66

perdurables en el paradigma de indefensin al desarrollo de ciertas respuestas motoras, como

choque incontrolable,

consecuencia

que son

posterior de conductas de

de

la

incompatibles con

escapada en

exposicin al
el aprendizaje

situaciones en

que stas

son posibles.

Se

hace

difcil

una

exposicin

rpida y al mismo tiempo

exhaustiva de las caractersticas de validez de este

modelo ani-

mal, que con mayor o menor recencia han sido revisadas por diversos autores

(Katz, 1981;

1984b; Jesberger

Maier,

y Richardson,

1984;
1985;

Porsolt,

1984; Ulillner,

Henn y McKinney, 1987). En

general, diramos que existe un cierto acuerdo respecto

modelo posee

a que el

una cierta (o razonable) validez predictiva, habida

cuenta de que responde al tratamiento con frmacos (y terapias no

farmacolgicas) antidepresivos
1987), si bien se
cuanto
1985;

la

sugerido

respuesta

ver p.ej.

validez

han

Drugan y

aparente,

(Willner, 1984b; Henn y McKinney,

de

especificidad en

farmacolgica

(Jesberger y Richardson,

col.,

Por

referida

anlogo animal se asemeja

problemas

1984).

como

a la

otra

parte, alguna

el sndrome inducido en el

condicin humana

que se modela,

parece presentar este modelo. Se fundamenta en la similitud entre

los dficits (mot i vacionales, cognitivos
prrafos

anteriores)

estrs incontrolable y
humana (Willner,
modelo de

observables
aqullos

1984b; Henn

"indefensin

en
que

y comportamentales; ver

los animales tratados con

caracterizan

la depresin

y McKinney, 1987). No obstante, el

aprendida"

se

desarroll esencialmente

67

desde, una

ptica

suficiente para
tigacin,

de

terica,

impulsar
hiptesis

la

sus relaciones

Haracz

y col.,

formulacin,

los fenmenos

por

tanto inves-

que en

l se observan,

con la depresin humana (ver Seligman y

Weiss, 1980; Weiss y c o l - ,

1987;

ha mostrado capacidad heurstica

neurobio1gicas y psicolgicas sobre la

etiologa y correlatos de
as como

1981; Petty,

1988). En

1986; Henn

y McKinney,

definitiva, hablamos pues de la

validez de constructo del modelo, que descansa y depende de asunciones bsicas como: 1) Que la exposicin de individuos humanos a
eventos

aversivos

incontrolables

inducir

"indefensin"

como

ocurre en animales. S) Que la "indefensin" es un sntoma central

en la depresin humana.

Tales

asunciones son

objeto de intensa

controversia e investigacin en la actualidad; no obstante, datos

de nuestro

grupo (Muntaner

indican que

la incontrolabi1idad

nos; y, si bien parece

depresin

y Fernndez

humana

que

la

Teruel, en preparacin)

produce "indefensin" en humarelacin

entre

"indefensin" y

es

ciertamente

elusiva, resultados de Peri y

col. (1987) tienden a

indicar que

existe. No

estudios mencionados

obstante, los dos

ponen de relieve la importancia del control

de otras variables intervinientes, como son el nivel

tibilidad

al

castigo"

198t; vase Gray, 1 982)

clarificadores

y,

tal

Abramson y col. (1978).

de "suscep-

grado de ansiedad (Torrubia y Tobea,

y el

sexo, para

vez, ms

obtener resultados ms

consistentes con la teora de

68

A modo

de evaluacin

y de conclusin final sobre el modelo

de "learned helplessness", es quiz ms

Maier (1984-),

plausible la

postura de

compartida por muchos otros cientficos, en cuanto

a que difcilmente este anlogo

es

un

modelo

de

la depresin

humana y de la coleccin de sntomas que la caracterizan. Parecera ms razonable ver la "indefensin

de

"estrs

'coping'"

resulta de

sino ms bien es la
evento y

un modelo

(estrs y afrontamiento). Ursin y col.

(1978), en su discusin sobre el

ste no

aprendida" como

concepto de

estrs arguyen que

la mera exposicin a la estimulacin nociva,

consecuencia

de

la

interaccin

entre tal

diversos factores psicolgicos, entre los cules es muy

relevante el 'coping'. Una forma de ste es el control conductual

sobre el

estmulo aversivo,

y es por tanto la p o s i b i l i d a d o im-

posibilidad de 'coping' o control del mismo lo que repercutir en

la induccin
organismo

de menores

(ver Ursin y

"learned helplessness"

o mayores
col., 1978).
bajo este

Observando el

paradigma de

prisma, la indefensin estara

involucrada en la depresin en la
'coping' lo

dficits (indefensin) en el

medida en

que el

estrs y el

estn. Por tanto, el modelo puede constituir un ins-

trumento con el que se pueda estudiar esta va en

particular. Al

mismo tiempo, ello sugiere que el "learned helplessness" puede no

estar especfica y nicamente relacionado con
que probablemente

se relacione

la depresin, sino

con otras condiciones en que es-

trs y afrontamiento sean importantes (ver Maier, 198^).

69

3.2.2. El "behavioral despair".

En este modelo, denominado

test" (test
(test de

de 'natacin

indistintamente "forced swimming

forzada') o

'desesperanza conductua1'),

"behavioral despair test"

se u t i l i z a

una forma fre-

cuente de induccin de estrs en animales, tal es el someterlos a

una sesin de natacin forzada en
den escapar.
cin, tras

un recipiente del

que no pue-

Cuando ratas o ratones son expuestos a. dicha situaun perodo

mente d i r i g i d a

inicial de

actividad vigorosa (aparente-

a escapar), adoptan una postura caracterstica de

inmovilidad en la que predominan los movimientos nicamente necesarios para

mantener la

cabeza fuera

del agua (Porsolt y col.,

1977; Porsolt y col., 1978a; Porsolt y col.,

1978b). La conducta

de inmovilidad fue inicialmente observada durante experimentos de

aprendizaje en ratas, en los que se colocaba a los animales en el
extremo de

un laberinto

acutico del que haban de encontrar la

salida (en el otro extremo) en

Porsolt, 1981).

La mayora

un

de las

perodo

de

10

minutos (ver

ratas hallaban la salida con

facilidad, pero otras nadaban durante algn tiempo sin encontrarla y

en unos

minutos cesaban de luchar adoptando una postura de

flotacin pasiva en el agua (inmovilidad).

daba la

sensacin

era inescapable y

Segn Porsolt (198^),

i n t u i t i v a de que para estas ratas la situacin

por

ello

"desesperaban"

se

tornaban in-

mviles. E l l o , siempre segn Porsolt (198^), llev a pensar en un

s m i l de los dficits que se observaban en los animales sometidos
al modelo

de "learned helplessness" (ver apartado anterior) tras

70

administrarles

choque

elctrico

imprevisible. Fue a partir

inescapable

de aqu

que se

e incontrolable o

desarroll el actual

procedimiento del modelo de "natacin forzada" en ratn y en rata

(ver Porsolt, 1984). El primero consta de una
toria de

6 minutos

en la

que se

nica sesin nata-

mide el tiempo total que cada

ratn permanece inmvil durante los l t i m o s 4 minutos de la prueba.

