Cmo las bacterias pueden causar cncer: un paso a la vez

Los descubrimientos en microbiologa mdica que se realizaron a finales del siglo XIX mostraban cmo las bacterias
fueron la causa de algunas de las principales enfermedades de la poca y as permitieron avanzar hacia la supervivencia y
mejora del tratamiento. Quizs no sorprendentemente, esto llev a pensar que las bacterias estaban implicadas en todas las
enfermedades y as en este momento naci la idea de que las infecciones bacterianas pueden conducir al cncer. Esta
propuesta ha tenido una historia difcil y controvertida, que ha evolucionado con nuestro entendimiento de tumourigenic y
procesos infecciosos. Las primeras observaciones que ciertas bacterias estaban presentes en el sitio de los carcinomas no
tuvo en cuenta el largo retraso entre la iniciacin del proceso cancergeno y la aparicin de una enfermedad. As, la
presencia de bacterias en el sitio de un tumor en s no implica causalidad, de la misma manera que la infeccin bacteriana
en pacientes con fibrosis qustica no podra considerarse como la base de que la enfermedad. Por el contrario, el evento de
transformacin celular inicial puede ocurrir muchos aos antes de la manifestacin de cncer y as podra borrarse una
infeccin mucho antes de que sus consecuencias fueron vistos.
El papel de los virus como el virus de la hepatitis B (VHB), virus de EpsteinBarr (VEB) y virus del papiloma humano
(VPH) en la carcinognesis es aceptado debido a los efectos directos de mecanicistas de genes a menudo individuales que
resultan en la transformacin de clulas [1]. La participacin de bacterias en la carcinognesis sigue siendo controvertida,
en parte porque no hay ningn acuerdo claro sobre los mecanismos moleculares que podra promover el desarrollo del
cncer. La carcinognesis es un proceso prolongado y gradual que puede tomar dcadas para llegar a su culminacin
(cuadro 1). Inicialmente, mutaciones surgen que liberan las clulas de los mecanismos de control del crecimiento normal,
y luego deben proliferar las clulas transformadas evitando la destruccin por el sistema inmunolgico. Una vez que ha
desarrollado un pequeo tumor o enfoque, debe ser suministrado con sangre para permitir su crecimiento (angiognesis) y
luego cambios dramticos en el comportamiento de la clula estn obligados a permitir la invasin metastsica de otros
sitios en el cuerpo. Existe una creciente evidencia de que las bacterias patgenas pueden contribuir a etapas especficas en
el desarrollo de cncer, especialmente en las infecciones crnicas donde, durante la duracin de la infeccin, procesos de
clula normal pueden venir bajo la influencia de factores liberados por el patgeno. La propuesta de que la infeccin
bacteriana puede causar cncer adquirido inters generalizado con la revelacin que Helicobacter pylori fue capaz de
establecer crnica infecciones en el estmago. Infeccin estaba vinculada en primer lugar a lceras de estmago
luego posteriormente a algunos carcinomas gstricos [2] y linfomas de tejido linfoide asociado por el mucosa (MALT)
[3]. A pesar de que los mecanismos precisos son inciertos, resulta claro que la H. pylori y varias otras bacterias y sus
productos tienen propiedades que podran contribuir a las diferentes etapas de iniciacin tumoral y progresin
(cuadro 2). En esta revisin, describimos formas que bacterias podran promover el cncer para las bacterias que
son conocidas por estar involucrados en la carcinognesis y tambin para aquellos donde no existe ningn vnculo
conocido, pero el efecto de la bacteria en el host sugiere que podra existir tal vnculo.

Epidemiologa de la infeccin bacteriana y la carcinognesis

The relationship between H. pylori and
carcinognesis no es sencillo [4,5]. Gran parte de la evidencia para vincular H. pylori con carcinognesis es
epidemiolgica y as abierta a diferentes interpretaciones. Esto se complica an ms por la diversidad de los aislamientos
de H. pylori, que mutar y evolucionar dentro de un individuo tal que cualquier persona est infectada con varios
cuasiespecies de pylori H., cada una con un potencial de virulencia diferentes. En consecuencia, es difcil determinar qu
factores de virulencia son importantes en la enfermedad. La diversidad gentica humana es un factor que complica an
ms, que reflejan diferentes susceptibilidades a infeccin por H. pylori y el desarrollo de cncer gstrico [6]. En otras
enfermedades, modelos animales han proporcionado pruebas convincentes de la causalidad de la enfermedad. Se ha
realizado mucho esfuerzo en tratar de establecer un sistema de modelo animal pertinentes infeccin por H. pylori, pero la
Patologa aparece a menudo es diferente de la que se observa en la infeccin humana. Hay dos tipos de modelo animal:
aquellos que utilizan el H. pylori en una variedad de animales hosts y aquellos que utilizan especies de Helicobacter
relacionadas [7]. Infeccin por H. pylori del gerbo de Mongolia ha demostrado concluyentemente para inducir el
adenocarcinoma gstrico [8] y se aproxima a este sistema de infeccin modelo razonablemente bien a la enfermedad
humana [9]. Varios no H. se han descrito modelos pylori, destacando el Helicobacter mustelae infeccin en hurones y la
infeccin por Helicobacter felis en ratones [4,7]. H. felis, que ha sido ampliamente utilizado para examinar la relacin
entre inflamacin y carcinognesis inducida por Helicobacter, difiere de H. pylori en que no expresa el gen de la vacA o la
isla cag de patogenicidad (PAI). Las cepas que expresan la cagA ms a menudo se asocian con cncer gstrico [10,11],
aunque cagA es slo uno de varios genes codificados por el cag PAI que se esperara para codificar funciones
relacionadas. Sin embargo, linfoma tipo MALT puede ser inducida por H. mustelae en hurones [12] y H. felis en ratones,
donde pueden ser tratado por terapia antimicrobiana [13,14]. Modelos de ratn transgnico tambin han sido tiles para
explorar la importancia de H. pylori vinculante a los receptores humanos [5]. Aunque la mayora de la atencin se ha
centrado en la H. pylori, otras infecciones bacterianas son conocidas desde hace algn tiempo para tener un vnculo con el
cncer. Quizs el caso epidemiolgico ms fuerte es para Salmonella enterica serotipo Typhi (S. typhi), el agente de la
fiebre tifoidea, que tambin puede conducir a bacteriana carro de la crnica de la vescula biliar. Un estudio de casocontrol en comparacin con aquellos que han experimentado la infeccin aguda con aquellos que posteriormente se
convirti en portadores crnicos tras el brote de fiebre tifoidea de 1922 en Nueva York. Aquellos que se convirtieron en
portadores fueron seis veces ms probabilidades de morir de carcinoma Hepatobiliar que controles emparejados [15].

