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ABSTRACT
TMARA KELLY
DE CASTRO GOMES1;
SUZANA LIMA
DE OLIVEIRA2
1
Mestranda do Programa
de Ps-Graduao em
Nutrio, Faculdade de
Nutrio, Universidade
Federal de Alagoas
2
Professora da Faculdade
de Nutrio, Universidade
Federal de Alagoas
Endereo para
correspondncia:
Tmara Kelly de
Castro Gomes
Conj. Medeiros Neto,
bloco 25, apt 303,
Tabuleiro dos Martins,
Macei-AL
CEP 57060-640.
e-mail:
tkgomes@gmail.com
Local de realizao
do trabalho:
Faculdade de Nutrio,
Universidade Federal
de Alagoas
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GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.
RESUMEN
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RESUMO
GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.
INTRODUO
A composio da alimentao tem sido foco de grande discusso, no somente
pelos pesquisadores da rea, mas tambm pela comunidade em geral. Com a evoluo
da espcie humana, a forma e os tipos de alimentos constituintes da alimentao
mudaram bastante, principalmente em se tratando de fibras, lipdios e as vitaminas C e
E (SIMOPOULOS, 2006).
Os lipdios destacam-se por sua importncia biolgica em diversos nveis,
funcionando como reserva energtica, como componentes estruturais de membranas
celulares e como precursores de compostos de ao biolgica especfica, tais como
hormnios, a vitamina D e sais biliares (SIMOPOULOS, 2002a). Notadamente, a mudana
no perfil dos cidos graxos essenciais linoleico (da famlia mega-6) e -linolnico (da
famlia mega-3) determina a modulao de certas respostas fisiolgicas pela alimentao,
especialmente quelas relacionadas a um grupo de substncias de ao especfica,
denominadas eicosanoides (CALDER, 2009; ENKE et al., 2008; KITAJKA et al., 2004;
STANKE-LABESKE et al., 2008).
Os eicosanoides so compostos derivados de cidos graxos poli-insaturados
(AGPI), com 20 tomos de carbono, especialmente os cidos graxos araquidnico e
eicosapentaenoico, e incluem as prostaglandinas, os tromboxanos, os leucotrienos, as
lipoxinas e os cidos epxieicosatrienoicos. Eles funcionam como mediadores-chave
na ligao entre cidos graxos (AG) e vrias funes biolgicas, como manuteno da
presso sangunea, funo cardaca, broncoconstrico, secreo gstrica, contrao
vascular, agregao plaquetria, motilidade intestinal, liberao de renina, excreo de
sdio, liplise, contrao uterina, lutelise e respostas inflamatrias e imunes (CALDER;
GRIMBLE, 2002). Particularmente, no que diz respeito resposta imune, os leucotrienos,
compostos acclicos, apresentam-se como eicosanoides de destacada atividade fisiolgica,
atuando como fortes mediadores qumicos nas desordens alrgicas e inflamatrias, cujo
curso sofre influncia do tipo de leucotrieno formado, a depender do cido graxo precursor
(HAEGGSTROM; WETTERHOLM, 2002; SIMOPOULOS, 2002b).
Avanos nos conhecimentos cientficos mostram-se de fundamental importncia
para recomendao da proporo adequada de cidos graxos essenciais na alimentao,
tanto para indivduos saudveis quanto para aqueles portadores de alguma enfermidade.
O presente trabalho, portanto, teve como objetivo investigar o papel da alimentao,
por meio de sua composio em cidos graxos essenciais, no perfil de eicosanoides
sintetizados no organismo e sua repercusso na resposta imune, especificamente em
quadros inflamatrios e de doenas autoimunes. Para tanto, sero apresentadas no texto,
inicialmente, os eicosanoides, considerando-se os principais aspectos de sua formao
e de sua ao fisiolgica; na sequncia, tratar-se- da repercusso dos eicosanoides
oriundos dos diferentes cidos graxos precursores no desenvolvimento de doenas
inflamatrias e autoimunes, considerando, finalmente, o papel da alimentao em
seu curso.
