INTRODUCCIN

La administracin de frmacos a una mujer embarazada requiere una cuidadosa evaluacin, ya que
muchos de estos frmacos pueden alcanzar al embrin o al feto, colocndolo en una situacin de riesgo
de sufrir defectos congnitos. Por esta razn, debe sopesarse cuidadosamente este riesgo potencial con el
beneficio aportado a la madre por esa medicacin.
Una mujer gestante puede llegar a recibir ms de 11 medicaciones diferentes durante su embarazo. Se
calcula que alrededor del 35% de las mujeres gestantes (para otros hasta el 80%) han tomado cualquier
tipo de frmaco en este periodo, bien por prescripcin facultativa o automedicacin. Se estima que un 24% de los nacidos vivos tienen anomalas congnitas en forma de anomalas estructurales mayores,
aumentando el porcentaje a 8-10% si se alarga la vigilancia hasta los 5 aos, debido a que los teratgenos
funcionales suelen manifestarse ms tardamente. A pesar de su importancia, tanto desde el punto de vista
mdico como social, se desconoce la causa del 65-70% de los casos de malformaciones congnitas. Las
enfermedades hereditarias constituyen el 15-20%, los trastornos cromosmicos 5% y factores ambientales
como la exposicin a frmacos 2-4%; infecciones congnitas y enfermedades sistmicas causan el resto.
Entonces podemos entender que un teratgeno es cualquier agente capaz de producir una anomala
congnita o de incrementar la incidencia de una anomala en el embrin tras la exposicin de la madre a
ellos. Las anomalas, malformaciones o defectos congnitos son anormalidades estructurales, de la
conducta, funcionales y metablicas que se encuentran en el momento del nacimiento. Existen 4 tipos de
anomalas con importancia clnica: malformacin, alteracin, displasia y deformacin.
TERATOGENIA FARMACOLGICA
El termino Teratogenia deriva del griego tras (monstruo) y puede definirse como cualquier defecto
congnito, ya sea morfolgico, bioqumico o conductual, detectado en el momento del nacimiento o
despus de este. Debe tenerse en cuenta que la Teratogenia incluso puede manifestarse aos despus
del nacimiento, tal y como ocurri con el carcinoma vaginal por dietilbestrol.
La Teratogenia puede ser consecuencia de la interferencia en el proceso del desarrollo en cualquier
periodo del embarazo, aunque es mucho ms probable durante el primer trimestre. En la actualidad se
acepta que solo cerca de una treintena de frmacos pueden ser claramente teratgenos aunque con
distinto riesgo. Se acepta que entre el 2 y el 4 % de los recin nacidos.
PRINCIPIOS DE LA TERATOLOGIA
La susceptibilidad a la teratognesis depende, como veremos ms adelante, de factores que afectan
especficamente bien sea a la madre, o al embrin-feto. Por esta razn, los sistemas de prueba en
animales para detectar teratgenos humanos son de poca utilidad, ya que existen diferencias en la
teratogenicidad de un frmaco determinado entre especies e incluso entre familias de una misma especie.
Por ejemplo, la talidomida produce malformaciones en conejos y en humanos, pero no en roedores; los
esteroides son teratognicos en algunos animales, pero a dosis teraputicas no lo son en humanos. Sin
embargo, los modelos animales pueden ser tiles para el conocimiento de los mecanismos teratognicos
subyacentes.
No obstante, existen unos "principios de teratologa" que pueden considerarse universalmente aceptados y
que
incluiran:
1. FACTORES DEPENDIENTES DEL GENOTIPO MATERNOFETAL:
Existe una susceptibilidad individual del embrin-feto a un teratgeno potencial que puede ser
modificada por una serie de cambios fisiolgicos que ocurren en el organismo materno y que
probablemente influyen en los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos de los medicamentos
administrados:
Aumento de la eliminacin renal.

Cambios en el metabolismo heptico.

Aumento del volumen plasmtico con mayor volumen de distribucin.

Para que un frmaco alcance al embrin-feto ha de atravesar la barrera placentaria, que es un tejido
metablicamente activo con enzimas comprometidos en el transporte activo de sustancias a su travs,
enzimas implicadas en el metabolismo intermediario y enzimas metabolizadoras de frmacos. La mayora
de los medicamentos cruzan esta barrera por un mecanismo de difusin simple cuyo grado depende de un
nmero de factores:
-

Gradiente de concentracin entre la sangre materna y fetal.