Trabajos ms recientes, analizar el brote de fiebre tifoidea de 1964 en Aberdeen [16,17] tambin ha sugerido una fuerte
asociacin entre carcinoma de estado y Hepatobiliar de portador crnico y, adems, un vnculo ms dbil con cncer en
otros sitios. Gente que contrajo la fiebre tifoidea, pero que no lleg a ser portadores no estaban en mayor riesgo de cncer.
Se encontr un vnculo similar entre S. typhi carro y vescula biliar carcinoma norte de la India, donde ambas condiciones
tienen una alta incidencia [18,19]. El proceso molecular por qu crnica S. typhi carro promueve el desarrollo de cncer
todava tiene que ser determinado. Sin embargo, se ha sugerido que la degradacin de las sales biliares por las
bacterias entricas para producir compuestos cancergenos podra contribuir a la carcinognesis [20]. Otro ejemplo
de vinculacin entre infeccin bacteriana y la carcinognesis es proporcionado por Citrobacter rodentium infeccin
en ratones, lo que provoca una enfermedad hiperplsica del colon que puede conducir al cncer de colon [21,22].

Mecanismos inmunolgicos involucrados en la induccin de la carcinognesis

Aunque el vnculo entre la infeccin por H. pylori y cncer gstrico es convincente, el mecanismo molecular o
mecanismos responsables no son claros y estn implicados factores bacterianos y host. Una opinin es que el aumento de
la inflamacin genera intermediarios reactivos de oxgeno y el nitrgeno que directamente pueden provocar daos en el
ADN [23,24]. El papel de la respuesta inmune, en respuesta de la clula de particular un CD4T, es compatible con trabajo
con infeccin por H. felis en ratones, aunque cabe destacar que la infiltracin de linfocitos polimorfonucleares no es una
caracterstica de este modelo, a diferencia de la infeccin por H. pylori en seres humanos [25,26]. Infeccin por H. pylori
tambin estimula sealizacin molculas; ms especficamente, la activacin de los resultados de va sealizacin
regulada extracelularmente tirosina quinasa (ERK) en un aumento de factores de transcripcin importante como protena
activador 1 (AP-1) y la respuesta de suero factor (SRF), que podra ser responsable de la regulacin al alza de citoquinas
proinflamatorias en la infeccin por H. pylori [27]. La inflamacin no es siempre una caracterstica de infecciones
bacterianas asociadas con lesiones proliferativa. Hiperplasia debido a la infeccin por C. rodentium es a veces pero no
siempre acompaada por inflamacin [28]. Infeccin de bacteria Lawsonia no ha sido asociado con la carcinognesis,
pero induce hiperproliferacin con una mnima respuesta inflamatoria [29]. Asimismo, Pasteurella multocida infecciones
inducen hiperproliferacin sin evidencia de cualquier respuesta inmune [30].
Infecciones proliferativas

Se sabe que la estimulacin del crecimiento prolongado puede promover la formacin de tumores, facilitando la
adquisicin de mutaciones en genes que codifican las protenas de sealizacin y el ciclo celular que controlan la
proliferacin. Varias infecciones bacterianas promocin la proliferacin celular y por lo que podran aumentar la tasa de
transformacin celular. H. pylori activa varios genes conocidos por estar asociados con la carcinognesis, como
ciclooxigenasa 2 (COX2) [31], amino terminal de c-Jun quinasa (JNK) [27] y fosfolipasa A2 [32]. La expresin de la jaula
por H. pylori promueve la activacin de la molcula de regulacin del ciclo celular ciclina D1 en una quinasa de protenas
activadas por mitgenos (MAPK)-manera dependiente [33]. Sobreexpresin de ciclina D1 recientemente se ha
relacionado con mal pronstico tipos de cncer en varios rganos, incluyendo el colon y pulmn [34,35]. Por otra parte, se
ha observado que accesorio de H. pylori a las clulas puede conducir a la produccin de autoanticuerpos contra Lewis
eptopos de hidratos de carbono en la superficie de las clulas parietales de contribuira [36]. Esto resulta en la prdida de
las clulas parietales y la posterior hiperproliferacin de clulas gstricas produce una lesin adenomatosa. Bartonella spp
son patgenos emergentes que pueden causar enfermedades, como fiebre de las trincheras, de Carrin enfermedad y
enfermedad por araazo de gato, que se caracterizan por el desarrollo de proliferativa
lesiones. Bartonella bacilliformis [37] entra en el torrente sanguneo a travs de una herida infligida por un flebtomo
infectado y, singularmente, coloniza eritrocitos circulantes, resultando en una infeccin persistente que culmina en una
anemia hemoltica fatal [38]. B. bacilliformis y otros Bartonella spp tambin pueden introducir clulas endoteliales por un
proceso de invasin RhoA-dependiente con la estimulacin simultnea del complejo de adhesin focal y la formacin de
fibras de actina estrs [39]. Las clulas infectadas adquieren una morfologa anormal y estructuras de tipo tumoral
desarrollan que contienen los capilares sanguneos fino. Estos regresan tras la erradicacin de la bacteria con antibiticos
[40]. B. henselae pili promover la produccin de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), aunque endoteliales
proliferacin de la clula parece ser independiente de contacto directo entre la bacteria y la clula husped [41,42]. El
VEGF es un potente mitgeno y estimulador de la angiognesis tumoral y su induccin por Bartonella spp., por tanto,
podra tener consecuencias importantes en trminos de iniciacin tumoral y progresin, aunque actualmente no se
aconseja que las infecciones Bartonella son tumourigenic (vase el artculo de opinin por Volkhard Kempf et en este
tema para una discusin de los mecanismos moleculares implicados en la proliferacin de clulas endoteliales inducida
por Bartonella). L. bacteria es el agente etiolgico de la enteropata proliferativa (PE) de cerdos y otros especies animales
[29]. El patgeno entra en mitosis y clulas en las criptas tubulares del epitelio intestinal parcialmente diferenciadas y
promueve su proliferacin. Estas clulas agrandar las criptas y reemplazar los enterocitos maduros, diferenciados del
epitelio, dando lugar a lesiones del distintivo de la enfermedad. Las lesiones se asemejan a los observados en trastornos
intestinales proliferativa humana, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, que se asocian con un mayor riesgo
de cncer colorrectal [43]. Las lesiones de bacteria de L. son tambin similares a murina hiperplasia colnica causada por
C. rodentium, que se sabe puede acelerar la formacin de adenomas de colon en ratones que han sido tratados con un
carcingeno qumico [21]. C. rodentium tambin puede iniciar la formacin de adenoma en ratones defectuosos en el gen