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MTODO
Procedeu-se a pesquisa em artigos cientficos, originais e de reviso, publicados nos
ltimos 10 anos, nos Bancos de Dados Medline, PubMed, Peridicos CAPES, ScienceDirect
e SciELO. As palavras-chave selecionadas para a pesquisa incluram eicosanoides,
leucotrienos, cidos graxos poli-insaturados, inflamao, cido eicosapentaenico,
cido araquidnico, metabolismo, doenas autoimunes, no idioma correspondente ao
do banco de dados consultado e agrupadas de maneiras diversas para otimizar a busca.
Foram considerados estudos publicados nas lnguas inglesa, espanhola e portuguesa,
compreendendo artigos de reviso, ensaios clnicos (estudos de coorte e caso-controle)
e experimentais, que trataram dos mecanismos de formao e ao dos eicosanoides, de
seu metabolismo, e sobretudo, da influncia da proporo na qual os precursores dessas
importantes substncias aparecem na dieta e sua influncia na sade e/ou doena dos
indivduos. Foram utilizados 60 artigos cientficos com textos completos dentre os cerca
de 200 consultados.
OS EICOSANOIDES
Os eicosanoides formam uma famlia de molculas biolgicas sinalizadoras
muito potentes que apresentam meia-vida curta e, por isso, agem de forma local (ao
autcrina) ou nos arredores das clulas pelas quais so produzidos (ao parcrina)
(LEHNINGER; NELSON, COX, 2006; MARTIN, 2006). Eles tm ao nos diversos tecidos
do organismo, desencadeando uma ampla faixa de respostas fisiolgicas, tais como
broncoconstrico, contrao vascular, agregao plaquetria e respostas inflamatrias
e imunes (SIDDIQUI; HARVEY; ZALOGA, 2008).
Para serem sintetizados, os cidos graxos essenciais precisam ser metabolizados
pelas enzimas elongase e dessaturase, em uma cadeia de reaes enzimticas, at a
formao dos AG precursores dos eicosanoides. Assim, o cido linoleico forma os
cidos araquidnico (AA; 20:4 mega-6) e dihomo--linolnico (DLA; 20:3 mega-6),
e o -linolnico forma o cido eicosapentaenoico (EPA; 20:5 mega-3) (Figura 1).
O AA usualmente o substrato preferido, devido sua grande concentrao
nos fosfolipdios de membrana comparada a dos demais (CALDER, 2003, 2009).
Por meio da alimentao, pode-se obter diretamente os cidos graxos produtores
de eicosanoides; o AA e o DLA podem ser obtidos a partir de carnes e gorduras
animais em geral, enquanto o EPA encontrado predominantemente em gordura
de peixes (DOUGLAS, 2000; STANKE-LABESKE, 2008). Entre os peixes, os de
origem marinha, como sardinha, salmo, arenque, truta e bacalhau, geralmente
apresentam quantidades maiores de EPA que os peixes oriundos de guas
continentais. Isso ocorre, devido expressiva quantidade desses cidos graxos no
fitoplncton, que prov a sua distribuio ao longo da cadeia alimentar marinha
(MARTIN et al., 2006).
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12:0
14:0
16:0
18:0
9-desaturase
18:1n-9
12-desaturase
Plants only
18:2n-6
15-desaturase
Plants only
Diet
18:3n-3
6-desaturase
18:3n-6
1-series PG
18:4n-3
COX
20:3n-6
3-series LT
LOX
20:4n-3
5-desaturase
20:4n-6
Arachidonic acid
COX
2-series PG
COX
3-series PG
20:5n-3
Eicosapentaenoic acid
LOX
LOX
5-series LT
4-series LT
22:6n-3
Docosahexaenoic acid
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VIA
DA
CICLOXIGENASE (COX)
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VIA
DA
LIPOXIGENASE (LOX)
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HXA3-C -HXA3-D
5,6-EET
14,15-EET
11,12-EET
8,9-EET
20-HETE
12-HETE
TrXA3
HXA3
TrXB3
HXB3
19-HETE
om
hr
toc
Cy
eP
anandamide
(CB 1/2)
(VR 1)
12-HPETE
15-HETE
0
45
12-LOX
15-HPETE
12/15-LOX
Direct effects
12/15-LOX
Remodeling
COX
TxB2
5-HETE
(IP)
PGD2
(DP)
PGJ2
15-deoxy-12,14-PGJ2
(PPAR-)
12/15-LOX
5-HPETE
PGH2
PGI2
(ALX)
5-LOX
PGG2
6-keto-PGF1
LxA4
LxB4
Arachidonic acid
TxA2
(TPalt. spl.)