Una

inyeccin

de

antidepresivo

disminuye significativamente el

1 hora antes de la prueba

tiempo

de

i n m o v i l i d a d mostrado

por los animales (ver Porsolt y col., 1978b; y Porsolt, 1984). No

obstante, este test parece ser
para los

ms

variable

tratamientos antidepresivos

menos selectivo

(menor validez

predictiva)

que el modelo de "natacin forzada" en rata (ver Borsini

1988). Por

otra parte,

timo por ser el que nos

y Meli,

nos referiremos esencialmente a este lha ocupado

en la

fase experimental del

presente trabajo.

En la rata, el modelo (ver Porsolt y col., 1977) consiste en

administrar dos sesiones natatorias,
duracin es

de 15

(la IS,

espaciadas

o 'pretest')

y 5

S4

minutos (la ES, o

'test'). Se realizan en cilindros transparentes

de p l e x i g l s (4O

cm. de alto y 18 cm de dimetro) con 15 cm de agua a

ratas de aproximadamente 160-180 gr de
se considera

horas, cuya

peso). La

S5 2C (para

primera sesin

como de "induccin" de estrs, y slo durante los 5

minutos de la segunda se mide el tiempo total en que los animales

permanecen
mayora de

inmviles. El tiempo de inmovilidad es reducido por la

frmacos clnicamente

antidepresivos, como t r i c c l i -

71

cos, IMAOs y diversos agentes atpicos como el bupropion, doxepina, i p r i n d o l , mianserina y viloxacina (Porsolt y col., 1978a; ver
Porsolt,

1981,

tidepresivos no

Porsolt,

198^).

Asimismo,

tratamientos an-

farmacolgicos reducen el tiempo de inmovilidad.

Tal es el caso del electrochoque, la deprivacin

la exposicin

de sueo

REM y

a un ambiente enriquecido (Porsolt y col., 1978a).

En el tratamiento farmacolgico tpico

de

este

modelo,

se ad-

ministran 3 inyecciones de frmaco entre las dos sesiones natatorias (24-, 5 y 1 hora antes de
realizan

asimismo

la sesin

tratamientos

(espacindolas varios das), o

sesin de

crnicos

minutos); pero se

entre las dos pruebas

bien administrndose

antes de la

15 minutos (Platt y Stone, 198S; Borsini y col,,

Berrettera y col., 1986;

col., 1987;

de 5

Trzeciak y col., 1986;

resultados de

la presente

1985;

Garca Mrquez y

Tesis). El modelo parece

mejorar en su especificidad y discriminacin farmacolgica (validez predictiva)

si se

utilizan tratamientos

crnicos (Kitada y

col., 1981; ver Willner, 198tb; y Borsini y M e l i , 1988), que pe

miten distinguir

mejor entre agentes antidepresivos y otras sus-

tancias que manifiestan efectos

tiempo

de

inmovilidad

(falsos

agentes estimulantes (cafena

(atropina y

inespec ficos

de

reduccin del

positivos),

como es el caso de

anfetamina)

y antico 1inrgicos

escopo lam na). Entre los frmacos antidepresivos, se

ha comprobado que, tras el tratamiento crnico, aumentan su efecto en

este test

la desipramina

col., 198^; Borsini y

(Berrettera y

(Kitada y col., 1981; Borsini y

M e l i , 1988),

col., 1986;

el iprindol

y la mianserina

Borsini y col., 1985). Si estos resul-

72

tados se generalizasen a los dems

el caso

ant i depresivos (no

es as en

de la imipramina, c lorimipramina, amitript i 1 i na, aminep-

tina y nomifensina; ver Borsini y

Mel i,

1988), el

test gozara

de cierta validez aparente adicional a la que se le otorga por la

semejanza entre la conducta de inmovilidad y la
vable

en

ciertas

depresiones

pasividad obser-

humanas (ver Willner, 198fb). El

modelo, gana asimismo en especificidad y selectividad si se lleva

a cabo

paralelamente una

prueba destinada controlar los efectos

de los frmacos sobre la

1978a). As,

actividad

evaluando el

motora

(Porsolt

comportamiento de

los animales en un

test de 'campo abierto'

es

efecto de

la inmovilidad en la prueba de "natacin

reduccin de

forzada" se acompaa de
tividad

motora,

este

posible

y col.,

un

determinar

incremento

si

inespecfico

procedimiento

un eventual

de

la ac-

permite la deteccin de

posibles falsos positivos, como puede ser el caso

de los mencio-

nados antico 1inrgicos y estimulantes, o de frmacos agonistas de

la dopamina y algn agente noradrenrgico (Porsolt y
Borsini y

Meli, 1988).

No obstante

lo anterior, en este modelo

existen falsos positivos y falsos negativos,

es generalmente

sustancias

a pesar

de lo cul

considerado como de una validez predictiva razo-

nable, dado que la mayor parte

l. Incluso

col., 1979;

de antidepresivos

son activos en

se ha informado recientemente de que tambin algunas

serotoninrgicas

reducen

el

tiempo

de inmovilidad

(Satoh y col., 1984; Garca Mrquez y col., 1987), si bien no con

la eficacia de los agentes noreadrenrgicos.

Por otra

parte, el

73

modelo discrimina
siolticos (ver

bien entre

W i l l n e r , 198tb; Borsini y M e l i , 1988).

Duncan y col. (1985),

de que

antidepresivos, neurolticos y an-

han propuesto

3 inyecciones

explicaciones al hecho

de antidepresivo sean ya efectivas en

este modelo animal, basndose en la observacin de que la primera

sesin natatoria facilita la aparicin de fenmenos de adaptacin
neural

(p.ej. disminucin

gicos) cuando

tras dicha

del

nmero

de

receptores (I adrenr-

sesin se administra el frmaco. En su

procedimiento experimental, estos autores muestran que

la accin

sumada de 2 inyecciones de antidepresivo ms el pretest induce un

decremento de la densidad de

(3-adrenoceptores

del

tiempo de

inmovilidad, mientras que ninguno de los dos fenmenos se obtiene

si se elimina alguna inyeccin y/o se prescinde del pretest de 15
minutos.

Estos

resultados

se podran considerar como' posi t i vos

para la validez aparente y validez

de constructo

del modelo. La

primera porque tales datos significan que aunque slo se precisen

2-3 inyecciones de antidepresivo (a diferencia
tos crnicos

necesarios en

que el pretest

(esto es, 15

de los tratamien-

la depresin humana), parece posible

minutos de

estrs inescapable) con-

lleve ciertos efectos que 'sumados' a los del frmaco dan lugar a
los fenmenos de 'adaptacin
permiten (o
tico'.

neural' (Duncan

y col.,

1985)

que

correlacionan con) la aparicin del efecto 'terapu-

La segunda porque, si esto es as, los datos de

colaboradores son

conciliables con

la hiptesis

sibilidad de receptores (3-adrenrg icos' en relacin

Duncan y

de la 'subsenal mecanismo

7 t

de

accin

ser, por
test de

de

los

tanto, una

antidepresivos. El trabajo en cuestin puede

aportacin a

la validez

"desesperanza conductual",

si bien

de constructo del
aportacin de valor

relativo porque la misma hiptesis de la ' subsensib i 1 idad (3-adrenrgica'

no

se

considera

absolutamente corroborada y, como en

secciones anteriores hemos visto,

nativas. Entre

ellas, se

presin y del mecanismo

Bartholini

col.,

se han

planteado otras alter-

h a l l a la hiptesis gabrgica de la dede

accin

1985a).

de

los

antidepresivos (ver

Nos parece indicado mencionarla de

nuevo aqu, habida cuenta de que en el test de "natacin forzada"

en ratas <tanto en el procedimiento original como en modificaciones del

mismo) se

gabrgicos

ha demostrado

(preferentemente

la capacidad

del receptor

tiempo de inmovilidad (Borsini y

1986d; Evangelista y col., 1987;
col., 1988; resultados de la
falsos

positivos,

tales

col.,

de los agonistas

BABA) para reducir el

1986a;

Borsini

Poncelet y col., 1987;

presente

Tesis).

