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la
fosfatidilserina
tiene
que
estar
hacia
adentro
junto
con
la
destruccin a lo que ocurre con el envejecimiento de los glbulos rojos que tampoco lo
vamos a tratar en la sesin de hoy.
La fosfatidilserina puede activar el complejo protrombinasa que seria lo que se
conoce como la va extrnseca de la coagulacin, es decir, puede ser activada por
fosfolpidos. De hecho en el tiempo de protrombina se utilizan fosfolpidos de cerebro para
hacer la reaccin, y esos fosfolpidos de cerebro son ricos en fosfatidilserina por lo cual
entonces se activa la coagulacin y adems puede producir fenmenos tromboticos.
Tenemos el ejemplo de lo que pasa en un glbulo rojo drepanoctico que en presencia de
hipoxia se ciclisa y expone la fosfatidilserina y eso activa la coagulacin.
Vuelvo a mencionar las vas N6, N3 y N9 las cuales obtienen su nombre
dependiendo de donde se encuentre el doble enlace, hay dos clasificaciones: la IUPAC, que
empieza a contar a partir del grupo funcional carboxilo y la otra clasificacin que es de la
Sociedad Internacional de Bioqumica que lo empieza a contar a partir del grupo metilo
terminal. Nosotros aqu estamos usando actualmente la clasificacin del grupo metilo
terminal. Deben recordar que un cido graso es un compuesto hidrocarbonado que tiene un
grupo carboxilo y un grupo metilo terminal, de hecho Ustedes creen que el cido actico
es un cido graso CH3COOH?, pues en teora si porque tiene la estructura del grupo
carboxilo terminal pero no se comporta bioqumicamente como un lpido, es decir, l es
soluble en agua. Entonces podemos tener cidos grasos que pueden ser desde el cido
actico hasta cidos grasos de 26 tomos de carbono como se ven en las enfermedades
peroxisomales. Entonces cuando yo digo N3, significa que el doble enlace est a 3 tomos
de carbono del grupo metilo terminal, N6 a 6 tomos del grupo metilo y por consiguiente
N9 porque el doble enlace est a 9 tomos del grupo metilo terminal. Los representantes de
la serie N3 y N6 que son el cido linoleico y el linolenico en este caso son cidos grasos
esenciales, y en el caso de la serie N9 tenemos al cido oleico el cual no es esencial porque
lo podemos sintetizar a partir de carbohidratos, por sucesivas uniones de grupos de 2
carbonos que es lo que hace la sintetasa de cidos grasos. Entonces no es esencial la serie
N9, son esenciales los productos que inician la serie N3 y N6 y lo que importa de esas
series no es solo que ellos son esenciales sino que adems puedo evaluar productos tan
importantes como lo son el cido araquidnico en el caso del linoleico y otros tan
enterocito, y ese paso del epitelio intestinal hacia el enterocito no ocurre por obra y gracia
del espritu santo ni tampoco por la solubilidad de los cidos grasos a travs de la
membrana, sino que hay una protena que es la protena transferidora de cidos grasos la
cual transporta esos cidos grasos dentro del enterocito y all se re-sintetizan los lpidos. Y
por qu tiene que gastarse energa en sintetizar algo que ya estaba sintetizado?, es porque el
organismo tiene su propia manera de colocar los cidos grasos dentro de la estructura del
triglicrido. Una vez sintetizado por el retculo endoplasmtico liso, el retculo
endoplasmtico rugoso lo que va a hacer es agregarle las llamadas apoproteinas. Entonces
tenemos protenas que conforman la estructura de la lipoprotena, les pongo el ejemplo de
una estructura como lo es el quilomicrn, fjense que podemos encontrar cidos grasos
libres pero muy pocos a nivel de la superficie de la partcula y todo lo que es apolar va en el
centro, es decir, los triglicridos que son apolares, y apolar despus de los triglicridos
tenemos a los esteres de colesterol. Fjense que acerca de la estructura del colesterol, en la
posicin 3 del anillo de colesterol est el grupo hidroxilo, de tal manera que desde el punto
de vista qumico qu es el colesterol?, pues es un alcohol pero altamente insoluble y que al
ser esterificado, su grupo carboxilo se encontrara unido a un cido graso.
