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Inicia hablando de las caractersticas de los linfocitos y sus funciones y para refrescar:
depende de el patrn de citosina que producen los linfocitos se regula la respuesta inmune
(humorales, celulares o reguladores de la respuesta de estos mecanismos y sus mecanismos
efectores) este patrn de citosina desva ya sea una respuesta celular o humoral y depende
de que se produzcan ambos niveles de la respuesta inmunolgica, en la naturaleza del
patgeno induce a cierta respuesta, aunque tambin destacan factores gentico y a su vez el
entorno donde se activan.
Los linfocitos T solo se activan luego de la presentacin a un antgeno, estas clulas por lo
general se producen en los rganos linfoides perifricos, que es el primer sitio de contacto
para su activacin, este linfocito tiene un PCR especfico para efectos antignicos. Es muy
importante este brazo efector de la respuesta inmune ya que, dependiendo de la citosina que
se produzca (ya sea IL-4-5 o6) produce la activacin de linfocitos B para que se
transformen en clulas plasmticas productoras de anticuerpos, es decir, que tienen
especificidad, solo activaran clonas de clulas B y que respondern al antgeno. As se
producen anticuerpos especficos.
Lamina
LINFOCITOS T:
Sistema inmune ADAPTATIVO
Se generan en el timo
TCR, reconoce el antgeno en forma de pptidos lineales unidos a las molculas
HLA de clase I II propias
Activados por APCs en los rganos linfoides secundario
CLULAS T AYUDADORAS (Clulas Th):
Interaccionan con las clulas B induciendo divisin, diferenciacin y
produccin de anticuerpos
Interacciona con los monocitos para inducir la destruccin
intracelular del patgeno
CLULAS T CITOTXICAS (Clulas Tc):
Responsables de la destruccin de las clulas del hospedador
infectadas por virus u otros patgenos intracelulares (citotoxicidad)
En otro brazo efector no se producen IL sino otras citosinas como es, el interfern gamma o
la IL-2, de esta manera se activa la respuesta celular, estas citosinas tienen como funcin
principal la activacin de otras clulas (ya no linfocitos B) como son las clulas T
citotxicas, NK, macrfagos y estas clulas se convertirn en clulas presentadoras y
procesadoras del pptido sanguneo, as potencia la respuesta inmune, ya que tienen las
clulas activadas que presentan el pptido sanguneo y se lo muestran a ms linfocitos T y
este linfocito T prolifera an ms.
Otra funcin de la citosina es que acta para producir una respuesta inespecfica (frente a la
accin de patgenos intracelulares) para bacterias, parsitos, virus o contra antgenos
tumorales; de tal forma de que esta clula se relaciona con los patgenos, lo cual va a
desencadenar un dao en la clula diana y la destruir. Esta es una respuesta timodependiente, es decir, que se necesita de clulas ayudadoras para ir o a Th2 o Th1 y luego
tendramos que tener otro nivel de produccin de citosinas los que seria los T helper 3
(Th3) que ayuda a desencadenar un nivel de activacin de linfocitos TCD4+.
La activacin hacia la produccin de anticuerpos o hacia la activacin de la respuesta
celular, muchas veces va a ser dependiente del tipo de patgeno que ingresa y factores
genticos.
CITOQUINAS
PRESENTACIN
DE ANTGENOS
CITOQUINAS
TC
LGL
CITOTOXICIDAD
ACTIVACIN
YY
APC
PRODUCCIN DE
ANTICUERPOS
ORGANISMOS
INTRACELULARES
EN MACRFAGOS
CLULAS VIRALES
INFECTADAS Y
CLULAS
TUMORALES
Los mecanismos de las clulas T citotxicas y las NK son bastante semejantes lo que hacen
es que inducen a una necrosis o lisis de la clula afectada, tambin hay induccin a la
produccin de citosinas que promueven la disminucin de la proliferacin de los virus
intracelulares, los interferones, as las NK o los linfocitos T citotxicos promueven un dao
y lo hacen dirigindose al objetivo (clula infectada), para destruirlas hay que detener la
produccin de interfern gamma y la IL-2, es as como un linfocito T citotxico se activa y
enva al CD8 para destruir la clula. El reconocimiento debe ser entre el T citotxico y la
clula diana, luego la clula produce o necrosis o apoptosis (necrosis: por hinchamiento de
la clula por liberacin a la fase extracelular el contenido de los grnulos ricos en
perforinas ya liberadas luego de que se unen las clulas crean poros en la membrana
plasmtica de la clula blanco entre al liquido extracelular, la clula se lisa o revienta,
esto hace que otras clulas migren a su alrededor para fagocitar sus restos (neutrfilo,
macrfagos)) la lisis celular: o muerte celular programada se produce para el control y la
diferenciacin homeosttica celular normal estos mecanismos se producen en la
embriognesis, etc., la apoptosis se diferencia ya que se produce una involucin de la clula
sin que halla destruccin de la membrana plasmtica de la clula blanco y no hay
intercambio entre las clula ni con el espacio extracelular, el citoplasma y mitocondrias,
cromatina, etc. se reducen y este pequeo resto se llama cuerpo apopttico y es fagocitado
por clulas fagocticas (sin inflamacin).
