Você está na página 1de 20

Artigo de Reviso/Revision Article

O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de


eicosanoides e sua repercusso na resposta imune
The role of essential fatty acids on the eicosanoids
profile and its impact on immune response

ABSTRACT

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. The role of essential fatty acids on the


eicosanoids profile and its impact on immune response. Nutrire: rev. Soc.
Bras. Alim. Nutr. = J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1,
p. 167-186, abr. 2010.
Dietary lipids, especially essential fatty acids are subject of great interest
to the scientific community due to their role in the of eicosanoids formation.
The purpose of this review was to investigate the role of essential fatty acids
in the profile of eicosanoids synthesized in the body and its effect on
immune response, specifically in inflammatory diseases and autoimmune
diseases. The omega-3 and omega-6 families of fatty acids are structurally
and functionally distinct, leading to the formation of metabolites with
different physiological activities. Through the action of specific enzymes,
cyclooxygenase and lipoxygenase, linoleic acid is a precursor of 2-series
prostaglandins and 4-series leukotrienes, which are highly active mediators
of inf lammation, whereas -linolenic acid produce the 3-series
prostaglandins and 5-series leukotrienes, compounds with antiinflammatory action in the body. These compounds are involved in the
development of several inflammatory and autoimmune diseases, and the
proportion in which the essential omega-3 and omega-6 fatty acids are
present in the diet will define the profile of eicosanoids generated, thus
contributing to the progression or control of diseases such as asthma,
rheumatoid arthritis and atherosclerosis. The lack of specific benchmarks
for the consumption of omega-3 and omega-6 fatty acids for each disease
and limited data about the concentration of different fatty acids in food
are challenges that must be overcome in future research.

TMARA KELLY
DE CASTRO GOMES1;
SUZANA LIMA
DE OLIVEIRA2
1
Mestranda do Programa
de Ps-Graduao em
Nutrio, Faculdade de
Nutrio, Universidade
Federal de Alagoas
2
Professora da Faculdade
de Nutrio, Universidade
Federal de Alagoas
Endereo para
correspondncia:
Tmara Kelly de
Castro Gomes
Conj. Medeiros Neto,
bloco 25, apt 303,
Tabuleiro dos Martins,
Macei-AL
CEP 57060-640.
e-mail:
tkgomes@gmail.com
Local de realizao
do trabalho:
Faculdade de Nutrio,
Universidade Federal
de Alagoas

Keywords: Omega-6 fatty acids. Omega-3 fatty acids.


Inflammation. Eicosapentaenoic acid. Arachidonic acid.
Autoimmune diseases. Essential fatty acids.

167

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

RESUMEN

Los lpidos de la dieta, especialmente los cidos


grasos esenciales, han representado tema de
gran inters para la comunidad cientfica
debido a su papel en la formacin de eicosanoides.
El objetivo de esta revisin fue investigar el papel
de los cidos grasos esenciales en el perfil de
eicosanoides sintetizados en el organismo y su
efecto sobre la respuesta inmune, especficamente
en los cuadros inflamatorios y enfermedades
autoinmunes. Las familias de los cidos grasos
omega-3 y omega-6 son estructuralmente y
funcionalmente distintas, y conducen a la
formacin de metabolitos con actividad
fisiolgica diferente. Por medio de la accin de
enzimas especfi cas, la ciclooxigenasas y la
lipoxigenasas, el cido linoleico es un precursor
de las prostaglandinas de la serie 2 y leucotrienos
de la serie 4, que son muy activos mediadores
de la inf lamacin, mientras que el cido
-linolnico forma prostaglandinas de la serie
3 y leucotrienos de la serie 5, compuestos con
accin antiinflamatoria en el organismo. Estos
compuestos estn involucrados en el desarrollo
de varias enfermedades inf lamatorias y
autoinmunes, y la proporcin en que los cidos
grasos esenciales, omega-3 y omega-6, aparecen
en la dieta define el perfil de eicosanoides
generados, lo que contribuye al progreso o al
control de enfermedades como asma, artritis
reumatoide y ateriosclerosis. La falta de
parmetros de consumo de cidos grasos
omega-3 y omega-6 especficos para cada
enfermedad y los datos limitados sobre la
concentracin de los diferentes cidos grasos en
alimentos son desafios que deben ser superados
en futuras investigaciones.
Palabras clave: cidos grasos omega-6.
cidos grasos omega-3. Inflamacin.
cido eicosapentaenoico.
cido araquidnico.
Enfermedades autoinmunes.
cidos grasos esenciales.

168

RESUMO

Os lipdios dietticos, em especial os cidos graxos


essenciais, tm representado tema de grande
interesse para a comunidade cientfica devido ao
seu papel na formao de eicosanoides. Diante
disso, o objetivo da presente reviso foi investigar
o papel desses cidos graxos no perfil de
eicosanoides sintetizados no organismo e sua
repercusso na resposta imune, especificamente
em quadros inflamatrios e de doenas autoimunes. As famlias de cidos graxos mega-6 e
mega-3 so estruturalmente e funcionalmente
distintas, levando formao de metablitos com
atividade fisiolgica diferente. Por meio da ao
de enzimas especficas, cicloxigenases e
lipoxigenases, cido linolico precursor de
prostaglandinas da srie 2 e leucotrienos da srie
4, os quais so mediadores altamente ativos na
inflamao, enquanto que, o cido -linolnico
forma prostaglandinas da srie 3 e leucotrienos
da srie 5, compostos com ao anti-inflamatria
no organismo. Tais compostos esto envolvidos
no desenvolvimento de vrias doenas de
natureza inf lamatria e auto-imune, e a
proporo com que os cidos graxos essenciais
mega-6 e mega-3 aparecem na dieta definir
o perfil de eicosanoides gerados, contribuindo
para a progresso ou o controle de doenas como
asma, artrite reumatide e aterosclerose. A
ausncia de parmetros de referncia de consumo
de cidos graxos essenciais especficos para cada
enfermidade e a limitao de informaes
relativas concentrao dos diferentes cidos
graxos em alimentos representam desafios que
devem ser superados com pesquisas futuras.
Palavras-chave: cidos graxos mega-6.
cidos graxos mega-3. Inflamao.
cido eicosapentaenoico.
cido araquidnico. Doenas auto-imunes.
cidos graxos essenciais.

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

INTRODUO
A composio da alimentao tem sido foco de grande discusso, no somente
pelos pesquisadores da rea, mas tambm pela comunidade em geral. Com a evoluo
da espcie humana, a forma e os tipos de alimentos constituintes da alimentao
mudaram bastante, principalmente em se tratando de fibras, lipdios e as vitaminas C e
E (SIMOPOULOS, 2006).
Os lipdios destacam-se por sua importncia biolgica em diversos nveis,
funcionando como reserva energtica, como componentes estruturais de membranas
celulares e como precursores de compostos de ao biolgica especfica, tais como
hormnios, a vitamina D e sais biliares (SIMOPOULOS, 2002a). Notadamente, a mudana
no perfil dos cidos graxos essenciais linoleico (da famlia mega-6) e -linolnico (da
famlia mega-3) determina a modulao de certas respostas fisiolgicas pela alimentao,
especialmente quelas relacionadas a um grupo de substncias de ao especfica,
denominadas eicosanoides (CALDER, 2009; ENKE et al., 2008; KITAJKA et al., 2004;
STANKE-LABESKE et al., 2008).
Os eicosanoides so compostos derivados de cidos graxos poli-insaturados
(AGPI), com 20 tomos de carbono, especialmente os cidos graxos araquidnico e
eicosapentaenoico, e incluem as prostaglandinas, os tromboxanos, os leucotrienos, as
lipoxinas e os cidos epxieicosatrienoicos. Eles funcionam como mediadores-chave
na ligao entre cidos graxos (AG) e vrias funes biolgicas, como manuteno da
presso sangunea, funo cardaca, broncoconstrico, secreo gstrica, contrao
vascular, agregao plaquetria, motilidade intestinal, liberao de renina, excreo de
sdio, liplise, contrao uterina, lutelise e respostas inflamatrias e imunes (CALDER;
GRIMBLE, 2002). Particularmente, no que diz respeito resposta imune, os leucotrienos,
compostos acclicos, apresentam-se como eicosanoides de destacada atividade fisiolgica,
atuando como fortes mediadores qumicos nas desordens alrgicas e inflamatrias, cujo
curso sofre influncia do tipo de leucotrieno formado, a depender do cido graxo precursor
(HAEGGSTROM; WETTERHOLM, 2002; SIMOPOULOS, 2002b).
Avanos nos conhecimentos cientficos mostram-se de fundamental importncia
para recomendao da proporo adequada de cidos graxos essenciais na alimentao,
tanto para indivduos saudveis quanto para aqueles portadores de alguma enfermidade.
O presente trabalho, portanto, teve como objetivo investigar o papel da alimentao,
por meio de sua composio em cidos graxos essenciais, no perfil de eicosanoides
sintetizados no organismo e sua repercusso na resposta imune, especificamente em
quadros inflamatrios e de doenas autoimunes. Para tanto, sero apresentadas no texto,
inicialmente, os eicosanoides, considerando-se os principais aspectos de sua formao
e de sua ao fisiolgica; na sequncia, tratar-se- da repercusso dos eicosanoides
oriundos dos diferentes cidos graxos precursores no desenvolvimento de doenas
inflamatrias e autoimunes, considerando, finalmente, o papel da alimentao em
seu curso.

