Você está na página 1de 11

Educao

Quim. Nova, Vol. 26, No. 3, 428-438, 2003


INTRODUO A MODELAGEM MOLECULAR DE FRMACOS NO CURSO EXPERIMENTAL DE QUMICA
FARMACUTICA
Ivone Carvalho*, Mnica T. Pupo, urea D. L. Borges e Llian S. C. Bernardes
Departamento de Cincias Farmacuticas, Faculdade de Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo,
Av. do Caf s/n, 14040-903 Ribeiro Preto - SP
Recebido em 25/7/02; aceito em 11/9/02

INTRODUCTION TO MOLECULAR MODELING OF DRUGS IN THE MEDICINAL CHEMISTRY EXPERIMENTAL


COURSE. Molecular Modeling is an important tool in drug design and it is very useful to predict biological activity from a
library of compounds. A wide variety of computer programs and methods have been developed to visualize the tridimensional
geometry and calculate physical properties of drugs. In this work, we describe a practical approach of molecular modeling as a
powerful tool to study structure-activity relationships of drugs, including some antibacterials, hormones, cholinergic and adrenergic
agents. At first, the students learn how to draw 3D structures and use them to perform conformational and molecular analysis.
Thus, they compare drugs with similar pharmacological activity by superimposing one structure on the top of another and evaluate
the geometry and physical properties.
Keywords: molecular modeling; conformational analysis; structure-activity relationship.

INTRODUO
O planejamento e seleo das atividades didticas no ensino de
Qumica Farmacutica so tarefas constantes e necessrias para adaptao dos contedos programticos s novas exigncias de um mundo em permanente mudana. As transformaes devem favorecer o
uso de novos recursos tecnolgicos e desenvolver o pensamento crtico do aluno. Frente s inovaes competitivas importante
direcionar o curso de Qumica Farmacutica para gerar idias alternativas e desenvolver a atitude criativa dos alunos. Neste sentido,
algumas estratgias metodolgicas devem ser incorporadas no ensino de Qumica Farmacutica para promoo do processo de ensinoaprendizagem1.
Os estudos clssicos de relao estrutura-atividade (REA) exigiam a sntese de diversos anlogos, estruturalmente relacionados a
um composto prottipo, e a realizao de sucessivos testes de atividade biolgica. Aps dcadas de investigaes de REA, foi possvel
estabelecer algumas generalizaes sobre a influncia de mudanas
estruturais especficas nos efeitos biolgicos, incluindo o tamanho e
formato da cadeia carbnica, a natureza e o grau de substituio e a
estereoqumica de um composto prottipo. As tcnicas tradicionais
de modificao molecular e REA so, ainda, importantes na descoberta de novos frmacos, no entanto, so dispendiosas e requerem
extenso perodo de investigao, eventualmente bem sucedido2.
A disponibilidade de programas computacionais de qumica e
os bancos de dados em rede so, atualmente, ferramentas fundamentais para a descoberta e planejamento de frmacos. Estas informaes permitem uma anlise rpida da atividade biolgica versus propriedades fsico-qumicas de uma srie de molculas de interesse.
Novos agentes teraputicos podem ser desenvolvidos pela anlise de
dados tericos de estrutura-atividade de forma tridimensional, obtidos por tcnicas recentes de modelagem molecular. Face ampla
definio de Qumica Medicinal, envolvendo a inveno, descoberta, planejamento, identificao e preparao de compostos biologicamente ativos, com o estudo do seu metabolismo, a interpretao
*e-mail: carronal@usp.br

do seu modo de ao molecular e a construo das relaes entre


estrutura e atividade, h uma grande necessidade de insero e abordagem de tpicos de modelagem molecular nos cursos de graduao
de Qumica Farmacutica3.
Modelagem molecular, segundo a IUPAC, a investigao das
estruturas e das propriedades moleculares pelo uso de qumica
computacional e tcnicas de visualizao grfica, visando fornecer
uma representao tridimensional, sob um dado conjunto de circunstncias4. O planejamento de frmacos auxiliado por computador
(CADD Computer-Assisted Drug Design) descrito em diversas
pginas da Internet e auxilia, com tutoriais, a investigao das
interaes qumicas de um ligante com o seu receptor e explorao
dos fatores estruturais relacionados ao efeito biolgico5. Como conseqncia, a elucidao dos mecanismos envolvidos nas aes
moleculares dos frmacos pode ser compreendida pela integrao de
conhecimentos fundamentais de Qumica Orgnica, Bioqumica,
Biologia Molecular e Farmacologia.
O curso prtico de Qumica Farmacutica I (2 crditos, duas turmas) tem sido ministrado aos alunos do quinto perodo do curso de
Farmcia da FCFRP-USP, paralelamente ao curso terico (4 crditos). Aps a anlise cuidadosa dos diferentes enfoques, as atividades
prticas foram direcionadas ao estudo da geometria e das propriedades dos frmacos, no sentido de explorar as bases qumicas e
moleculares envolvidas na interao frmaco-receptor, pelo emprego de tcnicas computacionais. De forma mais especfica, os objetivos podem ser descritos como:
(i) proporcionar a visualizao tridimensional e realizar a anlise
conformacional de frmacos;
(ii) analisar o tamanho e formato do grupo farmacofrico;
(iii)verificar a importncia da natureza e grau de substituio de grupos funcionais;
(iv) observar os aspectos estereoqumicos dos frmacos e sua relao com a atividade biolgica;
(v) relacionar a estrutura e as propriedades fsicas de uma mesma
srie de frmacos;
(vi) predizer os mecanismos moleculares envolvidos na ao dos
frmacos.

Introduo a Modelagem Molecular de Frmacos

Vol. 26, No. 3

O trabalho apresenta, em sua parte inicial, os mtodos e recursos


computacionais utilizados no desenho, representao estrutural correta e visualizao tridimensional de frmacos; em seguida, mostra
o emprego de modelagem molecular na determinao terica das
propriedades fsico-qumicas e comparao dos dados obtidos da
classe de colinrgicos e adrenrgicos, com ao no sistema nervoso
autnomo. Esta abordagem contempla, de forma significativa, a
integrao de conhecimentos terico-prticos voltados ao estudo da
relao estrutura-atividade de frmacos e procura contribuir na elaborao de tpicos para implementao de cursos prticos de Qumica Farmacutica.
PARTE EXPERIMENTAL
Desenho, anlise conformacional e molecular dos frmacos
Desenho e visualizao tridimensional
Diversos programas de desenho de molculas bidimensionais so
disponveis e de fcil utilizao, como ChemWindow, Isis Draw e
ChemDraw. Eles permitem a elaborao de figuras e diagramas com
qualidade e exatido desejadas e facilitam o trabalho de documentao e comunicao cientfica.
Os alunos apreendem os recursos disponveis no menu principal
dos programas Chemdraw6 e Chem3D7 e a utilizao da barra de
ferramentas e templates para desenhar estruturas qumicas. Os aspectos estereoqumicos so particularmente explorados e, com exerccios, os alunos so capazes de representar a estereoqumica correta
dos carbonos assimtricos dos frmacos, como benzilpenicilina (1)
e estramustina (2) (Figura 1). Eventualmente os desenhos podem ser
realizados na forma de perspectiva, representando molculas nas diferentes projees de Fisher, Newman e Haworth.
Alguns programas permitem o clculo e a representao de vrias propriedades moleculares, incluindo frmula e massa moleculares,
H H
N