Clula
T
h
Macrfago en reposo
Citoquina
Th
Macrfago activado
Activacin de mecanismos de necrosis
En la diapositiva observamos como se induce la necrosis en la clula diana por accin de las
citosinas
Otra funcin de las clulas helper son las TR, Th3 o clula Th, es clula presentadora de
antgeno, lo degrada y lo presenta en el contexto del MHC a un linfocito T que como es
TCD4+ lo presenta en el MHC clase II, como pptidos antignicos de pocos aminocidos y
as si el linfocito tiene un TCR especfico para dicha variable antignica se activa, prolifera
y sintetiza citosina (ya sean de macrfagos, linfocitos o clulas dendrticas) y dependiendo
de la citosina se desva la respuesta a una clula o humoral (anticuerpos) que tendra la
misma especificidad para el antgeno por los linfocitos.
Linfocitos T supresores
CT
Citotoxicidad L
Target
cell
Th
Presentacin de Ag
Produccin de Ac
APC
En esta diapositiva se explica el sistema de presentacin antignica a travs de las clulas Th3, en
primer lugar se une a la clula diana y lo presenta a la clula TCD4+ (MCH II), para su degradacin
o puede llevarlo (dependiendo de la citosina que produzca) a activar una respuesta humoral o
celular, esto depende de la naturaleza del patgeno, pero
siempre se buscar la mejor manera de destruirlo.
Clula NK
Aqu tenemos las dos maneras por las cuales puede ocurrir la respuesta en contra de un
patgeno, mediada por la clula NK, estas vas son importantes al momento de observar el
dao celular, se muestra la unin de receptores mediado por al ADCC (citotoxicidad
dependiente de antgeno) el cual solo reconocer la clula infectada y por lo tanto
desencadenar una respuesta de eliminacin que puede ser por las dos vas que ya se
explicaron (necrosis: mediada por las perforinas y la apoptosis: mediada por granzinas) el
CD95 ligando induce apoptosis y la unin con el Ag induce a las perforinas.
En la imagen se ven las 2 vas, se observa que la unin es de manera inespecfica y depende de la
presencia de anticuerpos como son los ADCC (citotoxicidad dependiente de anticuerpos) Ag: el
anticuerpo. Ya esto seria en una fase tarda de la respuesta ya que para este momento hay antgenos
en la membrana.
- Mdula sea.
- Timo.
- Ganglios linfticos.
- Bazo.
Acumulaciones difusas de tejido linfoide
- MALT.
- Mdula sea.
- Timo.
Hematopoyesis
Clulas alcanzan la madurez
fenotpica y funcional
Los linfocitos adquieren un
receptor para un antgeno
especfico
Por otra parte es importante reconocer como maduran las clulas, las ms importantes son
los linfocitos T y B, ya que se necesitan conocer que mecanismos se producen en los
organismos linfoides primarios para as tener luego presencia en sangre perifrica de
linfocito B y T en mltiples clonas con especificidad ilimitada, as nos hacemos tolerantes a
nuestros tejidos y as se reconocen sustancias y organismos extraos.
Entonces recordamos que la maduracin de estos linfocitos va a ser separada de la siguiente
manera:
1. Linfocito T: timo
2. Linfocitos B: Medula sea
Que luego migrarn a los tejidos para realizar all su accin defensiva.
Estos organismos se clasifican de manera:
-Anatmico: la gran mayora de organismos linfoides estn recubiertos de Tejido
Conectivo (medula sea, timo, ganglio y bazo) y hay otros que no tienen cpsula, es decir,
que son difusos y se encuentran en las mucosas (Gastrointestinal, Genito Urinario,
respiratorio y el tejidos asociado a las mucosas, malt) y all es donde los linfocitos T y Bque son organelas cuya funcin es vital y permiten la clula inmuno competentesreconozcan lo propio.