Ms

y col.,
Plaznik y

que simples

resultados son tericamente coherentes

con la hiptesis mencionada y con similares efectos obtenidos con

muscimol, fengabina y progabida, en otros importantes anlogos de
depresin como el de la "rata bulbectomizada" o el "learned helplessness" (Lloyd
col., 1986;

y col.,

1983; Sanger

y col., 1986;

Zivkovic y

Poncelet y col., 1987).

Es interesante notar que, a pesar de que

el test

de "nata-

cin forzada" se cre y ha sido bsicamente t i l como prueba para

evaluar sustancias

potee ialmente

antidepresivas,

tambin est

75

siendo objeto

de estudio

desde el punto de vista terico, y del

anlisis de los mecanismos

subyacen a

(neurobiolgicos y

psicolgicos) que

su fenomenologa. La mencionada investigacin de Dun-

can y col. es un ejemplo de ello. En diferentes

reas cerebrales

de la rata se ha observado adems que, entre otros efectos neuroqumicos, la natacin forzada
(ver Borsini

y Mel,

1988)

durante

10-15

minutos incrementa

o disminuye los niveles de NA (Sudo,

1983; estudio en que se u t i l i z el agua a 35 2C), aumenta tambin

la concentracin

de 5-HIAA

(ver Borsini

jacin de C a H3Fluni trazepam y

1986; Trullas

y col.,

de C:araSDTBPS

col., 1983;

1988), la fi-

(Havoundjian y col.,

1987; Trullas y col., 1988), y reduce, en

otros trabajos, la densidad de receptores

dina y

y Meli,

Medina y

col., 1987)

benzodiazepnicos (Mey los niveles de BABA

(Borsini y col., 1988). Por tanto, cuando se administran los frmacos tras la sesin natatoria 'pretest', conviene tener presente
que el substrato nervioso sobre el que el frmaco debe
posible que

haya sufrido

consecuencia, la

actuar es

o est sufriendo modificaciones, y, en

accin de

la sustancia

administrada puede ser

diferente de

como sera en ausencia del estrs natatorio (Duncan

y col., 1985;

ver

Borsini y

M e l i , 1988).

La idea

esencial es,

pues, que dicho estrs induce cambios neurales, y, si bien parece

que los mismos no perduran a
perdurabilidad de

largo

plazo

(a

diferencia

algunos cambios neuroqumicos observados en el

modelo de "helplessness"; ver Weiss y col., 1981),

descartarse

que

de la

las

medidas

tampoco puede

bioqumicas en que los diferentes

trabajos se han centrado hasta ahora no sean las ms

adecuadas o

76

relevantes,
relacin

ni

para

este

anlogo animal ni para su hipottica

etiolgica y/o de correlatos neurobiolgicos-

con el

proceso humano que pretende modelar .

De la mano de Antelman y col. (1988) nos llega una demostracin de que el simple y breve estrs de un

pinchazo con

una je-

ringa induce cambios b i o q u m i c o s y endocrinos detectables S8 das

despus de

tal experiencia,

nificativa de

traducidos en

una disminucin sig-

la respuesta al diazepam. No obstante, estos auto-

res no utilizaron medidas bioqumicas de niveles o de receptores,

sino

que

evaluaron

el

administrando a cada rata

despus

del

estrs)

entre estos dos frmacos

los niveles

funcionalismo
diazepam y
observando

del complejo BABA/Bz/Cl""

pent ilenetetrazo1 (28 das

como variaba la interaccin

(medida por

el cambio

que inducan en

de cor ticosterona plasmtica) respecto a la obtenida

en ausencia de la experiencia estresante. Este trabajo,

plantearse ciertas

preguntas sobre

bioqumicas -

tradicionalmente se

que

las medidas

invita a

- en particular

utilizan en experimentos

que involucran situaciones de estrs.

Teniendo en cuenta que la cuestin de la e t i o l o g a y la bioqumica de la depresin son objeto de intensa

investigacin tam-

bin en humanos, y que las hiptesis formuladas han sido hasta el

momento bastante transitorias, la anterior discusin es esencialmente provisional,

y tal

vez sea ms interesante para el propio

77

anlogo animal que por la trascendencia que pueda tener en cuanto

a los trastornos depresivos humanos.

La

validez

de

constructo

del

descansa fundamentalmente en su

test de "natacin forzada"

supuesta relacin

con el modelo

de "indefensin aprendida", y consecuentemente, los problemas que

mencionamos para el "learned
rior)

se

aplican

de

igual

(1981; 198^) seala que

ambos implican

apartado ante-

adems del

Porsolt

hecho de que

sendas situaciones de estrs inescapable, se aseconductuales

tratamientos que

son

5-HT.

revertidos

en ambos

potencian la transmisin catecolami-

nrgica pero no (o no tan claramente) por

la transmisin

(ver

modo al modelo natatorio,

estos modelos,

mejan en que los cambias

casos por

helplessness"

aqullos que estimulan

Contrariamente, los 'dficits' conductuales

son potenciados por agentes que disminuyen los niveles de catecolaminas pero no por sustancias que hacen lo propio con la 5-HT.

En

general,

"natacin forzada"
para la

existe
no

bastante

aparenta

ofrecer

tal situacin

tiva. No

er\ que el modelo de

posibilidades tericas

comprensin de los trastornos afectivos. Los mismos pro-

cesos emotivos, mot i vacionales o

modelo no

acuerdo

experimental son

ha sido

sometido a

obstante, de

de

aprendizaje,

an poco

subyacentes a

conocidos, dado que el

investigacin psicolgica exhaus-

los aspectos

psicolgicos de esta prueba

nos ocuparemos en un apartado de la "Discusin General".

78

3-2.3. El modelo de "estrs crnico imprevisible".

