatosa de la medula sea y el componente monoclonal producen una
serie de sntomas. Las causas de esta sobre produccin de anticuerpos IgM se desconoce.
Sin embargo ocasiona que la sangre se vuelva demasiado espesa (hiperviscosidad) teniendo
como resultado una difcil circulacin por los vasos sanguneos pequeos.
Epidemiologa
Tiene una incidencia global de 1/260.000 personas/ao y representa aproximadamente el
2% de todas las neoplasias hematolgicas.

Segn las diferentes estadsticas esta

enfermedad afecta ms en proporcin a los hombres que a las mujeres. Se ha descrito que
la enfermedad afecta a personas mayores de 65 aos sin embargo no se excluye la
posibilidad de que afecte a personas jvenes.
Manifestaciones Clnicas

Su cuadro clnico se caracteriza por hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, sntomas

constitucionales, sangrado de encas, sndrome de hiperviscosidad y citopenia. La fatiga en
estos pacientes est relacionada con la anemia normoctica normocrmica.

Puede

producirse hemorragia retiniana o complicaciones neurolgicas graves.

Entre los sntomas que presenta estn:

Sangrado de encas
Visin borrosa
Mareos
Tendencia a desarrollar hematomas
Fatiga
Cefalea
Adenopatas en ganglios linfticos

Diagnstico
Actualmente se cree que hay factores inmunes relacionados y a la MW tiene componentes
hereditarios ya que los parientes en primer grado de los pacientes con esta afeccin tienen
un riesgo incrementado de desarrollarla.
El examen fsico en estos pacientes puede revelar importantes hallazgos tales como
inflamacin del bazo, hgado y ganglios linfticos. El examen de fondo de ojo puede
revelar incremento en las venas de retina y muchas veces sangrado retiniano.
Los exmenes de gabinete revelan lo siguiente:

En la analtica puede aparecer anemia, descenso de plaquetas o de leucocitos debido

a la infiltracin de la mdula sea.

Conteo sanguneo completo: nmeros bajos de glbulos rojos y plaquetas
Anlisis bioqumico sanguneo: evidencias de nefropatas. Los exmenes de
viscosidad srica tambin dan a conocer el estado de la sangre. Generalmente los
sntomas se hacen notar despus que la sangre a cambio a un estado de

hiperviscosidad.
La electroforesis de protenas en suero muestran un aumento en el nivel de
anticuerpos IgM con niveles superiores a 3 gramos por decilitro.

Diagnostico

El diagnostico se confirma por la presencia elevada de protenas IgM en el

suero y una biopsia de la medula sea que muestra >10% de clulas
linfoplasmaticas.
Los criterios de diagnstico son los siguientes:

Infiltracin de medula sea por linfoma linfoplasmatico

Presencia de un componente monoclonal IgM en la sangre
Presencia de sntomas o signos derivados de los criterios anteriores.

Hemoglobina de 10g/dl.

La electroforesis de protenas sricas, inmunofijacion y la

tomografa computarizada del abdomen y pelvis contribuyen al diagnstico.

Tratamiento
Se debe controlar al paciente asintomtico sin embargo es muy difcil de lograr debido a lo
infrecuente que es la enfermedad.
Los criterios para iniciar tratamiento son los siguientes:

Citopenias: Hemoglobina < 10 g/dL o trombopenia < 100109/L

Presencia de cualquier sntoma debido a la enfermedad (por infiltracin linfoide o

por el CM IgM)

Visceromegalias o adenopatas sintomticas

Quimioterapia

Actualmente no existe un estndar de tratamiento de la MW. Varios grupos farmacolgicos

han demostrado eficacia y se consideran como de eleccin en la MW: agentes alquilantes
(clorambucil y ciclofosfamida), anlogos de las purinas (fludarabina y 2-CdA) y antiCD20.
Agentes Alquilantes
El ms utilizado ha sido el Leukern o Clorambucil. Puede utilizarse en pauta continua o
intermitente y slo o en combinacin con esteroides. La tasa de respuestas con este
tratamiento se encuentra en torno a un 50-70% con una duracin media de la respuesta de 4
a 5 aos y un 43% de pacientes libres de progresin a los 5 aos (28% a los 10 aos). Las
respuestas son generalmente lentas (al menos se debe mantener 6 meses de tratamiento

antes de suspenderlo por falta de respuesta) por lo que no es aconsejable emplearlos en