429

massa exata e anlise terica elementar. Programas mais completos,


como ChemDraw Ultra8, fornecem, adicionalmente, o nome qumico correto (IUPAC) dos compostos qumicos e podem predizer os
correspondentes deslocamentos qumicos de RMN 1H e 13C, pontos
de fuso e congelamento, log P, refratividade molar e calor de formao.
A partir do menu principal do programa ChemDraw6, usando o
comando Edit e Insert Name as Structure, os alunos so treinados a reconhecer quimicamente os diversos anis heterocclicos,
freqentemente presentes nos frmacos. A introduo do nome (em
ingls) de um anel na caixa de dilogo, como: oxazole, furane,
tetrahydrofuran, pyridine, pyrrole, thiophene, piperazine, pyrazole,
imidazole, 1,3-thiazole, benzodiazepine e piperidine permite a
visualizao da estrutura correspondente na janela de desenho. Esta
tarefa auxilia o aluno a correlacionar a estrutura qumica com a nomenclatura IUPAC e facilita a construo de molculas mais complexas.
A visualizao tridimensional dos frmacos realizada pela construo das ligaes, passo a passo, no programa Chem3D7, observando as informaes sobre comprimento e ngulo de ligao, com
ajuda do mouse. Molculas mais complexas so desenhadas alternando vrios recursos como o uso de ferramentas de desenho, subestruturas disponveis no programa e uso de caixa de dilogo, cujas
frmulas representadas linearmente so digitadas. Paralelamente, so
realizadas converses de molculas desenhadas em ChemDraw
(copy), para o modelo tridimensional em Chem3D (paste), como
exemplificado para sulfametoxazol (3) (Figura 2).

H
S

COOH

Benzilpenicilina (1)
C16H18N2O4S
Massa exata: 334,10
Massa molecular.: 334,39
C, 57,47; H, 5,43; N, 8,38;
O, 19,14; S, 9,59

Figura 2. Converso da estrutura de sulfametoxazol (3) em 3D, na forma


de ligaes cilndricas (Chemdraw Chem3D)

Nos programas de desenho 3D, as molculas podem ser representadas em uma grande diversidade de formatos, como arame, bastes,
esferas e cilindros e space filling, construdas a partir de comprimentos e ngulos de ligao (geometria) padronizados (Figura 3).

CH3OPO3Na2
H

Cl
O
N

Cl

Fosfato sdico de
estramustina (2)
C23H30Cl2NNa2O6P
Massa exata: 563,10
Massa molecular: 564,35
C, 48,95; H, 5,36; Cl, 12,56; N, 2,48;
Na, 8,15; O, 17,01; P, 5,49

Figura 1. Desenho de frmacos com aspectos estereoqumicos relevantes


(ChemDraw)

Figura 3. Diferentes representaes de sulfametoxazol, (3a) arame, (3b)


cilindro e esfera, (3c) cilindro e (3d) space filling (Chem3D)

O desenho e a visualizao de frmacos 3D, com fatores estricos


relevantes para a atividade biolgica, so importantes para anlise

430

Carvalho et al.

Quim. Nova

do tamanho, volume e formato das molculas. Estes exerccios podem ser feitos nos programas Chem 3D7 ou Molecular Modeling
Pro9. Paralelamente aos desenhos, os alunos utilizam modelos 3D
para construo das molculas, a fim de facilitar o entendimento e
comparar as visualizaes obtidas com os desenhos correspondentes dos programas.
As molculas de epinefrina (4) e propranolol (5) so usadas para
ilustrar a importncia da estereoqumica para ao de frmacos no
receptor beta-adrenrgico (Figura 4). Os compostos (4) e (5) podem
ser facilmente desenhados nas suas configuraes ativas, R e S, respectivamente, girando as molculas nos eixos X, Y e Z e fazendo as
atribuies de acordo com a regra clssica de Cahn-Ingold-Prelog.
Aparentemente, as configuraes do carbono assimtrico da cadeia
lateral destes compostos parecem opostas, devido nomenclatura R
e S. No entanto, a comparao dos dois frmacos 3D mostra que a
disposio e orientao espacial do grupo hidroxila so semelhantes, ou seja, ambos esto direcionados para a mesma face. A diferena de nomenclatura, R e S, devida regra relativa de prioridades,
ou seja, o grupo ariloxi, introduzido no antagonista (5), passa a ter
prioridade sobre o grupo metileno amino da cadeia lateral, o que no
observado na molcula de epinefrina (4) 10.
Figura 5. Comparao do formato e distncias interatmicas do hormnio
estradiol (7) e de seus anlogos trans-etilestilbestrol (ativo) (6) e cisetilestilbestrol (inativo) (8)

Figura 4. Configuraes de R-epinefrina (4) e S-propranolol (5), com


nomenclatura distinta (regras de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog), mas
mesma disposio espacial do centro estereognico (Molecular Modeling
Pro)

A importncia do formato e tamanho da molcula pode ser ilustrada com o frmaco trans-dietilestilbestrol (6), usado para mimetizar
o hormnio natural estradiol (7) (Figura 5). A comparao das distncias interatmicas entre o hormnio natural e os produtos sintticos evidencia que apenas o ismero trans-dietilestilbestrol (6) possui as distncias interatmicas desejadas, entre os carbonos contendo grupos hidroxila laterais, em torno de 9,0 . O ismero geomtrico correspondente cis (8) apresenta a distncia de 5,9 , bem diferente da molcula de estradiol (7) original (8,6 ) 11.
Anlise conformacional e minimizao de energia
O programa Chem3D7 foi empregado nos estudos propostos, no
entanto, outros programas como Molecular Modeling Pro, ChemSite,
Alchemy, Sybyl, Hyperchem, ChemX, CAChe e Weblab Viewer so
tambm disponveis.