Apc de supresor tumoral [22]. Esta es una de las piezas ms convincentes de la evidencia que una bacterianapathogen
puede promover la iniciacin del cncer a travs de la transformacin celular. Aunque los eventos moleculares precisos
por qu cancergena se produce todava debe ser establecido, el PAI de 35 kb codificacin el locus Enterocito borramiento
ha sido implicado [28]. Curiosamente, este PAI es compartida con algunos fimbrias y enterohemorrgica e. coli (EPEC y
EHEC, respectivamente). Los mecanismos moleculares asociados con estos
ejemplos no han sido identificados. Por el contrario, algunas toxinas bacterianas son conocidos para modular la
sealizacin intracelular directamente de una manera que podra promover el desarrollo del tumor, aunque su potencial
carcinognico est slo empezando a ser explorado. Toxina de p. multocida (PMT) es un potente mitgeno para las clulas
quiescentes y Adicionalmente puede superar la inhibicin de contacto y es un fuerte inductor de crecimiento
independiente de anclaje [30]. La molcula de destino para PMT se desconoce pero la toxina acta intracelularmente para
estimular varias cascadas de sealizacin mediadas por protooncogenes los vinculados a la fosfolipasa C, la protena
quinasa C y la movilizacin de calcio incluidos. La posterior activacin de ERK-1 y -2 MAPKs estimula las clulas para
experimentar la proliferacin y la sntesis de ADN. Activacin de las clulas de cultivo tisular PMT tambin promueve
eventos de transduccin de seal RhoA mediada que resultan en la activacin de la quinasa de adhesin focal (FAK) y Src
quinasas familiares [30,44]. El nivel de activacin de estas protenas es a menudo mucho mayor en muchos cnceres y
contribuye a la transformacin celular. Infeccin experimental con p. multocida o inyeccin de PMT se sabe que causa la
proliferacin celular en sitios distales, incluyendo el epitelio de la vejiga y el urter, sin evidencia de inflamacin [45]. P.
multocida toxignica estn principalmente asociados con una infeccin nasal de cerdo que conduce a la prdida, sea,
aunque tambin han sido aislados de los sitios de infeccin de la herida humana y el carro respiratoria crnica [46]. La
estimulacin mitognica, prolongada en el transcurso de estas infecciones puede contribuir a desarrollo tumoral,
aunque an no se ha llevarse a cabo una investigacin epidemiolgica. Otra toxina que muestra una funcin
proliferativa es una inhibicin de la diferenciacin epidrmica factor (EDIN), que se expresa por algunas cepas de
Staphylococcus aureus. Inyeccin subcutnea de EDIN, una toxina que modifica las protenas Rho, induce
hiperplasia transitoria [47].

La supresin de la apoptosis
Un importante mecanismo por el cual las clulas transformadas normalmente pueden prevenirse proliferando y convertirse
en tumores es a travs de la induccin de muerte celular programada o apoptosis (Fig. 1). Resultados de la apoptosis de
varios diferentes estmulos extracelulares pero, en el caso de posibles clulas cancerosas, la liberacin de la serina
proteasa granzyme B y necrosis tumoral factor (TNF-)

de T CD8 + activadas las clulas son mecanismos

importantes. Las clulas tumorales pueden tener niveles anormales de la expresin de factores como las protenas familias
Bcl-2 que ralentizar la progresin de la apoptosis y elevado factor nuclear (NF) - B - regula la transcripcin, que puede
inhibir la apoptosis inducida por TNF- [48]. Pueden suprimir varias bacterias patgenas, en particular los que se puede
establecer una infeccin persistente, intracelular, apoptosis en clulas husped. Esta estrategia proporciona un nicho en el
que un patgeno intracelular puede sobrevivir a pesar de los intentos del sistema inmunolgico para destruir la clula
infectada mediante la induccin de apoptosis. Como consecuencia, la supresin de la apoptosis por un patgeno tambin
podra permitir una clula transformada parcialmente eludir el proceso autodestructivo y as avanzar a un nivel ms alto de
transformacin y finalmente convertirse en tumourigenic. Micoplasmas, que pueden causar infecciones asintomticas
crnicas, pueden promover la transformacin y el bloque de apoptosis de la clula. Prolongada infeccin in vitro de
clulas de cultivo tisular con micoplasma spp conducido a la transformacin y tumourigenicity en la clula
ratones, acompaados por la mayor expresin de la H-ras y oncogenes c-myc [49,50]. Infeccin por Mycoplasma o
protenas de la membrana asociada a lpidos extrados de micoplasmas, inhibe la apoptosis de una manera de NF-Bdependiente. La enzima COX2 se activa por H. pylori. Se ha demostrado recientemente que localiza la sobreexpresin de
COX2 en las glndulas mamarias de causas de ratones transgnicos el desarrollo de tumores mediante la sobreexpresin
de Bcl-2 y la supresin de la apoptosis [51]. COX2 regula el paso limitante en la biosntesis de la prostaglandina y est
involucrado en procesos fisiolgicos como la transmisin del dolor, regulacin del ciclo celular y la respuesta
inflamatoria. COX2 es sobreexpresada en tumores de muchos rganos, aunque su papel en el cncer colorrectal ha sido
investigada ms ampliamente. Aqu, la sobreexpresin de COX2 se ha relacionado con la invasin del tumor, que puede
reducirse mediante frmacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) que inhiben la actividad enzimtica de COX2 [52].
Induccin de COX2 se ha detectado en clulas mucosas gstricas tratadas con lisados extrados de H. pylori. Esta
induccin se reduce en isognicas mutantes de picA y picB, factores determinantes de virulencia de H. pylori que inducen
la produccin de citoquinas en la mucosa gstrica [31]. Debido a la infeccin por H. pylori puede durar un perodo de
aos, la consiguiente induccin crnica de COX2 en el transcurso de estas infecciones podra permitir la supervivencia de
las clulas transformadas que de lo contrario se convertira en apoptosis y mueren.
Factor necrotizante citotxico (CNF), una toxina que se encuentra en muchos uropathogenic e. coli, induce elevada
expresin de COX2 en fibroblastos murinos [53], y es la primera toxina demostrada que afectan la expresin de COX2.
CNF-expresando de E. coli establecer una infeccin persistente, intracelular del tracto urogenital [54] y CNF s puede
suprimir la apoptosis, afectando los niveles de transcripcin de las protenas de familias de Bcl-2 [55]. La supresin de la
apoptosis por esta toxina, presumiblemente, aumenta la supervivencia de las clulas ocupada por el patgeno para facilitar
una infeccin crnica y podra ser una consecuencia de la induccin de COX2. Tambin hay una fuerte correlacin entre

el CNF-positivo e. coli y prostatitis y prstata experimental infecciones muestran que la expresin de CNF est
vinculada a una mayor respuesta inflamatoria, llevando a la sugerencia de que podra contribuir CNF para cncer de
prstata [56].