Constante de difusin del frmaco, que a su vez depende de:

o

Tamao molecular. Raramente atraviesan frmacos con peso molecular superior a 1000
Dalton

Liposolubilidad.

Grado de unin a protenas plasmticas. Solo difunde la fraccin libre del frmaco.

Superficie del rea de transferencia, influida por factores hemodinmicas que afectan tanto a la
circulacin fetal como a la materna.

Espesor de la membrana placentaria, que vara segn el estado del embarazo, siendo la
transferencia farmacolgica mayor en el inicio y al final de la gestacin.

La mayora de sustancias llegan al feto a menos que sea destruida o alterada en su paso por la
placenta. Durante el periodo organognico, casi todos los frmacos con un peso molecular inferior
a 1000 Dalton pueden alcanzar el embrin.

De cualquier forma, la barrera placentaria es una barrera relativa en lo que concierne a frmacos y
cualquier sustancia presente en una concentracin suficiente en sangre materna, podra alcanzar al
embrin-feto en grado variable, a menos que sea destruida o alterada en su paso a travs de la placenta.
2. ETAPA DEL DESARROLLO EN EL MOMENTO DE LA EXPOSICIN:

Los efectos teratognicos de un frmaco en el embrin en desarrollo o en el feto se cree que dependen
sobre todo de la edad gestacional, o sea de la etapa del desarrollo en el momento de la exposicin.
Podemos considerar varias etapas en el desarrollo:
- Periodo de prediferenciacin (0-2 semanas): incluyendo el periodo de implantacin; existe una baja
susceptibilidad del embrin a las acciones teratognicas, ya que, debido al carcter totipotencial de las
clulas embrionarias, si una clula se destruye
otra puede tomar su funcin. La exposicin, en este periodo, sigue la ley del "todo o nada": o se afecta
totalmente, producindose un aborto o resorcin, o no hay lesin.
- Periodo de organognesis (3-8 semanas): es el periodo de mxima susceptibilidad a los teratgenos ya
que las clulas embrionarias han perdido su carcter totipotencial y se estn formando los diferentes
rganos.
- Periodo de histognesis (8-32 semanas): existe una menor susceptibilidad a teratognesis, aunque si
existe cierto riesgo funcional.
- Periodo de maduracin funcional (hasta la semana 38): todava menor riesgo teratognico y funcional.
3. DOSIS Y DURACIN DEL TRATAMIENTO:
Muchos embriones pueden tolerar el impacto producido por pequeas dosis de frmacos sin afectacin.
Sin embargo, si se excede de un umbral de concentracin, puede haber daos irreparables. Estos
supuestos tambin se ven modificados por la etapa del desarrollo, la va de administracin y la especie.
4. PREDISPOSICIN GENTICA:
El genotipo influencia la reaccin a un teratgeno. La predisposicin gentica ha de tenerse en cuenta
siempre que exista una malformacin sospechosa, junto a los factores del entorno responsables en cada
caso.
5. CLASIFICACIN DE LOS MEDICAMENTOS DURANTE EL EMBARAZO
La Administracin de Alimentos y Frmacos (FDA por sus siglas en ingls) ha establecido un sistema para
controlar las consecuencias del uso de los medicamentos durante el embarazo. Se trata de un sistema de
clasificacin que usa una letra, dependiendo de lo peligrosa que pueda ser esa medicina para una mujer

embarazada.
Categora A: Incluye los medicamentos que se consideran seguros durante el embarazo, porque se han
realizado pruebas para determinarlo. Por ejemplo, el cido flico o la vitamina B6.
Categora B: Son medicamentos que se usan mucho durante el embarazo y que no parece que causen
problemas, como es el caso de la insulina para la diabetes, la cortisona, o incluso el aspartamo para
endulzar.
Categora C: Agrupa los medicamentos que pueden tener efectos dainos para la madre o para el feto.
Incluye medicamentos con los que se estn realizando pruebas que todava no han finalizado.
Generalmente los medicamentos del grupo C vienen con una etiqueta que advierte de estos riesgos.
Categora D: Incluye las medicinas que se sabe positivamente que han causado problemas de salud en
la madre o en el feto, por ejemplo, la fenotona.
Categora X: Son los medicamentos que han causado defectos de nacimiento y que bajo ninguna
circunstancia deben tomarse durante el embarazo, como por ejemplo, la talidomida.
Existen una serie de frmacos y de situaciones clnicas en que no todos los autores se ponen de acuerdo
para considerarlas "teratognicas", bien porque las pruebas no son concluyentes o porque la afectacin
del feto se produce en un estado en que la manifestacin de esa afectacin no producir claramente una
malformacin y se manifestar como alteraciones bioqumicas, anomalas psicomotoras, anomalas
intelectuales y anomalas del comportamiento. Los efectos sufridos por el feto durante el segundo y tercer
trimestre del embarazo tambin estn influenciados por la dosis, duracin del tratamiento y naturaleza del
frmaco. Pueden ocurrir fenmenos de dependencia y deprivacin en el neonato como consecuencia de
exposiciones prolongadas a sustancias como etanol, benzodiacepinas y opiaceos.