A anlise conformacional de uma molcula realizada pela rotao de uma ligao, com mudana paralela dos ngulos torsionais
ou didricos das ligaes, e clculos correspondentes de energia
estrica, decorrente da sobreposio espacial de tomos no-ligados
e barreiras torsionais de rotao.
As molculas desenhadas de forma tridimensional no esto,
necessariamente, na conformao mais estvel. Durante a gerao
de uma determinada estrutura, ocorrem distores na molcula, com
formao desfavorvel de comprimentos e ngulos de ligaes e ngulos didricos. tomos no-ligados tambm interagem em uma
mesma regio do espao e provocam repulso estrica e eletrosttica.
Para corrigir estas distores as molculas so otimizadas pelo processo de minimizao de energia, a partir de dois modelos matemticos (i) mecnica molecular ou (ii) mecnica quntica. Interaes
no previsveis, relacionadas sobreposio de orbital molecular,
distribuio de densidade eletrnica ou interferncias estricas podem ser solucionadas pelos mtodos computacionais. A minimizao
de energia e a anlise conformacional so usadas interativamente
para otimizar a geometria de uma molcula10.
A escolha do mtodo de minimizao de energia depende de
fatores relacionados ao tamanho da molcula, disponibilidade de
parmetros e dados armazenados e recurso computacional. Os modelos moleculares gerados pelo computador so resultantes de equaes matemticas que estimam as posies e propriedades dos eltrons e ncleos; os clculos realizados exploram, de forma experimental, as caractersticas de uma estrutura, fornecendo uma molcula sob nova perspectiva.
Mecnica molecular
A energia calculada por comparao entre ngulos e distncias
de ligao entre tomos que compem a molcula, com valores tabelados, pelo emprego do programa MM2. As equaes obtidas por
mecnica molecular consideram apenas o ncleo dos tomos e no
incluem os eltrons nos clculos. O programa determina as interaes
moleculares resultantes do estiramento das ligaes, deformao
angular, torsional e espacial e calcula a energia da molcula de par-

Vol. 26, No. 3

Introduo a Modelagem Molecular de Frmacos

tida de forma comparativa, com relao ao padro metano (1 KJ/


mol). O processo de mecnica molecular promove a modificao
dos ngulos e comprimentos das ligaes dos tomos originais e
fornece novas conformaes com os correspondentes clculos de
energia. O programa reconhece as mudanas que conduzem a estruturas mais estveis, de menor energia estrica e os clculos so interrompidos quando as modificaes da estrutura mais estvel, em relao molcula original, no resultam em alterao considervel de
energia. O objetivo da mecnica molecular predizer a energia associada com determinada conformao de uma molcula. Porm, a
energia estrica, obtida por mecnica molecular, no expressa quantidades absolutas, apenas diferenas de energia entre duas ou mais
conformaes10.
Mecnica quntica
Diferentemente do processo de mecnica molecular, a mecnica
quntica usa as equaes de fsica quntica para calcular as propriedades de uma molcula, a partir das interaes entre os seus eltrons
e ncleos. O movimento dos eltrons considerado mais rpido e
independente do ncleo e, uma vez que os eltrons giram em torno
do ncleo, possvel descrever a energia eletrnica separadamente
da energia nuclear. Os clculos de mecnica quntica no so exatos, pois so feitas algumas aproximaes baseadas em dados
empricos, e podem ser subdivididos em dois mtodos, ab initio e
semi-emprico. Mtodo ab initio pode ser aplicado apenas a molculas pequenas e, apesar de mais preciso e no necessitar de dados
armazenados, requer grande capacidade de memria e tempo de clculo do computador. O mtodo semi-emprico menos exato, porm
mais rpido e pode ser utilizado na minimizao de energia e
otimizao de molculas que variam de 10 a 120 tomos. A energia
calculada utilizando a equao de Schrdinger, a partir de
parmetros armazenados. MOPAC o mtodo semi-emprico
freqentemente empregado e pode ser subdividido nos programas:
AM1, MINDO/3, MNDO, MNDO-d e PM310. A Figura 6 mostra os
frmacos clorpromazina (9) e indometacina (10), nos quais os aspectos conformacionais so importantes para a interao no receptor
e gerao do efeito biolgico; visvel a diferena dos arranjos espaciais entre as formas no otimizadas (9b) e (10b) e as correspondentes (9c) e (10c) energeticamente otimizadas pelo programa MOPAC
(AM1). O sistema tricclico do antipsictico clorpromazina (9a) parece no interagir na forma plana (9b) no receptor dopaminrgico,
mas sim com ngulo de aproximadamente 25 na juno dos anis,
que coincide com a estrutura (9c) 12. Por outro lado, a molcula de

Figura 6. Clorpromazina (9a) e suas estruturas 3D (9b) no otimizada e


(9c) otimizada pelo programa MOPAC; indometacina (10a) e suas estruturas
3D (10b) no otimizada e (10c) otimizada pelo programa MOPAC (Chem3D)

431

indometacina (10a) apresenta diversos aspectos estruturais relevantes para a atividade antiinflamatria, entre eles a orientao do grupo N-p-clorobenzolico no-plana ou perpendicular ao sistema
indlico13. A minimizao da estrutura (10b), relativamente plana,
permite obter a estrutura (10c), mais prxima da conformao
bioativa. As molculas 3D minimizadas podem ser movimentadas
nos eixos X, Y e Z com o auxlio do mouse para visualizao mais
detalhada.
Dinmica molecular
Os processos de minimizao de energia discutidos anteriormente
fornecem uma conformao 3D estvel, que no representa, necessariamente, a estrutura mais estvel de determinada molcula. Na
minimizao, os clculos de energia estrica so interrompidos quando a molcula atinge a primeira conformao estvel e levam a uma
estrutura semelhante original, com energia mnima local. Nesta
fase, a minimizao no continuada porque variaes na estrutura
resultam em mudanas pequenas de energia. O Grfico 1 mostra que
esta conformao estvel pode estar separada de outra, ainda mais
estvel, por uma barreira de energia, que o programa de minimizao
incapaz de sobrepujar. Neste caso, para identificar a conformao
mais estvel, com uma energia mnima global, necessrio gerar
vrias conformaes de uma molcula e comparar os valores de energias obtidos a cada modificao10,14.

Grfico 1. Energia mnima local e global obtidas, respectivamente, pelo


processo de minimizao e dinmica molecular

O programa de dinmica molecular pode ser empregado para


obteno da conformao mais estvel. Neste processo ocorrem
estiramentos das ligaes e alteraes angulares, como se a molcula estivesse sendo aquecida e, desta forma, as barreiras de energia
entre as conformaes so vencidas. Um exemplo da importncia
deste procedimento a conformao barco distorcida de cicloexano,
obtida quando o processo de minimizao empregado. Aquecendo
a molcula pelo processo de dinmica molecular ocorre a gerao de
novas conformaes, incluindo a mais estvel na forma de cadeira.
O frmaco clonidina (11), usado para tratamento da hipertenso, pode
ser usado para ilustrar as diferentes disposies espaciais da molcula quando convertidas do desenho 2D (11a), minimizada por mecnica molecular (MM2) (11b) e submetida ao processo de dinmica molecular (11c). importante notar a variao do ngulo
didrico entre as possveis conformaes de (11). A estrutura (11c),
obtida por dinmica molecular, apresenta o anel imidazolina mais
prximo da orientao perpendicular ao grupo 2,6-diclorofenlico e
contribui para mimetizar o neurotransmissor epinefrina nas interaes
com o receptor 2 (Figura 7)15.