NOTA:
fosfolpidos y colesterol va hacia la superficie, podemos ver casos donde el colesterol tiene
sus grupos hidroxilo hacia la zona acuosa. Una vez que se construyen esas lipoprotenas, en
este caso el quilomicrn, A dnde van esas lipoprotenas?, sabiendo que existen dos tipos
de transporte: una va que transporta grasa exgena y otra que transporta grasa endgena;
los quilomicrones transportan grasa exgena, es decir, provenientes de la dieta. Qu pasa
con esos quilomicrones una vez que son formados a nivel del enterocito?, pues pasan a los
vasos linfticos y todos pasan a los vasos linfticos?, es decir, toda la grasa que
ingerimos pasa a los vasos linfticos?, pues debera pasar toda, sin embargo los cidos
grasos de cadena corta y de cadena media van por va porta. Esto es importante saberlo
porque cuando hay alteraciones en el metabolismo de los quilomicrones ustedes tienen que
alimentar a esos nios, y cuando me refiero a nios es porque casi siempre son ellos los que
presentan esto y para poderlos alimentar, tienen que darle algo que no puede ser solo
carbohidratos sino tambin grasas. Surge entonces otro problema que es que tienen que
darles cidos grasos esenciales que son de cadena larga, ya por all tienen doble
complicacin. Tienen que darle caloras, que pueden drselas suministrando cidos grasos
de cadena corta pero igual tienen que cubrir los requerimientos de cidos grasos esenciales
y tambin se les puede dar grasas provenientes de cualquiera de los aceites comestibles que
tienen cido linoleico y linolenico.
Ahora ese quilomicrn llega a la linfa, pero qu linfa seria esa?. Bueno quien
realmente los lleva a la linfa es el Golgi, porque ellos se ensamblan all, tanto protenas
como lpidos y despus el Golgi los saca a la va linftica porque son cidos grasos de
cadena larga, pero qu pasa despus?, all hay un detalle que siempre se les olvida
mencionar y que se los ensean en anatoma, Cmo llega la linfa desde el intestino hasta
el conducto torcico?, es algo que ustedes no recuerdan y que se llama cisterna de Pecquet
o cisterna del quilo la cual contiene musculo, y la razn de que ella tenga musculo es
porque tiene que contraerse para subir la linfa. Antenlo por all y que no se les vaya a
olvidar eso. Ok, llego entonces al conducto torcico en el confluente yugulo-subclavio
izquierdo y posteriormente llegan esas lipoprotenas a la circulacin. Ahora hay que
estudiar esas lipoprotenas, como estn conformadas esas lipoprotenas y como las separo
en diferentes tipos, para ello hace muchsimos aos alguien encontr que haciendo
utracentrifugaciones con centrifugas analticas, haban partculas que bajaban y partculas
que suban pero uno esperara que como se centrifuga a alta fuerza de gravedad todo
debera bajar, y resulta que lo que bajaba eran las protenas y lo que suba eran las
lipoprotenas, y as pues fue que naci la ultra centrifugacin para la separacin de
diferentes tipos de lipoprotenas. Este proceso hay que hacerlo en diferentes pasos, no es
que uno separa la lipoprotena toda de una vez, pudiera ser haciendo gradientes, pero es
mucho ms fcil separarlas. Si ustedes tienen quilomicrones, tienen una partcula que es
rica en grasa o es casi una gota de grasa, entonces cmo esperan que esta se comporte en
el plasma? Qu esperaran encontrar en el plasma de un paciente que tiene quilomicrones?,
el quilomicrn es una micela o lipoprotena con 98% de triglicridos, tiene que tener
fosfolpidos porque sino no fuera una lipoprotena, tiene que tener esteres de colesterol muy
pocos y por supuesto tiene que tener protenas, y adems podemos encontrarla en algunos
casos con una densidad de flotacin de 0.96. Entonces cuando hay quilomicrones en
plasma, como es una partcula de 0.96, es decir, que la densidad de flotacin es de
gramos/decilitro en 0.96 y por lo tanto su densidad es menor que la del agua y si es menor
que la del agua por ende es una grasa, es decir, flota solo y los quilomicrones tienden a
flotar, por ejemplo si ustedes los dejan en la nevera de un da para otro vern que los
quilomicrones forman una capa blanquecina en la capa superior por lo cual no necesitan del
ultrafiltrado para hacer ese diagnstico, y es muy importante porque en ayuna no debe
haber quilomicrones y si hay quilomicrones pues hay problemas, claro eso tambin es si el
paciente guardo el ayuno porque a veces tambin pecan de mentirosos, pero si todo est
bien y el paciente cumplo con su dieta, etc, y aparecen quilomicrones entonces hay
problemas en el metabolismo de los quilomicrones. Luego tenemos por otro lado partculas
con una densidad de 1.006, que son las VLDL y las cuales tienen menos triglicridos,
tienen un poco ms de fosfolpidos y un poco ms de ster, luego veremos con ms detalle
su composicin. Ahora, 1.006 es la densidad del plasma y entonces hay que centrifugar un
tubo de eso para poder separar las VLDL, suponiendo que haya quilomicrones se quitan y
suponiendo que no haya, pues tienen que centrifugarlo a 40.000 revoluciones/minuto
durante 20 horas e imagnense lo que significa eso, a esa velocidad y en esas condiciones
ustedes van a separar las VLDL flotando en la parte de arriba del tubo, ustedes retiran las
VLDL que estn flotando a la misma densidad del plasma. Les explico esto porque este es
el patrn oro para el estudio de las lipoprotenas, no hay otro estudio ms preciso que este.