enfermedades muy agresivas. No se debe olvidar el riesgo de desarrollar un sndrome
mielodisplsico tras el tratamiento con alquilantes y la posible dificultad para recoger
clulas progenitoras.
Anlogos de las Purinas
En los estudios llevados a cabo con estos frmacos en primera lnea se obtuvieron unos
resultados similares a los obtenidos con agentes alquilantes o incluso ligeramente
superiores. No se han observado diferencias importantes entre la utilizacin de la
fludarabina o la cladribina .Las respuestas obtenidas con estos frmacos, al contrario de lo
que sucede con los agentes alquilantes, son muy rpidas por lo que pueden estar
especialmente indicados en pacientes muy sintomticos, con un sndrome de
hiperviscosidad evidente o con gran infiltracin tumoral. Al igual que los alquilantes, tiene
riesgo de mielodisplasia a largo plazo y producen una importante inmunosupresin con
descenso de los linfocitos CD4 y CD8 lo que conlleva un alto riesgo de infecciones
oportunistas.
Anti-CD20 (Rituximab, MabThera)
El clon tumoral de la MW expresa CD20 de forma intensa, lo que permite la utilizacin de
Rituximab como tratamiento en esta enfermedad. Varios estudios han demostrado la
eficacia del Rituximab en monoterapia en la MW, con un porcentaje de respuestas de 30%60%. Adems, el Rituximab tiene la ventaja de facilitar la recuperacin hematolgica y de
ser mucho menos txico que la quimioterapia convencional.
Otros Tratamientos
Varios estudios han demostrado efecto antitumoral de bortezomib en pacientes con MW
refractaria, siendo la toxicidad ms importante la neuropata en un 25% de pacientes. La
talidomida se ha probado en pacientes con MW, demostrando eficacia en pacientes
refractarios a otras lneas pero con una toxicidad no desdeable, fundamentalmente en
pacientes ancianos, por lo que, de momento, deber reservarse como tratamiento de rescate.

Como en otras enfermedades hematolgicas, en algunos enfermos jvenes y refractarios a

otros tratamientos, tambin se ha usado el trasplante de progenitores hematopoyticos,
tanto autlogo como alognico y la recomendacin actual indica que el trasplante autlogo
s puede ser un tratamiento de rescate para pacientes jvenes, mientras que el trasplante
alognico debe utilizarse nicamente en el contexto de ensayos clnicos.
Algunas de las combinaciones ms utilizadas actualmente son: Rituximab + Ciclofosfamida
+ Dexametasona, que es muy bien tolerada y presenta un buen porcentaje de respuestas;
otra combinacin atractiva que est siendo actualmente explorada en el contexto de varios
ensayos clnicos es bortezomib + dexametasona + rituximab. Por ltimo, en pacientes
mayores, un tratamiento poco agresivo como leukern + prednisona puede controlar la
enfermedad con una tolerancia muy aceptable.
Enfermedades de Cadenas Pesadas
Estas enfermedades son descritas como discrasias de clulas plasmticas, cada una de ellas
son diferentes y con etiologas desconocidas. Sin embargo son enfermedades que se
caracterizan por la proliferacin desproporcionada de linfocitos B y por la presencia de una
inmunoglobulina en suero u orina.

Las enfermedades de cadenas pesadas son una

proliferacin de clulas linfoplasmaticas caracterizada por la sntesis de cadenas pesadas

incompletas sin cadenas ligeras asociadas. Sus manifestaciones clnicas varan con el
isotipo de cadenas pesadas. Estos trastornos afectan a las personas de muy diversos grupos
de edad y pases. Su prevalencia es desconocida.
Estas enfermedades han sido descritas para las tres principales de inmunoglobulinas: alfa
HCD, gamma HCD y la Mu HCD. La alfa es la ms comn y tiene la presentacin ms
uniforme. La gamma y mu tienen presentacin clnica y rasgos histopatolgicos variables.
Su cuadro clnico incluye adenopatas, fiebre, malestar, hepatoesplenomegalia y debilidad.
Este tipo de afecciones vienen acompaados de otras enfermedades de tipo
autoinmunitarias en especial artritis reumatoide.

El sntoma ms caracterstico de la

enfermedad de cadenas pesadas es el edema del paladar. Para diagnosticar este tipo de
enfermedades se requieren de la identificacin de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas

involucradas sin una cadena ligera asociada en suero u orina.

Aun no hay disponible

tratamiento efectivos estandarizados sin embargo la alfa HCD responde bien ante los
antibiticos en sus etapas ms tempranas.

ALFA
La enfermedad de cadenas pesadas alfa es un tipo de ECP caracterizada por la produccin
de cadenas pesadas alfa monoclonales incompletas sin cadenas ligeras asociadas. La ECP
alfa se considera un subtipo de enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. La
ECP alfa suele afectar a los jvenes de 20-30 aos. Los pacientes presentan sntomas de
malabsorcin. Son comunes: diarrea, prdida de peso y dolor abdominal. Las infecciones
parasitarias son frecuentes. La infiltracin de la mucosa yeyunal por clulas
linfoplasmocticas es la caracterstica patolgica ms frecuente. El linfoma inmunoblstico
ocurre a medida que la enfermedad progresa. Se desconoce la causa exacta de la ECP alfa.
La infiltracin linfoplasmoctica de la mucosa intestinal se percibe como una respuesta del
sistema inmunitario intestinal al estmulo antignico prolongado en el lumen por los
microorganismos intestinales. El diagnstico de la ECP alfa se basa en la identificacin de
cadenas pesadas alfa libres, sin cadenas ligeras asociadas. El curso de la enfermedad es
variable y el pronstico a largo plazo es impreciso. Sin antibiticos y quimioterapia, la
enfermedad progresa rpidamente y el pronstico es desfavorable.

