Você está na página 1de 86

FARMACOCINTICA

Profa. Christianne Brtas Vieira Scaramello


1
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

INTRODUO

FARMACOLOGIA
2
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

3
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

II Subdivises da farmacologia e reas relacionadas

Farmacoepidemiologia
Farmacovigilncia
Farmacoeconomia
Assistncia farmacutica
Psicofarmacologia
Farmacologia clnica
Farmacologia veterinria
Biofarmacutica
Toxicologia
Qumica mdica
Farmacogentica
Farmacogenmica
Cincia farmacutica
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

III - Farmacologia e Farmcia: aspecto histrico


Desenvolvimento de frmacos

Conhecimento da fisiologia / bioqumica normais

Conhecimento da fisiopatologia

Proposio de alvos farmacolgicos

Planejamento/Desenvolvimento de novas molculas: relao estrutura X atividade

Ensaios biolgicos: In vitro

Testes pr clnicos em animais: 2 a 6 anos

Testes clnicos em seres humanos

Ex-vivo

In vivo

Fase 1: Pessoas sadias


Fase 2: Seleo de pacientes
Fase 3: Estudos amplos doentes com doses definidas
Fase 4: Avaliao do processo acompanhamento pela Vigilncia Sanitria de
medicamentos liberados no mercado

Assistncia Farmacutica

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

IV Estudo da Farmacologia
Etapas entre a administrao de um frmaco e a produo de seu efeito:

Fase Farmacutica

MEDICAMENTO

ADMINISTRAO

DISPONIBILIZAO DO FRMACO
Fase Farmacocintica

ABSORO

FRMACO NA CIRCULAO SISTMICA


Fase Farmacodinmica

TECIDOS

DISTRIBUIO

BIOTRANSFORMAO
ELIMINAO

INTERAO FRMACO RECEPTOR


EFEITO FARMACOLGICO
6
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

IV Estudo da Farmacologia
FARMACOCINTICA

O que o corpo faz com o frmaco

Absoro Distribuio Biotransformao Eliminao


Farmacocintica Clnica e a racionalizao de esquemas teraputicos
Estado de equilbrio estvel
(4 t1/2)

Concentrao

C.m.t.

JANELA
TERAPUTICA
C.m.e.

Tempo
(mltiplos da meia-vida de eliminao)

FARMACODINMICA

O que o frmaco faz com o corpo

Interao frmaco-receptor Mecanismo de ao dos frmacos


7

Efeitos farmacolgicos desejados x indesejados


Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

MECANISMOS
DE
INTERAO
MEDICAMENTOSA
8
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Classificao das interaes medicamentosas de acordo com o ndice de risco

Classificao

Caracterstica / Conduta

Nenhuma interao conhecida

Nenhuma ao necessria

Monitorar terapia
Benefcio > risco
Ajuste de dosagem

Considerar modificao da terapia


Benefcio > risco ?
Ajuste de esquema teraputico
Agentes alternativos ?

Evitar combinao
Benefcio < risco

9
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Mecanismos Farmacodinmicos
Quando um frmaco interfere na ao de outro:

- Interaes aditivas ou sinrgicas

- Interaes antagnicas (fisiolgicas ou farmacolgicas)

10
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

J Pharm Pharmaceut Sci (www. cspsCanada.org) 9 (3): 427-433, 2006


Prevalence of Potential Drug-Drug Interactions and its Associated Factors In a Brazilian
Teaching Hospital.
Joice Mara Cruciol-Souza and Joo Carlos Thomson
Departamento Tecnologia de Alimentos e Medicamentos; Universidade Estadual de Londrina (UEL);
Londrina-PR, Brazil. Departamento de Cirurgia; Hospital Universitrio da Universidade Estadual de
Londrina (HU da UEL); Londrina-PR, Brazil.
Received, July 31, 2006; Revised December 21, 2006;
Accepted December 22, 2006; Published, December 31, 2006
______________________________________________
Tabela 1. Caractersticas das amostras de prescrio
Caractersticas

Casos

Controles

12 98 (51.5 21.4)

12 97 (50.6 19.2)

Nmero de prescries

14

1-3

Nmero de medicamentos

2 20

2 - 17

Nmero de cdigos ATC

1-8

1-8

Total (1785)

887

898

Idade (anos)

CONCLUSES: Pacientes do sexo feminino [(OR)=1.23 (P=0.035)], do setor de cardiologia


[OR=7.87 (P=0.0000)], hospitalizadas no final de semana [OR=1.24 (P=0.039)], com idade superior a
55 anos [OR=1.5 (P=0.0008)], e recebendo 7 ou mais medicamentos, incluindo digoxina [OR=16.79
(P=0.0000)], devem ser monitoradas cuidadosamente em funo da significativa correlao com
11
DDIs em potencial.
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Digoxina
Monitorar ECG
Bloqueadores -adrenrgicos (tipo C)
Verapamil, diltiazem (tipo D)
Reduo conduo / automaticidade SA ou AV
Reduo da contratilidade
Diurticos kaliurticos (tipo B)
Aumento do efeito da digoxina
Risco de intoxicao digitlica
Diurticos poupadores de potssio (tipo C)
Reduo do efeito da digoxina

12
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Eur. J. Clin. Pharmacol., v.62, p. 749-756, 2006