Entonces como ya agotaron su densidad de 1.006, su prxima densidad tienen que
ajustarla con sal o con bromuro de potasio que usamos en el laboratorio, es decir, tienen
que ajustar la densidad de 1.006 a 1.019 y en esa densidad van a flotar las IDL, y las IDL
tienen una caracterstica peculiar que es que tienen muchos esteres de colesterol. Toda
partcula que sea rica en esteres de colesterol es potencialmente aterognica. Luego tienen
que separar la IDL que flot y posteriormente ajustar la densidad en 1.063 a la cual lo que
separan es LDL, que es la lipoprotena aterognica y que tambin es rica en esteres de
colesterol, claro a medida que van bajando van disminuyendo los triglicridos, van
aumentando las protenas as como tambin los esteres y los fosfolpidos. Y la ltima
lipoprotena que ustedes van a separar, que se separa en 1.210 y son dos tipos de HDL que
son la HDL-3 y la HDL-2, las centrifugan igualmente y las separan por flotacin.
Entonces, ya vimos los quilomicrones, las VLDL, IDL y LDL. Hay dos tipos de
LDL, esta parte es importante porque cuando estn separando estas lipoprotenas ustedes
tienen es un gradiente de densidad, es decir, ustedes entre 1.019 y 1.063 no tienen un solo
tipo de partcula, tienen una partcula muy parecida a la LDL porque son densidades corte,
es decir, cortan en 1.019 porque las partculas que estn en dicha densidad tienen ciertas
caractersticas que las diferencia tanto en composicin como en apoproteinas que la
diferencia de la que le sigue. Y con qu se ha encontrado el campo de estudio de las
lipoprotenas?, pues con que hay partculas de diferentes caractersticas, por ejemplo en el
caso de las LDL es particularmente importante saber que no es lo mismo tener una LDL-A
que una LDL-B, que son las LDL grandes y pequeas respectivamente, porque las
partculas grandes son ms aterognicas que las partculas B que son ms pequeas y ms
densas. Tambin tenemos diferencias entre las HDL, donde hay dos tipos de HDL y una se
separa a una densidad de 1.120 o 1.126 y otra en 1.210, pero si quisieran separarlas juntas a
1.210 tendran que ajustar dos densidades aqu, una para HDL-2 y otra para HDL-3. Es
importante que recuerden que las HDL tienen APO A, y que todas las dems partculas
desde las VLDL hasta las LDL tienen APO B. Tambin existen varios tipos de HDL, las
HDL que tienen un solo APO A1 y que son HDL con una alta capacidad de transporte
reverso de colesterol, es decir, son las que pueden sacar colesterol de la clula y hay otro
tipo de partcula que es APO A1 APO A2 que tiene menos capacidad de transportar el
colesterol al hgado, y hay otras que son solo APO A2 las cuales no se sabe para qu sirven
y estn bajo investigacin aun. La importancia de esto es que sabiendo que las APO B son
diferentes a las APO A, ustedes pueden separar las HDL solas lo cual se hace por
precipitacin, es decir, ustedes en el laboratorio precipitan las APO B por ejemplo, toman
un plasma y le agregan cloruro de manganeso el cual tiene un peso molecular elevado y
tambin le agregan ms heparina la cual se usa como anticoagulante y es mucho mejor que
el EDTA, mucho mejor que el citrato porque bloquea a nivel de la activacin de la
trombina y adems desde el punto de vista bioqumico es un poli-anin, est cargado de
cargas negativas, por eso es que pueden utilizar heparina o pueden utilizar dextrano.