Toxinas bacterianas y la activacin de la protena Rho

La familia Rho GTPasas pequeas acta como interruptores moleculares fundamentales que integran las seales de varias
vas de transduccin de seal diferente. Estos tambin controlan y regulan la circulacin y otros aspectos del citoesqueleto
cambios. Resulta claro que estas protenas pueden desempear un papel clave en la carcinognesis [57], ya sea a travs de
su activacin aberrante, lo cual puede resultar en la proliferacin incontrolada y transformacin de crecimiento o
regulando procesos aguas abajo de otros oncogenes como Ras. De hecho, RhoC recientemente ha sido implicado como un
marcador para el cncer de mama agresivo y altamente angiognica con una alta capacidad metastsica [58].
Curiosamente, las protenas Rho son blancos para varias toxinas bacterianas, algunas de las cuales ya se han discutido,
que pueden promover o inhibir su activacin [59]. Activacin transitoria de las protenas Rho, particularmente RhoA,
ocurre a menudo durante la adhesin bacteriana a una clula husped o internalizacin, por ejemplo en el caso de
Bartonella spp invadiendo clulas endoteliales [31]. El desarrollo de fibras de estrs y adherencia focal complejos de
sealizacin indicativa de la activacin de RhoA tambin se observa en las clulas tratadas con PMT [30], pero dos
toxinas bacterianas la toxina dermonecrtico de Bordetella spp. y CNF cada actan directamente sobre las protenas
familias Rho para propiciar su activacin irreversible [59]. CNF constitutivamente activa RhoA, Rac1 y Cdc42 para
estimular los efectos dramticos de citolgicos mediante la reorganizacin de los filamentos de actina. La accin de CNF
en las protenas Rho tambin conduce a la perturbacin del ciclo celular induciendo la sntesis de ADN mientras
inhibiendo la citocinesis y tambin modula la actividad de los factores que afectan la apoptosis como hemos indicado.
Como CNF-expresando e. coli establecer infecciones crnicas, la estimulacin prolongada de Rho regulado por protenas
sealizacin vas durante el curso de la infeccin podran tener un papel en la carcinognesis. Por el contrario, EDIN y
toxinas relacionadas de Bacillus cereus y Clostridium spp. modifican un subconjunto de las protenas familias Rho a
inactivarlos, mientras que otro grupo de toxinas inactivar a todos los miembros de la familia de Rho [59]. Aunque se sabe
que EDIN puede inducir hiperplasia, no se ha investigado los efectos potenciales proliferativo de este ltimo grupo de
toxinas.
Cuadro 1 - el desarrollo de cnceres de cncer surgen de la transformacin de una clula para que su comportamiento ya no est
bajo el control de las vas de regulacin normales (Figura I). Estas clulas no controladas se comportan como organismos distintos y
las subpoblaciones surgen de estas clulas, que se desarrollan de una manera que sea perjudicial para el organismo del 'padre'.
Cada etapa de desarrollo tumoral requiere mutaciones en genes adicionales para que el desarrollo del cncer es el producto de un
pequeo nmero de mutaciones acumuladas durante un largo periodo y sometidos a la seleccin. Iniciacin depende de la
adquisicin de un oncogn de un virus invasor o la mutacin de un protooncogen celular, por lo que se expresa anormalmente. La
probabilidad de tal una mutacin ocurra es mucho mayor en condiciones de estimulacin prolongada de la divisin celular a travs
de una inflamacin crnica o dao tisular. La clula transformada prolifera in situ, marcada por su propio camino apoptticos y
evitando el sur...

Oncogenes y Cancer
el cncer es causado por alteraciones en oncogenes, genes supresores de tumores y
genes de microRNA. Estas alteraciones son eventos generalmente somticas, a pesar
de que las mutaciones de lnea germinal pueden predisponer a una persona a cncer
hereditario o familiar. Un solo cambio gentico es rara vez suficiente para el desarrollo
de un tumor maligno. La mayora de la evidencia apunta a un proceso de varios pasos
de alteraciones secuenciales en varios, a menudo muchos, oncogenes, genes
supresores de tumor o microRNA genes en las clulas cancerosas. Tumores poseen a
menudo Citogenticamente diferentes clones que surgen de la clula transformada
inicial a travs de secundaria o terciarios alteraciones genticas. Esta heterogeneidad
contribuye a las diferencias en el comportamiento clnico y respuestas al tratamiento
de los tumores del mismo tipo de diagnstico. Aparte de la copia inicial y subclones,
tumores tambin pueden contener clulas cancerosas de progenitoras, las cuales
constituyen un espectro de clulas con diferentes alteraciones genticas y Estados de
diferenciacin. Estas poblaciones pueden diferir en la sensibilidad a la quimioterapia,
radioterapia y otros tratamientos, dificultando el manejo clnico. Por estas razones, los
pasos iniciando en el desarrollo del cncer son de considerable importancia clnica
yterciarios alteraciones genticas. Esta heterogeneidad contribuye a las diferencias en

el comportamiento clnico y respuestas al tratamiento de los tumores del mismo tipo

de diagnstico. Aparte de la copia inicial y subclones, tumores tambin pueden
contener clulas cancerosas de progenitoras, las cuales constituyen un espectro de
clulas con diferentes alteraciones genticas y Estados de diferenciacin. Estas
poblaciones pueden diferir en la sensibilidad a la quimioterapia, radioterapia y otros
tratamientos, dificultando el manejo clnico. Por estas razones, los pasos iniciando en el
desarrollo del cncer son de considerable importancia clnica yn son una prioridad en

el desarrollo del tratamiento del cncer racional. Un ejemplo de este concepto es la

leucemia mielgena crnica, que se inici por una translocacin cromosmica t
recproco que fusiona el protooncogen ABL a la gene.1,2 BCR el gen de fusin
codifica una protena de fusin oncognica de ABL con actividad de cinasa de
tirosina mejorada. Todas las clulas leucmicas llevan esta alteracin
cromosmica, es por ello que la inhibicin de la actividad de la quinasa de tirosina
excesiva de la protena de fusin por imatinib induce remisin completa en la
mayora de patients3, 4; en caso de reincidencia, las clulas leucmicas suelen
llevan mutaciones en ABL que los hacen resistentes a la droga
Evidencia de cambio gentico somtico
la primera evidencia de que el cncer surge de alteraciones genticas somticos
procedentes de estudios de linfoma de Burkitt de, en el que uno de los tres
translocaciones diferentes yuxtapone un oncogn MYC, en cromosoma 8q24 a uno de
los loci de genes de inmunoglobulina. Cromosomas 14q, 22q y p 2 los socios de
translocacin cada uno lleva elementos enhancer en los loci de inmunoglobulina,
activando as el oncogn MYC yuxtapuesta (vea la figura 1 en el anexo
complementario, disponible con el texto completo de este artculo en www.nejm.org).611 ya que cada linfocitos malignos lleva la translocacin de MYC, desregulacin del
oncogn MYC es probablemente el evento de inicio. En segundo lugar, los
experimentos de transfeccin han mostrado ese ratn fibroblastos, cuando acta in
vitro con el ADN de las clulas de cncer humano, adquirir algunas de las propiedades
de clulas malignas (es decir, transformacin). La actividad transformadora del ADN se
remonta a un homlogo humano de los retroviral oncogn RAS. Este oncogn lleva
mutaciones que activan la propiedad de transformacin de la protena oncognica de
RAS en tercer lugar, la clonacin y caracterizacin de los puntos de ruptura
cromosmicas que son caractersticos de los linfomas foliculares y algunos
lymphomas14 de clulas B grandes difuso han demostrado una yuxtaposicin del
oncogn BCL2 a elementos de reforzador en el locus de cadena pesada de
inmunoglobulina, resultando en la desregulacin de BCL214, 15 (ver Fig. 2 en el anexo
complementario).