6. MECANISMOS DE ACCIN TERATGENA

Los mecanismos por los que los frmacos producen efectos teratgenos pueden ser de origen gentico,
por accin directa del frmaco o sus metabolitos sobre los tejidos embrionarios o por alteracin del aporte
materno de factores esenciales para el desarrollo del embrin:
a) Mutaciones. Las mutaciones causadas por los frmacos en las clulas somticas del feto originan
malformaciones en el individuo, pero no en su descendencia; las mutaciones en las clulas
germinales pueden pasar inadvertidas en el individuo, pero se transmiten a sus descendientes.
b) Alteraciones cromosmicas. Los defectos en la separacin de los cromosomas y las
interferencias en las mitosis dan origen a defectos en la dotacin cromosmica; la alteracin de la
replicacin y transcripcin de los cidos nuclecos, como el que producen algunos citotxicos,
altera la sntesis de protenas.
c) Efectos directos. Los frmacos o sus metabolitos pueden causar efectos directos sobre el feto
que produzcan la malformacin. Pueden producir cambios en las hormonas que regulan la
diferenciacin sexual; pueden cambiar la composicin o las caractersticas de las membranas que
alteren su permeabilidad, dando lugar a alteraciones osmticas que producen edemas, alteraciones
morfolgicas e isquemia en los tejidos fetales, y pueden producir una inhibicin de la sntesis o de
la actividad enzimtica que bloquee los numerosos procesos celulares que la requieren.
d) Efectos indirectos. Los frmacos pueden actuar indirectamente sobre el feto, disminuyendo el
aporte materno de nutrientes esenciales para el crecimiento y desarrollo del feto, o disminuyendo
su paso a travs de la placenta.
7,-FRMACOS

CUYA

TERATOGNIA

SE

HA

COMPROBADO

FRMACO
MALFORMACIONES DETECTADAS

RIESGO

EN

LA

GESTANTE

ANTIBIOTICOS
Tetraciclinas
Tincin dental, hipoplasia enamel. Posible
retraso crecimiento seo.

Alrededor de 50%
de los expuestos a
tetraciclina; 12,5%
de expuestos a
oxitetraciclina.

Sndrome fetal de la warfarina: hipoplasia

nasal,
condrodisplasia
punctata,
braquidactilia, defectos craneales, orejas
anomalas, ojos malformados, malf. en
sistema nervioso central, microcefalia,
hidrocefalia, deformidades esquelticas,
retraso
mental,
atrofia
ptica,
espasticidad; malformacin de Dandy
Walker.

El
16%
tiene
malformaciones, un
3%
hemorragias.
Se producen hasta
un 8% de abortos.

Aumento del riesgo de sufrir defectos del

tubo neural.

Se estima un riesgo
del 1%.

Sndrome
fetal
de
la
fenitoina:
aplanammiento puente nasal, pliegues
epicantales internos, ptosis, estrabismo,
hipertelorismo, orejas anormales o de
baja implantacin, hipoplasia de falanges
distales y uas, anomalas esquelticas,
microcefalia y retraso mental, deficiencias
del crecimiento, neuroblastoma, defectos
cardacos, paladar hendido y labio
leporino.

El 5-10% puede
sufrir el sndrome
tpico.
Un
30%
parcialmente. Hasta
un
7%
de
descendientes con
coeficiente
intelectual bajo.

Sndrome fetal de la trimetadiona: retraso

crecimiento
intrauterino,
anomalas
cardacas, microcefalia, labio y paladar
hendido, anomalas en orejas, facies
dismorfica,
retraso
mental,
fstula
traqueo-esofgica, muerte postnatal.

Basndose
en
casos
notificado:
83% y 32% de
muerte infantil o
neonatal.