169

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

MTODO
Procedeu-se a pesquisa em artigos cientficos, originais e de reviso, publicados nos
ltimos 10 anos, nos Bancos de Dados Medline, PubMed, Peridicos CAPES, ScienceDirect
e SciELO. As palavras-chave selecionadas para a pesquisa incluram eicosanoides,
leucotrienos, cidos graxos poli-insaturados, inflamao, cido eicosapentaenico,
cido araquidnico, metabolismo, doenas autoimunes, no idioma correspondente ao
do banco de dados consultado e agrupadas de maneiras diversas para otimizar a busca.
Foram considerados estudos publicados nas lnguas inglesa, espanhola e portuguesa,
compreendendo artigos de reviso, ensaios clnicos (estudos de coorte e caso-controle)
e experimentais, que trataram dos mecanismos de formao e ao dos eicosanoides, de
seu metabolismo, e sobretudo, da influncia da proporo na qual os precursores dessas
importantes substncias aparecem na dieta e sua influncia na sade e/ou doena dos
indivduos. Foram utilizados 60 artigos cientficos com textos completos dentre os cerca
de 200 consultados.

OS EICOSANOIDES
Os eicosanoides formam uma famlia de molculas biolgicas sinalizadoras
muito potentes que apresentam meia-vida curta e, por isso, agem de forma local (ao
autcrina) ou nos arredores das clulas pelas quais so produzidos (ao parcrina)
(LEHNINGER; NELSON, COX, 2006; MARTIN, 2006). Eles tm ao nos diversos tecidos
do organismo, desencadeando uma ampla faixa de respostas fisiolgicas, tais como
broncoconstrico, contrao vascular, agregao plaquetria e respostas inflamatrias
e imunes (SIDDIQUI; HARVEY; ZALOGA, 2008).
Para serem sintetizados, os cidos graxos essenciais precisam ser metabolizados
pelas enzimas elongase e dessaturase, em uma cadeia de reaes enzimticas, at a
formao dos AG precursores dos eicosanoides. Assim, o cido linoleico forma os
cidos araquidnico (AA; 20:4 mega-6) e dihomo--linolnico (DLA; 20:3 mega-6),
e o -linolnico forma o cido eicosapentaenoico (EPA; 20:5 mega-3) (Figura 1).
O AA usualmente o substrato preferido, devido sua grande concentrao
nos fosfolipdios de membrana comparada a dos demais (CALDER, 2003, 2009).
Por meio da alimentao, pode-se obter diretamente os cidos graxos produtores
de eicosanoides; o AA e o DLA podem ser obtidos a partir de carnes e gorduras
animais em geral, enquanto o EPA encontrado predominantemente em gordura
de peixes (DOUGLAS, 2000; STANKE-LABESKE, 2008). Entre os peixes, os de
origem marinha, como sardinha, salmo, arenque, truta e bacalhau, geralmente
apresentam quantidades maiores de EPA que os peixes oriundos de guas
continentais. Isso ocorre, devido expressiva quantidade desses cidos graxos no
fitoplncton, que prov a sua distribuio ao longo da cadeia alimentar marinha
(MARTIN et al., 2006).

170

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

12:0

14:0

16:0

18:0

9-desaturase
18:1n-9

Diet or de novo synthesis

12-desaturase
Plants only
18:2n-6

15-desaturase
Plants only

Diet
18:3n-3

6-desaturase
18:3n-6
1-series PG

18:4n-3

COX
20:3n-6

3-series LT

LOX

20:4n-3
5-desaturase

20:4n-6
Arachidonic acid

COX
2-series PG

COX

3-series PG

20:5n-3
Eicosapentaenoic acid

LOX

LOX

5-series LT

4-series LT

Inflammation and immunity

22:6n-3
Docosahexaenoic acid

Fonte: Calder, (2002a).

Figura 1 Biossntese e metabolismo de cidos Graxos Poli-insaturados.

O caminho primrio que leva liberao de AA no citoplasma da clula a


hidrlise de fosfolipdios de membrana pela fosfolipase A2 (PLA2). Esta enzima quebra
a ligao que o mantm na posio Sn-2 de fosfolipdios. Vrias isoenzimas PLA2 tm
sido identificadas em mamferos e so classificadas em 12 maiores grupos e vrios
subgrupos. Dois maiores tipos de PLA2 so a PLA2 citoslica, de alto peso molecular, e a
PLA2 secretria, de baixo peso molecular. PLA2 citoslicas, como sugerido pelo prprio
nome, esto localizadas no citosol e migram para a membrana perinuclear e outros

171

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

compartimentos da clula aps estmulo. Ao contrrio, as secretrias so estocadas em


grnulos citoplasmticos e so liberadas no meio extracelular, quando as clulas so
apropriadamente estimuladas, o que explica sua presena em fluidos biolgicos e plasma
de pacientes com doenas alrgicas, inflamao ou autoimunes, tais como pancreatite
aguda, artrite reumatoide, asma brnquica e rinite alrgica (TRIGGIANI, 2005). Em
muitas clulas inflamatrias, a maior parte do AA intracelular convertido a eicosanoides
fornecida pela PLA2 citoslica, embora a secretria seja de grande importncia para
iniciao e amplificao da produo de eicosanoides em clulas inflamatrias ativadas.
A PLA2 citoslica expressa constitutivamente e tem sua ao amplificada pela secretria
(BOGATCHEVA et al., 2005).
No citoplasma, o araquidonato ou EPA livre sofre modificaes qumicas que
levam incorporao de oxignio na molcula. Esta reao pode ser catalisada por
trs grupos de enzimas distintas: cicloxigenases (COX), lipoxigenases (LOX) ou
citocromo P450 monoxigenases, a fim de formar prostanoides -prostaglandinas (PG) e
tromboxanos (TX)-, leucotrienos (LT), lipoxinas (LX), cidos hidroxieicosatetraenoico
(HETE), cidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETE) e cidos epxieicosatrienoico
(EETs) (BOGATCHEVA et al., 2005; NATARAJAN; NADLER, 2004), como pode ser
verificado na figura 2.