Este modelo, desarrollado por Katz y col. (1981), es conceptualmente similar

ste en

que se

al "learned

helplessness",, diferencindose de

administran & los animales diversos tipos de es-

tmulos estresantes (choque elctrico, bao en

vacin

de

comida,

inmovilizacin,

agua fra, depri-

aislamiento,

presin en la

cola, cambio de ciclo da-noche, etc.) y durante un perodo

semanas. Adems

de la

fin de maximizar el

variedad de

de 3

estimulacin estresante, y a

carcter imprevisible

(y por

tanto nocivo)

del procedimiento, la aplicacin de las diferentes situaciones se

realiza segn un programa temporal aleatorio y a lo largo de toda
la fase

de luz. Los animales expuestos a tal procedimiento mues-

tran un decremento en la actividad

abierto,

as

como

en

la

en

el

test

de campo

respuesta de activacin (en el mismo

campo abierto) inducida por una

"ruido". Este,

basal

situacin

induce paralelamente

cin, sugiriendo pues emotividad

de

estrs

agudo por

un incremento en la defeca-

incrementada. Este

tipo de es-

trs crnico resulta tambin en niveles bsales de cor ticosterona

elevados y en una mayor respuesta (en valor
hormona

cuando

el

agudo (Katz y col.,

animal

se

1981). Por

absoluto) de aquella

enfrenta a situaciones de estrs

otra parte,

el procedimiento de

Katz y colaboradores provoca un dficit hednico en los animales,

reflejado en una disminucin del consumo
(Katz, 1982),

de sacarina

y sucrosa

que es consistente con ciertos dficits apetitivos

de la depresin humana. Ms recientemente, Armario y

col. (19B5)

79

han modificado el procedimiento anterior, eliminando las fases de

deprivacin de comida y de agua, de forma
ceso las

ratas presentan

final del pro-

niveles bsales de corticosterona nor-

males, mientras que la respuesta

situacin de

que al

de

esta

hormona

una nueva

estrs agudo es mayor en los animales que sufrieron

el procedimiento de estrs crnico que en controles. No obstante,

la respuesta del ACTH es igual entre ambos grupos de animales, lo
que indica una disociacin entre respuesta a la
respuesta al

cor ticosterona y

ACTH, hecho que parece guardar cierta semejanza con

lo que se describe
demuestra tambin

en la

depresin humana.

Es este

modelo, se

un dficit exploratorio en la "tabla de aguje-

ros" ('hole board') y un aumento del tiempo de inmovilidad

test de

en el

"natacin forzada" administrado tras el procedimiento de

estrs crnico imprevisible (Garca Mrquez, 1987).

Se han descrito niveles

cerebro

de

animales

reducidos

de

adrenalina

NA en

expuestos estrs crnico imprevisible (ver

Porsolt, 1984). La inyeccin repetida de antidepresivos tricclicos, IMAOs

y algunos atpicos (bupropion, iprindol, mianserina),

al igual que el CEC, restauran la actividad en el campo abierto y

la respuesta normal ante un estrs agudo. Asimismo, se normalizan
tambin los niveles de

corticosterona y

el consumo

de sacarina

(ver Porsolt, 1984; Ulillner, 198tb; Jesberger y Richardson, 1985;

Henn y McKinney, 1987).
parciales del

En contraste,

salvo efectos 'positivos'

antico 1 inrgico escopolamina y del antihistaminr-

Qico tripelennamina, el

tratamiento

repetido

con ans o 1 t icos,

80

neurolpt icos o estimulantes es inefectivo. Ello apoya la validez

predictiva del

modelo.

Como

ya

hemos

referido,

por

la sin-

tomatologa que genera, se considera un anlogo con buena validez

aparente; mientras que se le otorga cierta validez de constructo,
pero

que, en

todo

caso,

posible pero quizs no

trs y

la depresin

se halla condicionada a la relacin,

suficientemente demostrada,
en humanos

(ver Anisman

entre el es-

y Zacharko, 1982;

Willner, 1984b; Porsolt, 198t; Jesberger y Richardson, 1985).

3.S.t. Modelos de separacin.

Segn diversos
descritas en

autores,

monos son

quiz el

convincente (ver Suomi y

McKinney,

1987).

materna con un

Los

las

Harlow,
monos

estadio

reacciones

"desesperanza"

modelo animal de depresin ms

1977;

jvenes

inicial

de

de

Porsolt,

198t;

Henn y

responden a la separacin
"protesta",

con agitacin,

problemas de sueo y vocalizaciones, seguido en pocos das de una

fase de "desesperanza", caracterizada
disminucin de

por

expresin

facial

"triste".

Fenmenos

cuando los animales son separados de

han

sido

criados

desde

el

encorvada (encogida)
similares se observan

los compaeros

nacimiento.

con los que

En este caso, la sin-

tomatologa 'depresiva' perdura ms tiempo. No

finamiento de

del apetito,

conductas de juego, de actividad y de interaccin

social, as como la adopcin de una postura

y

prdida

obstante, el con-

los monos en "cmaras verticales", donde prctica-

81

mente no les es posible realizar

procedimiento

que

ms

conducta alguna,

dramticos

parece ser el

duraderos sntomas induce

(hasta de un ao de duracin; ver Suomi y Harlow, 1977).

Este sndrome es aliviado por la administracin de i m i p r a m i na,

desipramina

iproniazida,

pero

no por la clorpromazina.

Asimismo el electrochoque, la terapia de

(Suomi y

"rehabilitacin social"

Harlow, 1977) y bajas dosis de alcohol producen efectos

positivos sobre el sndrome conductual que manifiestan los animales. Se

ha informado

de que

la NA

en LCR

se comporta como un

marcador de "rasgo" que predice mayor riesgo de

'depresivos' tras

la separacin

social en los monos con niveles

bajos de la amina (ver Porsolt, 1984-; y

Contrariamente,

parece

(HVA, metabolite
cadores o

de la

ndices de

que

mostrar sntomas

los

Henn y

niveles

dopamina) y

McKinney, 1987).

de cido homova1 nico

de 5-HIAA

podran ser mar-

estado (ver Henn y McKinney, 1987). La ad-

ministracin de exmet i Iparat i ros ina , que disminuye los niveles de

NA y DA cerebrales, empeora drsticamente los efectos de la separacin social;

mientras que

la paraclorofeni1 alanina, inhibidor

de la sntesis de 5-HT, carece de efectos.

En sntesis,

los modelos de separacin presentan suficiente

validez aparente, y su

validez predictiva

se h a l l a

l i m i t a d a de

momento por los relativamente escasos estudios farmacolgicos, si

bien los resultados disponibles
muestran consistentes

tambin

los

bioqumicos- se

con los obtenidos en otros modelos como el

82

"helplessness". Por otra parte, la rica, preponderante y cualitativamente exclusiva

cin los hace
factores de

dimensin

extremadamente
riesgo y

social de los modelos de separainteresantes

de los

para

el

estudio de

orgenes sociales de la psicopato-

log a.

Aunque la separacin social en primates sea el

do, y el que mejor satisface
han propuesto otros
procedimientos

los criterios de validez, tambin se

posibles

de

ms utiliza-

separacin

modelos

de

depresin

basados en

de pollos, gatos, perros, cobayos

(ver Porsolt, 1984; Henn y McKinney,

1987) o

hamsters

(Crawley,

1983). Se han estudiado, particularmente, las fases de protesta a

que siguen a tales procedimientos, caracterizadas
cia de

vocalizaciones. El sndrome guarda semejanzas con la sin-

tomatologa de
que

por la presen-

diversos

abstinencia de
tipos

de

narcticos, habindose comprobado

opiceos (p.ej. la morfina) antagonizan

este fenmeno conductual, mientras que los

lo agravan

antagonistas

opiceos

(ver Henn y McKinney, 1987).