En cuarto lugar, en ratones transgnicos que llevan un oncogn activado desde un

tumor humano, cnceres se desarrollan que se asemejan a la tumor.16,17 humana
que estos cnceres aparecen slo despus de un perodo latente sugiere que
alteraciones en otros genes deben ocurrir antes de progresin a frank neoplasia
puede ocurrir activacin de un oncogn particular parece ser necesaria pero no
suficiente para el desarrollo de cncer abiertamente.
Functional Properties of Oncogenes
Histricamente, los eventos de transformacin en cncer han sido definidas como
eventos de iniciacin (contribuyendo a las primeras etapas de transicin neoplsica) o
eventos de progresin (refirindose a los procesos de transformacin posteriores). Los
oncogenes codifican protenas que controlan la proliferacin celular, la apoptosis o
ambos. Pueden ser activados por alteraciones estructurales resultantes de la fusin de
mutacin o gen, 18 por yuxtaposicin a elementos de enhancer, 19 o por amplificacin.

Translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como iniciar events20 o durante la

progresin del tumor, mientras que la amplificacin ocurre generalmente durante la
progresin.
(Tabla 1 en el anexo complementario se enumeran oncogenes en tumores de diferentes
especies, los mtodos utilizados para identificar ellos, sus mecanismos de activacin y las
funciones de sus productos codificados; Tabla 2 en el anexo complementario enumeran las
reorganizaciones cromosmicas caracterizados molecularmente en cnceres humanos). Los
productos de oncogenes pueden clasificarse en seis grandes grupos: factores de transcripcin,
remodeladores de cromatina, factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento,
transductores de seal y reguladores de la apoptosis.
Productos de oncogenos

Factores de transcripcion

Factores de transcripcin son a menudo Michinina familiares que comparten dominios

estructurales comunes. Para actuar, muchos factores de transcripcin requieren
interaccin con otras protenas. En algunos tumores, por ejemplo, la protena de
transcripcin Fos dimerizes con el factor de transcripcin de Jun para formar el factor
de transcripcin AP1 y este complejo aumenta la expresin de varios genes que control
celular division.21,22 translocaciones cromosmicas a menudo activar genes de factor
de transcripcin en cancers23 linfoides y a veces lo hacen en tumores slidos (por
ejemplo, prstata cancer24; vase el cuadro 2 en el anexo complementario). En ciertos
sarcomas, translocaciones cromosmicas que resultan en protenas fusionadas se
producen constantemente; en sarcoma de Ewing, por ejemplo, el gen EWS est
fusionado con uno de un nmerode genes de socio, resultando en la actividad
transcripcional de aberrante de las protenas con fusibles (vase la tabla 2 en el anexo
complementario). La protena EWS es una molcula de Unin a ARN con un dominio
que, cuando fusionado a un dominio de ADN heterlogo, mucho puede estimular la
transcripcin gentica. Carcinomas de prstata llevan translocaciones del gen
TMPR552 que fusionan con y activar el ERG1 o ETV1. Estos genes son miembros de la
familia ETS de los reguladores de la transcripcin, que puede activar o reprimir genes
implicados en la apoptosis, diferenciacin y proliferacin celular. La fusin de TMPR552,
que tiene elementos del promotor andrgeno-sensibles, con un gen de la ETS crea una
protena de fusin que aumenta la proliferacin e inhibe la apoptosis de clulas de la
glndula de la prstata , facilitando as su transformacin en clulas de cncer.
Remodelacion de cromatina

Modificaciones en el grado de compactacin de la cromatina juegan un papel crtico en

el control de la reparacin, replicacin y expresin gnica y de la segregacin del
cromosoma. Dos tipos de enzimas remodelacin cromatina: enzymes25 dependiente
de ATP que se mueven las posiciones de los nucleosomas, las subunidades repetidas
de las histonas en la cromatina alrededor de que vientos de ADN y enzimas que
modifican el N-terminal colas de histones.26 el patrn de la modificacin de histonas
constituyen un cdigo epigentico que determina la interaccin entre los nucleosomas
y asociados de cromatina proteins.27 estas interacciones, a su vez, determinan la
estructura de la cromatina y su capacidad transcripcional. En la leucemia linfoctica
aguda y leucemia mielgena aguda, el gen todos1 (tambin llamado MLL) puede fundir
con 1 de ms de 50 genes. Todos1 es parte de una muy grande y estable proteico
complejo. La mayora de las protenas en el complejo son componentes de
transcripcin complexes28; otros estn involucrados en la metilacin de histonas y
procesamiento del RNA. Todo el complejo remodela, acetylates, deacetylates y
methylates nucleosomas y libre histones.28 la fusin de todos1 con 1 de ms de 50
protenas resulta en la formacin de las protenas quimricas que subyacen aguda
linfoblstica Leucemia y leucemia mielgena aguda. Protenas de fusin de todos1

(MLL) desregulacin los genes homeobox (que codifican factores de transcripcin) y el

gen EPHA7 (que codifica una receptor tirosina cinasa) microRNA genes como miR191.
Factores de crecimiento

Activacin constitutiva de un gen de factor de crecimiento puede contribuir a la

transformacin maligna. Plateletderived factor de crecimiento (PDGF) consta de
cadenas y y es liberado de las plaquetas durante coagulation.29 puede inducir la
proliferacin de varios tipos de clulas y estimular los fibroblastos para participar en la
cicatrizacin de heridas. El oncogn sis de virus de sarcoma de simios es
estructuralmente similar al gen para la cadena de la sobreexpresin de PDGF de
PDGF.29 induce la transformacin in vitro de fibroblastos que contiene receptores
PDGF; no influye en los fibroblastos que carecen de estos receptores. Este bucle
autocrina conlleva la sobreexpresin de PDGF-, la expresin del receptor de PDGF- y
crecimiento celular no regulada. Un anticuerpo contra PDGF-, un anticuerpo contra su
receptor, o pequeas molculas que bloquean los receptores inhiben el crecimiento de
los fibroblastos transformados. La familia WNT de glicoprotenas secretadas inhibe la
fosforilacin de -catenina, que participa en la adherencia de la cellcell y la activacin
de varias pathways30 de transduccin de la seal (Fig. 1). La protena APC controla la
actividad de -catenin. En la poliposis adenomatosa familiar, mutaciones inactivadoras
de APC bloquean la degradacin de -catenina inhibiendo su fosforilacin. Como
resultado, libre-catenina en el citoplasma se transloca a
el ncleo, donde activa genes involucrados en la invasin y proliferacin celular
(Fig. 1).
Receptores de los factores de crecimiento