VIA

DA

CICLOXIGENASE (COX)

Os produtos do primeiro ramo de oxigenao do AA, os prostanoides (PG e TX),


regulam numerosas funes fisiolgicas e patolgicas, incluindo desenvolvimento e
resoluo da inflamao e angiognese (BOGATCHEVA et al., 2005; TILLEY; COFFMAN;
KOLLER, 2001). Os prostanoides derivados do AA trazem, em sua representao abreviada,
o nmero 2 subscrito, indicando a quantidade de duplas ligaes presentes na cadeia;
os derivados do EPA, por consequncia, apresentam o nmero 3. As letras indicam as
diferenas de substituio ou insaturao dos anis (DOUGLAS, 2000). A sntese dessas
substncias requer a converso de AA para prostaglandina G2 (PGG2) e H2 (PGH2), por
meio das enzimas prostaglandina G2/H2 sintases, enzimas essas usualmente conhecidas
coletivamente como cicloxigenases, por meio das isoformas COX-1, COX-2, COX-3,
localizadas no retculo endoplasmtico ou no envelope nuclear (MORITA, 2002; SIMMONS;
BOTTING; HLA, 2004). A converso inicial de AA seguida por adicionais transformaes
enzimticas de PGH2 por mltiplas isomerases e sintases especficas da clula, levando
formao dos chamados prostanoides convencionais e no convencionais. Os produtos
da COX so ativamente envolvidos na regulao de vrios processos fisiolgicos no
sistema vascular, incluindo tanto respostas inflamatrias quanto anti-inflamatrias.
A induo coordenada de mltiplos caminhos da sntese de prostanoides ajuda a
determinar a durao e a gravidade do processo inflamatrio (BARBOSA et al., 2007).
Prostanoides convencionais ou inflamatrios (TXA2, PGD2, PGE2, PGF2 e PGI2)
exercem seus efeitos por meio da ativao de receptores acoplados protena G

172

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

(GPCRs), so poderosos mediadores vasoativos e desenvolvem uma importante funo


na angiognese e no processo de reparo vascular, controlando a migrao e proliferao
de clulas endoteliais (BOGATCHEVA et al., 2005). Prostanoides no convencionais,
coletivamente categorizados como prostaglandinas ciclopentenona (PGc), por outro lado,
so conhecidas por apresentarem atividades anti-inflamatrias e protetoras das clulas.
PGAs, PGJ2 e seus derivados desempenham certas respostas biolgicas via ativao de
receptores nucleares, como PPAR- por exemplo (CALDER, 2009; ROSSI et al., 2000).
A ao anti-inflamatria dessas prostaglandinas atribuda primariamente a supresso da
sntese de mediadores inflamatrios ou reduo dos receptores de superfcie, importantes
para interao de clulas ativadas. Estas molculas tambm aumentam a liberao de
xido ntrico pelas clulas endoteliais, o que implica na modulao do tnus vascular
(CALNEK et al., 2003).
No endotlio, nveis de COX-1 e COX-2 aumentam em resposta ao stress, hipoxia,
trombina, TNF-, lipopolissacardeos, numerosas interleucinas e fatores de crescimento
(BOGATCHEVA et al., 2005; MORITA, 2002).

VIA

DA

LIPOXIGENASE (LOX)

Como os produtos da COX, metablitos derivados da ao de um grupo de


enzimas denominadas lipoxigenases (LOX) sobre o AA ou o EPA desempenham
importantes funes no desenvolvimento e resoluo da inflamao, e, em certa
medida, podem estar envolvidos na remodelao vascular. Para iniciar a produo
desses metablitos, que incluem leucotrienos (LT), HETEs, lipoxinas (LX) e hepoxilinas,
as LOX incorporam oxignio molecular em diferentes posies da cadeia de AA ou
EPA. A nomenclatura de LOX corresponde posio carbonil oxigenada (5-, 8-, 12-,
15-LOX) (FUNK et al., 2002).
A isoforma 5-LOX gera LT, os quais exercem efeitos marcantes em muitos sistemas
biolgicos. uma enzima que contm ferro, o qual importante para sua atividade
cataltica, e sua ao se d pela modificao do fluxo celular de clcio e sdio, e dos
nveis intracelulares de AMPc (DOUGLAS, 2000). A atividade da 5-LOX dependente de
uma pequena protena de membrana, protena ativadora da 5-LOX (FLAP), que transfere
o AG precursor dos leucotrienos para a enzima (HAEGGSTROM; WETTERHOLM, 2002;
SOBERMAN; CHRISTMAS, 2003).
5-LOX catalisa duas reaes consecutivas, as quais convertem, primeiro, AA em
cido hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE) e este, por sua vez, em Leucotrieno A4
(LTA4), um importante intermedirio. Na presena de enzimas nucleares ou citoslicas,
o instvel LTA4 sofre hidrlise ou conjugao com glutationa para gerar diidroxi- LTB4
e cisteinil-LT LTC4, respectivamente. Durante a prxima etapa de converso de LT, a
frao glutationa de LTC4 pode ser sequencialmente clivada para produzir LTD4 e LTE4
(HEDI; NORBERT, 2004) (Figura 2).

173

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

HXA3-C -HXA3-D
5,6-EET

14,15-EET

11,12-EET

8,9-EET

20-HETE

12-HETE

TrXA3
HXA3

TrXB3
HXB3

19-HETE
om
hr
toc
Cy
eP

anandamide

(CB 1/2)
(VR 1)

12-HPETE

15-HETE

0
45

12-LOX
15-HPETE
12/15-LOX

Direct effects

12/15-LOX
Remodeling

COX

TxB2
5-HETE

(IP)
PGD2

(DP)

PGJ2
15-deoxy-12,14-PGJ2
(PPAR-)

12/15-LOX

5-HPETE

PGH2
PGI2

(ALX)

5-LOX

PGG2

6-keto-PGF1

LxA4
LxB4

Arachidonic acid

TxA2

(TPalt. spl.)

PGF2

(FP)

PGE2

(EP1)
(EP2)
(EP3 alt. spl.)
(EP4)

PGA2

LTA4

LTB4

LTC4

(BLT1)
(BLT2)
(PPAR-)

LTD4
LTE4
(CysLT 1/2)

Figura 2 A cascata do AA. Esta Figura mostra a converso do AA em seus


produtos e seus receptores. Os nomes dos receptores esto entre
parnteses, enquanto que os das enzimas primrias esto em itlico.
PG, prostaglandina; LT, leucotrieno; H(P)ETE, cido hidro(pero)
xieicosatetraenoico; EET, cido epoxieicosatrienoico; HX, hepoxilina;
TrX, trioxilina; Lx, lipoxina; COX, cicloxigenase, LOX, lipoxigenase;
Citocromo P450, citocromo P450 oxigenase (Adaptado de BOGATCHEVA
et al., 2005).

174

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

Os leucotrienos
Os leucotrienos constituem um grupo de eicosanoides acclicos e so classificados
alfabeticamente, conforme sua estrutura molecular. O nmero subscrito agregado letra
assinala o nmero total de duplas ligaes na molcula, semelhana dos prostanoides.
Assim, os LT derivados do AA contm subscrito o nmero 4 e os derivados do cido
dihomo--linolnico, o nmero 3; finalmente, os que possuem o nmero 5 so derivados
do EPA (DOUGLAS, 2000).
Como indicado pelo prprio nome, os leucotrienos foram originalmente isolados
de leuccitos. As clulas derivadas da medula ssea so as mais importantes produtoras,
particularmente de leuccitos polimorfonucleados (PMN), moncitos, macrfagos e
mastcitos. Esses compostos possuem um largo espectro de atividades biolgicas, realizadas
por meio de receptores de membrana celular acoplados a protena G (GPCR) (BOGATCHEVA
et al., 2005; HAEGGSTROM; WETTERHOLM, 2002; HEDI; NORBERT, 2004). Ao ativar seus
receptores especficos e promover subsequentes eventos de sinalizao intracelular, esse
grupo de eicosanoides estimula o acmulo de leuccitos, a sua capacidade de fagocitose
e eliminao de eventuais microrganismos, alm da gerao de outros mediadores
inflamatrios (HEDI; NORBERT, 2004; PETERS-GOLDEN et al., 2004).
Os efeitos dos leucotrienos da srie 4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4, na modulao da
intensidade e durao das respostas inflamatrias, tm sido amplamente estudados
(PETERS-GOLDEN et al., 2004; TILLEY; COFFMAN; KOLLER, 2001). A inflamao uma
resposta imediata do organismo infeco ou injria, sendo caracterizada por eritema,
edema, aumento da temperatura e dor. Essas respostas ocorrem como resultados do
aumento do fluxo sanguneo, aumento da permeabilidade dos vasos sanguneos, o que
faz com que grandes molculas (anticorpos, citocinas e complemento) saiam da corrente
sangunea e atravessem a parede endotelial. Processos inflamatrios levam eliminao
de patgenos invasores e toxinas e favorecem o reparo do tecido danificado, mas essas
respostas devem ser ordenadas e controladas (DOUGLAS, 2000; GUYTON; HALL, 2006).
LTB4 ativa clulas inflamatrias por se ligar a receptores presentes em sua superfcie,
designados BLT, compreendendo duas isoformas, BLT1 e BLT2. BLT1 expresso somente
em clulas inflamatrias e tem uma alta afinidade para LTB4, enquanto que o receptor BLT2,
recentemente descrito, um receptor de baixa afinidade (HEDI; NORBERT, 2004).
Os LT da srie 5, derivados do EPA, apresentam ao anti-inflamatria, em
contraposio ao efeito inflamatrio daqueles derivados do AA. Os leucotrienos da
srie 4, particularmente LTB4, aumentam a permeabilidade vascular, estimulam o fluxo
sanguneo local, so importantes agentes quimiotticos para os leuccitos, induzem a
liberao de enzimas lisossomais, estimulam a gerao de espcies reativas de oxignio
(EROs), de TNF-, de IL-1 e de IL-6, e inibem a proliferao de linfcitos (CHEN et al.,
2006; QIU et al., 2006; PETERS-GOLDEN, 2005; HAEGGSTROM; WETTERHOLM, 2002).
Em pacientes com uma variedade de desordens inflamatrias foi verificado, no sangue e
em diversos outros tecidos, um aumento nas taxas de produo de eicosanoides derivados