-Funcional: se agrupan en dos partes: 1) los rganos linfoides los primarios: que son
centrales, donde ocurre hematopoyesis y diferenciacin de clula T y clula B (macrfago,
neutrfilo, etc.) pero principalmente estos. 2) Los secundarios: son ganglio, malt y bazo; los
primarios son estriles ya que nunca hay invasin de antgenos a ellos aunque en la mdula
sea pueden haber infeccin, y por ello no producen activacin de la respuesta inmune es
por ello que la medula sea es un rgano primario y secundario.
Funcionalmente (ontogenia) los rganos son timo y medula sea. Donde los linfocitos irn
luego a la periferia y se unirn a antgenos para iniciar la respuesta inmune, al estar en
rganos sin cpsula para estar expuestos y producir especificad y as producen TCR para
mltiples cosas.
Ontogenia de la clula B: (maduran en medula sea en el adulto, entra en canal medular
de huesos largos y planos y es en este estroma donde hay gran cantidad de clula reticulares
que forman una malla junto con macrfagos y pequeo vasos que irrigan y aqu hay un alto
numero de clula inmaduras, aqu hay tambin clulas Th, que sin clulas madres que
permitan el contacto con el estroma y la sntesis de ciertas citocinas promueven la
diferenciacin de linfocitos, es all donde la clula tiene la capacidad de auto renovarse o
diferenciarse en linfoide o precursor, estas clulas no necesitan una especificidad o
preparacin especifica (macrfago, neutrfilos, solo para las T y B hay preparacin ) y en
timo se producen linfocitos T, especialmente los TCD4 que se activan en periferia, ya sean
alfa-beta o gamma-delta estos si estn en medula.
Lugar de origen de todas las clulas sanguneas circulantes del adulto, incluidos los
linfocitos inmaduros, y es el lugar donde maduran los linfocitos B.
Hueso
Canal medular de
huesos largos y
planos
Clula madre
hematopoytica
Clula madre
estromales
Clulas de
soporte
Osteoblasto
Osteocito
Pre-osteoblasto
Clula madre
hematopoytica
Adipocito
medular
Clula Natural
killer
Neutrfilos
Linfocitos T
inmaduros
Clula linfoide
progenitora
Basfilos
Eosinfilos
Linfocitos B
Clula madre
hematopoytica
Monocitos
Clula madre
multipotencial
Clula mieloide
progenitora
Plaquetas
Eritrocitos
En la imagen se observan las diferentes vas que puede producir una clula madre pluripotencial (en
importante repetir que depender de las citocinas).
Lo que permite que se desve la diferenciacin de un lado a otro (es decir, para linfocito B
o T) es el contacto entre estroma-clula precursoras y citosina, esta oleada de citosinas
puede cambiar con el tiempo, la dieta, entorno, etc. Tambin puede desviarse a la
formacin de eosinfilos o macrfagos dependiendo de la citosina. Este microambiente es
muy importante para que se produzcan lo precursores linfoides, que se necesitan para la
produccin de alergias y luego para que se produzcan linfocitos B se necesitan la IL-3 o 5 o
en su defecto mantener el nivel de IL-7, as se mantienen los precursores tpicos y migran al
timo para que se produzcan los TDH pero depende de las citocinas.
Nota: La profesora mencion que le gusta preguntar a cerca de que se mantiene en cada
estadio de los precursores.
Cuadro: es importante notar que por la lnea linfoide existe la IL-7 que luego al
diferenciarse por la lnea T solo hay IL-1 y 7 en cambio para la lnea de clulas B hay IL- 2,
7, y 11 para que se expresen las NK se necesita otro nivel de expresin
En conjunto a la oleada de citocinas a nivel diferencial que se unen a las clula es
importante la expresin de ciertos factores de trascripcin que permites que halla o B o T
(no muy importante) pero se necesita saber que depende de la cito que se este actuando a
nivel de superior y depende de la comunicacin entre clula ya que las citosinas expresan
en las membrana para ciertas protenas y produce factores de trascripcin especficos y as
pasa a otro estado y deja de ser clula precursora linfoide y se va a una clula especializada
Ejemplo: es positivo el paso para la formacin y maduracin de los linfocitos B pero
negativo para T, no permite la diferenciacin y maduracin de ciertas estructuras pero si
para otras dependiendo de su necesidad. Estos receptores que se expresan en la membrana
son molculas que se expresan en la membrana y en el B se llaman BCR y en los T se
llaman TCR, esta molcula puede ser tipo I anclada a la bicapa donde hay un sitio
homlogo para su reconocimiento de antgenos nativos y pptido sanguneo y as en el
estroma de medula o timo, se producen seales en las clula ms inmaduras y as se
codifica la expresin de uno u otro para salir al exterior.
