Evasin de la apoptosis

La supervivencia de las clulas tambin se halla regulada por genes q facilitan o inhiben la
apoptosis. Ergo, la acumulacin de clulas neoplsicas puede ocurrir no solamente por
activacin de oncogenes o la inactivacin de genes supresores tumorales, sino tambin por
mutaciones en los genes q regulan la apoptosis. El BCL-2 es el gen ms importante en esta
categora. La eliminacin del control normal dado por BCL-2 da lugar al aumento de la
transcripcin y sobreexpresin de la protena BCL-2. BCL-2 protege a las clulas de la
apoptosis por la va mitocondrial. En los linfomas de linfocitos B de tipo folicular y como
consecuencia de la translocacin del gen BCL-2 hacia el locus de la Ig, se genera una
acumulacin continua de linfocitos B lo q origina una linfadenopata e infiltracin de la
mdula sea. Como estos linfomas se producen ms q nada por una apoptosis disminuida,
suelen ser de crecimiento lento. Otros dos genes tambin estn conectados con la apoptosis:
p53 y MYC (los mecanismos de muerte inducidos por estos dos genes confluye en la va de
BCL-2). p53 aumenta la trascripcin de genes proapoptticos tales como BAX. Los genes
MYC y BCL-2 estimulan la gnesis tumoral: MYC estimula la proliferacin y BCL-2 evita
la muerte celular.

ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIN MALIGNA

En las dos ltimas dcadas se han descubierto cientos de genes asociados al cncer.
Algunos como p53, estn mutados en muchos cnceres diferentes; otros, como el ABL1,
estn afectados slo en uno o unos pocos. Cada uno de los genes asociados al cncer tiene
una funcin especfica, cuya desregulacin contribuye al origen o la progresin de la
malignidad. Es beneficioso considerar los genes relacionados con el cncer en el contexto
de siete cambios fundamentales de la fisiologa celular que juntos determinan el fenotipo
maligno. Los siete cambios clave son los siguientes:
Autosuficiencia en las seales de crecimiento: capacidad de proliferar sin estmulos
externos.
Insensibilidad a las seales inhibitorias del crecimiento: no responden a las
molculas que son inhibitorias para la proliferacin de las clulas normales, como el
factor de crecimiento transformante (TGF- ) e inhibidores directos de las cinasas
dependientes de ciclina.
Evasin de la apoptosis: resistentes a la muerte celular programada como
consecuencia de la inactivacin de p53 o la activacin de genes antiapoptsicos.
Potencial replicativo ilimitado: capacidad proliferativo no restringida, impidiendo la
senescencia celular y la catstrofe mittica.
Angiogenia mantenida: No son capaces de crecer sin la formacin de un aporte
vascular que lleve nutrientes y oxgeno y elimine los productos de desecho. Deben
inducir la angiogenia.
Capacidad para invadir y metastatizar: Dependen de procesos que son intrnsecos a
la clula o que son iniciados por seales del entorno tisular.
Defectos en la reparacin del ADN: Pueden no conseguir reparar el dao en el ADN
causado por carcingenos o sufrido durante la proliferacin celular no regulada,
conduciendo a inestabilidad genmica y mutaciones.
En todos los cnceres se observan mutaciones en uno o ms genes que regulan estos rasgos
celulares. Se cree de forma general que la aparicin de mutaciones en los genes
relacionados con el cncer est condicionada por la robustez de la maquinaria de reparacin
del ADN, as como por mecanismos de proteccin, como la apoptosis y la senescencia, que
impiden la proliferacin de clulas con el ADN daado.
Algunos lmites para el crecimiento neoplsico son incluso fsicos. Si un tumor tiene que
crecer ms de 1 a 2 mm, deben proporcionarse los mecanismos que permiten la liberacin
de nutrientes y la eliminacin de los productos de desecho (angiogenia). Adems, los
epitelios estn separados de la matriz intersticial por una membrana basal, compuesta por
molculas de matriz extracelular que debe ser rota por las clulas del carcinoma invasivo.
Debe abrirse una brecha en estas barreras protectoras, tanto intrnsecas como extrnsecas a
la clula, y los ciclos de retroalimentacin que normalmente impiden la divisin celular