Entonces, estando la lipoprotena con cloruro de manganeso en su superficie y despus le
agregan un poli-anin, eso forma un complejo que hace que precipiten las APO B y
habiendo precipitado las APO B, las HDL quedan en solucin por lo cual las sacan y miden
cuanto tiene de HDL el individuo. Todo esto con el fin de evitarse la ultracentrifugacin.
Por otro lado hay un problema que se presenta, ustedes tienen que llevarse bien con
los bionalistas porque si ven un valor que no tiene lgica, deben ir a revisar qu fue lo que
pas. Si el plasma que tienen es un plasma lipnico y les reportan una HDL altsima, eso
debe tener un error, es decir, ustedes deben pensar de entrada que concentraciones de HDL
altas en un paciente hipertrigliceridmico es poco probable. Entonces qu ocurre?, cuando
hay triglicridos las APO B, luego de agregar cloruro de manganeso-heparina, unas se
quedan flotando en la superficie y otras se van al fondo por lo cual cuando van a sacar las
HDL que estn entre ese sndwich, las HDL se contaminan y da valores elevados de
colesterol de HDL.
Vamos a hablar ahora de las caractersticas de las diferentes clases de lipoprotenas.
Son interesantes los remanentes de quilomicrones porque flotan a la misma densidad que
las VLDL, y si flotan a la misma densidad y ustedes hacen un anlisis de esas partculas
que flotan a 1.006, cmo saben ustedes que se trata de una VLDL y no de un remanente?,
no es fcil la diferenciacin porque la diferencia entre la APO E de los remanentes, que es
lo que los puede diferenciar, es que tiene un solo aminocido alterado. Entonces la nica
forma de que ustedes puedan diferenciar lo que ustedes creen que es una VLDL de un
remanente, es sabiendo que estos ltimos tienen la lipocomposicion de colesterol y
triglicridos 50%-50%, es decir, tienen 350 de colesterol y 350 de triglicridos,
ponindoselos en el peor de los casos, mientras que en una VLDL apenas el 30% es
colesterol y lo dems es puro triglicrido. Fjense que las mismas partculas, VLDL y
remanentes de quilomicrn tienen APO B48 porque el mismo gen codifica para ambos,
solo que uno codifica para la mitad. La LDL y la IDL tienen APO B100. Cabe acotar que
las protenas que forman estas lipoprotenas son APO A1, APO A4, C1, C2 y C3. Estas C1,
C2 y C3 son realmente pocas tanto en los quilomicrones como en los remanentes y las
VLDL, uno las puede detectar porque los mtodos bioqumicos son muy sensibles. Es
importante saber que transportan esas lipoprotenas, en el caso de las LDL transportan
histamina liposoluble, y esto es importante saberlo porque esas lipoprotenas tienen una
de soya, es decir, fosfatidilcolina de soya que es de origen vegetal porque tambin hay
fosfatidilcolina de origen animal proveniente de la yema de huevo. Por esta razn es que
hay que consumir huevo y si usted tiene problemas de colesterol es discutible, pero si no
tiene problemas con eso no hay excusa para no consumir huevo, consuman su yema de
huevo porque tiene fosfatidilcolina, tiene acido araquidnico y tiene DHA. Es lgico que
la yema de huevo tenga DHA?, tal vez no sepan la respuesta, pero la razn es que la yema
de huevo da lugar al cerebro del pollo y dicho cerebro es rico en DHA.