Detection of potential drug interactions a model for a national pharmacy register.
Astrand, B.; Astrand, E.; Antonov, K. & Petersson, G.
2.468 pacientes de 65 a 85 anos,
998 sujeitos a interaes medicamentosas potenciais
2334 casos categorizados em 4 tipos (A D)
119 casos tipo D
Efeitos adversos severos e perda de efeito farmacolgico dificilmente evitadas por ajuste do esquema teraputico

Exemplos de interaes do tipo D e a freqncia mdia de incidncia observada


Adaptado de Astrand et al., 2006

Exemplos

Incidncia

Ipratrpio e 2 agonistas

30 %

AINEs e metotrexato

16 %

AINEs e varfarina

10 %

-bloqueadores e verapamil

7%

Nitratos orgnicos e sildenafil

5%

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

13

Mecanismos Farmacocinticos
(DISPOSICIONAIS)

Quando um frmaco interfere na concentrao plasmtica de outro por


alterao dos processos farmacocinticos:

- Absoro

- Distribuio

- Biotransformao

- Eliminao
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

14

Digoxina
Monitorar [digoxina] srica
Quinidina (D), propanfenona (C), amiodarona (D), nifedipina (C), ciclosporina (D)
Reduo Clearance e / ou Volume de distribuio - Aumento da Cp
Colestiramina (C), neomicina (C), sulfasalazina (C)
Reduo da biodisponibilidade - Reduo de Cp
Eritromicina (D), omeprazol (B), tetraciclina (B)
Aumento da biodisponibilidade - Aumento de Cp
Albuterol (B)
Aumento do Volume de Distribuio - Diminuio de Cp

15
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

PRINCPIOS
DE FARMACOCINTICA

16
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

FARMACOCINTICA I
ABSORO DE FRMACOS
I Definio

Taxa e extenso na qual um frmaco deixa o seu stio de


administrao alcanando a circulao sistmica.

17
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

III- Fatores que influenciam a absoro


1) Propriedades fsico-qumicas do frmaco
Lipossolubidade / hidrossolubilidade
Grau de ionizao do frmaco: pKa X pH do meio
Tamanho das partculas e formulao farmacutica

2)

Fatores fisiolgicos
pH e fluxo sanguneo no stio de absoro
rea de superfcie disponvel para absoro
Tempo de contato com a superfcie de absoro
Espessura da membrana

Eliminao pr-sistmica = Metabolismo de primeira passagem


3)

Vias de administrao
Vias enterais
Vias parenterais
Via Tpica

18
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

II P a s s a g e m d e f rm a c o s a tra v s d e m e m b r a n a s
1 ) E s tr u t u r a d a s m e m b r a n a s c e lu la r e s
C a b e a h id r o f lic a

C a d e ia d e h id r o c a r b o n e to
( f a s e h id r o f b ic a )

a - C a r a c te r s tic a s
D e p e n d e m d a s m o l c u la s lip d ic a s in d iv id u a is d e c a d a
m e m b ra n a :

F lu id e z

F le x ib ilid a d e

R e s is t n c ia e l tr ic a

Im p e r m e a b ilid a d e r e la t iv a a m o l c u la s p o la r e s

b - P r o te n a s d e m e m b r a n a
A lv o s p a r a a o d e f r m a c o s :

R e c e p to r e s

C a n a is i n ic o s

T r a n s p o rt a d o r e s

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

19

MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORO


Difuso passiva de frmacos hidrossolveis
Difuso passiva das frmacos lipossolveis
Transporte ativo
Pinocitose / fagocitose
Difuso facilitada
Passagem de substncias via junes lacunares

20
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

D IF U S O P A S S IV A
C a r a c t e r s t ic a s :

A fa v o r d o g r a d ie n te d e c o n c e n tr a o
A lt a c o n c e n t r a o

B a ix a c o n c e n tr a o

N o e n v o lv e c a r r e g a d o r
N o s a tu r v e l

F rm a c o s h id r o s s o l v e is
8 A

Molculas que possuem PM menor que 150-200

Exemplos de frmacos hidrossolveis que penetram nas clulas atravs de


canas aquosos da membrana:
D ro g a
PM
c id o a c e t ils a lic lic o
N ic o t in a
F u r o s e m id a
N i c o t i n a m i d a ( V it . B 3 )
S a c a rin a
S u lf a n ila m id a
C a fe n a

180
162
~ 100
122
183
172
194

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

21

F r m a c o s lip o s s o l v e is

C a r a c t e r s tic a s im p o r t a n t e s d o f r m a c o :

C o n c e n tr a o ( o u d o s e ) d o f r m a c o

C o e fic ie n t e d e p a r ti o d e lip d e o / g u a = L ip o s s o lu b ilid a d e

G r a u d e io n iz a o

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

22

L IP O S S O L U B IL ID A D E
Q u a n t if ic a o d o c o e f ic ie n t e lip d e o / g u a :
F rm a c o
(x m g )

x x x
X x x
x x
X x

Po / a =

le o
gua

[ le o ]
[ g u a ]

A b s o r o a p a r t ir d o
e s tm a g o e m 1 h o ra
(% d a D ose)

580
52

1
B a r b ita l S e c o b a r b ita l T io p e n t a l
( p K a= 7 ,8 )
( p K a= 7 ,9 ) ( p K a= 7 ,6 )

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

23

G R A U D E IO N IZ A O

E le tr lito s fr a c o s e a in flu n c ia d o p H

c id o s

B ases

Ka

HA

+ H+

B + H+

Ka

BH+

p H = p K a - lo g [B H + ] / [B ]

p H = p K a + lo g [ A -] / [H A ]