PGF2
(FP)
PGE2
(EP1)
(EP2)
(EP3 alt. spl.)
(EP4)
PGA2
LTA4
LTB4
LTC4
(BLT1)
(BLT2)
(PPAR-)
LTD4
LTE4
(CysLT 1/2)
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Os leucotrienos
Os leucotrienos constituem um grupo de eicosanoides acclicos e so classificados
alfabeticamente, conforme sua estrutura molecular. O nmero subscrito agregado letra
assinala o nmero total de duplas ligaes na molcula, semelhana dos prostanoides.
Assim, os LT derivados do AA contm subscrito o nmero 4 e os derivados do cido
dihomo--linolnico, o nmero 3; finalmente, os que possuem o nmero 5 so derivados
do EPA (DOUGLAS, 2000).
Como indicado pelo prprio nome, os leucotrienos foram originalmente isolados
de leuccitos. As clulas derivadas da medula ssea so as mais importantes produtoras,
particularmente de leuccitos polimorfonucleados (PMN), moncitos, macrfagos e
mastcitos. Esses compostos possuem um largo espectro de atividades biolgicas, realizadas
por meio de receptores de membrana celular acoplados a protena G (GPCR) (BOGATCHEVA
et al., 2005; HAEGGSTROM; WETTERHOLM, 2002; HEDI; NORBERT, 2004). Ao ativar seus
receptores especficos e promover subsequentes eventos de sinalizao intracelular, esse
grupo de eicosanoides estimula o acmulo de leuccitos, a sua capacidade de fagocitose
e eliminao de eventuais microrganismos, alm da gerao de outros mediadores
inflamatrios (HEDI; NORBERT, 2004; PETERS-GOLDEN et al., 2004).
Os efeitos dos leucotrienos da srie 4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4, na modulao da
intensidade e durao das respostas inflamatrias, tm sido amplamente estudados
(PETERS-GOLDEN et al., 2004; TILLEY; COFFMAN; KOLLER, 2001). A inflamao uma
resposta imediata do organismo infeco ou injria, sendo caracterizada por eritema,
edema, aumento da temperatura e dor. Essas respostas ocorrem como resultados do
aumento do fluxo sanguneo, aumento da permeabilidade dos vasos sanguneos, o que
faz com que grandes molculas (anticorpos, citocinas e complemento) saiam da corrente
sangunea e atravessem a parede endotelial. Processos inflamatrios levam eliminao
de patgenos invasores e toxinas e favorecem o reparo do tecido danificado, mas essas
respostas devem ser ordenadas e controladas (DOUGLAS, 2000; GUYTON; HALL, 2006).
LTB4 ativa clulas inflamatrias por se ligar a receptores presentes em sua superfcie,
designados BLT, compreendendo duas isoformas, BLT1 e BLT2. BLT1 expresso somente
em clulas inflamatrias e tem uma alta afinidade para LTB4, enquanto que o receptor BLT2,
recentemente descrito, um receptor de baixa afinidade (HEDI; NORBERT, 2004).
Os LT da srie 5, derivados do EPA, apresentam ao anti-inflamatria, em
contraposio ao efeito inflamatrio daqueles derivados do AA. Os leucotrienos da
srie 4, particularmente LTB4, aumentam a permeabilidade vascular, estimulam o fluxo
sanguneo local, so importantes agentes quimiotticos para os leuccitos, induzem a
liberao de enzimas lisossomais, estimulam a gerao de espcies reativas de oxignio
(EROs), de TNF-, de IL-1 e de IL-6, e inibem a proliferao de linfcitos (CHEN et al.,
2006; QIU et al., 2006; PETERS-GOLDEN, 2005; HAEGGSTROM; WETTERHOLM, 2002).