432

Carvalho et al.

Quim. Nova

dos tomos centrais de ACh, O(3)-C(4)-C(5)-N(6), no programa


Chem3D7 e analisar os possveis ngulos torsionais da molcula, em
um processo de anlise conformacional em etapas. O ngulo didrico
ou torsional (-tau) pode ser considerado como o ngulo formado
entre dois planos definidos como A-X-Y e X-Y-B de quatro tomos
conectados na ordem, A-X-Y-B. A projeo permite visualizar a disposio espacial do grupo ster em relao ao amnio quaternrio.
No menu principal view do programa Chem3D, possvel selecionar settings e ento movies para girar manualmente apenas
a ligao C(4)-C(5), no eixo X-Y da projeo. A cada rotao, previamente estabelecida de 60, ocorre alterao do ngulo didrico e
gerao de nova conformao, totalizando seis confrmeros diferentes. A cada mudana no ngulo didrico so calculadas as energias
estricas correspondentes das formas anti-periplanar (estrelada),
sinclinal (gauche), anticlinal (gauche) e sinplanar (eclipsada) geradas pelo programa MM2 (Tabela 1) 7.
Neste experimento possvel determinar a energia mnima global estrica e prever a conformao preferencial mais estvel de ACh
(12). As faces positiva (0-180) e negativa (180-0) de rotao so
consideradas, na verdade, como uma movimentao completa de 360,
no eixo X-Y, no sentido de facilitar a representao grfica e interpretao dos resultados.
O grfico de energia x ngulo (Grfico 2) dos diferentes confrmeros de (12) pode ser construdo para interpretar e comparar o
significado das propriedades conformacionais. Todos estes passos
de mudana de ngulo e medida de energia podem ser gravados e
visualizados na forma de animaes, observando as mudanas de
ngulos didricos na tabela de medidas. Para completar a anlise
conformacional, os alunos repetem a mesma tarefa para S-(+)metacolina (13) (Grfico 2), agonista muscarnico colinrgico, no
sentido de verificar a influncia espacial do grupo metila, comparando os grficos de energia estrica x ngulos didricos obtidos. No
exemplo de S-metacolina (13), a conformao mais estvel prxima sinclinal, com ngulo de 80. Por outro lado, para o ismero R(-)-metacolina, biologicamente inativo, a conformao mais estvel
prxima a anticlinal (280).
As dimenses moleculares de estruturas 3D de (12), relativas ao
comprimento e ngulo de ligao e ngulo torsional (ou didrico),
podem ser obtidas, adicionalmente, na forma de tabelas em uma janela adicional de medidas, e usadas para anlise conformacional e
comparao entre compostos anlogos (Figura 8) 7.

Figura 7. Representao espacial da molcula de clonidina (11), com os


correspondentes ngulos didricos (), estruturas (11a): desenhada no
programa Chemdraw e convertida ao Chem3D; (11b) minimizada pelo
processo de mecnica molecular MM2 e (11c) modificaes sistemticas
pelo procedimento de dinmica molecular

No programa Chem3D possvel realizar o processo de dinmica molecular para anlise conformacional de determinada molcula,
mas existe o risco de algumas conformaes no serem identificadas.
Outro procedimento mais sistemtico e detalhado para realizar a anlise conformacional envolve a gerao, em etapas, de diferentes
confrmeros, pela rotao de uma ligao central, de interesse, e
alterao pr-fixada do ngulo correspondente pela projeo de
Newman. A energia estrica de cada conformao determinada e
representada em grfico de energia x ngulo, para visualizao das
conformaes mais estveis10. Este procedimento, em etapas, mostrado e explorado no curso prtico, usando a molcula de acetilcolina
(ACh) (12) como modelo. Trs tcnicas tm sido usadas para explorar as propriedades conformacionais de (12): cristalografia de raios
X, ressonncia magntica nuclear e modelagem molecular.
A acetilcolina (12) extremamente interessante devido sua
capacidade de desencadear grande nmero de efeitos biolgicos,
decorrentes de sua interao em diferentes receptores nicotnicos e
muscarnicos do sistema nervoso autnomo. Muitas estruturas anlogas e rgidas de ACh (12) foram preparadas, no entanto, no foi
possvel concluir, com exatido, qual a conformao ativa especfica
que atua em cada receptor. Por outro lado, foi verificado que o grupo
farmacofrico deve adotar arranjos espaciais distintos para interao
nos receptores nicotnicos e muscarnicos colinrgicos. A versatilidade da molcula de (12) pode ser explicada pelas diferenas de
distncia interatmica de 5,9 e 4,4 , observadas entre o grupo
ster e o nitrognio quaternrio, respectivamente, para interao nos
receptores nicotnico e muscarnico10. A distncia interatmica est
diretamente relacionada conformao de ACh, ou seja ao arranjo
dos ngulos didricos ou torsionais da molcula.
Para facilitar o aprendizado das diferentes conformaes espaciais de (12), os alunos so treinados a realizar a projeo de Newman

Propriedades moleculares
O entendimento do mecanismo de ao e metabolismo de antibiticos -lactmicos depende, em grande extenso, da anlise da
reatividade do frmaco. O principal objetivo prever a formao de

Tabela 1. Anlise conformacional da molcula de acetilcolina (12), visualizada atravs de projeo de Newman (Chem3D e Weblab Viewer)

ngulo Didrico
Conformaes
Energia (Kcal/mol)

58

118

178

238

298

358

Sinclinal (+)

Anticlinal (+)

Anti-periplanar

Anticlinal (-)

Sinclinal (-)

Sinplanar

23

18

15

18

22

37

Vol. 26, No. 3

Introduo a Modelagem Molecular de Frmacos

433

Figura 8. Molcula de acetilcolina (12) e as correspondentes medidas de


comprimento e ngulo de ligao e ngulo torsional (Chem3D)

Grfico 2. Representao da variao de energia em funo do ngulo


didrico das molculas de acetilcolina (12) e S-metacolina (13)

produtos de degradao, em determinado compartimento biolgico,


e diferenas de espectro de ao em funo da presena de grupos
polares adicionais na molcula. Um exemplo marcante a anlise de
reatividade da molcula de benzilpenicilina (14), a qual, em meio
cido, sofre reaes intramoleculares, iniciadas pelo oxignio
nucleoflico (amida) da cadeia lateral (Esquema 1) 10.