incontrolada deben ser inutilizados por mutaciones antes de que pueda surgir un tumor
completamente maligno.
MECANISMOS
Protooncogenes
Los protooncogenes tienen mltiples funciones en el organismo, donde participan en las
funciones celulares del crecimiento y la proliferacin, tambin las protenas codificadas por
los protooncogenes pueden funcionar como factores de crecimiento o sus receptores, como
transductores de seal, factores de transcripcin o como componentes del ciclo celular.
Cuando los protooncogenes sufren mutaciones estos se convierten en oncogenes celulares
activos los cuales estn implicados en el desarrollo tumoral, debido a que las protenas
codificadas dotan a las clulas de propiedades anormales como son la autosuficiencia en el
crecimiento.
Autosuficiencia en las seales de crecimiento: Oncogenes
Los genes que promueven el crecimiento celular autnomo en las clulas cancerosas se
llaman oncogenes, y sus homlogos celulares no multados se denominan protooncogenes.
Los oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes Y se caracterizan por
la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de seales promotoras del
crecimiento normales. Sus productos llamados oncoproteinas a menudo estn desprovistas
de elementos reguladores internos importantes y su produccin en las clulas transformadas
no depende de factores de crecimiento ni de otras seales externas, de esta forma el
crecimiento celular se hace autnomo y libre de puntos de control.

Potencial ilimitado de replicacin

Genes supresores de tumores

RB
Existe en un estado hipofosforilado activo en las clulas quiescentes y un estado
hiperfosforilado inactivo en la transicin G 1/S del ciclo celular. RB hipofosforilada bloquea
la transcripcin mediada por E2F al menos por 2 formas:

E2F

Cromatina

Durante la fase M se regenera su estado hipofosforilado.

P53 (TP53)
Localizado en el cromosoma 17p13.1 y es la diana ms frecuente para la alteracin gentica
en tumores humanos. Poco ms del 50% de los tumores humanos contienen mutaciones en
este gen. Los individuos con un alelo P53 mutante sufren el sndrome de Li-Fraumeni.

MDM2

MDMX

Va de APC/Beta-Catenina
Los genes de la poliposisadenomatosa del colon (APC) representan una clase de genes
supresores que regulan negativamente seales que promueven el crecimiento. Una funcin
importante de la protena (APC) es regular negativamente a la Beta-Catenina.
INK4a/ARF
Sus productos proteicos CDKI p16/INK4a que bloquea la fosforilacin de RB, p14/ARF
activa la va p53 al inhibir a MDM2 e impedir la destruccin de p53.
Va TGF-Beta
Potente inhibidor de la proliferacin. Conduce a la represin de c-MYC, CDK2, CDK4 y
ciclinas A y E.
PTEN
Sirve como freno en la va promotora de la supervivencia y el crecimiento PI2K/AKT.

Sndrome de Cowden

NF1 y NF2
VHL (Von HippelLindau)
En presencia de oxigeno, H1F1alfa es hidroxilado y se une a la protena VHL, conduciendo
a la ubicuitinacion y degeneracin.
WT1

Tumor de willis

variedad de canceres

Capacidad para invadir y metastatizar

MODOS DE ACCIN DE LOS ONCOGENES EN TUMORES HUMANOS

ASOCIADOS
a. Factores de crecimiento
Las clulas normales requieren la estimulacin por factores de crecimiento para sufrir
proliferacin. La mayor parte de los factores de crecimiento solubles formados por un tipo
celular actan sobre una clula vecina para estimular la proliferacin (accin paracrina).
Muchas clulas cancerosas, sin embargo, adquieren la capacidad para sintetizar los mismos
factores de crecimiento a los que responden, generando un ciclo autocrino. Aunque se
considera que un ciclo autocrino es un elemento importante en la patogenia de varios

tumores, en la mayora de los casos no est alterado ni mutado el propio gen del factor de
crecimiento. Ms frecuentemente, los productos de otros oncogenes que se sitan a lo largo
de muchas vas de transduccin de seal, como RAS, causan una sobreexpresin de los
genes de factor de crecimiento, forzando as a las clulas a secretar grandes cantidades de
factores de crecimiento, como TGF-. Con toda probabilidad, la proliferacin conducida
por el factor de crecimiento contribuye al fenotipo maligno mediante un incremento del
riesgo de mutaciones espontneas o incluidas en la poblacin celular en proliferacin.
Factores de
Crecimiento
Cadena del PDGF

Protooncogen

Modo de activacin
Sobreexpresin

Factores de
crecimiento
fibroblsticos

SIS (nombre oficial

PBGFB)
HST1
INT2 (nombre oficial
FGF3)

TGF-

TGFA

Sobreexpresin

HGF

HGF

Sobreexpresin

Evasin del sistema inmunitario

Sobreexpresin
Amplificacin

Tumor humano
asociado
Astrocitoma
Osteosarcoma
Cncer de estomgo
Cncer de Vejiga
Cncer de mama
Melanoma
Astrocitomas
Carcinomas
hepatocelulares
Cncer de tiroides