3.2.5. Otros modelos.

Entre el

resto de

procedimientos experimentales utilizados

como modelos animales de depresin merecen quiz especial mencin

el

de

la

"rata

bulbectomizada"

Garrigou y col., 1981; Jesberger

(ver Cairncross y col., 1975;

y

Richardson, 1985),

el "tail

83

suspension test" ("test de suspensin por la cola"; vase Steru y

col., 1987), y los
intracraneal"

basados en

(ver

la conducta

Willner,

de "autoestimulacion

198b). Es particularmente intere-

sante el de la "rata bulbectomizada" (ratas a las que se extirpan

totalmente los

bulbos olfatorios) por haber sido considerado por

algunos autores el
(Jesberger y

mejor

modelo

presentan

largo plazo
en

el

de que los

alteraciones

depresin endgena

de

modelos-,

que

animales (ya bulbec-

bioqumicas y conductuales a

-en lugar de ser animales

resto

ministracin

de

Richardson, 1985). Tales autores razonan su valora-

cin de este anlogo en funcin

tomizados)

animal

son

normales como
revertidas

los usados

por

crnica de antidepresivos con razonable

la

ad-

especifici-

dad.

En lo

que parecen converger todas las opiniones, no obstan-

te, es en que el modelo de la

bulbectoma no

es un

anlogo del

mismo trastorno del que lo son los modelos que hemos revisado ms
extensamente
trs crnico

("indefensin aprendida",

forzada", "es-

imprevisible", "separacin"), ya que stos estaran

posiblemente modelando
estrs ms

"natacin

que la

un tipo

de depresin

depresin endgena

relacionada con el

(ver Weiss

y col., 1981;

Anisman y Zacharko, 1982; y, Tobea y Trullas, 1985).

II. PARTE EXPERIMENTAL

85

O.

PERSPECTIVA

TEMPORAL

DEL

PLANTEAMIENTO

EXPERIMENTAL:

OB-

JETIVOS.

Como objetivo general del

investigar la

presente

posible relacin

gica y la conducta

trabajo

nos propusimos

entre la neurotransmisin gabr-

depresiva en

un modelo

animal de depresin,

as como estudiar la implicacin de dicho sistema neurotransmisor

en el mecanismo de

accin de

mencionado anteriormente,
cin en la bsqueda

los antidepresivos.

algunos autores

de alternativas a los

Como ya hemos

han centrado su atenmecanismos de accin

tradicionalmente hipotetizados en relacin a los tratamientos an

tidepresivos (hiptesis aminrgicas principalmente).
te, y

mantenindonos "fieles

de esta tesis

(tambin del

tudio el que sirviera

No obstan-

a la evolucin temporal del trabajo

trabajo terico),

fue un

nico es-

de punto de partida para la elaboracin de

los objetivos e hiptesis generales que aqu intentbamos verificar. Nos

referimos al

trabajo de

Petty y Sherman (1981), en el

que los autores demostraban que la

administracin de bicuculina,

un frmaco convulsivante y antagonista directo de los

GABA A , provocaba conducta de indefensin en
modelo

de

"indefensin

aprendida"

ratas

("Learned

receptores

sometidas al

Helplessness").

Asimismo, tras someter a los animales a la situacin experimental

de indefensin,

se observaban

ciertos cambios en los niveles de

GABA cerebral que eran a su vez revertidos por la administracin

de i m i p r a m i n a (Petty y Sherman,
(segn nuestra

informacin) que

1981). Era

pues la

se estableca

primera vez

una conexin ex-

86

perimental

entre

BABA,

"indefensin"

accin

estos

antecedentes,

pensamos

de

un

an-

t idepresivo.

Partiendo de
elaborar

algunas

hiptesis

generales

respecto

entre la transmisin gabrgica, la depresin y los

accin de los antidepresivos.

que

se podan

a la relacin
mecanismos de

87

0.1. Hiptesis generales.

A. Si la neurotransmisin gabrgica se halla i m p l i c a d a en el

desarrollo y

en la

ministracin

remisin de

de frmacos

neurotransmisor deber

la depresin,

que interacten

modificar

la

entonces, la ad-

con

conducta

dicho sistema

depresiva

en un

modelo animal de aquel trastorno.

B.

Si

la

neurotransmisin

mecanismo de accin
ble

que

la

gabrgica es relevante en el

de los antidepresivos, entonces,

administracin

de estos frmacos

es espera-

induzca cambios a

nivel del funcionalismo de aquel sistema neurotransmisor que sean

compatibles con el desarrollo de su accin teraputica.

C.

Si

la

neurotransmisin

gabrgica

es relevante en

el

mecanismo de accin de los antidepresivos, entonces, es esperable

que la

intervencin sobre dicho sistema neurotransmisor con sus-

tancias (agonistas o antagonistas

funcionalidad, provoque

del

GABA)

que

modifiquen su

alteraciones en los efectos comportamen-

tales de los mencionados frmacos antidepresivos.

88

O.S. Perspectiva general de la evolucin del presente trabajo.

Llegados a

este punto, en el ao 1985, y con el inicio real

de la bsqueda bibliogrfica, pudimos comprobar que el trabajo de

Petty y

Sherman

(1981)

citado no era el nico que se haba ocu-

pado de la relacin entre BABA

sido tambin

abordado por

y depresin.

Lloyd y

col.

198t), y desde un punto de vista ms

estudios
y col.

El

(1983; Pile

Buranyi-Gado t te

y el mismo equipo de Lloyd y col. (1985).

Encontramos pues, bastantes datos en apoyo de las

tesis

generales

tculos se

planteadas,

puesto

demostraba tanto un

maco gabrgico

y Lloyd,

neuroqumico en posteriores

de Buzdak y Gianutsos (1985a, 1985b),

(1985)

problema haba

como es

que

en los anteriores ar-

efecto antidepresivo

la progabida

dos hip-

de un fr-

(Lloyd y col., 1983)

como

algunos consistentes efectos de los frmacos antidepresivos sobre

distintos parmetros

de la neurotransmisin gabrgica. Asimismo,

cuando ya los experimentos expuestos en la "Parte Experimental I"

de la

presente memoria se haban completado, tuvimos ocasin

constatar cuan cercanas

otros autores. Borsini

estaban

nuestras

hiptesis

y col. (1986a) acababan

de

de

las de

de comprobar que

tres frmacos agonistas del sistema GABA,*,, el muscimol, el THIP y

el AOAA, tenan efectos muy similares a
el mismo
cin

los antidepresivos en

modelo animal utilizado por nosotros, el test de "nata-

forzada"

("behavioral

despair

test"

"forced swimming

89

test") en

ratas.

Estos resultados

condicionaran de nuevo al-

gunos de nuestros experimentos posteriores.

Paralelamente, durante el mismo

tculos

ao, se

de Barbaccia y col. (1986) y de Borsini y col. (1986b),

as como una revisin de Lloyd y Pichat

que de

publicaron los ar-

(1986), trabajos

en los

nuevo se retomaba y se revisaba la cuestin de la posible

relevancia del BABA en la depresin y en los efectos

de los tra-

tamientos antidepresivos.

Esta tesis

ha sido, mientras an

era proceso, un constante

cambio y un permanente intento de adaptarse ("Tao

Ts) a

Te Ching", Lao

las cambiantes circunstancias (cientficas) que se daban,

puesto que en determinados momentos el planteamiento experimental

inmediato cambi

como consecuencia de hallar algunas de nuestras

hiptesis especficas

verificadas por otros autores en experimen-

tos anlogos a los que proyectbamos. Este fue particularmente el

caso cuando encontramos
que,

como

hemos

ya

el trabajo de

Borsini y

col. (1986a) en

comentado, se demostraba elegantemente que

tres frmacos agonistas BABA^ reducan drsticamente el tiempo de

i m m o v i l i d a d de

las ratas

en el test de "natacin forzada", com-

portndose como antidepresivos en este modelo.