175

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

de AA (CALDER, 2002). Estudos com suplementao de EPA, por outro lado, indicaram
uma diminuio do efeito quimiottico e da produo de superxido por neutrfilos e
moncitos, diminuio da produo de citocinas proinflamatrias, tais como TNF-, IL-1,
IL-2, IL-6 e interferon- (IFN-) por clulas mononucleadas e diminuio da proliferao
de linfcitos (CALDER, 2001).
Os chamados leucotrienos cisteinil (LTC4, LTD4 e LTE4) so potentes mediadores
inflamatrios que iniciam e propagam uma grande quantidade de respostas biolgicas.
H muitos anos so reconhecidos por seus poderosos efeitos broncoconstrictores e sua
funo na exarcebao do quadro de asma. Seus receptores, CysLT1 e CysLT2, tm sido
identificados, clonados e caracterizados. Ambos so membros da famlia de receptores
acoplados protena G (KANAOKA; BOYCE, 2004). CysLT1 foi identificado em clulas
musculares lisas, clulas do endotlio vascular, macrfagos pulmonares e leuccitos de
sangue perifrico, enquanto que CysLT2 foi originalmente encontrado em preparaes
de veias pulmonares, a partir de ensaios farmacolgicos, sendo tambm encontrado no
bao, corao e glndulas adrenais (HEDI; NORBERT, 2004).

VIA DA CITOCROMO P450


A via do complexo enzimtico Citocromo P450 (CYP) produz dois tipos de
eicosanoides: cidos epxieicosatrienoicos (EETs), formados pelas CYP epoxigenases
e cidos hidrxieicosatetraenoicos (HETEs), formados pelas CYP mega-oxidases
(SPECTOR; NORRIS, 2007) (Figura 2). Tais produtos foram inicialmente caracterizados
por suas funes vasoativas na fisiopatologia da hipertenso experimental, angiognese
e desenvolvimento de inflamao (BOGATCHEVA et al., 2005; LARSEN; GUTTERMAN;
HATTOUM, 2006).
As epoxigenases que sintetizam EETs so primariamente membros das classes CYP2C
e 2J e encontram-se localizadas no retculo endoplasmtico. Por meio de sua ao cataltica,
adicionam um grupo epxido em volta de uma das quatro duplas ligaes do AA, formando
quatro regioismeros 5,6-, 8,9-, 11,12-, e 14,15-EET (SPECTOR; NORRIS, 2007). As clulas
endoteliais expressam as isoformas CYP2C9 e CYP2J2 e so a maior fonte de EETs no sistema
vascular, o qual tem sua fisiologia modulada por aes dos eicosanoides gerados.
Dos regioismeros conhecidos at o momento, estudos mostram que os efeitos
biolgicos do 11,12-EET so mais eficazes, tais como vasodilatador, anti-inflamatrio,
antioxidante, anti-migratrio e profibrinoltico (LARSEN; GUTTERMAN; HATOUM,
2006; SPIECKER; LIAO, 2005). A propriedade vasodilatadora desses cidos decorre da
hiperpolarizao e relaxamento de clulas musculares lisas. Segundo Bogatcheva et al.
(2005) EETs controlam a interao de clulas mveis com o endotlio; 11,12-EET previne
a adeso de leuccitos na parede vascular e diminui a expresso da molcula de adeso
clula vascular (VCAM-1) na clula endotelial. Este efeito no requer hiperpolarizao,
mas est associado com a inibio de NF-B e I- B.

176

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

Os achados sugerem, portanto, que EETs desempenham uma importante funo


protetora, principalmente nos sistemas vascular e renal, representando um vasto e
interessante campo de interveno na resoluo de problemas relacionados sade
humana.

O PAPEL DOS EICOSANOIDES NAS DOENAS INFLAMATRIAS


E AUTOIMUNES
Os eicosanoides esto envolvidos na modulao da intensidade e da durao da
resposta imune. Durante o processo, tanto o nvel quanto o perfil da produo de prostanoides
e leucotrienos, especialmente, podem mudar significativamente. Os efeitos de PGE2 e LTB4
tm sido estudados em profundidade. PGE2 tem diversos efeitos proinflamatrios, incluindo
induo de febre, aumento da permeabilidade vascular e vasodilatao, alm de dor e
edema causado por substncias como a histamina. Por outro lado, PGE2 tambm parece
ser imunossupressora, visto que reduz a proliferao de linfcitos e a atividade das clulas
Natural Killer e inibe a produo do Fator de Necrose Tumoral (TNF-), das interleucinas 1,
2 e 6 e de IFN- (CALDER, 2002, 2009). LTB4 caracteriza-se por seu forte poder quimiottico,
estando extremamente implicado na gnese, desenvolvimento e resoluo das doenas do
sistema imune (BOGATCHEVA et al., 2005; CALDER; GRIMBLE, 2002; DOUGLAS, 2000;
MICKLEBOROUGH et al., 2006; PETERS-GOLDEN et al., 2004).
Em contraposio aos efeitos proinflamatrios bem estabelecidos dos eicosanoides
derivados do AA, os que se originam a partir do EPA parecem ter efeitos anti-inflamatrios,
portanto, potencialmente protetores no caso de enfermidades em que a resposta imune
compreende a etiologia do quadro, como na asma, artrite reumatoide, psorase, sndrome
nefrtica, doena inflamatria intestinal, entre outras. A seguir, apresenta-se a influncia
dessas substncias em algumas doenas autoimunes e inflamatrias.

ASMA
A asma uma das mais comuns condies inflamatrias crnicas, afetando adultos e
crianas. Esta doena definida como inflamao nas vias areas inferiores e sua prevalncia
tem aumentado nas naes ocidentais, variando de 7-15% (REISMAN et al., 2006).
Os LT e PG esto implicados na cascata inflamatria que ocorre nas vias respiratrias
dos asmticos. Entre as clulas envolvidas na asma esto mastcitos, macrfagos, eosinfilos
e linfcitos. Os mediadores inflamatrios incluem citocinas e fatores de crescimento, bem
como os eicosanoides produzidos por meio do metabolismo do AA, principalmente LTB4,
o qual um potente indutor de broncoespasmos, de edema das vias areas, de secreo
de muco e de migrao de clulas inflamatrias (SIMOPOULOS, 2002b). Exacerbaes
da asma, asma severa aguda e asma fatal com incio rpido, esto todas associadas com a
predominncia de neutrfilos; o influxo de neutrfilos um fato altamente consistente em
pacientes com asma severa, cujos pulmes tm elevados nveis de LTB4 e interleucina-8

177

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

(IL-8), os quais funcionam como quimioatraentes para neutrfilos. IL-8 produzida pelas
clulas epiteliais estimuladas por LTB4 e tambm por mastcitos estimulados por LT cisteinil,
estando estes ltimos envolvidos no processo de remodelao das vias areas, que acontece
no paciente com asma persistente severa (RUBIN; MOLLISON, 2007).
Em estudos realizados por Mickleborough et al. (2006), em que 16 jovens portadores
de asma severa, apresentando broncoconstrico induzida por exerccio, foram submetidos
a dois tipos de tratamentos dietticos, uma dieta suplementada com leo de peixe (3,2g de
EPA; 2g de cido docosahexaenoico, DHA) e tocoferol ou uma dieta placebo, verificou-se
a reduo da gravidade da asma induzida por exerccio pelo uso do leo de peixe. Aps
a ingesto da dieta suplementada, percebeu-se que as concentraes de eicosanoides
proinflamatrios LTC4, LTE4, e PGD2, citocinas IL-1 e Fator de Necrose Tumoral (TNF-)
foram significativamente reduzidas. A diminuio de LTB4 e aumento da gerao de LTB5,
pelos leuccitos PMN ativados, contriburam conjuntamente para os efeitos observados.
Outra evidncia do efeito benfico da ingesto de leo de peixe pelo indivduo asmtico
fornecida por Smit (2001), que sugere que a menor prevalncia de asma em populaes de
esquims associa-se a sua alta ingesto de peixes. Stanke-Labeske et al. (2008) afirmaram
que mudanas na composio de lipdios dos neutrfilos e da proporo LTB5/LTB4
ocorreram aps a suplementao com 800 e 1600 mg de cido docosahexaenoico (DHA),
durante 2 semanas.