Em pacientes com uma variedade de desordens inflamatrias foi verificado, no sangue e
em diversos outros tecidos, um aumento nas taxas de produo de eicosanoides derivados
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de AA (CALDER, 2002). Estudos com suplementao de EPA, por outro lado, indicaram
uma diminuio do efeito quimiottico e da produo de superxido por neutrfilos e
moncitos, diminuio da produo de citocinas proinflamatrias, tais como TNF-, IL-1,
IL-2, IL-6 e interferon- (IFN-) por clulas mononucleadas e diminuio da proliferao
de linfcitos (CALDER, 2001).
Os chamados leucotrienos cisteinil (LTC4, LTD4 e LTE4) so potentes mediadores
inflamatrios que iniciam e propagam uma grande quantidade de respostas biolgicas.
H muitos anos so reconhecidos por seus poderosos efeitos broncoconstrictores e sua
funo na exarcebao do quadro de asma. Seus receptores, CysLT1 e CysLT2, tm sido
identificados, clonados e caracterizados. Ambos so membros da famlia de receptores
acoplados protena G (KANAOKA; BOYCE, 2004). CysLT1 foi identificado em clulas
musculares lisas, clulas do endotlio vascular, macrfagos pulmonares e leuccitos de
sangue perifrico, enquanto que CysLT2 foi originalmente encontrado em preparaes
de veias pulmonares, a partir de ensaios farmacolgicos, sendo tambm encontrado no
bao, corao e glndulas adrenais (HEDI; NORBERT, 2004).
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ASMA
A asma uma das mais comuns condies inflamatrias crnicas, afetando adultos e
crianas. Esta doena definida como inflamao nas vias areas inferiores e sua prevalncia
tem aumentado nas naes ocidentais, variando de 7-15% (REISMAN et al., 2006).
Os LT e PG esto implicados na cascata inflamatria que ocorre nas vias respiratrias
dos asmticos. Entre as clulas envolvidas na asma esto mastcitos, macrfagos, eosinfilos
e linfcitos. Os mediadores inflamatrios incluem citocinas e fatores de crescimento, bem
como os eicosanoides produzidos por meio do metabolismo do AA, principalmente LTB4,
o qual um potente indutor de broncoespasmos, de edema das vias areas, de secreo
de muco e de migrao de clulas inflamatrias (SIMOPOULOS, 2002b). Exacerbaes
da asma, asma severa aguda e asma fatal com incio rpido, esto todas associadas com a
predominncia de neutrfilos; o influxo de neutrfilos um fato altamente consistente em
pacientes com asma severa, cujos pulmes tm elevados nveis de LTB4 e interleucina-8
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(IL-8), os quais funcionam como quimioatraentes para neutrfilos. IL-8 produzida pelas
clulas epiteliais estimuladas por LTB4 e tambm por mastcitos estimulados por LT cisteinil,
estando estes ltimos envolvidos no processo de remodelao das vias areas, que acontece
no paciente com asma persistente severa (RUBIN; MOLLISON, 2007).
Em estudos realizados por Mickleborough et al. (2006), em que 16 jovens portadores
de asma severa, apresentando broncoconstrico induzida por exerccio, foram submetidos
a dois tipos de tratamentos dietticos, uma dieta suplementada com leo de peixe (3,2g de
EPA; 2g de cido docosahexaenoico, DHA) e tocoferol ou uma dieta placebo, verificou-se
a reduo da gravidade da asma induzida por exerccio pelo uso do leo de peixe. Aps
a ingesto da dieta suplementada, percebeu-se que as concentraes de eicosanoides
proinflamatrios LTC4, LTE4, e PGD2, citocinas IL-1 e Fator de Necrose Tumoral (TNF-)
foram significativamente reduzidas. A diminuio de LTB4 e aumento da gerao de LTB5,
pelos leuccitos PMN ativados, contriburam conjuntamente para os efeitos observados.
Outra evidncia do efeito benfico da ingesto de leo de peixe pelo indivduo asmtico
fornecida por Smit (2001), que sugere que a menor prevalncia de asma em populaes de
esquims associa-se a sua alta ingesto de peixes. Stanke-Labeske et al. (2008) afirmaram
que mudanas na composio de lipdios dos neutrfilos e da proporo LTB5/LTB4
ocorreram aps a suplementao com 800 e 1600 mg de cido docosahexaenoico (DHA),
durante 2 semanas.