A sensibilidade de (14) em meio cido causada por trs fatores: a tenso torsional do anel -lactmico, a alta reatividade do carbono carbonlico -lactmico e a influncia do grupo acila (amida)
da cadeia lateral, que atua pela reao de participao do grupo vizinho10.
Por outro lado, no antibitico ampicilina (17a), o grupo amino
carbonila (amida) da cadeia lateral, retira eltrons do grupo amida
vizinho e, conseqentemente, diminui o ataque junto ao anel lactmico. Neste caso, o antibitico (17a) pode ser usado pela via
oral, porque o meio cido estomacal no produzir os metablitos,
cidos penicilnico (15) e penlico (16), entre outros. Adicionalmente,
o grupo amino polar de ampicilina (17a) capaz de se ionizar e,
desta forma, atravessar os canais de porina (hidroflicos) da parede
celular bacteriana com maior facilidade, permitindo que o antibitico atue nas bactrias gram-negativas10.
A visualizao da carga parcial dos tomos dos antibiticos lactmicos permite avaliar a reatividade geral da molcula e sugerir
reaes de degradao, como a observada durante a hidrlise cida
(Esquema 1). A nuvem eletrnica de uma molcula no est fixa em
um tomo especfico, mas pode se mover em torno da molcula.
Existe maior probabilidade de encontrar os eltrons mais prximos
a tomos eletronegativos do que eletropositivos e, por esta razo, a
distribuio de carga na molcula no uniforme. Os valores de
carga parcial podem ser quantificados e representam a mdia da carga parcial de cada tomo, subtrada do nmero de prtons presentes.
Geralmente, quanto maior a grandeza de uma carga atmica, maior
ser a probabilidade de ocorrer a formao de ligaes com outros

Esquema 1. Degradao parcial da molcula de benzilpenicilina (14) em meio cido

434

Carvalho et al.

Quim. Nova

tomos, cuja carga parcial possui sinal oposto. O mtodo de Hckel


Estendido envolve clculos de orbital molecular mecnico-quntico
semi-emprico no programa Chem3D e pode ser usado para
visualizao da carga parcial de cada tomo. As cargas parciais podem ser representadas de trs formas em uma molcula 3D: variao
de colorao dos tomos (negativo: azul e positivo: vermelho); tamanho das esferas dos tomos e tamanho da superfcie representada
por dots. Na visualizao por dots o tamanho de cada nuvem
representa a quantidade de carga de cada tomo, mais negativo (vermelho) ou positivo (azul). Na Figura 9, benzilpenicilina (14) representada pelas estruturas (14a) e (14b) e ampicilina por (17a) e
(17b, forma ionizada), sendo a carga parcial representada em (a) por
colorao dos tomos e (b) por dots 7.

Figura 10. Representao da distribuio de carga nas molculas de


benzilpenicilina (14c) e ampicilina (17c); azul escuro, bastante positivos;
azul claro, levemente positivos; marrom, bastante negativos; vermelho,
levemente negativos e branco, neutro (Molecular Modeling Pro)

Figura 9. Diferentes representaes da distribuio de carga parcial nas


molculas de benzilpenicilina (14a) e (14b) e ampicilina (17a) e (17b, forma
ionizada); as estruturas (14a) e (17a) so representadas por diferentes
coloraes das cargas parciais (negativo: azul e positivo: vermelho) e as
estruturas (14b) e (17b, forma ionizada) por dots (mais negativo: vermelho
ou positivo: azul), (Chem3D)

As diferenas de carga dos correspondentes tomos de oxignio


(carbonlico) da amida lateral de penicilina (14) (-0,33) e ampicilina
protonada (17) (-0,26) podem ser visualizadas pelo emprego do
mtodo CNDO, Molecular Modeling Pro9. A presena do grupo amino protonado, adicional em ampicilina (17), diminui a carga negativa do tomo de oxignio da amida lateral, tornando-o menos
reativo para realizar ataque nucleoflico no carbono carbonlico do
anel -lactmico em meio cido. As cargas dos tomos de carbono e
nitrognio da funo amida de (17) so alterados em menor proporo, tornando-se, respectivamente, menos eletroflica e nucleoflica.
Na Figura 10 so mostrados os valores de carga parcial dos tomos
das molculas de benzilpenicilina (14c) e ampicilina (17c), calculados no programa Molecular Modeling Pro9.
Os valores de carga parcial e momento dipolar podem ser calculados por diversos mtodos computacionais, como Teoria de Hckel
Estendido, que considera a combinao linear dos orbitais atmicos;
CNDO, envolvendo processo de qumica quntica semi-emprico ou
Del Re, completamente emprico. O mtodo CNDO bastante empregado para anlise da geometria e propriedades moleculares e os
clculos de Hckel Estendido so mais aplicados a sistemas aromticos. Assim, os dados de carga parcial, mostrados na Figura 10,
foram obtidos pelo mtodo CNDO, disponvel no menu principal
(tools) do programa Molecular Modeling Pro9.
Outras visualizaes ainda so possveis como a superfcie de
orbital molecular, potencial eletrosttico molecular e superfcie de

acesso ao solvente. Por exemplo, possvel representar a molcula


de sulfametoxazol (3) por superfcie de densidade total de carga,
destacando as cargas parciais presentes (Figura 11).

Figura 11. Estrutura de sulfametoxazol (3) com densidade de carga total


representada por (3e) dots; (3f) nuvem transparente e (3g) arame
(Chem3D)

Modelagem molecular
Os tpicos de modelagem molecular foram centralizados na explorao das diferenas eletrnicas, estricas e hidrofbicas entre
frmacos agonistas e antagonistas dentro de uma mesma classe teraputica. Os programas Molecular Modeling Pro9 e ChemSite16
(ChemSW) foram usados nos estudos de modelagem molecular e
todas as molculas analisadas foram previamente submetidas
minimizao de energia estrica, pelo processo de mecnica molecular
MM2 e AMBER e, posteriormente, salvas em um mesmo diretrio
para clculo simultneo das propriedades desejadas. Algumas propriedades fsicas no dependem da geometria da molcula, no entanto, a otimizao da geometria necessria para clculos de volume e
comprimento moleculares, rea de superfcie, densidade e momento
dipolar.
No programa Molecular Modeling Pro, a anlise conformacional
em etapas, descrita no item anterior, pode ser realizada de forma
automtica e rpida, com a possibilidade de girar duas ligaes em
uma mesma anlise. Em poucos segundos o programa fornece os

Introduo a Modelagem Molecular de Frmacos

Vol. 26, No. 3

grficos de energia x ngulo, as tabelas correspondentes e a representao de trs das estruturas mais estveis obtidas9.
Nesta etapa do curso, os estudos de introduo a modelagem
foram direcionados na anlise das diferenas e semelhanas estruturais entre compostos agonistas e antagonistas de uma mesma classe
teraputica, pela sobreposio molecular de grupos funcionais comuns e determinao de parmetros fsicos, possivelmente relevantes para a atividade biolgica. A melhor sobreposio foi obtida aps
o alinhamento dos diversos compostos no eixo x-y, realizada de acordo com as instrues do manual do programa9. Os substratos foram
mantidos fixos (acetilcolina e epinefrina) e os frmacos foram arranjados, prximos aos substratos correspondentes, com auxlio das
ferramentas de rotao. As diferenas e semelhanas estruturais podem ser destacadas de vrias formas e coloraes; na Figura 12,
acetilcolina (12) representada na forma de ligaes cilndricas e
esferas, enquanto os frmacos (13, 18-21) so mostrados como bastes.