DOENA INFLAMATRIA INTESTINAL


Doena inflamatria intestinal um termo utilizado para designar a inflamao da mucosa
intestinal por etiologia desconhecida. Atualmente, conhecem-se duas doenas que fazem parte
deste grupo, Doena de Chron e Colite ulcerativa, as quais so relacionadas, mas distintas, com
componentes imunolgicos, genticos e ambientais prprios (SIMOPOULOS, 2002b).
Alta ingesto diettica de AG da famlia mega-6 e reduzida ingesto daqueles da
famlia mega-3 podem contribuir para o desenvolvimento desta doena (WILD et al., 2007).
Essas duas famlias de AG competem entre si pelas enzimas que sintetizam eicosanoides;
desta forma, quanto maior o consumo de AG mega-3, menor a formao dos eicosanoides
advindos da famlia mega-6, de mais potente ao inflamatria (MARTIN et al., 2006).
Pacientes com colite ulcerativa tm concentraes elevadas de LTB4 e de IL-1, o
que estimula a formao de EROs, do Fator de Ativao Plaquetria (PAF), a proliferao
de linfcitos, a expresso de molcula de adeso intercelular (ICAM-1), nas clulas
endoteliais, e inibem o ativador de plasminognio, sendo desta forma, procoagulante
(SIMOPOULOS, 2002b).

ARTRITE REUMATOIDE
A artrite reumatoide (AR) uma doena sistmica inflamatria de etiologia autoimune
e caracteriza-se, basicamente, por inflamao crnica da membrana sinovial. Nesta doena,

178

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

a produo de citocinas, predominantemente as proinflamatrias, tem papel fundamental


na iniciao e perpetuao da inflamao crnica que se estabelece. H uma grande
produo de IFN-, que estimula a liberao de TNF-, de IL-1 e de metaloproteinases,
pelos macrfagos e fibroblastos sinoviais. H tambm uma produo aumentada de IL-6
e IL-10 (BRENOL et al., 2007).
Espcies reativas de oxignio e nitrognio (EROs e ERNs, respectivamente) tambm
tm papel na patognese da AR. EROs, como o superxido, perxido de hidrognio, radicais
hidroxila e cido hipocloroso, e ERNs, como xido ntrico e peroxinitrito, contribuem
significativamente para o dano tecidual (BRENOL et al., 2007).
Segundo Simopoulos (2002b), em testes de mensurao da produo de LTB4 por
neutrfilos de pacientes com AR, detectou-se reduo do leucotrieno em pacientes que
receberam suplementao de mega-3. Alm disso, a expresso da COX-2 aumentada
no lquido sinovial de pacientes com AR, causando um desequilbrio nas quantidades de
eicosanoides proinflamatrios e anti-inflamatrios. PGE2, 5-HETE e o fator de ativao
plaquetria, alm de outros mediadores inflamatrios derivados de fosfolipdios, esto
presentes excessivamente no lquido sinovial de pessoas com AR (CALDER, 2002).

ATEROSCLEROSE
Aterosclerose uma doena inflamatria, na qual pode haver trombose e ruptura da
placa formada, levando ao infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral e doena vascular
oclusiva das extremidades, constituindo-se importante causa de mortalidade. A formao
de placas atualmente considerada uma doena fibro-proliferativa inflamatria crnica,
caracterizada pelos seguintes eventos: acmulo subendotelial e oxidao de lipoprotenas
de baixa densidade (LDL); infiltrao de moncitos e sua converso em macrfagos e clulas
espumosas; acmulo de mastcitos e outras clulas inflamatrias e hiperplasia do msculo
liso da parede do vaso e secreo de elementos fibrosos, que contribuem para o crescimento
das placas fibrosas oclusivas. BLT1, BLT2, CysLT1 e CysLT2 esto abundantemente expressos
em leses aterosclerticas de vrios estgios de desenvolvimento, nos locais mais frequentes
da doena, como artria aorta e as cartidas (RUBIN; MOLLISON, 2007).
COX-2 e seus produtos proinflamatrios tm sido implicados na doena aterosclertica
no diabtico, devido a eicosanoides como PGE2 e TXA2 terem potentes propriedades
vasoconstrictoras e proinflamatrias. Estudos mostraram que a glicemia elevada pode
estimular a gerao de prostanoides vasoconstrictores derivados do endotlio, como o
tromboxano A2 (TXA2) (NATARAJAN; NADLER, 2004).

OUTRAS DOENAS
O reconhecimento que o metabolismo de AA est alterado na psorase, doena
autoimune com presena de leso do tipo placa eritemo-escamosa, estimulou tentativas
para inibir a gerao de produtos da LOX proinflamatrios, como LTB4 e 12-HETE, os quais

179

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

esto marcadamente elevados nas leses desses pacientes. Em adio, suplemento de EPA
para o tratamento padro produziu melhora do quadro e diminuiu as concentraes de
LTB4 e 12-HETE (SIMOPOULOS, 2002b). A infuso intravenosa de EPA levou ao aumento
de LTB5 dentro de 4-7 dias aps o incio do tratamento, o que em comparao ao grupo
controle, representou melhora das leses sem nenhum efeito colateral importante. Ainda
neste cenrio, o uso tpico de EPA, diretamente nas placas de psorase, parece ser uma
alternativa de tratamento mais eficaz, visto que, a epiderme avascular e recebe nutrientes
majoritariamente por efluxo passivo da microvasculatura da derme, o que faz com que doses
administradas por meio da dieta ou por infuso intravenosa cheguem ao local de ao em
concentraes muito pequenas (ZULFAKAR; EDWARDS; HEARD, 2007).
Metablitos vasoativos do araquidonato tm sido implicados, ainda, como maiores
mediadores das mudanas hemodinmicas renais que ocorrem na sndrome nefrtica doena autoimune caracterizada por uma leso nos glomrulos renais, levando a um quadro
de proteinria, edema e dislipidemias- particularmente LTB4 e o potente vasoconstrictor
LTD4. Como citado anteriormente, LTB4 quimiotaticamente ativo e LTD4 aumenta a
permeabilidade miscrovascular e induz a contrao da musculatura lisa (BOGATCHEVA
et al., 2005; MENEGATTI, 1999). Diminuio da proteinria e melhora na taxa de filtrao
glomerular aconteceram aps a suplementao com EPA/DHA, sugerindo que esses
cidos graxos podem suprimir a injria imune que acontece em pacientes nefrticos (DAS;
MOHAN; RAJU, 2001).
Em se tratando de algumas doenas (asma, aterosclerose, doena inflamatria do
intestino, psorase, sndrome nefrtica, artrite reumatoide) o papel promissor da terapia
diettica com manipulao de precursores de eicosanoides encontra-se estabelecido;
entretanto, para outras situaes especiais (transplante de rgos, outros tipos de injria
pulmonar que no a asma, AIDS) existem apenas alguns indcios na literatura que
demonstram o envolvimento desses mediadores lipdicos, porm de uma forma ainda
bastante tmida.

