ASPECTOS CLNICOS Y NEUROBIOLGICOS

DE LA ESQUIZOFRENIA

DR. RICARDO BUSTAMANTE QUIROZ

Profesor del Departamento de Psiquiatra y de la Maestra en Neurociencias
Universidad Nacional Mayor de San Marcos

SUMILLA
1. Aspectos Clnicos: Clasificaciones categoriales
y dimensionales

2. Hiptesis del neurodesarrollo y de la

neurodegeneracin
3. Aspectos Genticos: Endofenotipos
4. Patogenia
5. Aspectos Bioqumicos: Neurotransmisores
2

Esquizofrenia

Expresin concomitante de un amplio rango de sntomas y

signos que indican alteraciones en los procesos cognitivos,
emocionales, perceptuales y motores (Lewis & Lieberman,
2000).

Heterogeneidad en caractersticas clnicas, severidad y curso;

por tanto, gran dificultad para explorar la neurobiologa
subyacente.

La informacin actual indica que factores genticos,

ambientales e influencias del neurodesarrollo, todos
contribuiran al desarrollo de la esquizofrenia.

Cho R, Gilbert A & Lewis D. The neurobiology of schizophrenia. En Neurobiology of Mental illness. Editado por Dennis
Charney & Eric Nestler; segunda edicin. Oxford University Press 2004.

ESQUIZOFRENIA: SNTOMAS NUCLEARES

1. Sntomas positivos
Ideas delirantes
Alucinaciones
Alteraciones en el habla
Agitacin, Catatonia

II. Sntomas negativos

Aplanamiento afectivo
Alogia
Abula
Anhedonia

Disfuncin social/ocupacional
Relaciones interpersonales
Autoestima

III. Sntomas cognoscitivos

Atencin
Memoria
Funciones Ejecutivas
(e.g., abstraccin)

IV. Sntomas afectivos

Disforia
Suicidio
Desesperanza

EL FENOTIPO MULTIDIMENSIONAL
DE LA ESQUIZOFRENIA
Presenta gran heterogeneidad clnica y etiolgica
Desde la descripcin de la Demencia Precoz por
Kraepelin los intentos de subdividir la enfermedad en
categoras o subtipos ha fracasado.
BLEULER (1911)

Paranoide
Hebefrnica
Catatnica
Simple

DSM-IV (1994)

Paranoide
Desorganizada
Catatnica
Indiferenciada
Residual
5

MODELO DIMENSIONAL
Plantea que pueden ser descritos distintos sndromes en
la esquizofrenia y que cada uno puede ser asociado a un
proceso patolgico especfico
Explica la relacin entre sntomas y alteraciones de la
funcin cerebral

CROW (1980)
TIPO I (Sntomas Positivos)
Delirio
Alucinaciones
Trastorno formal del pensamiento
Comportamiento bizarro

TIPO II (Sntomas Negativos)

Pobreza del discurso
Aplanamiento afectivo
Disminucin de actividades voluntarias
7

CROW (1980)
Observ que los sntomas positivos tienden a ser
transitorios mientras que los negativos persistentes.
Propuso que los sntomas positivos estaban
asociados a hiperactividad dopaminrgica y los
negativos asociados a una alteracin estructural
(aumento del tamao ventricular).
Consider que los dos procesos podan ocurrir en
un mismo individuo y representaban dimensiones de
la misma enfermedad.
8

LIDDLE (1984-1987)
Sndrome de distorsin de la realidad (tmporo lmbico)
- Delirios
- Alucinaciones
Sndrome de desorganizacin (fronto basal ventral)
- Alteraciones formales del pensamiento
- Afecto inapropiado
- Conducta inapropiada
Sndrome de pobreza psicomotriz (fronto basal dorsal)
- Pobreza de discurso
- Aplanamiento afectivo
- Disminucin de actividad voluntaria

HIPTESIS DEL NEURODESARROLLO

Postulados Bsicos
Trastorno prenatal del desarrollo cerebral que afectara
principalmente a las redes neuronales temporolmbicas y de
la corteza prefrontal y sus conexiones.
Interaccin gentica y medio ambiental que afecta el
desarrollo en el segundo trimestre del embarazo en
momentos claves de la migracin celular.
Concepto de Encefalopata crnica estable

10

HIPTESIS DEL NEURODESARROLLO

La maduracin cerebral no termina en la adolescencia sino que
continua en la edad adulta.
Un evento o lesin prenatal podra alterar el proceso normal de la
cascada en el desarrollo cerebral.
Las manifestaciones clnicas del trastorno no se haran visibles
hasta la pubertad, especialmente aquellas que dependen de
zonas del cerebro que tardan en completar su desarrollo.
P.e. zonas de la corteza prefrontal no completan su mielinizacin
hasta los 20-30 aos y la reduccin sinptica (pruning) es ms
activa en la segunda dcada de la vida.