Por tanto,
criterio usado

el presente
en la

captulo pretende

anticipar que el

exposicin de la "PARTE EXPERIMENTAL" ser

el de respetar en todo momento la ordenacin cronolgica real que

90

el trabajo

tuvo en

sus diferentes fases. As pues, en las dife-

rentes partes experimentales, y

cin" y

"Discusin" de

especialmente

en

las mismas, se expone y se dispone de la

informacin tal y como en realidad dispusimos de

mento

de plantear

y realizar

forma que el trabajo

la "Introduc-

los diferentes

experimental,

su

ella en

el mo-

estudios, de tal

justificacin

y dis-

cusin, pueden mantener as mayor coherencia interna .

Los experimentos

descritos en este trabajo se han llevado a

cabo entre la Unidad de Psicologa Mdica (Dep. de Farmacologa y

Psiquiatra) de la U.A.B., y

el "Dipartimento di Biologia Speri-

mentale 'Bernardo Loddo ' "

de la

lia). Los

las Series

Experimentales I y III se

de Psicologa

Mdica (U.A.B.), mientras

experimentos de

realizaron en la Unidad
que los

de la

"Universit di

Serie Experimental II se llevaron a trmino en el

"Dipartimento di Biologia Sperimentale"

Giovanni Biggio) bajo la tutela
pa Corda.

Ella nos

cerca (quiz

C a g l i a r i " (Ita-

ense a

a eliminar

paeros aprendimos

(dirigido

por

el Prof.

directa de la Dra. Maria Giusepver la

b i o q u m i c a un

poco ms de

algunas sombras), y con ella y sus com-

las tcnicas necesarias para la realizacin de

los experimentos bioqumicos de nuestra tesis.

91

"En su

anhelo por satisfacer la deuda honrosa contrada con

sus maestros,
filn nuevo

el
y a

novel

observador

quisiera

encontrar un

flor de tierra, cuya fcil explotacin le-

vantara con empuje su

nombre;

ms,

por

desgracia, apenas

emprendidas las primeras exploraciones bibliogrficas, reconoce con dolor que el metal yace a gran profundidad y que el
yacimiento superficial ha sido casi agotado por observadores
afortunados llegados antes

que

l,

que

ejercitaron el

cmodo derecho de primeros ocupantes."

S. Ramn y Cajal

1. SERIE EXPERIMENTAL I.
Efectos

de

diversos

frmacos

modelo animal de depresin.

pro-GABArgicos

en un

r
93

1.1. Introduce in.

En la

investigacin de las bases neuroqumicas de la depre-

sin y de los procesos subyacentes

terapias antidepresivas

al efecto

teraputico de las

es tradicional el nfasis en la bsqueda

de mecanismos aminrgicos, y de ah han surgido las hiptesis ms

clsicas, la

noradrenrgica y

ver secciones S.2. y E.3.

menor atencin

de

la serotoninrgica (Tassin, 1986;

esta

Tesis);

los trabajos

era

este

ejemplo el GABArsentido destaca el

(19B1). Los autores mostraron

que en

de "indefensin aprendida", la bicuculina, antagonista

del receptor GABAA, induca un estado

que

como por

pioneros en

estudio de Petty y Sherman

el modelo

que mucha

ha sido dedicada a investigar el posible papel de

otros sistemas de neurotransmisin,

gco. Entre

mientras

indiferenciable

del

de indefensin

en la rata

inducido por la administracin de

choques elctricos inescapables. Complementando esta observacin,

los cambios

en los

niveles de

las ratas sometidas al

GABA cerebral que se hallaban en

citado modelo

eran antagonizados

por la

previa administracin de imipramina a los animales.

Con anterioridad

al trabajo

ya haban publicado resultados

teraputica del

SL 76-OOS,

citado, Morselli y col. (1980)

preliminares

un agonista

6ABAA y GASA, en pacientes con

sobre

la actividad

m i x t o de los receptores

depresin endgena. La hiptesis

de trabajo de Petty y Sherman obtendr an un soporte adicional a

Partir de las investigaciones de Lloyd y col. (1983) con el mismo

compuesto,

ahora

animales de

llamado

progabida,

"indefensin aprendida"

ensayos clnicos

(doble ciego)

19S3).

Paralelamente

tanto en los modelos

y de

"bulbectom a" como en

con pacientes deprimidos muestra

un perfil antidepresivo similar

col.,

que

al

se

de

la

imipramina

(Lloyd y

informaba, a partir de estudios

clnicos preliminares, que el valproato sdico manifestaba cierta

actividad

teraputica

en

trastornos

1983). El valproato es un frmaco

des bioqumicas

y clnicas

afectivos (Emrich y col.,

anticonvulsivante de propieda-

particulares (Chapman

Gent y col., 1986)

que lo hacen diferente

vulsivantes.

embargo,

Sin

al

que

col., 1981;
incrementa

explica

Chapman y
la

sus

la

de anticon-

transmisin

BABA

es el

efectos anti-epilpticos (Hammond y

col., 1982).

funcin BABArgica

picrotoxnico (que se h a l l a

del resto

igual que aqullos, se considera

generalmente que la estimulacin de

mecanismo

y col., 1982;

Incluso se

actuando a

asociado al

ha sugerido que

nivel del receptor

canal del

cloro, en el

complejo GABAA/Bz/Cl"; Ticku y Davis, 1981).

Poco ms

tarde, Drugan y col. (198^) obtuvieron, en un tra-

bajo conceptualmente muy prximo a los de Petty

y Lloyd

y col.

(1983), que la administracin de c lordiazepxido

(una benzodiazepi na ansioltica que

misin GABA)

y Sherman (1981)

posea efectos

asimismo potencia

la trans-

tanto preventivos como teraputicos

en la situacin experimental de "indefensin aprendida" en ratas,

previniendo asimismo
estudio,

la analgesia

se demostraba

inducida por el estrs. En el

que la

benzodiazepina tena mayor

95

actividad cuando

era administrada

antes

de la sesin de estrs

(choque elctrico inescapable o i m m o v i l i z a c i n ) y

de "indefensin" propiamente dicho
en una de dichas fases. Por

antes del test

que cuando se daba nicamente

otra parte,

los resultados

no eran

atribubles a la accin sedativa del frmaco, a un efecto estadodependiente, a que el

sobre la

ejecucin

c lordiazepx ido tuviese

en el

test de

actividad directa

"indefensin" (Caja de lan-

zadera o "shuttle-box"; bajo un programa FR-E

ni

una

posible

col., 198^).