MODULAO DIETTICA DA RESPOSTA A EICOSANOIDES


Devido o fornecimento dos cidos graxos precursores dos eicosanoides ser
proporcionado exclusivamente pela dieta, a proporo com que cidos graxos das famlias
mega-6 e mega-3 encontram-se na alimentao importante na nutrio humana,
resultando em vrias recomendaes que tm sido estabelecidas por pesquisadores e rgos
de sade, de diferentes pases (MARTIN et al., 2006).
Acredita-se que a proporo de AG mega-6/mega-3 na dieta da populao que
viveu em um perodo anterior industrializao estava em torno de 1:1 a 2:1, certamente,
devido a um maior consumo de alimentos de origem marinha, fontes de AG mega-3.
Com a chegada da industrializao, houve um aumento progressivo de consumo de AG
mega-6, fato este que se deu, principalmente, pela crescente produo de leos refinados

180

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

oriundos de espcies oleaginosas, com alto teor de cido linoleico, e pela diminuio da
ingesto de frutas e hortalias, resultando em dietas com quantidades inadequadas de cido
-linolnico (MARTIN et al., 2006). Aps a segunda guerra mundial, a extrao de leos de
sementes aumentou, assim como a produo em larga escala de leos vegetais tornou-se
mais eficiente e econmica, favorecendo, portanto, o aumento do consumo de alimentos
fontes de AG mega-6 (SIMOPOULOS, 2002a).
Segundo Simopoulos (2006), excessivas quantidades de AGPI mega-6, produzindo
uma alta proporo de mega-6/ mega-3, como encontrada na alimentao ocidental,
atualmente, promovem a patognese de muitas doenas, incluindo as cardiovasculares,
cncer e doenas inflamatrias, enquanto nveis aumentados de AGPI mega-3, gerando,
portanto, uma baixa proporo de mega-6/mega-3, exercem efeitos supressores. Por
exemplo, uma proporo de 2-3/1 suprimiu a inflamao em um paciente com artrite
reumatoide e a razo de 5/1 levou a efeitos benficos em pacientes com asma, enquanto a
razo de 10/1 teve consequncias adversas, em ambos os casos. Sendo as doenas crnicas
multignicas e multifatoriais, possvel que a dose teraputica do AG mega-3 dependa do
grau e gravidade da doena resultante de predisposio gentica (SIMOPOULOS, 2006).
A adequao da proporo de cidos graxos mega-6/mega-3 deve ser dependente
do estado fisiolgico do indivduo, devendo ser reconhecida como forma de manipulao
da resposta imune, no somente na expectativa de atenuao de doena, mas tambm do
retardo do aparecimento dos sinais e sintomas de patologias.
Ao considerar uma das principais fontes alimentares de AG mega-3, os peixes,
oportuno destacar a influncia de diversos fatores. Os teores encontrados dependem, por
exemplo, da profundidade e da temperatura da gua onde vivem (MARTIN et al., 2006).
Adicionalmente, Visentainer et al. (2000) encontraram que nos peixes tidos como fontes
destes AG, os teores de EPA foram mais altos nos olhos do pescado, quando comparados
ao fil. Desta forma, o consumo de mega-3 torna-se ainda mais restrito, visto que os olhos,
assim como toda a cabea do peixe, so quase sempre descartados. Em toda literatura
cientfica acerca desta temtica, existe grande dificuldade em encontrar dados referentes
s concentraes destes AG e sua distribuio nas diferentes espcies de peixes da costa
brasileira.
A dieta oriental, ao contrrio da ocidental, marcada por um alto consumo de
pescados, o que parece conferir populao uma melhor qualidade de vida, visto que tem
menos complicaes inflamatrias e imunolgicas. Por outro lado, a populao que vive
no Ocidente, incluindo os brasileiros, tem uma ingesto muito baixa de peixes e frutos do
mar (LONGO et al., 2001). Outro fato caracterstico da dieta do brasileiro que o consumo
de leo de soja tem crescido exageradamente, o que demonstra no s um baixo consumo
de mega-3, mas tambm uma elevada ingesto de mega-6.
A utilizao de tabelas de composio de alimentos, instrumento fundamental ao
planejamento alimentar, representa um especial desafio para o profissional nutricionista,
no sentido de definir a relao mega-6/mega-3 na prescrio diettica, uma vez que

181

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

dados relativos s concentraes especficas dos cidos graxos presentes no alimento no


se encontram facilmente. Atualmente, no Brasil, pode-se contar apenas com uma tabela de
composio de alimentos para adquirir estas informaes, a TACO (Tabela de Composio
de Alimentos da Universidade Estadual de Campinas UNICAMP). Mesmo assim, no se
encontram dados de alimentos das diferentes regies brasileiras, a exemplo de produtos
tpicos da regio Nordeste, limitando sua utilizao.
Segundo dados da TACO, os peixes nacionais que apresentam uma melhor proporo
entre os cidos graxos essenciais mega-6 e mega-3 so bacalhau, corimba e merluza. Por
outro lado, a sardinha, considerada destacada fonte de cidos graxos mega-3, apresenta-se
com valores de mega-6 ligeiramente superiores aos de mega-3 em sua composio.
Alm da restrita informao relativa composio de alimentos, no que diz respeito
aos cidos graxos de interesse para a sade humana, no se dispe de valores de referncia
da relao mega-6/mega-3 para os diferentes estados patolgicos. De forma importante,
o reconhecimento da razo mega-6/mega-3 como um indicador de sade parece ainda
controverso.
Em uma reunio cientfica recente promovida pela UK Food Standards Agency (FSA)
(STANLEY et al., 2007), com a finalidade de analisar os resultados de pesquisas sobre os
efeitos da razo mega-6/mega-3 sobre o sistema cardiovascular, concluiu-se que tal
parmetro no seria um conceito til, desviando o foco da ingesto absoluta de cidos graxos
mega-3 aumentada como o benefcio para a sade cardiovascular. Mesmo se mantendo
a razo mega-6/mega-3 constante, a depender da estratgia utilizada, pela reduo de
mega-6 ou aumento de mega-3, pode-se chegar a resultados distintos, verificando-se que
nem sempre a reduo da razo mega-6/mega-3, por exemplo, como tem sido proposto,
trar efeitos benficos. Os pesquisadores ressaltaram, ainda, que nveis elevados tanto de
cidos graxos mega-6 como de mega-3 contribuem para reduo do risco vascular e que
faltam evidncias experimentais dos efeitos fisiolgicos esperados do consumo humano
de dietas de diferentes razes mega-6/mega-3. Considerando-se que os elementos que
nortearam as concluses desse encontro cientfico, baseiam-se nos mesmos princpios
fisiolgicos aqui descritos para entendimento da repercusso do consumo de cidos graxos
mega-6 e mega-3 sobre a resposta imune, verifica-se que ainda se tem muito a investigar,
a fim de otimizar o consumo desses importantes componentes lipdicos pela populao
humana saudvel ou portadora de alguma condio patolgica.

CONSIDERAES FINAIS
A importante influncia da alimentao na formao de eicosanoides um fato
inegvel, uma vez que os cidos graxos essenciais determinam a formao de AA e EPA,
os principais precursores daquelas substncias no organismo humano, e seus metablitos
correspondentes, em seu conjunto, tm efeitos opostos na resposta imune, frequentemente
resumidos como proinflamatrio, no primeiro caso, e anti-inflamatrio, no segundo.
A populao brasileira tem um elevado consumo de alimentos fontes de cido linolico

182

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

e um baixo consumo daqueles que so fontes de cido -linolnico, com consequente


elevada razo mega-6/mega-3, o que favoreceria o curso de processos inflamatrios e
autoimunes. Por outro lado, se o estabelecimento de valores de referncia para o consumo
de cidos graxos das famlias mega-6 e mega-3 por indivduos saudveis representa um
desafio, definir tais referncias para portadores de patologias especficas, constitui uma
misso ainda mais especial, que demanda uma intensa investigao na rea.
Mesmo se definindo as propores ideais do consumo de cidos graxos mega-6
e mega-3 na alimentao, especialmente em funo dos diferentes estados patolgicos,
o nutricionista brasileiro ainda se confrontar com uma dificuldade instrumental j
reconhecida: a insuficincia de dados de composio de alimentos, regionais inclusive, que
permita o clculo apropriado para o planejamento dietoterpico em cada caso. Resultaria,
igualmente comprometida, a perspectiva de retardo ou preveno do aparecimento de
sintomas caractersticos de algumas doenas associadas ao sistema imune, em indivduos
predisponentes ao desenvolvimento de tais patologias.
Pesquisas nesta rea, portanto, tornam-se necessrias, a fim de se estabelecer valores
de referncia de consumo de cidos graxos mega-6 e mega-3, no apenas para tratar
as exacerbaes do sistema imune, objeto de discusso do presente artigo, mas tambm
para auxiliar no tratamento daqueles pacientes que, em contraposio, precisam de uma
resposta imune mais acentuada, como no caso de portadores de AIDS (Acquired immune
deficiency syndrome).