Weinberger, 1980, 1995

11

HIPTESIS DEL NEURODESARROLLO

Evidencias actuales de neuroimagen estructural sugieren que los
cambios en el volumen cerebral en esquizofrenia pueden ser
progresivos.
La propia actividad psictica y otros factores ambientales pueden
afectar la plasticidad neuronal y provocar efectos neurotxicos
adversos a largo plazo sobre el cerebro.
A una alteracin primaria del neurodesarrollo se agregara un
proceso neurodegenerativo mediado por fenmenos de apoptosis
y excitotoxicidad.
Estos hechos podran explicar la evolucin de la enfermedad
hacia el deterioro, aunque se trate de un deterioro relativamente
estable despus de un curso inicial fulminante que puede durar
entre 2 y 5 aos.
12

HIPTESIS DEL NEURODESARROLLO

Tres elementos fundamentales en su evolucin

Eventos tempranos que producen

displasia de la vas neurales.

1.

Aceptacin tcita del

involucramiento necesario de
factores genticos.

2.

Consenso razonable que la

ventana crtica para la exposicin
cae dentro del perodo pre-natal y
perinatal.

Excesiva eliminacin de sinapsis que

llevan a alteracin de la actividad
dopaminrgica y glutamatrgica.

3.

Consenso razonable que una vez

establecido el evento inicial existe
vulnerabilidad a la exposicin de
otros eventos.

Si no hay tratamiento la cadena de

eventos neuroqumicos puede llevar
a procesos neuro degenerativos por
excitotoxicidad
MODELO DE TRES EVENTOS (HITS)
(Keshaven 1999, 2003)

13

MODELO DEL NEURODESARROLLO

METODOS PARA PROBAR MODELO NEURODESARROLLO
ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS

INFLUENZA
HAMBRUNA

ESTUDIOS NEUROHISTOLOGICOS

ORIENTACIN CELULAR
UBICACIN CELULAR

ESTUDIOS OBSERVACIONALES DE ARCHIVOS

PELICULAS CASERAS

MARCADORES DE DESARROLLO ANORMAL

ANOMALIAS FSICAS
MENORES
DERMATOGLIFOS

14

MODELO DEL NEURODESARROLLO

Estudios Epidemiolgicos
Epidemia de Influenza A2 en Helsinki en 1957
Guerra del Invierno de 1939
La hambruna Invernal Holandesa entre 1944 - 1945

15

MODELO DEL NEURODESARROLLO

Estudios Neurohistologicos
Irregularidad de las clulas piramidales en el
hipocampo izquierdo.
Mayor agrupacin de clulas en la capas profundas y
menor agrupacin de clulas en las capas
superficiales en regiones pre frontal y temporal

16

MODELO DEL NEURODESARROLLO

Estudios Observacionales
En Gemelos mayores emociones negativas y
disfunciones neuromotoras

Marcadores del Neurodesarrollo

Anormalidades en manos, pies, rostro.
Dermatoglifos. Se ha encontrado asimetria en los
esquizofrenicos

17

Evidencias somticas sugerentes de

alteracin prenatal
Incremento de riesgo de esquizofrenia en personas
con:
Mayor cantidad de anomalas fsicas menores (p.e.
alteraciones en dermatoglifos, derivados tambin del
ectodermo)

18

Evidencias de estudios longitudinales

Antes del inicio del trastorno las personas que ms
tarde desarrollan esquizofrenia presentan alteraciones
en un rango de variables que incluye:

Desarrollo ms tardo para caminar.

Dificultades en el lenguaje.
Dficit en los procesos sensorio-perceptivos tempranos
Menores habilidades motoras.
Cambios en la conducta social reportados por
profesores y familiares.
19

Cambios Neuropatolgicos
Comparados con personas controles sanos las
personas con esquizofrenia presentan:
Ventriculomegalia.
Lbulos temporales ms pequeos.
Anormalidades del septum pellucidum.
Anormalidades en la citoarquitectura cerebral.
Ausencia de gliosis.

20

MODELO DE TRES FASES DE LA ESQUIZOFRENIA (Ciompi, 1992)

INFLUENCIAS BIOLOGICAS

INFLUENCIAS PSICOSOCIALES

Genticas, Infecciosas, Traumticas

Estilo de Comunicacin Familiar

RASGO

VULNERABILIDAD PREMORBIDA
(Trastorno en el Procesamiento de la Informacin)

SINTOMAS PRODROMICOS

Estrs inespecfico

Sntomas negativos

(Acontecimientos vitales)

ESTADO

REMISION

BROTE PSICOTICO

Tratamiento

Sntomsa positivos y negativos

Influencias ambiental

POTENCIAL DETERIORO

ESTADOS RESIDUALES

21

Neurodegeneracin como epifenmeno

En esta hiptesis se implica al complejo del receptor NMDA
del glutamato que es el que media tanto la neurotransmisin
excitadora como la excitacin neurodegenerativa.
El complejo NMDA-calcio tiene mltiples receptores que
rodean al canal de calcio y que actan como moduladores
alostricos (glicina, poliaminas, zinc, magnesio o PCP).
La hiperactividad glutamatrgica hara que entrara demasiado
calcio intracelular que produce radicales libres los cuales
tienen accin txica sobre la membrana y dems estructuras
intracelulares hasta que se produce la muerte de la clula.