Receptores de factores de crecimiento son alterados en muchos cnceres (Fig. 2).31 en

muchos tumores, una eliminacin del dominio ligando del receptor del factor de
crecimiento epidrmico (EGFR), una protena transmembrana con actividad de tirosina
cinasa, causas de activacin constitutiva del receptor en ausencia de ligando
binding.32 el receptor activado fosforila especficos del dominio intracelular del
receptor, proporcionar sitios de interaccin de las protenas citoplasmticas que
contiene el dominio de homologa SRC y otros dominios de enlace. Estas interacciones
desregulacin en varias vas de sealizacin. Activacin de mutaciones ocurren en los
otros tres miembros de la familia EGFR ERBB2, ERBB3 y ERBB4 y dentro de la
quinasa dominios del HER2/neu y KIT de sealizacin de receptores. Estas mutaciones
ocurren en pulmn y cncer de mama y tumores estromales gastrointestinales. Se han
desarrollado dos clases de agentes anti-EGFR clnicamente activa: un anticuerpo
monoclonal contra el dominio extracelular del receptor (cetuximab) y los inhibidores
competitivos de la actividad de tirosina cinasa del receptor (p. ej., erlotinib y gefitinib).
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) regula el control de la hipoxiadependiente de la transcripcin del gen (Fig. 3). La actividad de VEGF es mediada por
tres tirosincinasas de receptor: VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (FLK1-KDR) y VEGFR3 (FLT4).
VEGF estimula la angiognesis en una variedad de cnceres, y se han desarrollado
inhibidores del VEGF y de las VEGFRs. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal antiVEGF, y SU5412, una molcula pequea, se une las tirosincinasas receptor VEGFR1 y
VEGFR2, as como las quinasas del receptor PDGF y KIT. Adems de inhibir la cinasa
ABL, imatinib inhibe tambin las quinasas de receptor PDGF y KIT. Estroma tumores
gastrointestinales que llevan activacin mutaciones del KIT 33,34 responden a imatinib
u otros inhibidores de las quinasas de receptor. Seal de transductores enlace de
tirosincinasas receptor al ligando correspondiente provoca reorganizacin de los
receptores y autofosforilacin de especficos en la porcin intracelular de la
molecules35 (Fig. 2). Autofosforilacin realza la CA SENSITIVITY cinasa del receptor o
promueve la interaccin del receptor con los dominios de las protenas citoplasmticas
(por ejemplo, el dominio de homologa 2 SRC) que son generadores y reguladores de

sealizacin intracelular. 36 En los seres humanos, hay aproximadamente 120

dominios de src de la homologa 2 en 100 diferentes protenas que median respuestas
a seales iniciadas por fosforilada especficos. Algunas de estas protenas compartir
dominios con actividad enzimtica, mientras que otros enlace activados receptores a
objetivos posteriores. Muchos oncogenes codifican a miembros de vas signaltransduction.
Se dividen en dos grupos principales: protenas quinasas de nonreceptor y guanosinatriphosphatebinding proteins.37,38 las protenas quinasas de nonreceptor son de dos tipos:
tirosincinasas (p. ej., ABL, LCK y SRC) y cinasas serina y treonina (p. ej., AKT, RAF1, MOS y
PIM1). Las protenas implicadas en la transduccin de la seal se convierten en oncognicas
si llevan activacin de mutaciones. Un ejemplo importante es PI3K y algunos de sus
objetivos descendentes, como AKT y SGK, que son crticos para la sealizacin de tirosina
quinasa y puede ser mutado en las clulas cancerosas.
Reguladores de apoptosis

El gen BCL2, que participa en la iniciacin de casi todos los linfomas foliculares y
algunos linfomas de clulas B grandes difusos (ver Fig. 2 en el anexo complementario),
14, 15 codifica una protein39 citoplasmtica, 40 que se localiza en las mitocondrias y
aumenta supervivencia de la clula mediante la inhibicin de apoptosis. 41 BCL2 es
tambin importante en la leucemia linfoctica crnica y cncer de pulmn. Los
miembros de la familia BCL2 BCL-XL y BCL2 inhiben la apoptosis y son regulados de
arriba en muchos cnceres. Dos vas principales que conducen a apoptosis: el camino
del estrs y el camino de la muerte-receptor (Fig. 4). La va de estrs se dispara por las
protenas que contienen el dominio de homologa 3 BCL2; este dominio inactiva BCL2 y
BCL-XL (que normalmente inhiben la apoptosis) y con ello activa la caspasas que
inducen apoptosis (Fig. 4). Medicamentos que imitan el dominio de homologa 3 BCL2 y
pueden obligar a BCL-XL o BCL2 (pptidos o pequeas molculas orgnicas que se
unen en una ranura de estas protenas) estn en desarrollo. Este enfoque ha atrado
una considerable atencin porque muchos tumores sobreexpresar BCL2 o protenas
relacionadas. El camino de la muerte-receptor es activado por el enlace de Fas ligando,
sendero y factor de necrosis tumoral , a sus receptores (muerte) correspondientes en
la superficie celular. Activacin de los receptores de muerte activa caspasas que
causan la muerte celular (Fig. 4).
Activacion de oncogenes

Activacin de oncogenes por reorganizaciones cromosmicas, mutaciones y amplificacin

del gen confiere una ventaja de crecimiento o la mayor supervivencia de las clulas llevar
tales alteraciones. Los tres mecanismos de causan o una alteracin en la estructura del
oncogn o un aumento o desregulacin de su expresin.

Cromosmicas reorganizaciones
cromosmicas inversiones y translocaciones son comunes anomalas citogenticas en
las clulas cancerosas. En cnceres hematopoyticos y tumores slidos, las
translocaciones e inversiones aumentan o desregulacin la transcripcin de la
oncogn. En el cncer de prstata, fusin gnica se produce entre un gen que lleva un
promotor que es muy activo en las clulas blanco y otro que lleva la actividad
oncognica (e.g., ERG1). 24 En los cnceres de clulas B y T, el mecanismo ms comn
de activacin por translocacin se asemeja a desregulacin de MYC, Considerando que
en mieloides cnceres y sarcomas de tejidos blandos, fusin de genes es ms comn
(vase la tabla 2 en el anexo complementario).
Mutaciones