REFERNCIAS/REFERENCES
BARBOSA, K. B. F.; VOLP, A. C. P.; RENHE, I. R.
T.; STRINGHETA, P. C. cidos graxos das sries
mega 3 e 6 e suas implicaes na sade humana.
Nutrire: rev. soc. bras. alim. nutr., v. 32, n. 2,
p. 129-145, 2007.
BOGATCHEVA, N. V.; SERGEEVA, M. G.; DUDEK,
S. M.; VERIN, A. D. Arachidonic acid cascade in
endothelial pathobiology. Microvasc. Res., v. 69,
n. 3, p. 107-127, 2005.
BRENOL, C. V.; MONTICIELO, O. A.; XAVIER,
R. M.; BRENOL, J. C. T. Artrite Reumatide e
Aterosclerose. Rev. Assoc. Med. Bras., v. 53,
n. 5, p. 465-470, 2007.
CABRAL, G. A. Lipids as bioeffectors in
the immune system. Life Sci., v. 77, n. 14,
p. 1699-1710, 2005.

CALDER. P. C. Dietary modification of


inflammation with lipids. Proc. Nutr. Soc.,
v. 61, n. 3, p. 345-358, 2002b.
CALDER, P. C. Long-chain n-3 fatty acids and
inflammation: potential application in surgical
and trauma patients. Braz. J. Med. Biol. Res.,
v. 36, n. 4, p. 433-446, 2003.
CALDER, P. C. n-3 polyunsaturated fatty
acids, infl ammation and immunity: pouring
oil on troubled waters or another fishy tale?
Nutr. Res., v. 21, n. 1-2, p. 309-341, 2001.
CALDER, P. C. Polyunsaturated fatty acids
and inflammatory processes: new twists in
an old tale. Biochimie, v. 91, n. 6, p. 791-795,
2009.

183

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

CALDER, P. C.; GRIMBLE, R. F. Polyunsaturated


fatty acids, inflammation and immunity.
Eur. J. Clin. Nutr., v. 56, p. 14-19, 2002a.
Supplement 3.

FUNK, C. D.; CHEN, X. S.; JOHNSON, E. N.;


ZHAO, L. Lipoxygenase genes and their targeted
disruption. Prostaglandins Other Lipid Mediat.,
v. 68-69, p. 303-312, 2002

CALNEK, D. S.; MAZZELLA, L.; ROSER, S.;


ROMAN, J.; HART, C. M. Peroxisome proliferatoractivated receptor gamma ligands increase
release of nitric oxide from endothelial cells.
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., v. 23, n. 1,
p. 52-57, 2003.

GAO, Y.; YOKOTA, R.; TANG, S.; ASHTON,


A. W.; WARE, J. A. Reversal of angiogenesis in
vitro, induction of apoptosis, and inhibition
of AKT phosphorylation in endothelial cells
by thromboxane A 2. Circ. Res., v. 87, n. 9,
p. 739-745, 2000.

CHEN, M.; LAM, B. K.; KANAOKA, Y.; NIGROVIC,


P. A.; AUDOLY, L. P.; AUSTEN, F.; LEE, D. M.
Neutrophil-derived leukotriene B4 is required for
infl ammatory arthritis. J. Exp. Med., v. 203, n. 4,
p. 837-842, 2006.
COZZOLINO, S. M. F. Biodisponibilidade de
nutrientes. 1 ed. Barueri, SP: Manole, 2005.
CUPPARI, L. Nutrio clnica no adulto. 2 ed.
Barueri, SP: Manole, 2005.
DAS, U. N.; MOHAN, I. K.; RAJU, T. R. Effect
of corticosteroids and eicosapentaenoic acid/
docosahexaenoic acid on pro-oxidant and antioxidante status and metabolism of essential
fatty acids in patients with glomerular disorders.
Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, v. 65,
n. 4, p. 197-203, 2001.
DOUGLAS, C. R. Patofisiologia geral: mecanismo
da doena. 2 ed. So Paulo: Robe, 2000.
cap. 23, p. 514-531.
ENKE, U.; SEYFARTH, L.; SCHLEUSSNER, E.;
MARKERT, U. R. Impact of PUFA on early immune
and fetal development. Br. J. Nutr., v. 100, n. 6,
p. 1158-1168, 2008.
FERRUCI, L.; CHERUBINI, A.; BANDINELLI,
S.; BARTALI, B.; CORSI, A.; LAURETANI, F.
Relationship of plasma polyunsaturated fatty
acids to circulating inflamatory markers. J. Clin.
Endocrinol. Metab., v. 91, n. 2, p. 439-446,
2006.

184

GUYTON, A. C.; HALL, J. E. Textbook of medical


physiology. 11th ed. Mississipi: Elsevier, 2006.
HAEGGSTROM, J. Z.; WETTERHOLM, A. Enzymes
and receptors in the leukotriene cascade. Cell.
Mol. Life Sci., v. 59, n. 5, p. 742-753, 2002.
HEDI, H.; NORBERT. G. 5-Lipoxygenase Pathway,
dendritic Calls, and Adaptive Immunity. J.
Biomed. Biotechnol., v. 2, 2004, n. 2, p. 99-105.
JONES, P. J. H.; KUBOW, S. Lipdeos, esteris e
seus metablitos. In: SHILLS, M. E.; OLSON, J.
A.; SHIKE, M.; ROSS, A. C. Tratado de nutrio
moderna na sade e na doena. 9 ed. Barueri
SP: Manole, 2003. v. 1, p. 71-101.
KANAOKA, Y.; BOYCE, J. A. Cysteinyl leukotrienes
and theyr receptors: cellular distribution and
funcion em immune and inflammatory responses.
J. Immunol., v. 173, n. 3, p. 1503-1510, 2004.
KITAJKA, K.; SINCLAIR, A. J.; WEISINGER, R. S.;
WEISINGER, H. S.; MATHAI, M.; JAYASOORIYA,
A. P.; HALVER, J. E.; PUSKS, L. G. Effects of
dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids on
brain gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
v. 101, n. 30, p. 10931-10936, 2004.
KUDO, I.; MURAKAMI, M. Phospholypase A2
enzymes. Prostaglandins Other Lipid Mediat.,
v. 68-69, p. 53-58, 2002.
LARSEN, B. T.; GUTTERMAN, D. D.; HATOUM,
O. A. Emerging role of epoxyeicosatrienoic acids
in coronary vascular function. Eur. J. Clin. Invest.,
v. 36, n. 5, p. 293-300, 2006.

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

LEHNINGER, A. L.; NELSON, D. E.; COX, M.


M. Principles of biochemistry. 4 ed. New York:
Freeman, 2006. p. 636-658.
LONGO, S.; NAKASATO, M.; COSTA, R. P.;
LOTTENBERG, A. M.; FISBERG, M.; QUINTO,
E. X. Alimentao e cidos graxos -3 e -6.
In cidos graxos -3 e -6, na preveno de
doenas cardiovasculares. Arq. Bras. Cardiol.,
v. 77, n. 3, p. 287-310, 2001.
MADERNA, P.; GODSON, C.; HANNIFY, G.;
MURPHY, M.; BRADY, H. R. Influence of lipoxin
A4 and other lipoxygenase-derived eicosanoids
on tissue factor expression. Am. J. Physiol. Cell
Physiol., v. 279, n. 4, p. 945-953, 2000.
MARTIN, C. A.; ALMEIDA, V. V.; RUIZ, M. R.;
VISENTAINER, J. E. L.; MATSHUSHITA, M.;
VISENTAINER, J. V. cidos graxos poliinsaturados
mega-3 e mega-6: importncia e ocorrncia
em alimentos. Rev. Nutr., v. 19, n. 6, p. 761-770,
2006.
MCKEEVER, T. M.; BRITTON, J. Diet an asthma.
Am. J. Respir. Crit. Care Med., v. 170, n. 7,
p. 725-729, 2004.
MENEGATTI, E.; ROCCATELLO, D.; FADDEN,
K.; PICCOLI, G.; ROSA, G.; SENA, L. M.; RIFAI,
A. Gene expression of 5-lipoxygenase and
LTA4 hydrolase in renal tissue of nephrotic
syndrome patients. Clin. Exp. Immunol., v. 116, n. 2,
p. 347-353, 1999.
MICKLEBOROUGH, T. D.; LINDLEY, M. R.;
IONESCU, A. A.; FLY, A. D. Protective effect of
fish oil supplementation on exercise-induced
bronchoconstriction in asthma. Chest, v. 129,
n. 1, p. 39-49, 2006.