22

Patognesis de la Esquizofrenia:
Rol de la neurodegeneracin
El progresivo deterioro sintomtico y los cambios
neuropatolgicos observados en la esquizofrenia ocurren a
travs del curso de la enfermedad.1-2
La esquizofrenia se asocia a prdida de volumen cortical,
particularmente en reas corticales prefrontales.3-5

Marcadores patolgicos de muerte celular an no son

conocidos
1. Wood BT, et al. Biol Psychiatry 1990;27:341-352.
2. De Lisi LE, et al. Psychiatry Res 1997;48:129-140.
3. Harrison PJ. Brain 1999;122:593-624.

4. Convit A, et al. Psychiatry Res 2001;107:61-73.

5. Narr KL, et al. Cereb Cortex 2005;15:708-719.
23

Prdida de sustancia gris en adolescentes con

esquizofrenia
Adolescentes
normales (n = 12)

Adolescentes con
esquizofrenia (n = 12)

Prdida anual
promedio
Varones

0%

-1%
-2%
-3%
-4%

Mujeres

Adapted from Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:11650-11655.

-5%

24

REGIONS OF FRACTIONAL ANISOTROPY

(FA) REDUCTIONS IN SCHIZOPHRENIA
Relative to healthy comparison subjects, patients with firstepisode schizophrenia showed trend-level FA reductions in
the left and right inferior longitudinal fasciculus. Patients with
chronic schizophrenia showed significant FA reductions in
the right forceps minor and the left inferior longitudinal
fasciculus. ILF=inferior longitudinal fasciculus
GCC=genu of corpus callosum; SCC=splenium of corpus
callosum.
Csernansky JG, Cronenwett WJ, Am J Psychiatry 165:8, 2008

25

Los cambios en el volumen de la sustancia gris

pueden ser debidos a reduccin del neuropilo4
Neuropilo: red compleja y ordenada de
prolongaciones dendrticas, axnicas y gliales,
cuya estructura y relaciones proporcionan un
esqueleto para una actividad organizada.
Hiptesis: Igual # de neuronas
pero del neuropilo
La disminucin del neuropilo en axones
terminales (elemento pre-sinptico) o dendritas
(elemento post sinpticos) probablemente
contribuyen a la prdida del volumen cortical 2-4
1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999:45:17-25.
2. Harrison PJ. Brain 1999;122:593-624.

Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999

26

3. Mirnics K, et al. Trends Neurosci 2001;24:479-486.

4. Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.

Reduccin de las espinas dendrticas en la esquizofrenia

Espinas dendrticas: rea 46,
Capa 3 en sujetos sin esquizofrenia

Individuo con esquizofrenia #1

Individuo con esquizofrenia #2

Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.

27

28

Esquizofrenia: trastorno complejo determinado tanto

por genes como por factores ambientales
Estudios de familia, concordancia y de
adopcin. Estudios de gentica molecular
Factores
genticos
Influencias del
neurodesarrollo
Factores
ambientales
Estacionalidad del nacimiento,
Complicaciones obsttricas, otros
Factores de riesgo causales

Alteraciones
de la funcin

Circuitos cerebrales

Esquizofrenia

Alteraciones de
la estructura:
Arquitectura, tamao,
neuropilo, volmenes,
etc.

Se desconoce los detalles precisos de como se combinan estos factores y como se traducen
en alteraciones de la estructura y/o de la funcin
29

Expresin Gentica
Va a depender de:

Factores intrnsecos de cada gen

Influencia recproca entre los genes
enpaquetados en la cromatina.
Factores epigenticos
Factores ambientales

30

ASPECTOS GENTICOS DE LA
ESQUIZOFRENIA

Patrn de herencia multifactorial

Agregacin familiar no mendeliana
Concordancia en gemelos MZ vs. DZ
Riesgo en familiares de primer grado: 10%
Personalidad esquizoide en familiares:25%
Genoma: 66 genes relacionados
Diferentes en cada familia e individuo
31

Riesgo de desarrollar
esquizofrenia

Gottesman, 1994)

32

33

DISC1

COMT

34

35

Alelo de riesgo

Factores ambientales

Riesgo

alto

bajo

moderado

enfermedad

Genes
predisponentes
36

GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IDENTIFICADOS EN ESQUIZOFRENIA

GENE

LOCUS

FUNCIN

COMT

22q11

Degradacin de Dopamina en CPF

DTNBP1

6p22

Posible accin sobre estructura y funcin presinptica de Glu.

NRG1

8p12-21

RGS4

1q21-22

Regula proliferacion, migracion y diferenciacion de neuronas y glia

Protena activadoras de la GTPasa que regula la proteina Gi y Gq
de los receptores D2, 5HT2 y Glu

GRM3

7q21-22

Receptor metabotrpico de glutamato .

DISC1

1q42

Formacin del citoesqueleto. Migracin neuronal

G72

13q32-34

Activa DAAO que modula glutamato

DAAO

12q24

Modulador de glutamato

PPP3C

8p21

Regulador sinptico?

CCHRNA7

15q13-14

Codifica receptor de nicotina

PRODH2

22q11

Prolina deshidrogenasa

Akt1

14q22-32

Regulador sinptico?