La LCAT (Lecitin Colesterol Acil Transferasa), transfiere un cido graso de la
posicin 2 de la lecitina, alias fosfatidilcolina, a la posicin 3 del colesterol y entonces
esto que les dice acerca de las HDL?, pues que su composicin es colesterol y que la LCAT
solo va a esterificar, es decir, enriquece a la HDL en esteres de colesterol. Despus que se
forma la HDL-3 ella es capaz de donarle, y pongo como ejemplo siempre al banco, cuando
piden un prstamo al banco a ustedes les dan un capital, entonces la HDL le presta al
quilomicrn APO C1, C2, C3 y APO E y una vez que el quilomicrn tiene APO C2 la LPL
puede actuar y lo va a transformar en algo que se llama remanentes de quilomicrones,
formndose a su vez cidos grasos libres que son transportados por la albumina la cual es el
principal transportador de cidos grasos libres. Si ustedes tienen una partcula muy grande y
le quitan los triglicridos, esa partcula es entonces termodinmicamente inestable, es decir,
tiene una superficie redundante para un contenido escaso y eso termodinmicamente no
puede funcionar. Entonces esa superficie empieza a fragmentarse en lo que se llama
complejos de superficie que contienen fosfolpidos y colesterol libre que estn en la
superficie, y tambin contienen APO C1, C2 y C3 por lo cual con lo nico que se queda el
remanente es con la APO E que fue en lo que ustedes invirtieron su plata. Y que hace
siempre el banco?, pues el luego recupera la plata pero lo hace ms el inters, no es de
gratis la cosa y bueno ms o menos lo mismo es lo que ocurre en todo este proceso que
mencionamos. Esos complejos de superficie pasan a la HDL-3 y el remanente de
quilomicrn queda solo con APO E, APO B48 y tambin con algo de APO 2 y es
eliminado por receptores APO B APO E, pero en el hgado existe una poblacin de
receptores que solo reconocen APO E de tal manera que el hgado es el principal lugar de
eliminacin de los remanentes, pero pueden eliminarlos cualquier otra clula nucleada
como un macrfago, internalizando el remanente de quilomicrn.
Y que pasa ahora con la VLDL?, bueno lo mismo porque la VLDL tiene que
recibir de la HDL APO C1, C2 y C3 y APO E, la LPL reconoce la presencia de APO C2
en la superficie de la VLDL y ocurre pues el proceso lipoltico. Ahora ocurre que como la
VLDL tiene menos triglicridos, no le sobra tanta superficie y cuando pierde esos
triglicridos los cidos grasos pasan a la albumina y se transforma en IDL y de nuevo pasa
el mismo proceso donde APO C1, C2, C3 pasan otra vez a la HDL.
Qu pasa con la IDL?, la IDL est formada por APO B100 y APO E. Ahora hay
dos tipos de IDL, si la IDL no ha sido bien dislipilisada, es decir, si no le sacan suficientes
triglicridos la APO E se queda pegada y entonces la IDL se comportar como un
remanente de quilomicrn y ser eliminada por receptores APO E. Si la IDL fue bien
dislipilisada, acta una enzima que es la Triglicrido hidrolasa o Lipasa heptica la cual
elimina el exceso de fosfolpidos que tiene la IDL, elimina los poquitos triglicridos que
pudieron haber quedado y la transforma en LDL que solo tiene APO B100, rica en esteres
de colesterol aterognica. Esa LDL es necesaria para ser eliminada en los tejidos, para qu
se usa la LDL?, para llevarle colesterol a los tejidos, y los tejidos necesitan colesterol?
Qu ms se hace con el colesterol en el organismo?, las hormonas esteroideas. Resulta que
antes se crea que la principal fuente de colesterol para las suprarrenales era la LDL y ahora
se sabe que es la HDL. En este caso ahorita es que los estudios acerca de la HDL vienen a
tomar importancia, pero antes todos los estudios eran sobre LDL, es decir, de cmo la LDL
produce el dao y no acerca de cmo la HDL produce el bien. Qu sucede a nivel de la
HDL-3 que ha recibido los complejos de superficie?, bueno la HDL-3 por accin de la
(NO SE OYE BIEN ESTA PARTE), se transforma en HDL-2 y esta HDL-2 por accin del
PT va a transferir el colesterol. Este PT adems de transferir esteres de colesterol a la IDL
o al remanente, l le transmite tambin esteres de colesterol a la VLDL y entonces la VLDL
no debera ser entonces aterognica, mientras que la LDL al ser enriquecida en esteres de
colesterol se convierte en aterognica. La VLDL pudiera ser aterognica, pero hay otras
implicaciones que las vamos a ver posteriormente acerca de porque los triglicridos son
aterognicos, no son aterognicos directamente sino indirectamente como lo es el caso del
PT que es un mecanismo indirecto. Y bueno, la HDL-2 se une a receptores SRBI para
entregarle el colesterol al hgado.
Desgrabado por: Jos A. Ng.