En

accin

o Razn

Fija 2),

analgsica de la sustancia (Drugan y

total consonancia

con lo

anterior y especial-

mente con el trabajo de Petty y Sherman (1981; ver tambin Petty,

1986), Drugan y col. (1985) informaron
de "indefensin

aprendida" en

asimismo de

ratas mediante el pre-tratamiento

(en lugar de la sesin de choque inescapable)

la (3-carbolina

ansiqgnica y

la induccin

de las

proconvulsi vante FG

714S (Corda y

col., 1986b; Corda y Biggio, 1986), agonista parcial

receptor

benzodiazepnico

que

Biggio

col.,

198t;

inverso del

posee eficacia negativa sobre la

transmisin GABArgica (reduce la

Bz/Cl~;

mismas con

funcin

del

complejo GABAA/-

para revisin ver Corda y col.,

1988a; Corda y col., 1988b). As pues, los datos sugieren

funcionalidad del

complejo receptor

que la

GABA^/Bz/Cl" puede tener un

papel relevante en la induccin y a l i v i o de la depresin.

De ah

que en

pondrn hayamos

los experimentos

que a

continuacin se ex-

intentado comprobar, por una parte, la generali-

zacin de los resultados comentados

otro

modelo

animal con-

96

siderado
test de
test

de

un

anlogo

seleccin de
"natacin

de

la depresin humana y especialmente un

frmacos antidepresivos,
forzada"

(Porsolt

nos referimos al

y col., 1978a; Porsolt y

col., 1979). Otro objetivo ha sido comprobar si el posible efecto

en este

test es

extensible a diferentes sustancias agonistas de

los receptores BABA,,, o GABAE,.

97

I.E. Material y mtodo.

I.S.I. Animales y estabulacin.

En los experimentos correspondientes a esta primera serie se

utilizaron ratas macho Sprague-Dawley, derivadas de
CREDD,

Francia),

suministradas

por

OFA.SD (IFA-

la Unidad de Produccin

Animal de la Universidad Autnoma de Barcelona. Al llegar a nuestro estabulario los animales eran distribuidos compensadamente en
funcin del peso entre los diversos grupos experimentales de cada
experiencia concreta.

Se les permita un mnimo de una semana de

adaptacin al nuevo entorno antes del inicio de los experimentos.

Las ratas

fueron alojadas,

en grupos de 2-t, en jaulas de pls-

tico estndars (6 x 50 x 14- cm.), respetando

las recomendaciones

de densidad del National Institute of Health (1985). Los animales

tenan libre acceso a comida y
ambientales de

SH +_

S-C

agua ,

de temperatura

curidad de IB horas (luz: 8:00-SO:00

biaba la

viruta y

se les

hallndose en condiciones

lavaba la

y un ciclo de

h.). Asimismo,

luz/os-

se les cam-

jaula dos veces por semana

durante su estancia en nuestro estabulario.

El peso y la edad de los animales se mencionar al describir

la metodologa de los diferentes experimentos de esta serie.

98

1.2.S.

Proced imiento.

l.S.S.l.

Test de "natacin forzada".

El test de "natacin forzada" se realiz esencialmente segn

lo describieron Porsolt y col. (1977,

1978a). As,

fueron

en un cilindro vertical de

individualmente

introducidos

los animales

plexigls (altura: O cm.; dimetro: 18 cm.) contenedor

cm. de

de

15-18

agua (dependiendo del experimento especfico) mantenida a

25 2C de temperatura.

Transcurridos 15

minutos dentro

del agua

(sesin de "estrs" o "pretest"), se extraa la rata del cilindro

y se le permita secarse durante 15 minutos en un
(una

jaula

prxima

un

calefactor).

perimento concreto, S^t horas despus, o

tarde,

los

animales

eran

tiempo total

inmovilidad

se

defina

21

das ms

durante los

que se

de inmovilidad por una persona que

como

animal haba

necesarios para

sido sometido.

el tiempo en que la rata per-

maneca flotando pasivamente en el agua,

los movimientos

bien

5 minutos

desconoca el tratamiento al que el

La

En funcin de cada ex-

introducidos de nuevo en el cilindro

(sesin "test") por un perodo de

cronometraba el

entorno clido

o bien

mantener su

realizando slo

cabeza fuera de la

misma (ver Figura E).

Las ratas sometidas a este procedimiento permanecen in

mviles durante un 75'/. o ms del tiempo total del test de 5 minua E.- Test de "natacin forzada".
A. Animal en la t p i c a
postura de i n m o v i l i d a d . B. Animal realizando intentos activos de
escapada.

66

100

tos, proporcionando por tanto una buena lnea base para la observacin de los efectos de manipulaciones que disminuyan
que incrementen

el tiempo

los animales que se

"natacin forzada"

de i n m o v i l i d a d . Usualmente el peso de

u t i l i z a n para
oscila entre

los estudios
160 y

con el

SOO gramos.

parte, si bien en los primeros experimentos de

tamos aproximadamente

o incluso

test de

Por nuestra

esta serie respe-

esas directrices, a partir del experimento

3B puede observarse un notable incremento en el peso medio de los

animales usados.

Ello se

ha debido

a la impresin (a partir de

experimentos p i l o t o ) de que con ratas de mayor tamao se obtenan

resultados ms
cuando se

homogneos, y

en segundo

realizaban tratamientos

das) preferimos

Todos los

lugar al

hecho de que

farmacolgicos crnicos (9-E1

iniciarlos con animales algo mayores.

estudios con el test de "desesperanza conductual"

se llevaron a cabo por la tarde, entre las 15 y las 19:30 h.

l.S.S.a. Test de "Campo Abierto".

Con objeto de comprobar si los cambios observados

movilidad

durante

el

test

de

en la in-

"natacin forzada" pueden estar

relacionados con cambios inespecficos en la actividad motora

de las ratas, se llevaron a
los que
grupos

se m i d i
de

cabo experimentos

independientes en

la actividad locomotora en el Campo Abierto en

animales

tratados

con

dosis,

programas

de

ad-

101

ministracin y

frmacos que

en el test de "desesperanza conduc-

tual" se haban manifestado efectivos.

El Campo Abierto utilizado consiste en una caja

cilindro) de

circular (o

madera, tal como lo describi Broadhurst (I960), de

82 cm. de dimetro y 33.5 cm. de altura. El interior del cilindro

es blanco, y la base una pieza de madera de color beige, independiente e impermeable, que se halla d i v i d i d a (por finas lneas) en
19 sectores

de rea

similar. A diferencia de la estandarizacin

realizada por Broadhurst (1960), para

utilizado

ningn

sonido

ni

luz

nuestros

especial

fines

no

se ha

en el test de Campo

Abierto, sino que se ha llevado a cabo en las

mismas condiciones

de luz

(luz normal, fluo-

que las

pruebas de "natacin forzada"

rescente, del laboratorio) (Porsolt y col.,

Campo Abierto

se administr

inyeccin de frmaco
otro modo)

y tuvo

1978a).

El test de

siempre 1 hora despus de la ltima

(excepto en los casos que

una duracin

se especifique de

de 5 minutos. La medida que nos

interes fue la "deambulacin" (Porsolt y col., 1978a),

de veces

o nmero

que el animal atravesaba cualquiera de los citados sec-

tores con las cuatro patas, aunque tambin se control la conducta de

"incorporacin" (sobre las dos patas traseras) como medida

de exploracin.

Los experimentos de Campo Abierto se llevaron a

tarde como los correspondientes de "natacin forzada".

cabo por la

102

I.E.2.3.

Tratamiento

farmacolgico

diferentes diseos ex-

perimentales.