37
Harrisron & Weinberger 2005

PROBABLES MBITOS DE EXPRESIN DE LOS FACTORES GENTICOS

38

ENDOFENOTIPOS Y VULNERABILIDAD
Marcador de rasgo

Indica que una caracterstica de la enfermedad

est presente antes del inicio de sta y permanece
a lo largo del tiempo. .
Los marcadores de rasgo son indicadores de
vulnerabilidad.

Endofenotipos

Son alteraciones subclnicas que estn

determinadas por factores genticos y que en
conjunto muestran los procesos fisiopatolgicos
subyacentes a la enfermedad, y son la expresin
de la vulnerabilidad.

39

Cannon et al (2001), Miranda A et al. (2003), Tabars y Balanz (2007)

CRITERIOS PARA LOS ENDOFENOTIPOS

Son heredables
Son estables en el tiempo, independientes del estado
clnico.
Se asocian significativamente con la enfermedad.
Son replicables, medibles y cuantificables a travs de
estrategias estndar.
Asociacin familiar
Se encuentran en miembros de la familia no afectados por
la enfermedad en proporcin mayor que en la poblacin
general.
Cannon et al (2001), Miranda A et al. (2003), Tabars y Balanz (2007)
40

SECUENCIA EN LA IDENTIFICACIN DE
ENDOFENOTIPOS Y GENES CANDIDATOS

GENES

CLULAS

SISTEMAS

Cognicin

Sntomas
Alelos de
susceptibilidad
de efecto
menor

Neuronas con
alteraciones
muy sutiles

Alteraciones
fisiolgicas
medibles

Sgnos
neurolgico
s menores

41
Tabars & Balanz (2007)

ENDOFENOTIPOS EN ESQUIZOFRENIA

COGNITIVOS

NEURO
FISIOLGICOS

Atencin

Onda P50

NEUROIMGENES

Hipofrontalidad

Funciones Ejecutivas
Onda P300
Memoria de trabajo

Dilatacin ventricular
N100, N200

Memoria episdica
Reconocimiento de
rostros

Inhibicin prepulso

Disminucin en
volumen del
hipocampo

42
Mc Donald C et al (2006) Am J Psychiatry 163 ; Thaker G . (2008) Schizophr Bull34(4):
Hill S et al. (2008) Schizophr Bull34(4)):

ENDOFENOTIPOS COGNITIVOS

Estudio de sntomas en pacientes esquizofrnicos

estabilizados: S. positivos : 30%, S. negativos: 50%,
S. cognitivos : 85%
El dficit cognitivo est presente desde antes del inicio
de los sntomas clnicos.
Se encuentra tambin, aunque menos acentuado, en
familiares de primer grado y en otros trastornos del
espectro esquizotipal.
Las reas ms comprometidas son las funciones
ejecutivas, la atencin y la memoria.
Relativamente estable durante los estadios clnicos y a lo
largo de la vida.
43

Breier et al. 1991, Green 1996, Keefe 1997, Harvey 1999, Cuesta 2001, Green 2005

INVESTIGACIN CLNICA DEMUESTRA:

El 85% de pacientes con esquizofrenia presenta algn

tipo de dficit cognitivo y en 40% es grave 1

El deterioro cognitivo parece ms estable en el tiempo

que los sntomas positivos 2

Los antipsicticos atpicos tienen un mejor perfil que los

tpicos en la evolucin del deterioro cognitivo 3

El grado de dficit cognitivo tiene importantes

implicancias en la evolucin y en el pronstico

(1)Gold & Harvey Clin of NA, 1993; (2) Rund. Schiz Bull 1998; (3) Keefe et asl. Sciz Bull 1999;
44
(4) Sharma & Harvey Oxford Unive Press 2000

Gur et al Am J Psychiatry 2007; 164:813819

45

GENES CANDIDATOS ASOCIADOS CON

DOMINIOS COGNITIVOS EN ESQUIZOFRENIA
GENES

LOCALI
ZACIN

FUNCIN METABLICA

DOMINIO COGNITIVO

COMT
Catecol-O-metltransferasa

22q

Degradacin de
Dopamina en CPF

Funciones
Ejecutivas

BDNF
Factor neurtrfico derivado del
cerebro

11p

Potenciales a largo
plazo

Memoria episdica

CHRNA7
Receptor nicotnico A7

15q

Receptor colinrgico

Atencin
Memoria episdica

DRD4
Receptor dopamnico 4

11p

Receptor dopamnico

Atencin
Atencin

5p

Recaptacin de
dopamina
Regulacin de protena
G en receptores en D2,
5HT y Glu

Memoria episdica

DAT1
Transportador dopamnico
RGS4
Regulador de la protena G en
receptores

1q

46

Tabars R . et al (2006) Neurosc; 139: 1289-300

COMT (Catecol O- metiltransferasa)

La enzima COMT interviene de un modo significativo en la
regulacin del sistema dopaminrgico, especialmente en la
corteza prefrontal.
El gen COMT contiene un polimorfismo funcional que ocasiona,
en la posicin 158 el cambio de Valina por Metionina y la
modificacin de la actividad enzimtica.
La COMT-Valina muestra una capacidad de degradacin
postsinptica de la dopamina significativamente superior a la
COMT-metionina en corteza prefrontal.
Los polimorfismos Val / Met y Val / Val se relacionan con una
reduccin en la memoria de trabajo.
47
Goldberg T et al. (2003) Arch Gen Psychiatry.;60:889-896;
Craddock N et al (2006) Mol Psychiatry; 11 : 446-58

Gen COMT
CHROMOSOME 22

22q11.23

22q11.22

27kb

PROMOTER

PROMOTER

5
COMT-MB START CODON
TRANSMEMBRANE SEGMENT
COMT-S START CODON

210 BP

5-CTCATCACCATCGAGATCAA

NlaIII

CGTG

..AGVKD..