E q u a o d e H e n d e r s o n H a s s e lb a c h

C o n c e n t r a o d a s f o r m a s io n iz a d a e n o io n iz a d a d e u m c id o f r a c o
e m m e io s c o m d if e re n t e s v a lo r e s d e p H .
F rm a c o

P la s m a

S u c o g s t r ic o

c id o f r a c o p K a 4 , 4

p H = 7 ,4

p H = 1 ,4

[ A -]

1000

0 ,0 0 1

[H A ]

p H 7 ,4

p H 1 ,4

no
io n iz a d a

io n iz a d a

no
io n iz a d a

io n iz a d a

24
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

T R A N S P O R T E A T IV O
C a r a c te r s tic a s :

T r a n s p o rte c o n tr a o g r a d ie n te d e c o n c e n tr a o
B a ix a c o n c e n tr a o

a lta c o n c e n tr a o

E n v o lv e p r o te n a s tr a n s p o rta d o ra s e s p e c fic a s
C in tic a d e s a tu ra o p a r a c a rr e g a d o r

D e p e n d e n te d e e n e r g ia (A T P )

ATP
ADP

25
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

PINOCITOSE / FAGOCITOSE

Transporte por vescula


Lisosoma

Fagolisosoma

Extracelular

Extra-celular

Intracelular

Intra-celular

26
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

DIFUSO FACILITADA

CF

CF

27
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

TRANSPORTE PARACELULAR

28
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Propriedades fsico-qumicas do frmaco


Tamanho das partculas e formulao farmacutica

Exemplo: Via oral comprimido x suspenso x soluo

Forma farmacutica

Desintegrao

Grnulos

Desagregao

Partculas finas

Soluo

ABSORO

29
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

FATORES FISIOLGICOS
FLUXO SANGUNEO
Grande

Maior absoro

Pequeno
Menor absoro

Alterado por condies patolgicas: Choque, edema, insuficincia cardaca


Alterado por frmacos: beta-bloqueadores, vasoconstritores

30
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

REA DE SUPERFCIE ABSORTIVA

Grande

Maior absoro

Pequena
Menor absoro

A absoro tambm aumenta com o tempo de contato.


31
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

ESPESSURA DA MEMBRANA
Menor

Maior absoro

Maior
Menor absoro

32
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

FARMACOCINTICA II: VIAS DE ADMINISTRAO

Efeitos locais
X
Efeitos sistmicos

Vias:

a)Enterais: oral, bucal, retal


b)Parenterais:

intravenosa,

intramuscular,

subcutnea
c)Tpico: mucosas, pele, conjuntiva

33
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Formula
Formulaes

Slidas
- Papelotes (p)
- Cpsulas
- Comprimidos ou Tabletes
- Comprimido revestido ou
Drgeas
- Comprimido efervescente
- Preparados de liberao
controlada
- Granulados
- Pastilhas
- Plula
- Extratos
- Supositrios
- vulos
- Adesivos

Semi-slidas
- Pomadas
(ungentos)
- Pastas
- Creme
- Geleia
- Gel

Gasosas
Aerossis
Pulverizantes
(sprays)

Lquidas
Solues
Injees
Infuses
Xaropes
Poes
Emulses
Suspenses
Colrios
Loes
Tinturas
Extratos fluidos
Elixires
Linimentos
Colodium

34
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

1) Via oral

Procinticos
Antagonistas muscarnicos
NaHCO3 x cetoconazol
Quinolonas x Ca2+, Al3+, Mg2+
Tetraciclinas x Ca2+
Motilidade
Fluxo sanguneo
E s v a z ia m e n t o
T e m p o d e t r n s it o
g s t r ic o
in t e s t in a l

p H

d o m e io

In te ra o

c o m

a lim e n t o s

r e a d e s u p e r fc ie
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

35

Efeito de primeira passagem: metabolismo pr-sistmico

Intestino
Parede do
intestino

Veia
porta

Fgado

Circulao
sistmica

?biodisponibilidade

Metablitos

Metablitos

Ativos Inativos - Txicos


Fezes

36
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

BIODISPONIBILIDADE
Conceitos:

Termo usado para indicar a frao de uma dose de frmaco que alcana o seu stio de ao ou fluido
biolgico a partir do qual ter acesso ao seu stio de ligao.
Goodman & Gilman, 10a edio

A taxa e o grau em que uma preparao teraputica absorvida e torna-se disponvel no local de ao
do frmaco.
Food & Drug Administration / EUA

Fator de Biodisponibilidade (F)


Frao de uma droga ativa que em uma formulao atinge, sob forma no modificada, seu local de ao
ou lquido biolgico a partir do qual tem acesso a seu local de ao.

37
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Determinao da biodisponibilidade
Exemplo: VO
Concentrao plasmtica
Mxima (Cmax)

Cp
(g/ml)

Nvel Plasmtico
Efetivo Mnimo

Durao de Ao
Tempo de Cmax

Administrao VO
(Formulao e dose = IV)

Biodisponibilidade
Biodisponibilidade = AUC (oral)
absoluta (F)
AUC (iv)

AUC

(g/ml x hora)

Importncia da Biodisponibilidade:
Veloc. Absoro
Cmax
Quant. abs./elim.