Figura 12. Sobreposio de frmacos colinrgicos com ACh (12), destacando


as semelhanas (distncias intermoleculares e ngulo didrico) e diferenas
(volumes moleculares) existentes. ACh (12) representada por esferas e cilindros
e os frmacos (13, 18-21) apenas por bastes (Molecular Modeling Pro)

A sobreposio do substrato ACh com os frmacos, mostrados na


Figura 12, evidencia algumas semelhanas entre os agonistas, metacolina
(13) e betanecol (18), e antagonistas, atropina (19), propantelina (20) e
suxametnio (21), como distncia interatmica e o ngulo didrico entre o oxignio ster e o grupo amino lateral. Por outro lado, so bastante
visveis as diferenas do tamanho molecular, destacando a presena de
grupos volumosos adicionais nos antagonistas.
Diversos parmetros fsico-qumicos de interesse podem ser
medidos na forma de tabela pela aplicao do programa Molecular
Modeling Pro, incluindo distncias interatmicas, ngulos didricos,
volume, comprimento e peso moleculares, coeficiente de partio
(logP), polaridade, ligao de hidrognio, conectividade molecular,

435

momento dipolar, entre outros. O programa realiza o clculo simultneo das propriedades de todas as molculas salvas em um mesmo
diretrio, apresentando os dados desejados na forma de tabela9. A
Tabela 2 mostra alguns dos parmetros obtidos na anlise comparativa entre os frmacos que atuam no sistema colinrgico. A interpretao destes dados contribui para o entendimento do curso terico,
pois mostra as distncias interatmicas e ngulos torsionais entre o
oxignio do grupo ster e o nitrognio quaternrio (O-C-C-N), ou
tercirio (atropina), bastante semelhantes entre agonistas e antagonistas. Outro fator interessante a diferena das medidas de volume
e comprimento moleculares entre as duas classes, caracterizando,
quantitativamente, a presena de grupo volumoso e de maior comprimento molecular nos antagonistas, tambm visualizado no processo de sobreposio.
As mesmas comparaes e medidas foram realizadas para anlise estrutural dos frmacos da classe dos adrenrgicos, empregando
epinefrina (22) como o substrato de referncia para as visualizaes
por sobreposio. Para facilitar a comparao, epinefrina (22) representada na forma de esfera e cilindro e os frmacos (23-26) na
forma de basto (Figura 13).

Figura 13. Sobreposio de frmacos adrenrgicos com epinefrina (22),


destacando as semelhanas (distncias intermoleculares e ngulo didrico)
e diferenas (volumes moleculares) existentes. Epinefrina (22) representada
por esferas e cilindros e os frmacos (23-26) apenas por bastes (Molecular
Modeling Pro)

De forma semelhante aos frmacos colinrgicos, so realizadas as


observaes da geometria dos compostos agonistas, dopamina (23) e
efedrina (24) e antagonistas, propranolol (25) e atenolol (26), no sentido
de estabelecer as semelhanas e diferenas mais relevantes. Nesta classe
de ligantes adrenrgicos, as semelhanas esto relacionadas cadeia
lateral etilamina ou etanolamina nos agonistas e oxipropanolamina nos
antagonistas, enquanto que o volume molecular , novamente, uma diferena marcante entre estes frmacos (Tabela 3).

Tabela 2. Parmetros fsicos obtidos na anlise comparativa dos frmacos do sistema colinrgico
Classe
dos
colinrgicos

Frmula

volume
molecular
(cm3/mol)

Acetilcolina
S-Metacolina
S-Betanecol
S-Atropina
Propantelina
Succinilcolina

C7H17NO2
C8H19NO2
C7H18N2O2
C17H25NO3
C3H33NO3
C14H32N2O4

94,30
104,32
101,15
168,55
223,66
182,05

comprimento
molecular
()

Log P

momento
dipolar
(Debyes)

distncia
interatmica
()

ngulo
didrico

10,38
10,72
10,81
11,05
14,92
18,94

0,87
1,18
0,33
1,52
4,63
1,05

1,34
1,53
2,88
2,28
2,06
0,07

3,78
3,76
3,77
4,03
3,84
3,75

180,04
149,02
150,56
302,10
174,83
179,99

436

Carvalho et al.

Quim. Nova

Tabela 3. Parmetros fsicos obtidos na anlise comparativa dos frmacos do sistema adrenrgico
Classe
dos
Adrenrgicos

Frmula

volume
molecular
(cm3/mol)

R-Adrenalina
Dopamina
D-(-)-Efedrina
S-Propranolol
S-Atenolol

C9H13N O3
C8H11NO2
C10H15NO
C15H21NO2
C14H22N2O3

102,66
87,19
101,66
146,09
155,78

comprimento
molecular
()

Log P

momento
dipolar
(Debyes)

distncia
interatmica
()

ngulo
didrico

12,22
10,85
8,05
12,92
17,12

-0,60
0,09
1,03
2,74
-0,15

1,39
1,47
0,66
2,02
2,79

3,84
3,83
2,96
3,90
3,85

181,66
177,31
55,47
179,62
181,55

A importncia da sobreposio dos frmacos no se restringe


apenas comparao geomtrica com o substrato correspondente,
mas pode tambm ser usada para anlise comparativa de lipofilicidade
e distribuio de carga parcial. A Figura 14 mostra dois exemplos
caractersticos de diferenas de lipofilicidade, acetilcolina (12) versus
atropina (19) e epinefrina (22) versus propranolol (25). A colorao
azul indica regio lipoflica e marrom e vermelho, regio hidroflica.
possvel observar como os antagonistas se destacam em termos de
lipossolubilidade em relao aos respectivos substratos.

Figura 14. Anlise da lipofilicidade comparativa de frmacos, em funo


das diferentes coloraes: azul escuro, regio muito lipoflica; azul claro,
pouco lipoflico; preto, neutro; vermelho, pouco hidroflica e marron, muito
hidroflica (Molecular Modeling Pro)

A distribuio de carga tambm pode ser analisada comparativamente durante a sobreposio. A Figura 15 mostra as diferenas de
carga parcial entre acetilcolina (12) versus atropina (19) e epinefrina
(22) versus propranolol (25) devido s diferenas de colorao entre
os tomos. Colorao azul escuro indica tomos com carga parcial
positiva, azul claro: pouco positivo, vermelho: pouco negativo e
marrom: negativo.