STOP CODON

PCR

NlaIII

5-GATGACCCTGGTGATAGTGG

NlaIII

G1947 A1947

COMT-MB/S:

Val158/108 Met158/108

NlaIII

NlaIII

CATG

..AGMKD...

high-activity

low-activity

thermo-stable
ancestral allele

thermo-labile
human allele
48

POLIMORFISMO DEL GEN COMT - Posicin 158

VALINA (High)

METIONINA (Low)

Actividad metablica superior

Disminucin de concentracin
sinptica de dopamina

Actividad cuatro veces menor

que Valina

GENOTIPOS POSIBLES
VAL/VAL

VAL/MET

MET/MET

Actividad enzimtica
alta en CPF

Actividad enzimtica
media en CPF

Actividad enzimtica baja

en CPF

DISMINUCIN DE LA MEMORIA DE TRABAJO

49
Goldberg T et al. (2003) Arch Gen Psychiatry.;60:889-896;
Craddock N et al (2006) Mol Psychiatry; 11 : 446-58

COMT y Dopamina (DA) en Corteza Preprontal (CPF)

COMT se encarga de ms del 60% de la degradacin de

DA en CPF pero slo del 15% en regiones subcorticales
(estriado) (Karoum et al 1994)

COMT se expresa en forma ms abundante en neuronas

corticales (Matsumoto et al 2002)

Reduccin de COMT en ratones knockout incrementa la

DA en corteza frontal y mejora la memoria. (Gogos et al
1998; Houtari et al 2002; Kneavel et al 2000)

Inhibidores de COMT mejoran la memoria de trabajo.

(Khromova et al 1995; Liljequist et al 1997)
50

Efectos del polimorfismo de COMT sobre

la funcin prefrontal

vv alta actividad COMT

Baja dopamina sinptica

mm baja actividad COMT

Alta dopamina sinptica
vm actividad intermedia

51

Efecto del Polimorfismo de COMT sobre la funcin ejecutiva

60

Perseverative Errors (t-scores)

WCST

55

50

45

40

35

sibs
patients

30
vv

vm

mm

controls

COMT Genotype

p<.004.
Egan et al Proc Nat Acad Sci (USA)
52 2001
Weinberger DR, 2006

ONDA P50 EN ESQUIZOFRENIA

53
Turetsky et al, 2007

CCHRNA7 15q13-14 Receptor de nicotina

El endofenotipo de la fallta de supresin del potencial
evocado P50 ha sido relacionado con el locus de gen
CHRNA7 que codifica la subunidad a-7 del receptor
nicotnico.
La presencia de un polimorfismo de un solo nucletido
en el locus 15q14 se asocia significativamente con dficit
en la supresin de la onda P50.

54

55
Gottesman 2003

MEMORIA DE TRABAJO (WORKING MEMORY)

Sistema de memoria que

involucra simultneamente
procesos de atencin y
memoria a corto plazo que
permite mantener de forma
transitoria representaciones
mentales por un periodo
corto de tiempo mientras se
procesa la informacin
necesaria para realizar una
accin y dirigir la conducta
. Baddelley 1986, 1999
56

TOPOGRAFA ESQUEMTICA DE LA ACTIVIDAD COGNITIVA

FUNCIONES EJECUTIVAS
Working memory: CPFDL
Control de impulsos: COF
Fluencia verbal: CPFDL izq.
ATENCIN
Atencin sostenida: Circuito basalfronto-parietal (derecho)
Atencin selectiva: Corteza PF
MEMORIA
Aprendizaje: Circuto fronto-lmbico
Memoria a largo plazo: Hipocampo,
Corteza PF
57

MAGNITUD DE LOS DFICITS COGNITIVOS EN ESQUIZOFRENIA

Meta-Anlisis; 204 estudios, 7420 pacientes y 5865 controles

Los mayores dficits se

observaron en memoria,
atencin y funciones ejecutivas.

SD
Units

Mientras que la memoria

remota y las tareas viso
perceptuales estuvieron
relativamente conservadas.

Healthy Comparison Mean

Heinrichs & Zakzanis (1998)

Neuropsychology
58

ALTERACIONES EN LA ATENCION

Lentitud en la capacidad de respuesta.

Rendimiento deficiente en tareas de atencin sostenida.

Fallas en seleccin y focalizacin de un estmulo (atencin

selectiva)

Dificultad para priorizar informacin importante e ignorar

estmulos irrelevantes (interferencia).

Incapacidad para procesar grandes cantidades de datos

Alteracin en circuitos reticular-tlamo-basal-prefrontal

Gpoldberg & Green, ( 2002), Keefe R.59(2005).