Espina bfida con mielomeningocele,

defectos en sistema nervioso central,
microcefalia, defectos cardiacos.

Un 1% de riesgo de
defectos del tubo
neural.

ANTICOAGULANTE
S
Cumarinas

ANTIEPILEPTICOS
Carbamacepina

Fenitoina

Trimetadiona
(Troxidona)

Acido valproico

ANTINEOPLASICOS

Alquilantes

Busulfan
Clorambucil
Ciclofosfamida
Clormetina

Retraso del crecimiento, paladar hendido,

microftalmia, hipoplasia ovrica, opacidad
corneal, agenesia renal, malformaciones
de los dedos, defectos cardacos, otras
anomalas mltiples.

Entre el 10-50% de
los casos pueden
presentar
malformaciones,
aunque este riesgo,
extrado de series
de casos puede
estar exagerado.

Hidrocefalia,
meningoencefalocele,
anencefalia, malf. craneales, hipoplasia
cerebral,
retraso
del
crecimiento,
malformaciones oculares y del odo,
malformaciones
nasales,
paladar
hendido, malf. en miembros y dedos.

Entre el 7-75% de
los
casos
expuestos, aunque
este riesgo, extrado
de series de casos
puede
estar
exagerado.

Antimetabolitos

Aminopterina
Azauridina
Citarabina
Fluorouracilo
Mercaptopurina
Metotrexato

Sndrome fetal de la aminopterina:

disostosis
craneal,
hidrocefalia,
hipertelorismo, anomalas de odo
externo, micrognatia, paladar hendido.

HORMONAS

Dietilestilbestrol

Descendencia
femenina:
Adenocarcinoma de clulas claras vaginal
o cervical en mujeres jvenes expuestas
"in utero" (antes de la semana 18);
oligomenorrea, reduccin de las tasas de
embarazo, incremento de las tasas de
embarazos pretermino, incremento de la
mortalidad perinatal y de aborto
espontneo.
Descendencia
masculina:
Quistes
epididimarios,
criptorquidia,
hipogonadismo,
disminucin de la
espermatognesis, estenosis de meato,
hipospadias.

Cambios
morfolgicos
congnitos
en
epitelio vaginal en
el 39% de las
expuestas.
En
exposicin antes de
la 18 semana:
riesgo de carcinoma
1.4 por 1000 de
expuestas.

NEUROLEPTICOS

Litio

Mayor riesgo de anomala de Ebstein; no

se ha detectado un mayor riesgo de otro
tipo de malformaciones.

PENICILAMINA

Hiperclastosis cutnea (cutis laxa)

Pocos
casos.
Riesgo
desconocido.

Aborto
espontneo,
deformidades
craneales, de orejas, cara, corazn,
extremidades e hgado; hidrocefalia,
microcefalia, defectos cognitivos (incluso
sin malformaciones aparentes).

Isotretinoina: 38%.
El
80%
son
malformaciones del
sistema
nervioso
central.

Focomelia,
amelia,
hipoplasia
de
miembros,
defectos
cardacos
congnitos, malformaciones renales,
criptorquidia, parlisis VI par, sordera,
microtia, anotia.

Alrededor del 20%

cuando
la
exposicin
ocurre
entre 4-8 semana.

RETINOIDES
SISTEMICOS

Isotretinoina
Etetrinato

TALIDOMIDA

8,

FRMACOS

FRMACO

SITUACIONES

CLNICAS

CUYA

TERATOGENIA

SINTOMATOLOGA ASOCIADA

COMENTARIOS

Depresin
neonatos.

No
parecen
teratognicos en
trimestre.

NO

ES

ANALGESICOS

Opiaceos

respiratoria

en

ser
primer

DEFINITIVA

Aspirina

Antiinflamatorios
esteroideos

Posible sangrado periparto y

hemorragias en SNC.

no

Constriccin del ducto arterioso

oligohidramnios,
hipertensin
pulmonar
primaria,
ducto
arterioso patente, enterocolitis
necrotizante.

Son casos anecdticos.

Se recomienda precaucin.

Efectos adversos a nivel tiroideo

en neonatos.

Estos efectos adversos son

similares a los vistos en
adultos pero mucho ms
leves.

Aminoglucsidos

Ototoxicidad

En la actualidad parece
haber
una
incidencia
bastante menor de lo que se
pensaba.

Cloranfenicol

Colapso
(Sndrome gris).