ARTRITE REUMATOIDE
A artrite reumatoide (AR) uma doena sistmica inflamatria de etiologia autoimune
e caracteriza-se, basicamente, por inflamao crnica da membrana sinovial. Nesta doena,
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ATEROSCLEROSE
Aterosclerose uma doena inflamatria, na qual pode haver trombose e ruptura da
placa formada, levando ao infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral e doena vascular
oclusiva das extremidades, constituindo-se importante causa de mortalidade. A formao
de placas atualmente considerada uma doena fibro-proliferativa inflamatria crnica,
caracterizada pelos seguintes eventos: acmulo subendotelial e oxidao de lipoprotenas
de baixa densidade (LDL); infiltrao de moncitos e sua converso em macrfagos e clulas
espumosas; acmulo de mastcitos e outras clulas inflamatrias e hiperplasia do msculo
liso da parede do vaso e secreo de elementos fibrosos, que contribuem para o crescimento
das placas fibrosas oclusivas. BLT1, BLT2, CysLT1 e CysLT2 esto abundantemente expressos
em leses aterosclerticas de vrios estgios de desenvolvimento, nos locais mais frequentes
da doena, como artria aorta e as cartidas (RUBIN; MOLLISON, 2007).
COX-2 e seus produtos proinflamatrios tm sido implicados na doena aterosclertica
no diabtico, devido a eicosanoides como PGE2 e TXA2 terem potentes propriedades
vasoconstrictoras e proinflamatrias. Estudos mostraram que a glicemia elevada pode
estimular a gerao de prostanoides vasoconstrictores derivados do endotlio, como o
tromboxano A2 (TXA2) (NATARAJAN; NADLER, 2004).
OUTRAS DOENAS
O reconhecimento que o metabolismo de AA est alterado na psorase, doena
autoimune com presena de leso do tipo placa eritemo-escamosa, estimulou tentativas
para inibir a gerao de produtos da LOX proinflamatrios, como LTB4 e 12-HETE, os quais
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esto marcadamente elevados nas leses desses pacientes. Em adio, suplemento de EPA
para o tratamento padro produziu melhora do quadro e diminuiu as concentraes de
LTB4 e 12-HETE (SIMOPOULOS, 2002b). A infuso intravenosa de EPA levou ao aumento
de LTB5 dentro de 4-7 dias aps o incio do tratamento, o que em comparao ao grupo
controle, representou melhora das leses sem nenhum efeito colateral importante. Ainda
neste cenrio, o uso tpico de EPA, diretamente nas placas de psorase, parece ser uma
alternativa de tratamento mais eficaz, visto que, a epiderme avascular e recebe nutrientes
majoritariamente por efluxo passivo da microvasculatura da derme, o que faz com que doses
administradas por meio da dieta ou por infuso intravenosa cheguem ao local de ao em
concentraes muito pequenas (ZULFAKAR; EDWARDS; HEARD, 2007).
Metablitos vasoativos do araquidonato tm sido implicados, ainda, como maiores
mediadores das mudanas hemodinmicas renais que ocorrem na sndrome nefrtica doena autoimune caracterizada por uma leso nos glomrulos renais, levando a um quadro
de proteinria, edema e dislipidemias- particularmente LTB4 e o potente vasoconstrictor
LTD4. Como citado anteriormente, LTB4 quimiotaticamente ativo e LTD4 aumenta a
permeabilidade miscrovascular e induz a contrao da musculatura lisa (BOGATCHEVA
et al., 2005; MENEGATTI, 1999). Diminuio da proteinria e melhora na taxa de filtrao
glomerular aconteceram aps a suplementao com EPA/DHA, sugerindo que esses
cidos graxos podem suprimir a injria imune que acontece em pacientes nefrticos (DAS;
MOHAN; RAJU, 2001).
Em se tratando de algumas doenas (asma, aterosclerose, doena inflamatria do
intestino, psorase, sndrome nefrtica, artrite reumatoide) o papel promissor da terapia
diettica com manipulao de precursores de eicosanoides encontra-se estabelecido;
entretanto, para outras situaes especiais (transplante de rgos, outros tipos de injria
pulmonar que no a asma, AIDS) existem apenas alguns indcios na literatura que
demonstram o envolvimento desses mediadores lipdicos, porm de uma forma ainda
bastante tmida.