Para prepararlas el estroma de medula sea o tmica les permite el contacto a los timocitos
por ejemplo, con el estroma del timo y se une ya sea fuerte o dbilmente, debe ser una
unin rpida y que produzca una reaccin con unin de cadenas y que esa de unin y
desunin sea muy rpida. En este estroma no se le presentan patgenos solo se analizan los
TCR o BCR en unin al estroma. (Esto ha sido solo estudiado en ratones)
Los receptores son complejos y con varias cadenas por ejemplo en el TCR alfa-delta es
porque solo tiene 2 cadenas (una alfa y una beta)
Estos mecanismos buscan la perfeccin pero se puede escapar una clona y puede hacerse
una respuesta infectiva y esta clona ahora en periferia se puede mantener silente, esto se
llama tolerancia perifrica y es dado por las T reguladores y estas suprimen la accin de las
otras, ejemplo: cuando hay una anemia autoinmune se escapa una clona y puede daar
tejidos en la periferia, esto es tolerancia central es decir a nivel de mdula sea y timo
mediante al mecanismo de TCR o BCR se suprimen las clonas que se unen con mucha
afinidad al estoma. Esto es seleccin negativa (no se le permite seguir madurando, hasta
que no exprese un TCR correcto) esta molculas en superficie se estructuran diferente en el
TCR es una inmunoglobulina de superficie en el lado de la inmunoglobulina se mantiene
anclada a la membrana ( por esto es que se dice que la TCR es una inmunoglobulina de
superficie) es posible que esta inmunoglobulina sea una clula plasmtica trasformada en
este caso la inmunoglobulina soluble anclada al TCR sea igual a la de un linfocito de la
periferia debido a que su origen es igual
Introducci
n
La eficacia del sistema inmune depende de su mayor o menor capacidad de
reconocer antgenos de forma especfica.
Este reconocimiento puede ser llevado a cabo por:
Linfocitos B
A travs de su BCR
Linfocitos T
A travs de su TCR
Repertorio de receptores de
linfocitos B y T:
Nmero total de BCR y TCR que un
individuo puede generar.
Cadena pesada
Expresin del
BCR
Recombinacin somtica
(reordenamiento del ADN): unin D-J
Unin V-DJ
Transcripcin
Aqu tenemos como se forma el BCR, pero en general es un paso comn en la formacin de las
inmunoglobulinas en general.
Hay cadenas alfa y beta, estas protenas se parecen ya que en su organizacin genmica
estn formadas por mltiples segmentos para hacer que sean policlonales, la organizacin
genmica debe ser de mltiples segmentos y la recombinacin de los elementos vricos
permiten que se de una amplia variabilidad y esto ocurre al azar, y as se puede reconocer
un elemento extrao, las reconbinasas son las que permiten esta variabilidad y as se
conforman muchas protenas y todas estas regiones deben variar (o recambiar ms) en los
extremos libres o variables (V1 o V2) que es la regin mas expuesta a la fase extracelular,
tiene esta distribucin para poder atacar diferentes patgenos (ocurre en un lado de la
cadena pesada y de la ligera) estos anticuerpos son bivalentes (2 sitios de contacto) los
genes de estas regiones son mltiples en las regiones mas lejanas y por esto son constantes
(C1,2-3-4) tanto para la alfa como para beta. Las regiones constantes son iguales en todas
las inmunoglobulinas solo varia "V". As se produce la diversidad (por recombinacin al
azar) el produce de las reconbinasas de RAD I y II, de la diversidad de unin de
fragmentos, y la unin de nucletidos para crear toda esta variedad.
Estas molculas se ensamblan luego se recombina y se traduce en protenas globulares con
todas sus estructuras donde se asocian varias protenas y luego hay cambios posttransduccionales que es la adicin de azucares ya que son lipoprotenas, y as saldr a la
fase extracelular por produccin de inmunoglobulinas
Causas de la
diversidad
Existencia de mltiples copias de los genes de las cadenas del TCR y BCR.
Recombinacin somtica de los fragmentos
gnicos.
Diversidad de unin de los fragmentos tras la
recombinacin.
Adicin de nucletidos N.
Hipermutacin somtica en las regiones variables de los linfocitos B.