Incio de Ao
Eficcia/Toxic.
Durao Ao

Horas
AUC: area under the curve rea sob a curva

A biodisponibilidade relativa permite comparar as performances de formas


galnicas iguais ou diferentes e ainda administradas pela mesma via ou no:
Biodisponibilidade relativa = (ASCforma teste x 100) / ASCforma referncia
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

38

2) Vias parenterais mais utilizadas

Intravenosa

Subcutnea

Intramuscular

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

39

Caractersticas das vias mais comuns de administrao de frmacos


Via
Intravenosa (IV)

Subcutnea (SC)

Padro de absoro

Utilidade especial

Limitaes

Evita absoro

Emergncias

Alto risco de efeitos adversos

Efeitos imediatos

Ajuste da posologia

Injeo lenta

Biodisponibilidade 100 %

Protenas e peptdeos Inadequada para sol. oleosas / subst.

Imediata para sol. aquosa


Lenta

mantida

de alto PM

insolveis

Grandes volumes

Monitorizao constante

Substncias irritantes

Incmoda / Difcil execuo

Suspenses insolveis Inadequada para grandes volumes

para Implantes (pellets slidos) Possvel dor / necrose com substncias

preparaes de depsito

Menor risco de injeo irritantes /abcessos estreis / infeco

Biodisponibilidade 75100 % intravascular


Intramuscular (IM)

Imediata para sol. aquosa


Lenta

mantida

Volumes moderados

para Veculos oleosos

preparaes de depsito

Substncias irritantes

Biodisponibilidade 75-100 %

Desconforto / hematomas abcessos estreis


ou spticos
No

deve

ser

administrada

durante

anticoagulao
Pode interfirir em certos exames diagnsticos

Oral (VO)

Varivel

Conveniente

Requer colaborao do paciente

Econmica

Disponibilidade errtica

Mais segura

Pode causar irritao da mucosa

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

40

3) Outras vias de administrao de frmacos

Via sublingual
Vantagens: Proteo contra metabolismo de primeira passagem
Frmacos instveis em pH gstrico / metabolizados pelo fgado
Resposta rpida para frmacos no-ionizados e lipossolveis
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

41

Via inalatria

Caractersticas

Absoro atravs do epitlio pulmonar e membrana de


mucosas - Acesso rpido circulao pela grande rea de
superfcie e rica vascularizao
Pulmo como via de administrao e eliminao
Sem efeito de primeira passagem heptica

Efeito

Local - broncodilatadores para doenas respiratrias


Sistmico anestsicos gerais em cirurgia

* Modificao qumica do frmaco / Atomizao

de partculas

42
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Via retal
Utilidade
Efeitos sistmicos
Impossibilidade IV ou VO

Efeito local
Colite ulcerativa

Vantagens

Desvantagens

Menor efeito de primeira

passagem

Absoro

irregular

incompleta

Inadequada

para

frmacos irritantes da mucosa


do reto

43
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

c) Via tpica
M ucosas
Altam ente vascularizadas
C onjuntiva N asofaringe O rofaringe Vagina C lon U retra B exiga

O bjetivo: Efeito local


C aracterticas: Absoro rpida
Possibilidade de efeitos sistm icos
Pele
N TEG R A

ESCO RIAD A

Potencializao da absoro: Aumento da superfcie de contato, leses, frmacos lipossolveos /


veculos oleosos, aumento do fluxo sanguneo e temperatura local
44
Administrao transdrmica
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

3. Vias de administrao utilizadas em ocasies especiais


Caractersticas das vias intra-arterial, intratecal e intraperitonial de administrao de drogas
Via

Local de

Ocasio de uso

Caractersticas

administrao
Intra-arterial

Artria do rgo alvo

Diagnstico

Valor teraputico dbio / Riscos


Necessidade de especialistas
Sem efeito de primeira passagem e depurao pelo
pulmo

Intratecal

Espao subaracnide

Raquianestesia

(LCE)

Infeces agudas
SNC

Peridural

Espao delimitado pela

Alternativa a

Dura Mter que circunda

raquianestesia

Efeitos locais e rpidos nas meninges ou no eixo


crebro-medular
Tcnica especializada / Riscos
Maior risco de efeitos sistmicos que via intratecal

a medula

Intraperitonial

Cavidade peritonial

Procedimento
laboratorial

Absoro

rpida

(grande

rea

de

superfcie

vascularizao)
Efeito de primeira passagem pelo fgado
Risco de infeco e aderncia

45
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

FFaarrm
maaccoocciinnttiiccaa IIIIII
D
DIIS
STTR
RIIB
BU
UII

O
O
I)

Definio
Processo pelo qual o frmaco sai da circulao sistmica,

alcanando diversos tecidos.