PATRICIA, M. K.; KIM, J. A.; HARPER, C. M.;


SHIH, P. T.; BERLINER, J. A.; NATARAJAN, R.;
NADLER, J. L.; HEDRICK, C. C. Lipoxygenase
products increase monocyte adhesion to human
aortic endothelial cells. Arterioscler. Thromb.
Vasc. Biol., v. 19, n. 11, p. 2615-2622, 1999.
PETERS-GOLDEN, M.; CANETTI, C.; MANCUSO,
P.; COFFEY M. J. Leukotrienes: underappreciated
mediators of innate immune responses.
J. Immunol., v. 174, n. 2, p. 589-594, 2005.
POMPIA, C.; LOPES, L. R.; MIYASARA, C. K.;
PROCPIO, J.; SANNOMIYA, P.; CURI, R. Effect
of fatty acids on leukocyte function. Braz. J. Med.
Biol. Res., v. 33, n. 11, p. 1255-1268, 2000.
PRATES, J. A. M.; MATEUS, C. M. R. P.
Componentes com atividade fisiolgica dos
alimentos de origem animal. RPCV, v. 97,
n. 541, p. 3-12, 2002.
QIU, H.; JOHANSSON, A. S.; SJOSTROM, M.;
WAN, M.; SCHRODER, O.; PALMBLAD, J.;
HAEGGSTROM, Z. Differential induction of
BLT receptor expression on human endothelial
cells by lipopolysacharide, cytokines, and
leukotriene B4. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 103,
n. 18, p. 6913-6918, 2006.
REISMAN, J.; SCHACHTER, H. M.; DALES, R. E.;
TRAN, K.; KOURAD, K.; BARNES, D.; SAMPSON,
M.; GABOURY, I.; BLACKMAN, J. Treating asthma
with omega-3 fatty acids: where is the evidence?
A systematic review. BMC Complement. Altern.
Med., v. 6, n. 26, p. 1-8, 2006.

MORITA, I. Distinct functions of COX-1 and COX2. Prostaglandins Other Lipid Mediat., v. 68-69,
p. 165-175, 2002.

ROSSI, A.; KAPAHI, P.; NATOLI, G.; TAKAHASHI,


T.; CHEN, Y.; KARIN, M.; SANTORO, M. G. Antiinflammatory cyclopentenone prostaglandins
are direct inhibitors of IkappaB kinase. Nature,
v. 403, n. 6765, p. 103 108, 2000.

N ATA R A J A N , R . ; N A D L E R , J . L . L i p i d
infl ammatory mediators in diabetic vascular
disease. Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol., v. 24,
n. 9, p. 1542-1548, 2004.

RUBIN, P.; MOLLISON, K. W. Pharmacotherapy


of diseases mediated by 5-lipoxygenase pathway
eicosanoids. Prostaglandins Other Lipid Mediat.,
v. 83, n. 3, p. 188-197, 2007.

185

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfil de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune.
Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

SIDDIQUI, R. A.; HARVEY, K. A.; ZALOGA,


G. P. Modulation of enzymatic activities by
n-3 polyunsaturated fatty acids to support
cardiovascular health. J. Nutr. Biochem., v. 19,
n. 7, p. 417-437, 2008.
SIMMONS, D. L.; BOTTING, R. M.; HLA,
T. Cyclooxygenase Isozymes: The Biology
of Prostaglandin Synthesis and Inhibition.
Pharmacol. Rev., v. 56, n. 3, p. 387-437, 2004.
SIMOPOULOS, A. P. Evolutionary aspects of
diet, the omega-6/omega-3 ratio and genetic
variation: nutritional implications for chronic
diseases. Biomed. Pharmacother., v. 60, n. 9,
p. 502-507, 2006.
SIMOPOULOS, A. P. The importance of the ratio
of omega-6/omega-3 essential fatty acids. Biomed.
Pharmacother., v. 56, n. 8, p. 365-379, 2002a.
SIMOPOULOS, A. P. Omega-3 fatty acids in
inflammation and autoimmune disease. J. Am.
Coll. Nutr., v. 21, n. 6, p. 495-505, 2002b.
SMIT, H. A. Chronic obstructive pulmonary
disease asthma and protective effects of food
intake: from hypothesis to evidence? Respir. Res.,
v. 2, n. 5, p. 261-264, 2001.
SOBERMAN, R. J.; CHRISTMAS, P. The organization
and consequences of eicosanoid signaling.
J. Clin. Invest., v. 111, n. 8, p. 1107-1113, 2003.
SPECTOR, A. A.; NORRIS, A. W. Action of
epoxyeicosatrienoic acids on cellular function.
Am. J. Physiol. Cell Physiol., v. 292, n. 3,
p. 996-1012, 2007.
SPIECKER, M.; LIAO, J. K. Vascular protective
effects of cytochrome p450 epoxygenase-derived
eicosanoids. Arch. Biochem. Biophys., v. 433,
n. 2, p. 413-420, 2005.
STANKE-LABESKE, F.; MOLIERE, P.; BESSARD,
J.; LAVILLE, M.; VERICEL, E.; LAGARDE, M.
Effect of dietary supplementation with increasing
doses of docosahexaenoic acid on neutrophil
lipid composition and leukotriene production
in human healthy volunteers. Br. J. Nutr., v. 100,
n. 4, p. 829-833, 2008.

186

STANLEY, J. C.; ELSOM, R. L.; CALDER, P. C.;


GRIFFIN, B. A.; HARRIS, W. S.; JEBB, S. A.;
LOVEGROVE, J. A.; MOORE, C. S.; RIEMERSMA,
R. A.; SANDERS, T. A. B. UK Food Standards
Agency Workshop Report: the effects of the
dietary n-6:n-3 fatty acid ratio on cardiovascular
health. Br. J. Nutr., v. 98, n. 6, p. 1305-1310,
2007.
TACO. TABELA BRASILEIRA DE COMPOSIO
DE ALIMENTOS. 2006. Disponvel em:
<http://www.unicamp.br/nepa/taco/tabela.
php?ativo=tabela>. Acesso em: 15 abr 2009.
TILLEY, S. L.; COFFMAN, T. M.; KOLLER, B. H.
Mixed messages: Modulation of inflammation
and immune responses by prostaglandins
and tromboxanos. J. Clin. Invest., v. 108, n. 1,
p. 15-23, 2001.
TRIGGIANI, M.; GRANATA, F.; GIANNATTASIO,
G.; MARONE, G. Secretory phospholipases A2
in inflammatory and allergic diseases: Not just
enzymes. J. Allergy Clin. Immunol., v. 116, n. 5,
p. 1000-1006, 2005.
VISENTAINER, J. V.; CARVALHO, P. O.;
IKEGAKI, M.; PARK, Y. K. Concentrao
de cido eicosapentaenico (EPA) e cido
docosahexaenico (DHA) em peixes marinhos
da costa brasileira. Cinc. Tecnol. Aliment.,
v. 20, n. 1, p. 90-93, 2000.
WILD, G. E.; DROZDOWSKI, L.; TARTAGLIA,
C.; CLANDININ, M. T.; THOMSON, A. B. R.
Nutritional modulation of the inflammatory
response in inflammatory bowel disease- From
the molecular to the integrative to the clinical.
World J. Gastroenterol., v. 13, n. 1, p. 1-7,
2007.
ZULFAKAR, M. H.; EDWARDS, M.; HEARD,
C. M. Is there a role for topically delivered
eicosapentaenoic acid in the treatment
of psoriasis? Eur. J. Dermatol., v. 17, n. 4,
p. 284-291, 2007.
Recebido para publicao em 18/08/09.
Aprovado em 19/01/10.

Você também pode gostar