Figura 15. Anlise da distribuio de carga parcial comparativa de


frmacos, em funo das diferentes coloraes: azul escuro indica carga
parcial positiva; azul claro, pouco positivo; vermelho, pouco negativo e
marrom, negativo (Molecular Modeling Pro)

conhecimentos fundamentais de Qumica Orgnica, como


estereoqumica, reatividade e nomenclatura, para entendimento da
relao estrutura-atividade de frmacos.
Os processos de minimizao de energia e dinmica molecular
foram explorados visando obteno de estruturas mais estveis, no
sentido de corrigir eventuais distores moleculares, decorrentes da
gerao de ligaes com comprimentos, ngulos e ngulos didricos
desfavorveis. As interaes de repulso estrica e eletrosttica, observadas em tomos no-ligados foram, paralelamente, corrigidas
nesta etapa10.
O estudo da variao de energia estrica em funo da mudana
do ngulo didrico da molcula de acetilcolina permitiu realizar a
anlise conformacional detalhada, inclusive proporcionando a
visualizao grfica dos resultados. A ausncia de centro estereognico em ACh fornece um grfico com curva simtrica, diferente de S-metacolina. O grfico permitiu concluir qual a conformao
mais estvel de ACh e a correspondente alterao do perfil de energia estrica, aps a introduo de grupo metila na cadeia principal,
gerando a molcula de S-(+)-metacolina, com reconhecida ao
muscarnica seletiva.
A projeo de Newman da molcula de ACh [(CH3)3+N-C-COC(O)CH3], com rotao da ligao covalente C-C central, permitiu
visualizar, na conformao antiperiplanar, a maior distncia e menor
repulso entre os grupos funcionais substituintes, (CH 3) 3N+ e
OC(O)CH3, representando a estrutura de maior estabilidade, com
energia estrica de 15,4 Kcal. Em contrapartida, os resultados obtidos para S-metacolina foram distintos e a conformao mais estvel
obtida foi prxima a forma sinclinal (80), com energia estrica de
16,7 Kcal. Em associao com as aulas tericas, os alunos concluem
que existe grande probabilidade dos frmacos agirem em seu alvo na
conformao termodinamicamente mais estvel, no entanto, outros
fatores podem interferir na disposio espacial da estrutura final. A
molcula de ACh um exemplo caracterstico, que, no compartimento biolgico age, provavelmente, na forma antiperiplanar (180)
no receptor nicotnico e sinclinal (~80)17 ou anticlinal (~120)18 no
receptor muscarnico, sendo esta ltima interao devido, provavelmente, interao eletrosttica entre os grupos (CH3)3N+ e OC(O)CH3
da molcula. Este dado est em acordo com a forma observada para
o agonista muscarnico seletivo, S-metacolina, cuja conformao
bioativa prxima sinclinal (80).
Modelagem molecular

RESULTADOS E DISCUSSO
Desenho, anlise conformacional e molecular de frmacos
A representao estrutural tridimensional dos frmacos nos programas computacionais e a construo de modelos moleculares foram importantes para o aprendizado das caractersticas geomtricas
e moleculares essenciais para a atividade biolgica de algumas classes de frmacos. Esta primeira etapa de atividade procurou reunir

As atividades prticas de modelagem molecular envolveram o


uso de qumica computacional como ferramenta direcionada ao estudo das caractersticas e propriedades dos frmacos colinrgicos e
adrenrgicos. Nas duas classes de frmacos os alunos foram capazes
de entender e memorizar as semelhanas estruturais entre os frmacos
agonistas e antagonistas necessrias para a afinidade no receptor
correspondente, assim como as diferenas estruturais fundamentais,
que, freqentemente, convertem um substrato em um inibidor com-

Vol. 26, No. 3

Introduo a Modelagem Molecular de Frmacos

petitivo. Os estudos tericos de relao estrutura-atividade e explorao do grupo farmacofrico de frmacos do sistema nervoso autnomo foram complementados realizando comparao estrutural do
substrato com seus correspondentes agonistas e antagonistas nos
programas de modelagem molecular (Figuras 12 e 13) 9,16.
A sobreposio dos compostos e as medidas de volume e comprimento moleculares comparativas entre os agonistas e antagonistas mostraram a manuteno de certas propriedades estruturais para
interao complementar no receptor e a presena marcante de grupos volumosos nos antagonistas, contribuindo para interaes
hidrofbicas adicionais em regies prximas ao receptor. Nestes exerccios os alunos concluram que, na classe dos frmacos do sistema
nervoso autnomo, o maior volume molecular dos frmacos antagonistas promove maior impedimento estrico e bloqueia o receptor
para interao com o substrato correspondente.
As distncias interatmicas apresentadas pelos frmacos agonistas
e antagonistas colinrgicos, calculadas entre o tomo de oxignio da
funo ster e o grupo de amnio quaternrio (ou tercirio), foram
entre 3,7 a 4,0 , confirmando a necessidade de manuteno desta
caracterstica estrutural em ambas as classes para maior afinidade
com o receptor. A distncia obtida pode, ainda, ser interpretada como
a distncia complementar existente entre os aminocidos dos stios
de ligao no receptor, necessrias para interao com o ligante. Os
aminocidos de Thr192 (treonina) e Asn382 (asparagina) que realizam interao hidrofbica e ligao de hidrognio com o grupo ster
de ACh e os aminocidos de Asp105 (aspartato), Trp378 (triptofano)
e Tyr381 (tirosina), que interagem com o grupo amnio quaternrio
(ou tercirio protonado) atravs de interao inica e ction , devem estar separados pela mesma ordem de grandeza (Figura 16)18.