Sulfamidas

Kernicterus. Algunos casos de

hemolisis especialmente en
casos con deficiencia de G6PD.

Algunos estudios recientes

las consideran seguras.

Hipoglucemia
secundaria
hiperinsulinismo.

Suele revertir en 4-6 das.

Algunos frmacos de este
grupo son teratognicos en
animales.

del

Puede prevenirse, en parte,

ANTIARRITMICOS

Amiodarona

ANTIBACTERIANOS

cardiovascular

No se han
malformaciones.

notificado

ANTIDIABETICOS
ORALES

ANTIEPILEPTICOS

Fenobarbital

Enfermedad

hemorrgica

Fenitoina

recien nacido.

dando vit. K a la madre en

las ltimas semanas de
embarazo.

ANTIHIPERTENSIVO
S

Tiazidas

Trombocitopenia e hiponatremia
e hipotonia neonatales.

Inhibidores de la ECA

La
exposicin
durante
el
segundo y tercer trimestre se
asocia con: retraso crecimiento
intrauterino, oligohidramnios (por
fallo renal fetal), hipoplasia
huesos craneales, hipotensin,
anuria u oliguria, ducto arterioso
persistente.

Contraindicados durante el
embarazo.

ANTINEOPLSICOS

Ciclosporina

Dao renal.

ANTITIROIDEOS

Propiltiouracilo

Hipotiroidismo y bocio neonatal.

Suele ser un cuadro leve

que
se
resuelve
espontneamente en unos
das.

Hipotermia, hipotonia, apnea.

Sndrome deprivacin neonatal.

Se han asociado con labio y

paladar hendido, pero los
estudios epidemiolgicos no
lo han confirmado.

Metimazol

HIPNOTICOS

Benzodiacepinas

9, LOS EFECTOS
Los efectos de los frmacos sobre el feto o neonato varan mucho, dependiendo principalmente del
momento del embarazo en el que se tomen. Durante el periodo de organognesis (12 semanas), los
frmacos teratognicos producen abortos o malformaciones congnitas. Tomados despus, especialmente

en las ltimas semanas de embarazo o durante el parto, pueden alterar la funcin de rganos o sistemas
enzimticos especficos afectando as al neonato y no al feto.
Deben de considerarse los cambios frmacocinticos que ocurren durante el embarazo y a su vez la
variabilidad de la capacidad del frmaco para llegar al feto, ya sea a travs de la placenta o de la leche
materna. As el metabolismo de los frmacos en la gestante se ve modificado por los siguientes factores:
1. nauseas y vmitos (muy frecuentes en el primer trimestre)
2. hemodilucin: conlleva una disminucin de la cantidad del frmaco ligado a protenas, aumentando la
cantidad de frmaco libre
3. trastornos en la depuracin renal
4. presencia del feto y la placenta
La cantidad de frmaco que llega al feto va a depender de la cantidad administrada, de la va de
administracin, de la edad gestacional (a mayor madurez placentaria, mayor difusin), del flujo y
metabolismo placentario y del grado de transferencia placentaria
EFECTOS EN EL FETO.
WARFARINA:
Patologa cardiovascular.
Hipoplasia nasal, por lo general produce dificultad respiratoria, neonatal consecutiva a obstruccin de las
vas superiores; tambin existen defectos oculares, hipoplasia de las extremidades y dao del SNC, este
ltimo se manifiesta por retraso mental, espasticidad, crisis convulsivas, escoliosis, sordera, perdida de la
audicin y muerte.
MISOPROSTOL:
Anlogo a las Prostaglandinas, producen contraccin de las clulas miometriales. Suaviza el crvix y el
tero se contrae iniciando la explosin de los contenidos uterinos. Interrupcin del embarazo.
CIDO VALPROICO:
Espina bfida. Hendiduras en paladar y labios. Anormalidades cardiovasculares, defectos genitourinarios,
retraso en el desarrollo y desordenes endocrinolgicos.
DIAZEPAN:
Labio y paladar hendidos, hernia inguinal y alteraciones cardiovasculares.
Sndrome de abstinencia neonatal: hipertona, hiperreflexia, sacudidas en extremidades, bradicardia,
distencin abdominal.
Sndrome del beb flcido: hipotona muscular e hipotermia.
TALIDOMIDA:
Focomelia, malformaciones cardiovasculares, cranerofaciales, del tracto gastrogenital y del tracto
genitourinario.