Para la maduracin de los linfocitos B deben entrar en contacto con el estroma y las
citocinas y molculas de adhesin celular (CAM I) e integrinas las cuales producen seales
a la clula inmadura positiva la citosina y entonces producen seales sin expresin en
superficie de inmunoglobulinas sin sntesis de cadenas luego si se producen cambio
fenotpicos que forman el estadio de pro-B temprana donde hay reordenamiento de los
genes que dan diversidad (segmentos DJ) solo en la cadena pesada, luego es la fase pro B
tarda donde aun hay reordenamiento de la pesada y ya son solo genes DJ, estos son los
segmentos que producen cambios en las cadenas, en el siguiente paso hay expresin de IL7 sobre la clula, esta clula pro B ya expresa IL-3 y esta clula sigue ordenando sus genes
y aparece la inmunoglobulina de superficie pero incompleta y pasa a llamarse pre- grande y
as ya hay cambios fenotpicos mayores el segundo paso ya hay mayor expresin de
molculas de adhesin, mayor contacto e IL-7 y la clula pasa a pre B donde se ordenan las
cadenas ligeras y aparece la cadena MIU (cadena constante de IgM), entonces el receptor
que luego codifica en la superficie de la pre-B es una inmunoglobulina M de superficie; si
estas uniones son dbiles esa clula debe ser seleccionada negativamente (por esto se habla
de seleccin) esta clula B inmadura expresara otra Ig de tipo IgD (ya que su cadena
constante es en la D) y as, tenemos un linfocito maduro.
Aqu se presenta grficamente lo explicado arriba, simplemente hay que seguir el dibujo.
La recombinacin de los segmentos gnicos, los que se recombinan en ambas cadenas, son
los que tienen ms contacto con el extremo amino terminal, donde se necesitan mltiples
piezas donde hay segmentos de variabilidad que sin D, T y J para un segmento gnico no
van a expresar la inmunoglobulina debido a que los que son de superficie son solo la IgM y
la IgD.
Los genes que recombinan son D y J es decir la enzima corta y aade estos segmentos
(enzima RAD) se hace como un corte y empalme y luego se recombina el variable y genera
un segmento con un orden especifico para reconocerlo y hacer seleccin positiva o
negativa, aqu solo hay D y M, y la Ig A y G solo en periferia por el cambio de isotipo,
depende de la respuesta inmune.
En la figura se describe como es la sntesis de las diferentes cadenas y sus correspondientes genes.
Tambin permite comparar la diferencia entre la Ig de linfocito T y B, por sus inmunoglobulinas
expresadas en la membrana.
Las fases en timo son diferentes primero se genera CD4 simple positivo luego CD8 luego
alfa-beta y ms adelante gamma-delta, esto es, debido a que son simples ya que solo tienen
CD y no TCD.
Las fases que procesan a estos dos linajes estn restringidos al MHC clase II para el CD4 y
la clase I para el CD8 y son procesos
complejos pero solo as permiten
reconocer si estn aptos para la
seleccin, de ser negativa mueren en
medula sea. En el timo por otra parte
en su porcin mas capsular (cortical)
hay
cambios
que
producen
hipermutacin
gentica
(la
recombinacin antes explicada para las
Ig) y la maduracin, por lo que es la
porcin ms densa (como se observa en
la imagen).
Aqu estn las dos vas que pueden tomar la
maduracin y diferenciacin linfoctica dependiente del MHC
TCR
Tipos de
TCR
TCR
TCR
(mayoritario)
. Cromosoma 14
. Cromosoma 7
En esta imagen se explica la formacin y los tipos de TCR para la formacin de las cadenas alfabeta o gamma-delta.
Unin a los tejidos perifricos: Los linfocitos maduros van al espacio extracelular donde
hay receptores lobby o de localizacin para que los linfocitos maduros salgan del timo y se
dirijan a una mucosa especifica, estos receptores presentan molculas de adhesin de la
familia de las selectinas e incretinas que tienen un gradiente y permiten que los linfocitos
se dirijan a un lugar especifico para su accin en un tejido que tenga su receptor anlogo.
Y es aqu donde entran el juego los capilares y las clulas del epitelio alto (clulas de tejido
linfoide perifrico, excepto en bazo) los cuales permiten captar los linfocitos de la sangre y
agregarlos al tejido para su accin.
Es importante estudiarse los cambios en el timo a lo largo de los aos desde el nio hasta el adulta y
describir sus cambios conformacionales, principalmente la acumulacin de grasa en su estroma y su
disminucin de tamao (pregunta de parcial).
TIM
Timo fetal
Timo joven
(mdula)
Timo adulto