Exper imento 1. Efectos de la imipramina, baclofn y muscimol

sobre
zada".

la

desesperanza

conductual

en el test de "natacin for-

Se utilizaron 117 ratas de 170 +_ SO gr. de peso (de 5.5 a

6.5 semanas

de edad). Los frmacos empleados fueron: clorhidrato

de imipramina
antagonista

y baclofn
de

los

receptores

(MU, potente agonista de

que fueron

( IMI , antidepresivo

GABA-B; CIBA-GEIGY), y muscimol

los receptores

Todos

los

frmacos

para su

completa diso-

se inyectaron intraperitonealmente

(i.p.) a un volumen constante de

cada animal

6ABA-A; SIGMA CHEMICAL)

disueltos en soluci salina (NaCl) al 0.9'/.. El baclo-

fn precis de ser calentado ligeramente

lucin.

t r i c c l i c o y BAC,

1 ml/kg

de peso

del animal. A

se le administraron tres inyecciones en las t horas

mediantes entre la sesin de "estrs" (sesin de 15 minutos) y el

"test" (sesin
La primera

de 5 minutos) de la prueba de "natacin forzada".

administracin de

frmaco

mente despus del perodo de secada

de sacarlos del cilindro

con

hora antes del

mismo.

experimentales: CDNT
de vehculo (NaCl
BC10 (n=6),

Se

La

segunda

inyeccin fue

de 5 minutos, y la tercera 1

constituyeron

(n=19),

los

siguientes grupos

que recibi slo tres inyecciones

0.9X). BC05

que recibieron

(es decir, 15 minutos despus

agua).

administrada 5 horas antes del test

la recibieron inmediata-

(n=EO), BC1

(n=lE), BC5

(n=6) y

tres inyecciones de baclofn de 0.5,

I 5 o 10 mg/kg respectivamente. MU (n=ll), cuyos animales fueron

103

tratados con

tres inyecciones

de muscimol

a 0.001E5 mg/kg. IMI

<n=13), tratado con imipramina a 15

mg/kg. BC05+IMI

rec-ibi simultneamente

0.5 mg/kg

baclofn a

mg/kg. MU+IMI ( n=S ) , tratado con

imipramina a

15 mg/kg.

muscimol

(n=10), que

e i m i p r a m i n a a 15

0.001S5

mg/kg

En este experimento la altura de agua en

los cilindros -fue de 15 cm.

Experimentos SA-B. Accin del cido -aminova lrico y de la

progabida sobre la inmovilidad en el test de "natacin forzada"
Se utilizaron

ti ratas

semanas de edad)
nas de

+. 13

gr. de

peso (de 5.5 a 6.5

y E9 animales de 219 +_ 19 gr. (de 6 a

edad) para

7 sema-

los experimentos EA y EB respectivamente. Los

frmacos usados fueron:

del receptor

de 17E

GABA y

Acido -aminova lr ico (AVAL, antagonista

dbil agonista del GABA A ; SIGMA CHEMICAL),

que se disolvi en NaCl 0.9'/. y fue inyectado i.p. a un volumen de

5

ml/kg.

Progabida

(PRO, agonista

mixto

de los receptores

GABAAXB L.E.R.S., Pars), que fue suspendido en

carbox imet i Icelulosa

(CMC)

al

!'/

(peso/volumen)

tilada, y administrado i.p. a un volumen de

animal. Todo

el procedimiento

experimento 1, con la
pusieron 16

cm de

fue idntico

salvedad de

una solucin de

que en

3 ml/kg

en agua desde peso del

al descrito para el
el experimento

SB se

agua en los cilindros para la realizacin del

test de "natacin forzada".

El Experimento EA const de los

animales

recibieron

tres

grupos: CONT

inyecciones

(n=ll), cuyos

de vehculo (NaCl 0.9'/,).

AVAL100 <n=12), AVAL200 <n=), AVAL300 (n=6) y AVAL400 (n=6), que

recibieron inyecciones de cido -a.mi novalrico en

dosis de

100-

400 mg/kg respectivamente.

El Experimento

SB lo constituyeron los grupas: CONT (n=ll),

tratado con CMC al I'/..

que recibieron

PR050 (n=6), PR0100 (n=6)

inyecciones

de progabida

y PR0150 <n=>),

a 50, 100 y 150 mg/kg

respect ivamente.

Experimentos 3A-E.
comportamiento en

Efecto

del

valproato

sdico

sobre el

el test de "natacin forzada".

Para estos ex-

perimentos se utilizaron los siguientes frmacos:

clorhidrato de

imipramina (IMI),

valproato sdico

(VPA, agonista

de la trans-

misin a travs del complejo GABA^

por mecanismo

LABAZ,

(PIC, potente antagonista del

CLIN-MIDY)

picrotoxina

poco conocido;

canal del cloro, en el complejo GABA A /Bz/Cl ; SIGMA CHEMICAL) que

se disolvieron

en NaCl al 0.9%.

Tambin bicuculina (BIC, potente

antagonista del receptor GABA^; SIGMA CHEMICAL), que fue disuelta

en CMC

al I'/..

Todos los tratamientos se administraron i.p. a un

volumen de 2 ml/kg.
Experimento 3A.
peso (sobre

6 semanas

Realizado con 32 ratas de

de edad),

con una

18t +.

16 gr. de

altura de agua en los

cilindros de 15 cm., y con 24 horas de separacin entre la sesin

de "estrs"

y el "test", siguiendo el programa de administracin

farmacolgica de tres inyecciones descrito para el experimento 1.

Los

grupos

experimentales

y tratamientos farmacolgicos fueron

105

los siguientes: CONT (n=10), que r e c i b i tres inyecciones de NaCl

al 0.9'/,.

VPA50 (n=6), VPA100

tres inyecciones

(n=>> y

VPA200 (n=10), recibieron

de valproato sdico de 50, 100 SOO mg/kg res-

pect ivamente.
Experimento 3B.

Para el que se usaron 37 ratas de 350

+_ 22

gr. de peso (entre 9.5 y 10.5 semanas de edad). La altura de agua

en el test de "natacin forzada"
dos

sesiones

natatorias

fue de

("estrs"

18 cm.,

hallndose las

"test") separadas por 2t

horas. A diferencia de los anteriores experimentos, en

se administr

una inyeccin

del correspondiente

antes del "test" de inmovilidad

grupos experimentales:

de

minutos.

frmaco 1 hora
Const

de tres

CDNT (n=ll), que recibi una inyeccin de

vehculo. VPA300 <n=lf) y VPA400 (n=12), a

una inyeccin

este slo

los que se administr

de valproato sdico de 300 tOO mg/kg respectiva-

mente .
Experimento 3C.
gr. (8.5

semanas de

Se llev a cabo con S3 animales de 292 + 18

edad aproximadamente). El test de "natacin

forzada" se realiz en 18 cm. de agua,

primera sesin

primera

das

separaron la

de inmersin de la segunda. Tras el perodo de 15

minutos de secado, despus de la

la

y 21

administracin

de

sesin de

"estrs", se realiz

frmaco. Durante los 20 das si-

guientes cada animal fue pesado y recibi una inyeccin diaria de

la sustancia

correspondiente (siempre

a l t i m a hora de la maa-

na), administrndosele la 21S y ltima inyeccin 1

efectuar el

"test" de

const de los siguientes

inmovilidad de 5 minutos.
grupos experimentales:

hora antes de
El experimento

CONT (n=8), que