Stio-Alvo

V. Oral
V. sublingual
V. Subcutnea
V. Intramuscular
Inalatria
Intravenosa

Reservatrios

Frmaco
livre
Forma
conjugada

Excreo

Metablitos
Plasma

Fgado:
(Biotransformao)
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

46

II) Padro de distribuio de frmacos

1) Fatores fisiolgicos
Fluxo sanguneo tecidual
Permeabilidade capilar

2) Propriedades fsico-qumicas dos frmaco


Coeficiente de partio efetivo
Ligao a protenas plasmticas
47
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

F A T O R E S F IS IO L G IC O S
F lu x o s a n g u n e o t e c id u a l

F lu x o s a n g u n e o t e c id u a l e t o t a l
( n o r m a liz a d o p e lo p e s o d e u m a d u lto )
F lu x o s a n g u n e o

D b it o C a r d a c o
M io c r d io
F g a d o
R n s
S N C
G o rd u ra
O u t r o s ( m s c u lo s )

T e c id u a l

T o ta l

( m l/ m in )

( m l/ k g / m in )

5 4 0 0
2 5 0
1 7 0 0
1 0 0 0
8 0 0
2 5 0
14 0 0

83 3
68 0
3 3 3 3
61 5
2 5
2 5

R im

[ F ] t e c id o ( m g / L )

C re b ro

T e c id o
a d ip o s o

48
T e m p o ( m in )

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Permeabilidade capilar

Caracterstica do tecido

Exemplos

Tipos de transporte

Espaos intercelulares

Endotlio renal

Transporte paracelular

Junes do tipo tight

Barreira

Transporte transcelular

(com ocluso)

hematoenceflica

Capilar do fgado

Capilar cerebral

Frmaco
Frmaco
Juno
oclusiva

Membrana
Fendas
Basal
Clula endotelial

astrcitos

49
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Placenta
Circulao materna
Circulao fetal

Lado materno da placenta


Lado fetal da placenta

Frmacos usados durante a gestao podem causar anomalias congnitas ou efeitos


indesejados no neonato se administrados antes do parto.

Plasma fetal ligeiramente mais cido que o materno (7,0 x 7,4)


Risco de aprisionamento inico para frmacos bsicos

Placenta no barreira absoluta de frmacos !

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

50

PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS DOS FRMACOS


Coeficiente de partio efetivo (C. P. E.)
[Forma no-ionizao] X Coeficiente de partio lipdeo / gua

51
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

R e l a o e n t r e c o e f ic ie n t e d e p a r t i o e f e t iv o e v e lo c i d a d e d e
d i s t r i b u i o d e d if e r e n t e s f r m a c o s p a r a o f l u i d o c r e b r o - e s p in h a l

F rm a c o

pKa

F r a o N I,

C o e f. P a rt.

C . P . E ., p H

Tem po

p H 7 .4

L / A

7 .4

(m in )

T io p e n ta l

7 ,6

0 ,6

3 ,3

2 ,0

1 ,4

P e n to b a r b ita l

8 ,1

0 ,8

0 ,0 5

0 ,0 4 2

B a r b ita l

7 ,5

0 ,6

0 ,0 0 2

0 ,0 0 1 2

27

c . s a l ic l ic o

3 ,0

0 ,0 0 4

0 ,1 2

0 ,0 0 0 5

115

S u l f a g u a n id i n a

> 10

1 ,0

< 0 ,0 0 1

< < 0 ,0 0 1

231
52

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

P R O P R IE D A D E S F S IC O - Q U M IC A S D O S F R M A C O S
L ig a o a p r o t e n a s p la s m t ic a s

T ip o s

A lb u m in a : lig a - s e a f r m a c o s c id o s

G lic o p r o t e n a 1 c id a : lig a - s e a f r m a c o s b s ic o s

C a r a c t e r s t ic a s d a lig a o

R e v e rs v e l

N o s e le t iv a

S a tu r v e l

L ig a o

c o v a le n te

f rm a c o s

r e a t iv o s

( a lq u ila n t e s )

o c o rre

o c a s io n a lm e n t e

D e t e r m in a n te s d a lig a o
L e i d e A o d a s M a s s a s

C o n c e n tr a o d o f r m a c o liv r e

A f in id a d e d o f r m a c o p e lo s lo c a is d e lig a o K

C o n c e n tr a o d e p r o te n a s P
F r m a c o liv r e A ( F A ) + P r o t e n a ( P )

Fentanil, diltiazem, lidocana

- F

Ka

FA - P
Kb

F r m a c o liv r e B ( F B )

FB P + FA

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

53

REDISTRIBUIO

a
sm
Pla

Crebro
Fgado
Corao
Rins

Msculos

T. adiposo

Tiopental iv
54
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Tecidos reservatrios de frmacos

Sangue

Ossos

Digitlicos

Tiopental
Msculos

Gordura

-Tetraciclinas
-Agentes quelantes
de ons metlicos
divalentes
- Metais pesados
- Radio

55
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIO (Vd)


ndice de quanto o frmaco distribudo para os tecidos
Definio conceitual: Volume (Vd) necessrio para conter a quantidade (Q) de
frmaco na mesma concentrao que no plasma (Cp).
Definio matemtica:

Vd = Q / Cp
Fatores que influenciam Vd:
Caractersticas do frmaco ligao a protenas plasmticas, lipossolubilidade
Caractersticas do paciente hipoalbuminemia, obesidade, sexo, idade
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

56

Volumes fsicos (L / Kg de peso corporal) de alguns compartimentos corporais a que os


frmacos podem distribuir-se

Compartimento e volume

Exemplos de frmacos

gua corporal (0.5 0.7 L/Kg)

Pequenas molculas hidrossolveis (etanol)

gua extracelular (0.2 L/Kg)

Molculas hidrossolveis maiores (manitol)

Sangue (0.08 L/Kg)

Molculas fortemente ligadas a protenas

Plasma (0.04 L/Kg)

plasmticas e molculas muito grandes


(heparina)