Cuando se activa un oncogn por mutacin, se cambia la estructura de la protena

codificada de manera que aumenta su actividad transformadora. Se producen muchos
tipos de mutacin en oncogenes.43 son ejemplos de oncogenes RAS (KRAS, HRA y
ANR), que codifican protenas con actividad de enlace de guanosinenucleotide y
membrana guanosina intrnseca. Cuando la mutacin en el codn 12, 13 61, los
genes RAS codifican una protena que permanece en estado activo y transduces
continuamente seales vinculando tirosincinasas serina descendente y quinasas de
treonina.
Estas seales incesantes inducen el crecimiento de la clula continua. Mutacin de
oncogenes de la familia RAS se ha asociado con la exposicin a carcingenos
ambientales. Mutaciones de KRAS son comunes en carcinomas de pulmn, colon y
pncreas, 43, mientras que las mutaciones de la ANR se producen principalmente en la
leucemia mielgena aguda y las mutaciones de punto mielodisplsico syndrome.44
activacin del gen BRAF ocurren en el 59% de los melanomas, 18% de los cnceres
colorectales, 14% de los carcinomas hepatocelulares y 11% de gliomas.45 en que la
mayora de las mutaciones BRAF cambia el residuo valina posicin 599 para el cido
glutmico (V599E). Este cambio se produce dentro del dominio de la cinasa de la
protena BRAF, resultante en una protena constitutivamente activa que
incontrolablemente estimula la cascada de MAP quinasa, as desregulacin de genes
involucrados en la proliferacin celular, diferenciacin y survival.45,46 en el melanoma,
mutaciones BRAF pueden preceder a la transformacin neoplsica; varios tipos de nevi
llevan mutaciones BRAF.
Amplificacion de genes

Un ejemplo de amplificacin del gen, que generalmente ocurre durante la progresin

tumoral, es la amplificacin del gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) en la leucemia
linfoblstica aguda resistente al metotrexato. 47 Amplificacin de DHFR va
acompaada de alteraciones citogenticas que amplificacin de espejo de
oncogenes.48,49 el segmento de ADN amplificado generalmente involucra varios
cientos kilobases y puede contener muchos genes. A menudo se amplifican los
miembros de cuatro familias diferentes oncogn: MYC, ciclina D1 (o CCND1), EGFR y
RAS. MYC se amplifica en cncer de pulmn de clulas pequeas, cncer de mama,
cncer de esfago, cncer de cuello uterino, cncer de ovario y cncer de cabeza y
cuello, mientras que la amplificacin de NMYC correlaciona con un avanzado y es
caracterstica del linfoma de clulas del manto. 14 CCND1 amplificacin produce
tambin en mama, esfago, hepatocelular y cncer de cabeza y cuello. EGFR (ERBB1)
se amplifica en el cncer de cuello y cabeza y glioblastoma. Amplificacin de ERBB2
(tambin llamada HER2/neu) en correlatos de cncer de mama con un pobre
prognosis.51 un anticuerpo monoclonal contra el producto de este oncogn
(trastuzumab) es eficaz en los cnceres de mama que sobreexpresar HER2/neu. Tabla 3
en anexo complementario listas de oncogenes que se amplifican en diferentes tipos de
cncer.

Onconogenes en iniciacion y progreso de cancer

Cuando la leucemia mielgena crnica se convierte en leucemia aguda, el clon maligno

adquiere una translocacin t adicional, Isocromosoma 17 o trisoma del cromosoma 8.
Al linfoma folicular se vuelve agresivo, las clulas de linfoma a menudo tener una
translocacin t(8;14) adems de la translocacin de t(14;18) original. Estos resultados
apoyan la hiptesis de los tumores ms hematopoytico y sarcomas de tejidos blandos
son iniciados por la activacin de un oncogn, seguido por alteraciones en los genes

supresores de tumor y otros oncogenes. En contraste, la mayora de carcinomas son

iniciadas por la prdida de la funcin de un tumor suppressor gene, followed by
alterations in oncogenes
and additional tumor-suppressor genes.52,53
This multistep process in human cancer has also
been found in mouse models carrying activated
oncogenes or inactivated tumor-suppressor genes,
in which the duration and aggressiveness of the
disease can be changed by introducing into the
mouse genome the same sequential genetic gen supresor, seguido por alteraciones en
oncogenes y supresor tumoral adicional genes.52,53 que este proceso de varios pasos
en cncer humano tambin ha sido encontrado en modelos de ratn activados
oncogenes o genes inactivados supresor tumoral, en el que la duracin y la agresividad
de la enfermedad pueden cambiarse mediante la introduccin en el genoma del ratn
las mismas alteraciones genticas secuenciales observadas en tumores humanos.
Metilacin de islas CpG situados en las regiones de promotor de un nmero de genes
supresores de tumores tambin ha sido considerado un paso importante de la
epigentico en el proceso de carcinognesis. Este tema se tratarn ms adelante en
esta serie.observado en tumores humanos. Metilacin de islas CpG situados en las
regiones de promotor de un nmero de genes supresores de tumores tambin ha sido
considerado un paso importante de la epigentico en el proceso de carcinognesis.
Este tema se tratarn ms adelante en esta serie.
Oncogenes as Therapeutic Targets

Protenas oncognicas en clulas de cncer pueden ser dirigidas por pequeas

molculas y, cuando la protena oncognica se expresa en la superficie celular, por los
anticuerpos monoclonales. Tabla 1 contiene un resumen de las metas y los
medicamentos (molculas pequeas y anticuerpos monoclonales) se utiliza en el
tratamiento de una variedad de cnceres humanos. Imatinib apunta el paso inicial del
proceso multietapa en leukemia.54 mielgena crnica de la misma droga puede afectar
el KIT y PDGFR receptor kinases.55,56 de particular inters son inhibidores de la familia
BCL2, que puede inducir la muerte de la apoptosis de las clulas cancerosas. En la
leucemia promieloctica aguda, que se inicia por una translocacin de cromosoma
t(15;17) que fusiona el gen PML RAR (un receptor nuclear para retinoico acids57-59;
consulte la tabla 2 en el anexo complementario), cido retinoico puede inducir la
diferenciacin terminal y muerte de las clulas de la APL. Esta modalidad se denomina
terapia de diferenciacin.

MicroRNA Genes

Genes de MicroRNA, a diferencia de otros genes implicados en el cncer, no codifican

protenas. En cambio, los productos de estos genes consisten de una sola hebra de
RNA de alrededor de 21 a 23 nucletidos; su funcin es regular la expresin gnica.
Una molcula de microRNA puede recocido a un ARN mensajero (ARNm) que contiene
una secuencia de nucletidos que complementa la secuencia de los microRNA (Fig. 5).
De esta manera, los microRNA bloquea la traduccin de la protena o causa
degradacin del ARNm. Ejemplos del papel que desempea en la fisiopatologa del
cncer microRNA implican miR-15a y miR-16-1, que son eliminados o regula en ms
indolentes casos de leucemia linfoctica crnica, sugiriendo un evento temprano en la
patognesis de este enfermedad. Asignacin de numerosos genes de microRNA ha