DFICIT ATENCIONAL Y SNTOMAS CLNICOS

Neuroleptic Naive

Neuroleptic Withdrawn
3

2.5

2.5

1.5

1.5

0.5

0.5

Off Meds
(>2wks)

On Meds
(6m)

SANS
SAPS
CPT A'

Off Meds

On Meds
(6m)

60
Finkelstein et al. (1997), J Abnormal Psychology

ALTERACIONES EN FUNCION EJECUTIVA

Lentitud en iniciar una accin y en dirigir una conducta

Fallas en la planificacin y organizacin de tareas

Fallas en la capacidad de inhibir respuestas

Fallas en recuperarse de errores cometidos

Mayor frecuencia de perseveraciones tanto en tareas

conceptuales como motrices

Falla en reiniciar la conducta cuando esta es interrumpida

Compromiso de corteza prefrontal dorsolateral y rbitomedial

Gpoldberg & Green, ( 2002), Keefe R.61(2005).

MEMORIA DE TRABAJO (WORKING MEMORY) Y

ACTIVIDAD CORTICAL EN ESQUIZOFRENIA
Se aprecia una significativa
diferencia entre la activacin en
regiones corticales en respuesta
a una tarea de memoria de
trabajo (N-Bck Task) entre
pacientes con esquizofrenia y
controles
Los pacientes con esquizofrenia
muestran una significativa menor
activacin en la corteza prefrontal
dorsolateral derecha y en la
corteza parietal posterior.

Cameron et al. (1998) Functional Hypofrontality and Working Memory Dysfunction in

62
Schizophrenia, Am J Psychiatry 155:1285-1287

MEMORIA DE TRABAJO (WORKING MEMORY) Y

ACTIVIDAD CORTICAL EN ESQUIZOFRENIA

El procesamiento del contexto, o la habilidad para representar y mantener informacin

relevante se relaciona con la corteza dorso lateral (segunda circunvolucin frontal). El
dficit en el procesamiento contextual en esquizofrenia se asocia a la inhabilidad para
activar esta regin, lo cual no ocurre en pacientes con psicosis no esquizofrnica ni en
controles normales.
Angus W. et al.. (2005) Specificity of Prefrontal Dysfunction and Context Processing Deficits to Schizophrenia
in
63
Never-Medicated Patients With First-Episode Psychosis Am J Psychiatry 162:475-484

ALTERACIONES EN LA MEMORIA

Involucra casi todos los procesos de memoria descritos.

Falla principal en la memoria de trabajo.

Dficit en memoria inmediata.

Falla primaria en el recuerdo y menor en reconocimiento.

Ms acentuada en memoria verbal que en visual

Fallas leves en memoria remota y procedimental

Compromiso de corteza prefrontal y tmporo-lmbica
Gpoldberg & Green, ( 2002), Keefe R. (2005).
64

DFICIT DE MEMORIA EN ESQUIZOFRENIA

Meta anlisis de 60 estudios que
comparan funciones de memoria
entre paciente esquizofrnicos y
controles (segn tamao del
efecto).

Se observ un dficit significativo

en esquizofrenia. El dficit fu
estable, presente en una amplio
rango de mediciones y no afectado
por factores potencialmente
interferentes como la severidad de
los sntomas o la duracin de la
enfermedad.

Aleman A. et al. (1999) Memory Impairment in Schizophrenia: A

65MetaAnalysis, Am J Psychiatry 156:1358-1366

ALTERACIONES EN EL HIPOCAMPO EN ESQUIZOFRENIA

Meta anlisis de 18 estudios de RM

(522 pacientes y 426 controles ) indica
reduccin significativa en el volumen del
hipocampo y la amgdala

El estudio del hipocampo en pacientes

esquizofrnicos se diferencia
significativamente del grupo control por
la deformacin en la regin de la cola.

Nelson et. al. (1998) Arch Gen Psychiatry.;55:433-440

Snyder et al. (2003) MICCAI proceedings

66
LNCS 2879: 464-471

FUNCIONES DE COGNICIN SOCIAL ALTERADAS EN

LA ESQUIZOFRENIA
Dificultad en la percepcin emocional: interpretacin de gestos
o palabras de otros (percibir correctamente lo que sucede en la
relacin interpersonal) (CPF-V)

Dificultad en la resolucin de conflictos: no encontrar soluciones

a conflictos interpersonales concretos (saber que hay que
hacer) (CPF-DL)
Dificultad en la ejecucin de soluciones: dificultad para llevar a
cabo, ejecutar, las soluciones que se encontraron para el
problema concreto (ser capaz de hacerlo) (CPF-DL)

Grupo GOEPTE Actas Esp Psiquiatra

2002
67

PERFORMANCE NEUROPSICOLGICA Y SNTOMAS

PERSISTENTES
Hiptesis: relacin entre cada uno de los sndromes y
alteracin de la funcin cerebral

Liddle y col. realizaron estudios neuropsicolgicos a

pacientes con sntomas persistentes
Demostraron que cada uno de los sndromes estaba
asociado a un modelo especfico de dficit cognitivo

68

SNDROME DE POBREZA PSICOMOTRIZ

Enlentecimiento del procesamiento mental, deterioro
de las tareas que requieren planificacin (ejecutivas)