Figura 16. Receptor hipottico muscarnico e as interaes em regies


hidrofbicas, aninica e de ligao de hidrognio com o neurotransmissor
ACh

Com exceo da molcula de efedrina (24), as distncias


interatmicas observadas para a classe dos frmacos adrenrgicos
variaram entre 3,8 a 3,9 , relativas s distncias entre os grupos
amino da cadeia lateral e o tomo de carbono do anel aromtico,
diretamente ligado cadeia lateral etilamina (dopamina, 23),
etanolamina (epinefrina 22) ou oxipropanolamina (propranolol, 25
e atenolol, 26). A presena de grupo metila em efedrina (24) causa
grande distoro da cadeia lateral, mas para a maioria dos compostos agonistas e antagonistas existe grande similaridade geomtrica
das cadeias laterais. Aparentemente, no receptor adrenrgico, as distncias entre o resduo Asp113 (aspartato), que interage por ligao
inica com o grupo amino protonado do substrato, e o aminocido
Phe290 (fenilalanina), responsvel pela interao hidrofbica com o
anel aromtico do ligante, apresentam distncias interatmicas similares (Figura 17) 10.
Com relao aos frmacos antagonistas anticolinrgicos, propantelina (20) e suxametnio (21), os ngulos didricos observados entre os tomos O-C-C-N foram semelhantes em relao ao substrato

437

Figura 17. Receptor hipottico adrenrgico e as interaes em regies


hidrofbicas, aninica e de ligao de hidrognio com epinefrina

ACh, na sua conformao antiperiplanar (em torno de 180), mais


estvel. Por outro lado, os agonistas, S-metacolina (13) e S-betanecol
(18), com grupo metila na cadeia principal, apresentam uma conformao diferente com ngulo didrico em torno de 150, de menor
energia estrica. A diferena obtida (80) nos estudos de anlise
conformacional indica que os resultados de ngulo, obtidos na Tabela 2, podem estar relacionados conformao de energia mnima
local, obtida durante o processo de minimizao MM2. Os frmacos
da classe dos adrenrgicos, com cadeia lateral flexvel ligada ao anel
aromtico, apresentaram, na maioria dos exemplos, ngulo didrico
prximo a 180 entre o oxignio hidroxlico e a funo amino (O-CC-N) da cadeia lateral.
O momento dipolar, calculado para os frmacos colinrgicos e
adrenrgicos, traduz o carter polar das diversas molculas, uma vez
que representa a somatria de vetores das foras de polarizao
exercida pelos grupos funcionais presentes. Diversos mtodos de
clculo terico do momento dipolar esto disponveis no programa
Molecular Modeling Pro, como Del Re modificado que considera a
contribuio adicional de ligao pi, PEOE (Partial equalization of
orbital electronegativity), capaz de considerar as contribuies das
ligaes sigma e pi e MPEOE, relacionado ao mtodo PEOE melhorado. Os valores mostrados na Tabela 2 correspondem aos clculos
obtidos com o mtodo MPEOE. Na classe dos compostos do sistema colinrgico foi possvel comprovar o maior carter polar de
suxametnio (21), antagonista colinrgico nicotnico, em relao
atropina (19) e propantelina (20), antagonistas colinrgicos muscarnicos. Os frmacos agonistas metacolina (13) e acetilcolina (12)
apresentaram polaridades semelhantes, com valores intermedirios
em relao s duas classes de antagonistas.
Os valores de log P ou coeficiente de partio leo/gua, determinados para os fragmentos presentes na molcula, foram caractersticos para os frmacos colinrgicos. Os grupos volumosos adicionais dos antagonistas muscarnicos determinam maior solubilidade
em lipdio, fornecendo maiores valores de log P para atropina (19) e,
especialmente, para propantelina (20). O agonista betanecol (18),
com grupo carbamato, apresentou o menor valor de log P, indicando
sua maior solubilidade em gua. Os frmacos adrenrgicos apresentaram valores de log P sem uma correlao aparente com o efeito
agonista ou antagonista; propranolol (25) e efedrina (24) foram mais
lipossolveis que os frmacos correspondentes atenolol (26) e
dopamina (23).
CONCLUSES
As atividades prticas envolvendo Modelagem Molecular foram
executadas com xito pelos alunos. No incio dos trabalhos propostos os recursos dos programas (Chemdraw6, Chem3D7, Molecular

438

Carvalho et al.

Modeling Pro9 e ChemSite16) foram demonstrados com tutoriais e


folhetos explicativos. Em um primeiro momento houve certa dificuldade em correlacionar os dados obtidos com a atividade biolgica, no entanto, a integrao do curso terico com o prtico proporcionou melhor entendimento dos tpicos de relao estrutura-atividade
de frmacos. Os relatrios apresentados durante o curso demonstraram certo amadurecimento, com maior sedimentao dos conhecimentos e melhor comunicao cientfica.
Na avaliao interna do curso prtico, 86% dos alunos responderam que os programas usados foram convenientes para o seu aprendizado; quando questionados sobre o grau de dificuldade dos trabalhos, 53% acreditaram que este foi compatvel com o contedo apresentado e 28% responderam que apenas parcialmente.
REFERNCIAS
1. Vasconcelos, M. L.; A Formao do Professor de Terceiro Grau, Pioneira:
So Paulo, 1988.
2. Thomas, G.; Medicinal Chemistry: An Introduction, Wiley: Chichester,
2000.
3. Wermuth, G.; Ganellin, C. R.; Lindberg, P.; Mitscher, L. A.; Pure Appl.
Chem. 1998, 70, 1129.
4. Santt Anna, C. M. R.; Quim. Nova 2002, 25, 505.
5. http://www.chem.ox.ac.uk/course/cache, acessada em Junho 2002; http://
www.chem.swin.edu.au/modules, acessada em Junho 2002.

Quim. Nova

6. Cambridge Soft Corporation; CS ChemDraw 5.0, Chemical Strutucture


Drawing Standard; Cambridge, 1998.
7. Cambridge Soft Corporation; CS Chem3D 5.0, Molecular Modeling and
Analysis; Cambridge, 1998.
8. Cambridge Soft Corporation; CS Chem3D Ultra 5.0, Ultimate Modeling,
Visualization and Analysis; Cambridge, 1998.
9. ChemSW Inc.; Molecular Modeling ProTM4.0, Computational Chemistry
Program; Fairfield, 2001.
10. Patrick, G. L.; An Introduction to Medicinal Chemistry, 2nd ed., Oxford
University Press: Oxford, 2001.
11. Gringauz, A.; Introduction to Medicinal Chemistry: How Drugs Act and
Why, Wiley-VCH: New York, 1997.
12. Nieforth, K. A.; Gianutsos, G. Em Principles of Medicinal Chemistry; Foye,
W. O.; Lemke, T. L.; Williams, D. A., eds.; 4th ed., Williams & Wilkins:
Baltimore, 1995, cap. 15.
13. Borne, R. F. Ref. 12, cap. 25.
14. Kumosinski, T.; Liebman, M. N.; Molecular Modeling: From Virtual Tools
to Real Problems, ACS Symp. Ser. 576: Denver, 1994.
15. Wermuth, C. G. Em The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C.
G. ed.; Academic Press: San Diego, 1996, cap. 17.
16. ChemSW Inc.; ChemSite: Interative 3D Molecular Modeling; Fairfield,
2001.
17. Cocolas, G. H. Em Wilson and Gisvolds Textbook of Organic Medicinal
and Pharmaceutical Chemistry; Delgado, J. N.; Remers, W. A., eds.; 10th
ed., Lippincott-Raven: Philadelphia, 1998, cap. 17.
18. Nordval, G.; Hacksell, U.; J. Med. Chem. 1993, 36, 967.