GAMMA
Las enfermedades de cadenas pesadas gamma (gamma-HCD) son un tipo de HCD
caracterizado por la produccin de cadenas pesadas gamma monoclonales incompletas sin
cadenas ligeras asociadas. Su presentacin clnica ms comn se parece a la de los
pacientes con enfermedades sistmicas linfoproliferativas/autoinmunes. La caracterstica
ms comn de la gamma-HCD es una enfermedad linfoproliferativa diseminada con
linfadenopata, esplenomegalia y hepatomegalia.
La enfermedad linfoproliferativa localizada puede ser extramedular o puede estar localizada
exclusivamente en la mdula sea. En otros pacientes, la enfermedad puede presentarse no
como una enfermedad proliferativa linfoplasmocitaria aparente sino como un trastorno

autoinmune subyacente como la artritis reumatoide, la anemia hemoltica autoinmune o la

trombocitopenia prpura. Su causa es desconocida.
El diagnostico se basa en la identificacin mediante inmunofijacion. El tratamiento se elige
segn la enfermedad subyacente. Por lo tanto no es recomendable tratar a un paciente
asintomtico. Muchas veces se utiliza la radiacin y la extirpacin quirrgica de
plasmocitomas extramedulares como segunda opcin de tratamiento.

La enfermedad

gamma de cadenas pesadas puede evolucionar rpidamente a una neoplasia dando a lugar a
un pronstico desfavorable para el paciente.

MU
Su presentacin clnica se parece a la de los pacientes con leucemia linfoctica
crnica/linfoma linfoctico de clulas pequeas. Si no se sospecha la enfermedad, la muHCD es difcil de diagnosticar. El hallazgo de la proteinuria de Bence-Jones en un paciente
con un trastorno linfoproliferativo y clulas plasmticas vacuoladas en la mdula sea
merece una investigacin ms a fondo por una posible mu-HCD.
No hay un tratamiento especfico para la mu-HCD. Si la protena mu-HCD se encuentra en
el suero de un paciente asintomtico esto debe seguirse de cerca por el desarrollo de un
trastorno proliferativo de clulas linfoplasmocticas sintomtico. El tratamiento de
pacientes sintomticos con mu-HCD es similar al empleado en pacientes con LLC (p.e.,
glucocorticoides, agentes alquilantes).

Gammapatas policlonales
La gammapata policlonal moderada a severa puede ser la representacin de una
enfermedad subyacente, principalmente hepatopatas (hepatitis autoinmune), enfermedades
del tejido conectivo (Lupus eritematosos sistmico, artritis reumatoide), trastornos
hematolgicos (Talasemia mayor), trastornos no hematolgicos (Cancer de ovario)
infecciones (VIH) o neoplasias.

Conclusiones

El mieloma mltiple es un tipo de cncer que aparece focalizado en diferentes puntos en

la mdula sea. Se origina en las clulas plasmticas, las responsables de la formacin

de anticuerpos en el sistema inmunolgico

Los sntomas ms frecuentes son los dolores seos. El dolor se localiza preferentemente

en la columna vertebral y en la parrilla costal que se desencadena con los movimientos.

La inmunoelectroforesis tiene por objetivo cuantificar las inmunoglobulinas totales y

las cadenas livianas, caracterizando al componente M.

En la Macroglobulinemia de Waldenstrom la sangre se vuelva demasiado espesa
(hiperviscosidad) teniendo como resultado una difcil circulacin por los vasos

sanguneos pequeos
La Macroglobulinemia de Waldenstrom se caracteriza por hepatoesplenomegalia,
linfadenopatia,

sntomas

constitucionales,

sangrado

de

encas,

sndrome

de

hiperviscosidad y citopenia.
Una de las principales diferencias entre el Mieloma Mltiple y la Macroglobulinemia de
Waldenstrom es que el componente M en el MM consta en su mayora de IgG, mientras

en la macroglobulinemia es el IgM.
La enfermedad de cadenas pesadas alfa es la ms comn entre este tipo de
enfermedades y se considera un subtipo de enfermedad inmunoproliferativa del

intestino delgado.
La caracterstica ms comn de la gamma-HCD es una enfermedad linfoproliferativa
diseminada con linfadenopata, esplenomegalia y hepatomegalia.

Bibliografa

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