Adiposo (0.2 0.35 L/Kg)

Molculas altamente lipossolveis (DDT)

sseo (0.07 L/Kg)

Certos ons (chumbo, flor)

57
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

FFA
AR
RM
MA
AC
CO
OC
CIIN
N
TTIIC
CA
A IIV
V
B
BIIO
OTTR
RA
AN
NFFO
OR
RM
MA
A

O
OE
EE
ELLIIM
MIIN
NA
A

O
OD
DE
E FF
R
RM
MA
AC
CO
OS
S
Definio:
BIOTRANSFORMAO
Processo de metabolizao de frmacos que ocorrem dentro do
organismo, com transformao dos frmacos originais em outras
identidades qumicas (metablitos) que podem possuir, ou no,
atividade farmacolgica ou txica.
ELIMINAO
Processo no qual os frmacos so excretados do organismo.

58
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

ELIMINAO
P rin c ip a is v ia s a tra
tr a v s d a s q u a is o s f r m a c o s e s e u s
m e ta b lito s s o re
r e m o v id o s d o c o r p o

R in s

U r in a

F o rm a in a lte ra d a o u
m e ta b lito s p o la re s

S is te m a
h e p a to b ilia r

P u lm e s

B ile , fe z e s
A m a io ria re a b s o rv id a a
p a rtir d o in te s tin o

A r e x p ira d o
A g e n te s a lta m e n te v o l te is
ou gasosos

Suor
S a liv a
L e ite
L g r im a s

59
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Eliminao de frmacos no leite

Eletrlitos
pH 7,6

pH 6,6

Bases

Leite

Plasma

Substncias pequenas , no-eletrlitos

Etanol
uria

Leite

Plasma
60
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Eliminao renal

Arterola
aferente

Influxo pela
Artria
Renal

Arterola
eferente

Filtrao

Capilares
peritubulares
Reabsoro
Secreo

Influenciada por:
Idade
Doenas

Excreo
urinria

Plasma
venoso renal

Fatores ambientais
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

61

a- Filtrao glomerular

AINEs
Beta bloqueadores
Parmetros que influenciam:
Taxa de filtrao glomerular
Extenso de ligao a protenas plasmticas
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

62

b- Secreo tubular ativa

Sangue

Penicilinas
Diurticos de ala e tiazdicos,
probenecida,
Diurticos tiazidicos
AINEs, penicilinas e cefalosporinas
cido rico

Os mecanismos de secreo tubular


das drogas cidas so independentes
daqueles das drogas bsicas

Urina

Exemplos de transportadores:
Glicoprotena P nions anfipticos
MRP2 metablitos conjugados
OCDs bases orgnicas

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

63

c - R e a b s o r o t u b u la r p a s s iv a
C A S O

1
S angue

T o d a s a s d ro g a s
d e p e s o m o le c u la r
b a ix o
E le v a d o c o e f ic ie n t e d e
p a r t i o lip d io / g u a
( lip o s s o l v e l)
- N o s e io n iz a r e m
- P e q u e n o ta m a n h o
m o le c u la r

U r in a

C A S O

2
S angue

T o d a s a s d ro g a s
d e p e s o m o le c u la r
b a ix o
B a ix o c o e f ic ie n t e d e
p a r ti o lip d io / g u a
( N o lip o s s o l v e l)
- Io n iz a d a s
- P e q u e n o ta m a n h o
m o le c u la r
U rin a

P a r m e t r o s q u e in f lu e n c ia m :

T a m a n h o m o le c u la r

C o e f ic ie n t e d e p a r t i o e f e t iv o
g r a u d e io n iz a o e l ip o s s o lu b i lid a d e

p H u r in r io

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

64

Retirado de: Gunne & Anggard 1974.

?pH: NH4Cl
?-pH: NaHCO3, acetazolamida

65
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Eliminao pelo sistema hepatobiliar


Suco
gstrico
Saliva

Fezes

Bile

Circulao
enteroheptica

T : Sistema de transporte anlogos aos dos rins


glicoprotena P. MRP2, OCDs

Circulao entero heptica:


Reabsoro de frmacos e metablitos a partir do intestino
Hidrlise enzimtica de metablitos conjugados pela microflora intestinal. Influncia de antibiticos?
Dependendo da extenso pode prolongar significativamente a presena de frmacos e seus efeitos no
organismo
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

66

BIOTRANSFORMAO
Stios: trato gastrintestinal, rins, pulmo e fgado
Saturvel
Substncias lipoflicas

Substncias hidroflicas

Produtos mais
polares

Eliminao

Metabolizao
Reaes de Fase I - Funcionalizao
Reaes de Fase II - Conjugao

67
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Frmaco

Fase I
Exposio /
introduo de
grupo funcional

Oxidao
Hidroxilao
Dealquilao Fase II
Ligao
Deaminao covalente
Hidrlise

Glicuronidao
Sulfatao
Acetilao
Glutation

68
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

OH
COOH

COOH
OCOCH3

Aspirina
AAS

HO

COOH
OH

cido Saliclico

OH

O
COOH

Glicurondio

69
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Relevncia da biotransformao:
Metabolismo de Primeira Passagem

Alterao da biodisponibilidade

Eliminao de frmacos lipossolveis

Alterao das propriedades fsico-qumicas de frmacos


Alterao da atividade de frmacos
Metablitos ativos inativos txicos
Ativao de pr-frmacos
70
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Fatores que afetam o metabolismo de frmacos