Disminucin del flujo verbal y de la velocidad de

reaccin
Similitud con Sndrome Pseudodepresivo
Disfuncin de las proyecciones prefrontales-estriotalmicas, va dorsal

69

SNDROME DE DESORGANIZACIN
Deterioro de la atencin en la actividad mental:
Stroop test, Fluencia verbal y Trail making parteB

Similitud con Sndrome Seudopsicoptico

Disfuncin de la proyeccin prefronto-estriotalmica,
va ventral

70

SNDR. DISTORSIN DE LA REALIDAD

Falla la evaluacin y control del contexto de la
actividad mental
Similitud con Psicosis asociada a la Epilepsia del
lbulo temporal
Asociada a disfuncin tmporo-medial, con mayor
alteracin en la memoria verbal

71

MODELO
NEUROPSICOLGICO
Una explicacin neuropsicolgica viable para la
esquizofrenia requiere en primer lugar que los signos y
sntomas sean entendidos en trminos de procesos
psicolgicos subyacentes, y en segundo lugar, que estos
procesos subyacentes estn relacionados a sistemas
cerebrales.

C. Frith, 1979
72

Modelo del defecto en el filtro y control de los

contenidos de la conciencia (I)
Informacin automtica pre-consciente se hace consciente.
Autoconciencia excesiva.

Dificultad para seleccionar y ejecutar un curso apropiado de la

accin.
Los sntomas tpicos de la esquizofrenia (alucinaciones y
delusiones) se iniciaran a partir de procesos automticos
normalmente pre-conscientes que invadiran la conciencia.
Frith, 1979, 1998
73

Modelo del defecto en el filtro y control de los

contenidos de la conciencia (II)
Los sntomas negativos reflejaran un defecto en el inicio de la
accin espontnea, dependiente de sistemas que conectan la

corteza prefrontal con los ganglios basales.

Los sntomas positivos reflejaran un defecto en el control interno o

monitoreo de la accin, dependiente de los circuitos fronto-lmbicos

(corteza prefrontal, hipocmpica, parahipocmpica y cingulada).
Frith, 1979-1998
74

Esquema general etiopatognico de la vulnerabilidad a

las alucinaciones auditivas en la psicosis

75

76

Louis Wain (1860-1939),

77

78

PATOGENIA
Investigaciones de imagen funcional han sealado
disfunciones en regiones subcorticales con fallas en la
integracin tlamocortical, con impacto en la corteza, sistema
lmbico y, segn Andreasen(1997), el cerebelo

O` Donnell (1999) seala que los sntomas en la esquizofrenia

pueden ser la expresin de una alteracin funcional en los
circuitos que unen las estructuras corticales y subcorticales, en
particular aquellos que incluyen el cortex prefrontal y la regin
lmbica del estriado, el ncleo accumbens

79

 Andreasen habla de una dismetra cognitiva debida a

una desconexin del circuito cortico-cerebelo-tlamocortical
Este modelo abarca los sistemas dopaminrgicos y otros
sistemas cerebrales.
El n. accumbens es un centro de integracin y recibe
aferencias del cortex prefrontal, del hipocampo
(informacin espacial y contextual) y de la amgdala
(informacin emocional)

80

 Los sntomas positivos estaran vinculados a un

aumento en la liberacin fsica de dopamina en el
accumbens con posterior impacto en el hipocampo
La disminucin de la liberacin tnica de dopamina en el
accumbens producira:
Sntomas de desorganizacin, por interferencia con el
ncleo talmico reticular

Sntomas negativos por impulso cortical insuficiente

con disminucin de la actividad de la corteza
prefrontal dorsolateral (CPFDL)

81

DISFUNCION EN ACTIVIDAD DE
NEUROTRANSMISORES
Disfuncin dopaminrgica primaria:
Aumento de actividad a nivel meso-lmbico (D2 - D4):
Relacionado con sntomas positivos.
Disminucin de actividad meso-cortical prefrontal (D1)
Relacionado con sntomas negativos y cognitivos.

Disfuncin gluatmatrgica prefrontal

Disfuncin serotoninrgica prefrontal
82

 Los pacientes con Esquizofrenias presentan mayor

densidad de receptores dopaminrgicos D2 estriales en
comparacin con controles.
Estos estudios han implicado la accin de los receptores
D2 y otros: 5HT2, D1, D4
El trastorno en la neurotransmisin glutamatrgica,
especialmente el receptor NMDA ha sido implicado en
la gnesis de los sntomas negativos y deterioro
cognitivo

83

Glutamato (Glu)
El GLU es el NT excitatorio ms abundante en el SNC.
Se ha identificado diversos tipos de receptores de GLU
en neuronas y en gla

84

Glutamato (Glu)
El GLU tiene que ser removido rpidamente del espacio
extracelular.
En casos de injuria o enfermedad cerebral se puede acumular
GLU extracelular, que al estimular los receptores NMDA
favorecen la entrada del in Ca++ a la clula lo cual puede
llevar a dao y muerte neuronal.
Este fenmeno se conoce como Excitotoxicidad.