demostrado que muchos ocurren en regiones cromosmicas que experimentan

reordenamientos, eliminaciones y amplificaciones en cncer cells.60 de las regiones
del genoma que participan constantemente en reorganizaciones cromosmicas en las
clulas cancerosas pero que falta oncogenes o genes supresores tumorales parecen
albergar microRNA genes. Expresin de microRNA genes ha revelado firmas asociadas
con la clasificacin del tumor, diagnstico, puesta en escena, y progresin, as como el
pronstico y la respuesta a treatment.61-63 por ejemplo, perfiles de expresin de
microRNA pueden distinguir entre formas de leucemia linfoctica crnica, 62 y la
expresin de un pequeo panel de microRNA genes correlaciona con el pronstico en
etapa 1 pulmn cancer.63 indolentes y agresivas algunos genes de microRNA que
estn desregulados en la leucemia linfoctica crnica tienen lnea germinal o
mutaciones somticas en un precursor de microRNA que afectan el procesamiento de
corto monocatenario microRNA molecules.62 MicroRNA genes pueden ser regulada
hasta o regula en cncer cells.64 que los genes regulados por arriba funcionan como
oncogenes por genes de supresor tumoral regular hacia abajo, mientras que los genes
regula funcionan como genes supresores de tumores por oncogenes regulacin de
abajo. La funcin de los genes de microRNA depende de sus objetivos en un tejido
especfico. Un gen de microRNA puede ser un supresor tumoral en un tipo de celda
determinada su objetivo fundamental es un oncogn, y puede ser un oncogn si en un
tipo de clulas diferentes, su destino es un gen supresor tumoral. Up-regulacin de
genes de microRNA puede ser debido a la amplificacin, desregulacin de un factor de
transcripcin o desmetilacin de islas CpG en las regiones del promotor del gen. Por
ejemplo, las todos1 (MLL) fusin protenas de aguda linfoblstica
leucemia o Leucemia Mieloblstica aguda con translocaciones de cromosoma 11q23
destino la nucleasa Drosha complejo de genes especficos microRNA, incluyendo
miR191, mejorando el procesamiento de sus precursors.65 de microRNA el gen de la
miR191 tambin est arriba-reglamentado en numerosos tipos de cnceres slidos,
sugiriendo que es el destino posterior de translocacin de seal vas implicadas en
genes de MicroRNA cancer.65 funcionando como supresores de tumores pueden ser
regula por eliminaciones de 64, silenciamiento epigentica o la prdida de la expresin
de uno o ms factores de transcripcin. El gen miR155 es sobreexpresado en linfoma
de clulas B grandes difuso, 66 la forma agresiva de Leucemia linfoctica crnica, 62 y
en cnceres de colon, mama y pulmn. En ratones transgnicos portadores este gen
bajo el control del potenciador de la E de genes de inmunoglobulina, 67
sobreexpresin de miR155 provoca leucemia linfoblstica aguda o linfoma de alto
grado, indicando que la desregulacin de un gen nico microRNA puede causar
transformation.67 maligno ya que lleva varios meses para los tumores en estos ratones
a ser agresivo, es probable que las alteraciones genticas adicionales son necesarios
para el desarrollo de frank
neoplasia.
Miembros de la familia de microRNA LET7, que eliminan o underexpressed en cncer de
pulmn, destino RAS68; prdida de LET7 da como resultado la sobreexpresin de
RAS.68 MiR15a y miR-16-1, los microRNAs que son eliminada o regula en leucemia
linfoctica, crnica, causa la sobreexpresin de BCL2, que protege las clulas de la
apoptosis (Fig. 4).69 la expresin de un conjunto de 21 microRNAs est alterada en al
menos tres tipos de slidos tumors.64 uno de estos 21 genes, miR21, es de particular
inters porque inhibe la expresin del supresor tumoral PTEN PTEN.70 codifica una
fosfatasa involucrada en la cinasa de PI3K va de sealizacin y es eliminado, mutado o
silenciado en mama avanzado, pulmn, gstrico y cnceres de prstata.

Figura 1. Funciones duales de -catenina en la adhesin celular y transcripcin. -catenina est compuesto
en un complejo citoplasmtico destructivo por protena activada C (APC), axin, glucgeno sintasa quinasa 3
beta (GSK3) y Casena quinasa (CK1). CK1 y GSK3 inducir la fosforilacin de la serinethreonine de la Nterminal de -catenina. Enlace de ligandos de Wnt el encrespado (Fz), LRP5 y LRP6 receptores inhibe la
degradacin de este complejo y lleva a la acumulacin nuclear de -catenina. (P) de la fosforilacin de

tirosina 142 de -catenina lleva a interactuar con BCL9-2 y migrar al ncleo, donde une el complejo de cateninBCL9-2 LEF y TVC para inducir la expresin de genes objetivo. Fosforilacin de la tirosina Y654 de
resultados de -catenina en la desvinculacin de E-cadherina y -catenina, causando prdida de adherencia
de cellcell y motilidad celular mayor
Figura 2. Ejemplos de receptores tirosina quinasa. Los receptores del factor de crecimiento (FGF) de
fibroblastos, factor de crecimiento epidrmico (EGF) y factor de crecimiento insulin-like growth factor 1 (IGF1), derivado de plaquetas (PDGF) han encontrado que participar en una variedad de cnceres humanos. NGF
denota factor de crecimiento nervioso, disulfuro de SS y factor de crecimiento endotelial vascular VEGF.
Figura 3. Papel de la interaccin VEGFVEGFR en la angiognesis. Varias vas se activan por la interaccin de
los receptores VEGF (VEGFR) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). FAK denota quinasa de
adhesin fatal, Flk quinasa heptica fetal, IP3 inositol trifosfato, KDR kinaseinsert domaincontaining receptor
MAPK activadas por mitgenos protena quinasa, PI3K fosfoinositol 3-quinasa, protena quinasa PKB B y PLC
fosfolipasa C.
Figura 4. Los dos principales caminos a la muerte celular programada o Apoptosis. Los efectores de muerte
celular son las caspasas descendentes, enzimas proteolticas activacin por caspasas 8 y 9, que son capaces
de despejar muchas de las protenas celulares, causando la muerte celular. FADD denota dominio de muerte
asociada al Fas.

Figura 5. Mecanismos implicados en la expresin de MicroRNAs franca y Intronic maduros. MicroRNA (miRNA) se
transcribe en su mayora por la ARN polimerasa II (pol) y menos frecuentemente por pol RNA III. La transcripcin
primaria (pri-microRNA) puede ser bastante grande. Durante el proceso de empalme, pri-microRNA es procesado en el
ncleo de un complejo enzimtico que incluye Drosha y DGCR8, que conduce a la formacin de un menor (nucletido de
70 a 100), precursor de horquilla segundo llamado pre-microRNA. Este segundo precursor une exportina-5 en el ncleo y
es transportado al citoplasma, donde es clivada por Dicer en microRNA maduro. Este microRNA maduro, en su mayor
parte, se une a la regin 3' no traducida de ARN mensajero (ARNm) y, dependiendo del grado de complementariedad con
el objetivo de ARN, puede conducir a la degradacin o la obstruccin de la traduccin ARNm. Estudios recientes sugieren
que obstruccin de traduccin va acompaada de cierta degradacin.