Variabilidade interindividual no perfil de metabolizao e excreo:
Polimorfismo gentico
Doenas
Sexo
Idade
Determinaes ambientais

71
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

P450

F rm a c o
a t iv o

M e t a b lit o s
In ib i o c o m p e titiv a o u n o
c o m p e titiv a

P450

A d m in is tr a o r e p e tid a
S n te s e d e e n z im a s m ic ro s o m a is

P450

F rm a c o
a t iv o

M e t a b lit o s
C im e t id in a
E r it r o m i c i n a
S u co d e
p o m e lo
C e to c o n a z o l
Q u in id in a

F rm a c o
a t iv o

M e t a b li to s

E ta n o l
O m e p ra zo l
F e n o b a r b ita l
R if a m p ic in a
T a b a g is m o

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

72

R eaes de Fase I
S is te m a m o n o o x ig e n a s e d o c ito c ro m o P 4 5 0 (C Y P 4 5 0 )
O x id a s e s d e fu n o m is ta

S u p e r f a m lia d e p r o t e n a s h e m e - t io la t o

R e t c u lo e n d o p la s m t ic o lis o ( m ic r o s s o m a )
N AD P

N AD PH

F la v o p r o tr in a
( r e d u z id a )

F la v o p r o tr in a
( o x id a d a )

2
e

P -4 5 0 -F e 2+
R H

P -4 5 0 -F e

P -4 5 0 -F e

R H
P ro d u to
o r ig in a l
R -H

1 0 0 0 C Y P s c o n h e c id a s

3+

P -4 5 0 -F e

3+

2+

R -O H

P ro d u to
o x id a d o

5 0 C Y P s f u n c io n a lm e n t e a t iv a s n o h o m e m

S u b f a m lia ( 5 0 % h o m o lo g ia )

1 7 f a m lia s ( 4 0 % h o m o lo g ia )

8 1 0 is o f o r m a s ( C Y P 1 , 2 , 3 )

E s p e c if ic id a d e p e lo s u b s t r a t o
P e r f is c a r a c t e r s t ic o s d e in ib i o
in d u o
R e g io e e s t e r e o s s e le t iv id a d e

E x e m p lo : C Y P 3 A 4
F a m li a 3 , s u b f a m lia A , is o f o r m a 4

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

73

CYP

Contribuio no
metabolismo

Exemplos de substratos

CYP3A4

50 %

Alfentanila, alprazolam, anlodipino, aripiprazol, bosentana,


bromazepam, buspirona, carbamazepina, cetoconazol,
ciclosporina, claritromicina, diazepam, diltiazem, efavirenz,
estrognios,progesteronas, fentanila, haloperidol,
levonorgestrel, norgestrel,midazolam, repaglinida, pioglitazona,
quetiapina, quinidina, salbutamol, sibutramina, ticlopidina,
trimetroprima, verapamil, venlafaxina, zolpidem, zolpiclona

CYP2D6

25 %

Amitriptilina, amoxapina, aripiprazol, betaxalol, captopril,


claritromicina, codena, desipramina, flufenazina, fluoxetina,
imipramina, labetalol, lidocana, metilfenidato, mirtazapina

CYP2C8/9

15 %

Amiodarona, carvedilol, fenitona, fluoxetina, glimepirida,


glipizida, losartana, montelucast, nateglinida, paclitaxel

CYP1A2

10 %

Aminofilina, cafena, clozapina, guanabenzo, mexiletina

CYP2C19

Carisoprodol, esomeprazol, fenobarbital, metossuximida

CYP2A6

Dexmedetomidina, rifampicina

CYP2E1

74
Clorzoxazona, enflurano, halotano, isoniazida, trimetadiona

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

CYP

Inibidores

Indutores

CYP1A2

Quinolonas, amiodarona, cafena,


cetoconazol, rofecoxibe, fluvoxamina,
primaquina

Aminoglutetimida, carbamazepina,
fenobarbital, primidona, rifampicina

CYP2A6

Miconazol, metoxizaleno, tranilcipromina

Amobarbital, fenobarbital, pentobarbital,


rifampicina

CYP2C8/9

Miconazol, c. Mefenmico, cetoconazol,


fluconazol, flurbiprofeno, genfibrozila,
delavirdina, ibuprofeno, nicardipino,
pioglitazona, piroxicam

Rifampicina, carbamazepina, fenitona,


fenobarbital, primidona, rifapentina,
secobarbital

CYP2C19

Miconazol,delavirdina

Rifampicina, carbamazepina,
aminoglutetimida, fenitona

CYP2D6

Miconazol, delavirdina, fluconazol,


genfibrozila, isoniazida, modafinila,
omeprazol, ticlopidina

CYP2E1

Dissulfiram

CYP3A4

Miconazol, amprenavir, atazanavir,


cetoconazol, claritromicina, diclofenaco,
doxiciclina, enoxacino, imatinibe,
indinavir, isoniazida, itraconazol,
nelfinavir, nicardipino, propofol, quinidina,
ritonavir, telitromicina

Rifampicina, carbamazepina,
aminoglutetimida, fenitona,
fenobarbital, nafcicilina, nevirapina,
oxcarbazepina, pentobarbital,
primidona, rifabutina, rifapentina