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oriundos de espcies oleaginosas, com alto teor de cido linoleico, e pela diminuio da
ingesto de frutas e hortalias, resultando em dietas com quantidades inadequadas de cido
-linolnico (MARTIN et al., 2006). Aps a segunda guerra mundial, a extrao de leos de
sementes aumentou, assim como a produo em larga escala de leos vegetais tornou-se
mais eficiente e econmica, favorecendo, portanto, o aumento do consumo de alimentos
fontes de AG mega-6 (SIMOPOULOS, 2002a).
Segundo Simopoulos (2006), excessivas quantidades de AGPI mega-6, produzindo
uma alta proporo de mega-6/ mega-3, como encontrada na alimentao ocidental,
atualmente, promovem a patognese de muitas doenas, incluindo as cardiovasculares,
cncer e doenas inflamatrias, enquanto nveis aumentados de AGPI mega-3, gerando,
portanto, uma baixa proporo de mega-6/mega-3, exercem efeitos supressores. Por
exemplo, uma proporo de 2-3/1 suprimiu a inflamao em um paciente com artrite
reumatoide e a razo de 5/1 levou a efeitos benficos em pacientes com asma, enquanto a
razo de 10/1 teve consequncias adversas, em ambos os casos. Sendo as doenas crnicas
multignicas e multifatoriais, possvel que a dose teraputica do AG mega-3 dependa do
grau e gravidade da doena resultante de predisposio gentica (SIMOPOULOS, 2006).
A adequao da proporo de cidos graxos mega-6/mega-3 deve ser dependente
do estado fisiolgico do indivduo, devendo ser reconhecida como forma de manipulao
da resposta imune, no somente na expectativa de atenuao de doena, mas tambm do
retardo do aparecimento dos sinais e sintomas de patologias.
Ao considerar uma das principais fontes alimentares de AG mega-3, os peixes,
oportuno destacar a influncia de diversos fatores. Os teores encontrados dependem, por
exemplo, da profundidade e da temperatura da gua onde vivem (MARTIN et al., 2006).
Adicionalmente, Visentainer et al. (2000) encontraram que nos peixes tidos como fontes
destes AG, os teores de EPA foram mais altos nos olhos do pescado, quando comparados
ao fil. Desta forma, o consumo de mega-3 torna-se ainda mais restrito, visto que os olhos,
assim como toda a cabea do peixe, so quase sempre descartados. Em toda literatura
cientfica acerca desta temtica, existe grande dificuldade em encontrar dados referentes
s concentraes destes AG e sua distribuio nas diferentes espcies de peixes da costa
brasileira.
A dieta oriental, ao contrrio da ocidental, marcada por um alto consumo de
pescados, o que parece conferir populao uma melhor qualidade de vida, visto que tem
menos complicaes inflamatrias e imunolgicas. Por outro lado, a populao que vive
no Ocidente, incluindo os brasileiros, tem uma ingesto muito baixa de peixes e frutos do
mar (LONGO et al., 2001). Outro fato caracterstico da dieta do brasileiro que o consumo
de leo de soja tem crescido exageradamente, o que demonstra no s um baixo consumo
de mega-3, mas tambm uma elevada ingesto de mega-6.
A utilizao de tabelas de composio de alimentos, instrumento fundamental ao
planejamento alimentar, representa um especial desafio para o profissional nutricionista,
no sentido de definir a relao mega-6/mega-3 na prescrio diettica, uma vez que
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CONSIDERAES FINAIS
A importante influncia da alimentao na formao de eicosanoides um fato
inegvel, uma vez que os cidos graxos essenciais determinam a formao de AA e EPA,
os principais precursores daquelas substncias no organismo humano, e seus metablitos
correspondentes, em seu conjunto, tm efeitos opostos na resposta imune, frequentemente
resumidos como proinflamatrio, no primeiro caso, e anti-inflamatrio, no segundo.
A populao brasileira tem um elevado consumo de alimentos fontes de cido linolico
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