La excitotoxicidad produce dao mitocondrial y puede alterar

las cascadas de apoptosis y antiapoptosis
85

Hiptesis del Glutamato en la Esquizofrenia

La exposicin aguda a dosis bajas de antagonistas del NMDA (i.e.
fenciclidina [PCP], ketamina) causa sntomas psicticos en
voluntarios sanos e induce exacerbacin psictica en pacientes con
esquizofrenia1
La funcin del receptor NMDA estara reducida en la esquizofrenia1-2
El bloqueo de receptores NMDA lleva a un aumento del tono del
Glutamato actuando a travs de receptores ionotrpicos AMPA y
Kainato.
Dficit en las inter-neuronas inhibitorias GABA y activacin
incontrolable de neuronas glutamatrgicas, pueden ocasionar
neurodegeneracin2
1. Javitt DC, et al. Am J Psychiatry 1991;148:1301-1308.
2. Olney JW, et al. Arch Gen Psychiatry 1995;52:998-1007.

86
3. Wang C, et al. Neuroscience. 2001;107(4):535-550.

Las alteraciones en el Sistema GABA pueden estar implicado en la

patofisiologa de la esquizofrenia
Dficit del desarrollo de las inter-neuronas inhibitorias GABA (puede
ocasionar un activacin incontrolable de las neuronas glutamatrgicas)

Anormalidades en la migracin: Mayor en

sustancia blanca que gris

Reelina: secretada por neuronas Cajal-Retzius

(GABA). Responsable de migracin y
posicionamiento de neuronas; reelina y GAD
en capa I y II.
Olney JW, et al. J Psychiatric Res 1999;33:523-533.
.

Controles

Esquizofrenia

Benes F & Berreta S Neuropsychoph2001; 25(1): 1-2787

88

Disfuncin del circuito tlamo-cortico-estriatal y dficit

de sustancia gris en esquizofrenia

89
Csernansky JG, Cronenwett WJ Am J Psychiatry 165:8, 2008

Factores neurotrficos crticos para el desarrollo cerebral normal

Varios factores neurotrficos han sido identificados como crticos
para el desarrollo cerebral normal y su mantenimiento a lo largo de
la vida.1-3
Intervienen en la proliferacin celular, migracin, diferenciacin y
supervivencia de las neuronas1.
NGF, BDNF, bFGF, NT-3, EGF y recientemente, el factor de
crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus siglas en ingls)
Son necesarios para mejorar la neuroplasticidad bajo una
variedad de condiciones neuropatofisiolgicas 4
1. Barde YA. Prog Clin Biol Res 1994;390:45-56.
2. Dono R. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;284:R867-R881.
3. Rosenstein JM, et al. Exp Neurol 2004;187:246-253.
4. Thoenen H. Science 1995;270:593-598.

90

Hipofuncin del factor neurotrfico en la

neuropatofisiologa de la esquizofrenia
Investigaciones en modelos animales y humanos
sugieren un rol en el Factor de crecimiento neural
(NGF) y el Factor de crecimiento neural derivado
del cerebro (BDNF) en la esquizofrenia1-5

1. Aloe L, et al. Behav Pharmacol 2000;11:235-42.

2. Durany N, et al. Eur Psychiatry 2004;19:326-337.
3. Parikh V, et al. Schizophr Res 2003;60:117-123.

4. Durany N, et al. Schizophr Res 2001;52:79-86.

5. Weickert CS, et al. Mol Psychiatry 2005;10:637-650.

91

BDNF (Brain Derived Neurotrofic Factor)

El gen que codifica el BDNF ha sido implicado como un factor
de riesgo para esquizofrenia
Se ha hallado un polimorfismo que produce una sustitucin de
Valina por Metionina resultando val66met
Las personas con estos cambios muestran :
Disminucin en sus procesos de memoria y aprendizaje

Disminucin del rCBF en el hipocampo durante las pruebas

de memoria y aprendizaje
Alteracin en la formacin de las vesculas sinpticas de
neurotransmisores.
92

Egan M y col, Am J Psychiatry 160:7, 2003

93

FACTORES CONVERGENTES

DNA

EXP GEN

VIRUS

TOXINAS

INJURIA
NACIMIENTOO

NUTRICION

EXPERIENCIAS
SICOSOCIALES

DESARROLLO CEREBRAL
CONCEPCIN - ADULTEZ TEMPRANA
FORMACIN
NEURONAL

MIGRACION

SINAPTOGENESIS

PODA

APOPTOSIS

CAMBIOS DEPENDIENTES
DE LA ACTIVIDAD

DISRUPCIN ANATOMICO FUNCIONAL

CONECTIVIDAD Y COMUNICACIN NEURONAL
DETERIORO DE UN PROCESO COGNITIVO FUNDAMENTAL
DETERIORO DE 1 O MAS PROCESOS COGNITIVOS SECUNDARIOS
ATENCION

MEMORIA

LENGUAJE

FUNCION EJECUTIVA

EMOCION

SNTOMAS DE ESQUIZOFRENIA

ALUCINACIONES

DELUSIONES

SNTOMAS
NEGATIVOS

LENGUAJE
DESORGANIZADO

CONDUCTA
94
DESORGANIZADA