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

75

Reaes de Fase II
Citossol

Reao

Enzima

Caracterstica

Exemplos

Glicuronidao

Uridina difosfato

lcoois

Paracetamol

glicurosiltransferase

cidos carboxlicos

Morfina

(UGTs)

Aminas

Oxazepam

Grupos sulfidrilas

Lorazepam

Sulfotransferases

Fenis

Metildopa

(STs)

lcoois alifticos

Paracetamol

Sulfatao

Esterides

Acetilao*

N-acetiltransferases

Aminas

Sulfonamidas

(NAT1 / NAT2)

Hidrazinas

Isoniazida

Sulfonamidas

Dapsona
Clonazepam

Conjugao

Glutation-S-

com glutation

transferase

lcoois

Metablito do
paracetamol

(GST)

* Metablitos menos hidrossolveis = cristalria com baixo fluxo urinrio


76
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Clearance (Cl) mL / min ou L / h


Medida da eficincia do organismo em eliminar um frmaco.

Volume de plasma livre de frmaco por unidade de tempo.


Cl sistmico = Cl renal + Cl heptico + Cl outros
Cintica de 1a ordem: Sistemas de metabolizao e eliminao no saturados

Velocidade de eliminao funo linear de Cp

Cintica de ordem zero: Sistemas de metabolizao e eliminao saturados

Velocidade de eliminao no funo de Cp (cte)


Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

77

CL creatinina = [(140 idade) x peso corporal] / (72 x creatinina plasmtica)


Onde: Peso em kg; creatinina plasmtica em mg/dL
Para mulheres, multiplicar o resultado por 0,85

Tabela 2: Variao do CL da creatinina (valores mdios) de acordo com a faixa etria


Idade (anos)

Nmero de indivduos

CL da creatinina (mL/min/1,73 m2)

17-24

10

140,2

25-34

73

140,1

35-44

122

132,6

45-54

152

126,8

55-64

94

119,9

65-74

68

109,5

75-84

29

96,9

Adaptado de Bressler & Bahl, 2003


78
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Tempo de meia-vida (t1/2)


Tempo para que a concentrao plasmtica ou a quantidade do frmaco no organismo seja reduzida a metade.

Concentrao da droga

100
50
25
10

t1/2

Tempo (horas)
t1/2 = (0,693 x Vd) / Cl
79
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

FARMACOCINTICA CLNICA
&
ESQUEMAS TERAPUTICOS

80
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Hiptese fundamental
Relao entre os efeitos farmacolgicos de um frmaco e sua concentrao no fluido
biolgico a partir do qual ter acesso ao seu local de ao.

Estado de equilbrio estvel


(4 t1/2)

Css

Concentrao

C.m.t.

JANELA
TERAPUTICA
C.m.e.

Tempo
(mltiplos da meia-vida de eliminao)
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

81

Dose de ataque: DA
DA = (Cp alvo x Vd) / F
Dose de manuteno: DM
DM / T ou taxa de infuso = (Css x Cl) / F
Cp alvo: Concentrao plasmtica alvo
Vd: Volume de distribuio
F: Fator de biodisponibilidade
T: intervalo entre doses (administrao intermitente)
Css: Cp no equilbrio estvel
Cl: clearance

82
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Relao entre a dose de antibitico aminoglicosdeo e a depurao da


creatinina srica

83
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

Relao entre depurao de creatinina, a depurao de cimetidina


e o ajuste de dose adequado da cimetidina em um indivduo adulto
de 75 kg. (Dose habitual de 300 mg a cada 8 h. Adaptado de
Atkinson e Craig 1990)
84
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

AJUSTE DE ESQUEMA TERAPUTICO NO CASO DE INTERAES


MEDICAMENTOSAS DO TIPO C E D
Interao

Mecanismo

Consequncia

Conduta

Indometacina
X
amicacina
Probenecida
X
penicilina G
Carbamazepina
X
diazepam
Dorzolamida
X
metanfetamina
Itraconazol
X
felodipino
85
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer

AJUSTE DE ESQUEMA TERAPUTICO NO CASO DE INTERAES


MEDICAMENTOSAS DO TIPO C E D
Interao

Mecanismo

Consequncia

Conduta

Indometacina
X
amicacina

?perfuso sangunea renal pela


indometcina (?
PG e ?
tnus
vasoconstritor)
?taxa de filtrao glomerular

?Cl, ?at1/2,?a
Cp
amicacina

?D e/ou ?aT
amicacina

Probenecida
X
penicilina G

Competio pelo transportador de


cidos orgnicos do processo de
secreo tubular ativa

?Cl, ?
t1/2,?
Cp
penicilina G

?D e/ou ?
T
penicilina G

Carbamazepina
X
diazepam

?CYP3A4 pela carbamazepina


?biotransformao
?eliminao do diazepam

?
Cl, ?ct1/2,?c
Cp
diazepam

?D e/ou ?cT
diazepam

Dorzolamida
X
metanfetamina

?pH urinrio pela dorzolamida


?forma no-ionizada ?reabsoro
?
eliminao da metanfetamina

?Cl, ?Bt1/2,?B
Cp
metanfetamina

?D e/ou ?BT
metanfetamina

Itraconazol
X
felodipino

?CYP3A4 pelo itraconazol


?fmetabolismo pr-sistmico
?2absoro do felodipino

?F, ?Cp
felodipino

?D e/ou ?T
felodipino
86

Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer