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INSTITUTO DE CINCIAS DA SADE

CURSO DE FARMCIA

O USO DA CARBAMAZEPINA E DA
OXCARBAZEPINA NO TRATAMENTO DA
AGRESSIVIDADE IMPULSIVA ASSOCIADA AO
TRANSTORNO DE PERSONALIDADE
BORDERLINE.

PALOMA FIRMINO HOFFEMANN

SO PAULO
2012
Copyright 2012 - Paloma Hoffemann
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INSTITUTO DE CINCIAS DA SADE


CURSO DE FARMCIA

O USO DA CARBAMAZEPINA E DA
OXCARBAZEPINA NO TRATAMENTO DA
AGRESSIVIDADE IMPULSIVA ASSOCIADA AO
TRANSTORNO DE PERSONALIDADE
BORDERLINE.

PALOMA FIRMINO HOFFEMANN

Trabalho de Concluso de
Curso
apresentado Universidade Paulista UNIP, como requisito para obteno do
ttulo de bacharel em Farmcia.

Orientador: Ms. ALPIO CARMO

SO PAULO
2012
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2
AGRADECIMENTOS

Agradeo a toda a minha famlia que sempre acreditou em mim, mesmo diante das
inmeras adversidades ocorridas no decorrer do curso de graduao e mesmo antes
do incio do curso de Farmcia e Bioqumica.

Um especial agradecimento ao meu companheiro Diego, pois se no fosse por ele,


nem teria iniciado o curso e chegado at aqui. E tambm minha filha Jlia, que foi
muito compreensiva diante da ausncia que o curso e o presente artigo cientfico me
obrigaram.

No menos importante, minha me Terezinha e minha av Edwirges que cuidaram


de mim todos esses anos e me incentivaram sempre a nunca desistir dos meus
sonhos, por mais difceis que sejam de ser alcanados.

E minha eterna gratido ao meu irmo Marcus que me ajudou a fazer a traduo do
Abstract, agregando qualidade ao meu artigo cientfico.

Agradeo aos meus professores que sempre tiveram muita pacincia comigo e me
ensinaram tanto, contribuindo para meu desenvolvimento acadmico e profissional.

E um especial agradecimento ao meu orientador, Alpio, pela pacincia na minha


impontualidade com os prazos de entrega. Muito obrigada!

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RESUMO

O Transtorno de Personalidade Borderline caracterizado pela instabilidade


emocional e intensa agressividade impulsiva; o indivduo pode apresentar raiva
inadequada, com descontrole agressivo autodirigido ou direcionado ao meio
ambiente e a outras pessoas. Estudos demonstram que a agressividade impulsiva
pode estar relacionada com alteraes no crtex pr-frontal e giro do cngulo
anterior, com diminuio da massa cinzenta. Essas regies cerebrais esto
envolvidas nos processos do controle afetivo e da agressividade. Tambm podem
ocorrer descargas eltricas de baixa intensidade (efeito kindling) em regies do
sistema lmbico, principalmente na amgdala, o que pode explicar o aumento na
agressividade impulsiva. Alm disso, alguns estudos sugerem alteraes nos
sistemas noradrenrgico, dopaminrgico e gabaminrgico, que podem implicar no
aumento da agressividade impulsiva. O uso de estabilizadores de humor (ltio e
anticonvulsivantes) mostrou-se efetivo para o controle da agressividade e
instabilidade emocional. Anticonvulsivantes como a carbamazepina, e atualmente a
oxcarbazepina, so utilizados no controle da agressividade impulsiva devido ao fato
de bloquearem os canais de sdio, que esto envolvidos no incio do potencial de
ao, que propaga as descargas do efeito kindling, e na liberao dos
neurotransmissores envolvidos nesse processo, na fenda sinptica. A
carbamazepina um forte indutor enzimtico, interferindo no metabolismo endgeno
e de outros frmacos utilizados concomitantemente, alm de causar diversas
reaes adversas. A oxcarbazepina um ceto derivado da carbamazepina, porm
com menos efeitos adversos, o que melhora a adeso do paciente ao tratamento.
Estudos de duplo-cego controlados por placebo demonstraram a eficcia da
carbamazepina e da oxcarbazepina no controle da agressividade quando
comparadas com o placebo. Outro estudo demonstra a superioridade da
carbamazepina com relao ao divalproato de sdio (anticonvulsivante usado como
estabilizador de humor) no tratamento da impulsividade e da agressividade. Apesar
disso, so necessrios mais estudos controlados comprovando a eficcia da
carbamazepina e da oxcarbazepina no controle da agressividade impulsiva, para
que haja a alterao na indicao oficial desses dois frmacos.
Palavras-chave: Transtorno de Personalidade Borderline, agressividade impulsiva,
carbamazepina, oxcarbazepina.

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ABSTRACT

The Borderline Personality Disorder is characterized by intense emotional instability


and impulsive aggression; the person may have inappropriate anger with
uncontrolled aggressive self-directed or directed to the environment and
other people. Studies show that impulsive aggression may be related to changes in
the prefrontal cortex and anterior cingulate gyrus, with decreased gray matter. These
brain regions are involved in the processes of control and affective aggression. There
may also be electric discharges of low intensity (kindling effect) in regions of the
limbic system, primarily in the amygdala, which can explain the increase in impulsive
aggression. Additionally, some studies suggest changes in noradrenergic,
dopaminergic and GABAminergic, which may involve increasing the impulsive
aggression. The use of mood stabilizers (lithium and anticonvulsants) was effective
for the control of aggression and emotional instability. Anticonvulsants such as
carbamazepine, oxcarbazepine and currently are used in controlling impulsive
aggression due to the fact blocking the sodium channels, which are involved in the
initiation of the action potential, which propagates the kindling effect of the
discharges, and the release of neurotransmitters involved in this process, in the
synaptic cleft. Carbamazepine is a strong enzyme inducer, and interfering with the
endogenous metabolism of other drugs used concomitantly, also causing several
adverse reactions. Oxcarbazepine is a keto derivative of carbamazepine, but with
fewer adverse effects, which improves patient adherence to treatment. Studies
double-blind placebo controlled trials have demonstrated the efficacy of
carbamazepine and oxcarbazepine in controlling the aggressiveness as compared to
placebo. Another study demonstrates the superiority of carbamazepine relative to
divalproex sodium (anticonvulsant used as a mood stabilizer) in the treatment
of impulsivity and aggressiveness. Nevertheless, additional controlled studies
demonstrating the efficacy of carbamazepine and oxcarbazepine in the control of
impulsive aggression, so there is a change in official indication of these two drugs.
Keywords: Borderline Personality Disorder, impulsive aggression, carbamazepine,
oxcarbazepine.

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4
INTRODUO

Personalidade refere-se aos aspectos de um indivduo que so percebidos


pelas outras pessoas. uma organizao dinmica e que no nem
exclusivamente fsica, nem exclusivamente mental, envolvendo caractersticas
moldadas de acordo com a exposio do indivduo a fatores biolgicos, psicolgicos
e sociais (1).
composta pelo carter, que engloba aspectos cognitivos do indivduo e pelo
temperamento, reunio dos aspectos afetivo-conativos (2).
Os traos de personalidade so padres persistentes no modo de perceber,
relacionar-se e pensar sobre os ambientes e sobre si mesmo, inseridos num
contexto pessoal e social. Transtorno de personalidade quando esses traos so
inflexveis e inadequados, causando prejuzo funcional e/ou sofrimento subjetivo
significativo (3).
O Transtorno de Personalidade Borderline (TPB), tem como caractersticas:
comportamentos autodestrutivos, intensidade e instabilidade nos relacionamentos
interpessoais, distores cognitivas, dificuldade em adaptao ao meio social, medo
crnico de abandono e impulsividade. Indivduos com esse transtorno possuem
alteraes afetivas intensas, como tenso, raiva inadequada, mgoa, vergonha e
sentimentos crnicos de vazio. Apresentam tambm sintomas psicticos transitrios
e impulsividade, que pode os levar a comportamentos suicidas e autoagressivos,
assim como abuso de substncias, gastos descontrolados e direo perigosa

(4)

De acordo com o Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais


(DSM-IV-TR)

(3)

, os indivduos com esse transtorno fazem esforos frenticos para

evitar um abandono real ou imaginrio. Caso sintam que sero rejeitados ou que
haver uma separao, ou mesmo a perda de sua estrutura externa, podem sofrer
profundas alteraes cognitivas, afetivas, comportamentais ou na autoimagem
(quadro 1).
H baixa tolerncia a frustraes, raiva inadequada, alm de um intenso
temor ao abandono, mesmo quando a separao for por tempo limitado ou
inevitvel. O medo de abandono est relacionado a uma intolerncia solido.
Tendem a recorrer a comportamentos suicidas e automutilao para evitar o
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5
abandono (3).
Quadro 1 - Critrios diagnsticos do DSM-IV-TR para o Transtorno da Personalidade
Borderline
Um padro global de instabilidade dos relacionamentos interpessoais, de autoimagem,
dos afetos e acentuada impulsividade, que se manifesta no incio da idade adulta e est
presente em uma variedade de contextos, indicado por, no mnimo, cinco dos seguintes
critrios:
1) Esforos frenticos no sentido de evitar um abandono real ou imaginrio. Nota: no
incluir comportamento suicida ou automutilante, coberto no critrio 5;
2) Um padro de relacionamentos interpessoais instveis e intensos, caracterizado
pela alternncia entre extremos de idealizao e desvalorizao;
3) Perturbao da identidade: instabilidade acentuada e resistente da autoimagem ou
do sentimento do self;
4) Impulsividade em pelo menos duas reas potencialmente prejudiciais prpria
pessoa (por ex., gastos financeiros, sexo, abuso de substncias, direo
imprudente, comer compulsivo). Nota: No incluir comportamento suicida ou
automutilante, coberto no Critrio 5;
5) Recorrncia de comportamento,
comportamento automutilante;

gestos

ou

ameaas

suicidas

ou

de

6) Instabilidade afetiva devido a uma acentuada reatividade do humor (por ex.,


episdios de intensa disforia, irritabilidade ou ansiedade, geralmente durando
algumas horas e apenas raramente mais de alguns dias);
7) Sentimentos crnicos de vazio;
8) Raiva inadequada e intensa ou dificuldade em controlar a raiva (por ex.,
demonstraes frequentes de irritao, raiva constante, lutas corporais
recorrentes);
9) Ideao paranide transitria e relacionada ao estresse ou a graves sintomas
dissociativos.
Fonte: Adaptado do Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais (DSM-IV-TR) (3).

Pessoas com TPB so muito instveis e intensas em seus relacionamentos


interpessoais. Costumam idealizar as pessoas j no primeiro ou segundo encontro,
exigindo que passem muito tempo juntos ou expondo detalhes ntimos de sua vida
pessoal a desconhecidos. Porm pode haver uma rpida passagem da idealizao
para a depreciao, caso julguem que a pessoa no est se doando o suficiente

(3)

Essas caractersticas e a evoluo do quadro clnico torna o TPB similar aos


transtornos de humor, o que levaram alguns pesquisadores a sugerirem que o TPB
pode ser um subtipo dos transtornos de humor. Entretanto, o grupo que desenvolveu
a DSM-IV, enfatiza que no caso do TPB, a labilidade emocional decorrente da
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6
prpria impulsividade presente nos portadores desse transtorno. No caso dos
transtornos de humor, essa labilidade emocional autnoma. Porm pacientes com
depresso maior e que apresentam tambm o quadro de TPB possuem maiores
chances de terem uma recada do quadro depressivo

(3)

O tratamento envolve duas abordagens: A psicoterapia e a farmacoterapia. O


tratamento de escolha dos pacientes com TPB tem sido a psicoterapia, porm ela
muito difcil, tanto para o paciente como para o terapeuta. Resultados melhores so
obtidos quando a psicoterapia associada farmacoterapia (5).
A farmacoterapia muito til para melhorar pontos especficos da
personalidade do paciente. So utilizados antipsicticos, para controle da raiva,
hostilidade e episdios psicticos. Em alguns indivduos os inibidores da MAO tm
sido usados para o controle da impulsividade. Benzodiazepnicos auxiliam na
ansiedade e depresso. Estabilizadores de humor (ltio e anticonvulsivantes) so
utilizados para melhora da instabilidade afetiva e controle da agressividade.
Inibidores seletivos da recaptao da serotonina podem ser teis tambm

(5)

A agressividade impulsiva uma das caractersticas mais marcantes do TPB,


por esse motivo, uma das opes utilizadas para atenuar esse sintoma o uso de
anticonvulsivantes, como a carbamazepina e a oxcarbazepina, em funo do seu
potencial sobre as alteraes de humor. Mesmo no possuindo um foco
farmacodinmico especfico, a segurana do uso desses medicamentos possibilita
sua experimentao nesses casos (4).

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7
OBJETIVO

O presente artigo tem como objetivo relacionar, atravs de reviso


bibliogrfica, os sistemas envolvidos no desenvolvimento da agressividade
impulsiva; descrever a estrutura qumica, mecanismos de ao, farmacocintica e
farmacodinmica da carbamazepina e da oxcarbazepina; alm de analisar a
viabilidade do uso desses dois frmacos no tratamento de apoio da agressividade
impulsiva em indivduos com Transtorno de Personalidade Borderline.

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DESENVOLVIMENTO

1 Tipos de Agressividade

Existem dois tipos de agressividade: a premeditada e a impulsiva.


Agressividade premeditada representa um comportamento planejado, que no
tipicamente associado com a frustrao ou resposta ameaa imediata. Tambm
conhecida como ameaa pr-ativa (6; 7; 8).
A agressividade impulsiva associada a emoes negativas, como raiva ou
medo. Ela normalmente representa a agresso reativa, afetiva, hostil. Torna-se
patolgica quando as respostas agressivas so exageradas em relao
provocao emocional que ocorre. Pode ser concebida como um baixo limiar a
estmulos externos agressivos, sem que haja reflexo adequada ou julgamento das
consequncias do comportamento agressivo (7; 9).

2 Neurobiologia da agresso

Em alguns indivduos, atos repetitivos de agresso so baseados em uma


suscetibilidade neurobiolgica que est comeando a ser elucidada. O fracasso do
sistema de controle top-down (modulao ou supresso do comportamento
agressivo, desencadeado pela raiva, por exemplo) no crtex pr-frontal, com
consequncias negativas, parece desempenhar um papel importante. Uma
desarmonia

entre

as

influncias

reguladoras

do

crtex

pr-frontal

hiperresponsividade da amgdala e de outras regies lmbicas implicadas na


avaliao afetiva podem estar envolvidas

(6)

Ocorre um desequilbrio entre o top-down no crtex rbito-frontal e o giro do


cngulo anterior, regies que esto envolvidas na calibrao do comportamento a
estmulos sociais e s expectativas de recompensa e castigo

(7)

; e o excessivo

buttom-up (aumento da atividade), desencadeado ou sinalizado por regies


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lmbicas, como a amgdala. Esse desequilbrio entre as unidades lmbicas e o


mecanismo de controle do crtex pr-frontal podem ser importantes para uma srie
de patologias psiquitricas, dentre elas, o TPB (6).
O processamento dos estmulos em relao ao condicionamento emocional
codificado na amgdala e em outras regies lmbicas, proporcionando uma ao
agressiva, enquanto o crtex rbito-frontal e o giro do cngulo anterior proporcionam
o top-down, modulando essas respostas emocionais e comportamentais,
reprimindo o comportamento negativo

(6)

Um estudo feito com vinte e quatro pacientes com transtorno explosivo


intermitente (IED, na sigla em ingls) e vinte e trs indivduos controle, em que foram
aplicados trs testes sensveis para leses do crtex pr-frontal, sugere que a
(10)

agressividade pode estar relacionada com leses corticais pr-frontais

. Em outro

estudo, pacientes com IED foram expostos a fotografias com diferentes tipos de
expresses faciais, e analisaram-se as imagens funcionais de ressonncia
magntica (fMRI, na sigla em ingls) das regies cerebrais ativadas

(11)

Ambos os estudos sugerem uma hiperexcitabilidade da amgdala e reduo


da atividade do crtex pr-frontal, com diminuio da massa cinzenta, nos indivduos
mais sensveis aos rostos com expresses irritadas

(10; 11)

Nveis insuficientes de serotonina (5-HT), excesso de estimulao das


catecolaminas e desequilbrios subcorticais do cido Gama-aminobutrico (GABA) e
do glutamato, alm de patologias em sistemas de neuropeptdeos envolvidos na
regulao do comportamento, podem contribuir para o aumento da agressividade

(6)

As intervenes farmacolgicas, como estabilizadores de humor, que


amortecem a irritabilidade lmbica, ou inibidores seletivos da recaptao da
serotonina (ISRS), que aumentam o controle do top-down, mostraram-se muito
teis nesses casos (6).

2.1 Crtex pr-frontal

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10

O controle do top-down pelo crtex pr-frontal tem um papel fundamental no


comportamento

agressivo.

Leses

corticais

pr-frontais

resultam

em

um

comportamento agressivo desinibido (6).


Em 2005, foi realizado um estudo com cinquenta pacientes com TPB e
cinquenta indivduos controle. Foram examinadas a regio cingulada anterior e a
posterior, a amgdala e o hipocampo atravs da fMRI e da tomografia por emisso
de psitrons (PET), e verificou-se que h uma reduo do tamanho da massa
cinzenta nos pacientes com TPB, levando a uma diminuio da atividade e da
resposta farmacolgica. (12)

2.2 Sistema Lmbico

Outra anormalidade crtica implicada na agresso impulsiva a hiperatividade


do sistema lmbico, em resposta a estmulos negativos ou provocativos,
principalmente a raiva (6).
Estudos utilizando de fMRI mostram que h uma hiper-reatividade do sistema
lmbico, em indivduos com TPB, quando expostos a fotografias de pessoas com
expresses negativas, em comparao com o grupo controle

(13; 14; 15)

A hiperatividade do sistema lmbico pode estar relacionada ao efeito kindling,


ou seja, quando o crtex lmbico, em especial, a amgdala, submetido
estimulao eltrica de baixa intensidade, repetidas vezes, at que ocorra uma
sensibilizao a futuros estmulos. Esse fenmeno pode estar relacionado
agressividade impulsiva (6; 16; 17).

3 Neuroqumica da agresso

3.1 Catecolaminas

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A dopamina e a norepinefrina podem aumentar a probabilidade de


heteroagresso. Pacientes com transtornos de personalidade, em que h agresso
externa

dirigida,

apresentam

embotamento

da

acompanhado de aumento da atividade noradrenrgica

atividade

serotoninrgica,

(6)

A norepinefrina modula a excitao normal e o comportamento com o meio


ambiente

(6)

. Estmulos podem aumentar a atividade no lcus ceruleus, aumentando

a liberao da norepinefrina, o que est associado agresso irritvel em modelos


primatas (18).
No sistema nervoso central (SNC), os neurnios que sintetizam a
norepinefrina, esto localizados principalmente na regio do lcus ceruleus (19; 20). O
lcus ceruleus inerva regies como o hipocampo, amgdala e o neocrtex temporal,
que so neuroestruturas ligadas ao processo associativo. Em situaes de estresse,
h um aumento importante dos nveis de norepinefrina na fenda sinptica

(21)

A clonidina (agonista -2 adrenrgico) tem sido relacionada com a diminuio


da irritabilidade, o que sugere que a sensibilidade aumentada de receptores
noradrenrgicos pode estar relacionada com a hiper-reatividade para o meio
ambiente, o que indiretamente pode aumentar a probabilidade de agresso

(22)

A sensibilidade do sistema da norepinefrina pode ser avaliada in vivo, pela


medio da resposta do hormnio de crescimento (GH) clonidina. A clonidina
estimula a liberao do GH pelo eixo hipotalmico-pituitria. Atravs da medio do
pico dos nveis de GH aps o uso da clonidina, pode-se verificar a capacidade de
resposta ps-sinptica atividade -2. Um aumento da resposta do GH clonidina
foi verificado em indivduos que so altamente reativos ao seu ambiente, um recurso
que pode contribuir para a agressividade e instabilidade afetiva, estando
correlacionada diretamente com a irritabilidade em pacientes com TPB. Assim, a
reatividade elevada para o ambiente, e a irritabilidade, so relacionadas com a
desregulao noradrenrgica (18).
A dopamina envolvida no incio e na execuo de comportamentos
agressivos. Verificou-se que h uma diminuio de receptores D1 em pacientes
deprimidos com ataques de raiva, o que sugere que a dopamina tambm tenha um
papel importante na agressividade (6).

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12

3.2 GABA

O GABA um neurotransmissor amplamente envolvido com as atividades


inibitrias. Serve como um freio, amortecendo variaes rpidas de emoes. A
diminuio da atividade do sistema gabaminrgico pode resultar em instabilidade
afetiva. A amgdala, que ativada durante a induo de fortes emoes, tem altos
nveis de receptores GABAA. O sistema gabaminrgico tambm interage como o
sistema noradrenrgico, sugerindo que um desequilbrio na razo entre a atividade
noradrenrgica e a atividade gabaminrgica pode contribuir para a instabilidade
afetiva (18).
Desequilbrios nas atividades do sistema gabaminrgico podem contribuir
para a hiperatividade de regies lmbicas. Moduladores dos receptores de GABA A
podem aumentar a agressividade. Assim, as atividades reduzidas nos receptores de
GABA podem contribuir para a agresso (23).

4 Farmacoterapia do comportamento agressivo e impulsivo

Como o comportamento agressivo associado a diversos transtornos, mas


apresentam os mesmos aspectos neurobiolgicos e neuroqumicos, a abordagem
farmacolgica utilizada age nos alvos-chaves, tais como os neurotransmissores,
crtex pr-frontal e sistema lmbico (24).
Os frmacos que comprovaram eficcia no controle do comportamento
agressivo impulsivo so os estabilizadores de humor (ltio, carbamazepina,
oxcarbazepina, topiramato e valproato), os antipsicticos (clozapina, olanzapina,
quetiapina, entre outros); os bloqueadores -adrenrgicos, a buspirona (agonista
parcial do receptor 5-HT1A), mega-3 e os antiandrgenos (24).
Neste

artigo

sero

abordados

os

estabilizadores

especificamente, a carbamazepina e a oxcarbazepina.

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de

humor,

mais

13

4.1 O uso de anticonvulsivantes como estabilizadores de humor

O uso de anticonvulsivantes clssicos na psiquiatria ganhou uma especial


ateno nas ltimas dcadas, graas observao de sintomas psiquitricos em
pacientes com epilepsia temporal. A partir da dcada de 1960, o uso da
carbamazepina se difundiu nos hospitais psiquitricos no Japo, produzindo os
primeiros relatos sobre sua eficcia no tratamento do transtorno bipolar, e teorias
para explicar a eficcia de anticonvulsivantes, como o modelo de kindling (25; 26).
O fenmeno kindling e as evidncias de benefcios psicotrpicos da
carbamazepina em pacientes com epilepsia motivou a pesquisa de outros
anticonvulsivantes, mas somente alguns mostraram eficcia em bipolares, como a
carbamazepina

(25; 26)

, e, futuramente seu ceto-anlogo, a oxcarbazepina (26).

4.2 Carbamazepina

4.2.1 Estrutura qumica

A carbamazepina um derivado tricclico do iminostibeno

(27)

, classificado

como derivado dibenzazepnico (figura 1), pertencente s classes teraputicas dos


antiepilpticos, neurotrpicos e agentes psicotrpicos (28).
A frmula qumica da carbamazepina C15H12N2O. denominada, segundo a
IUPAC, 5H-Dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida

(29)

. Possui grande semelhana

estrutural com os frmacos psicoativos: imipramina, clorpromazina e maprotilina

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(27)

14

Figura 1 Frmula estrutural da carbamazepina.


Fonte: Farmacopia Brasileira, 5 ed. (29).

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15

4.2.2 Farmacodinmica

O mecanismo de ao da carbamazepina foi elucidado apenas parcialmente.


A carbamazepina um bloqueador dos canais de sdio regulados por voltagem. Age
estabilizando a membrana do nervo hiperexcitado e inibe descargas neuronais
(27; 28)

repetitivas
kindling

, como as descargas de baixa intensidade presentes no efeito

(17)

. O principal mecanismo de ao a preveno de estmulos repetitivos

dos potenciais de ao sdio-dependentes na despolarizao dos neurnios atravs


do bloqueio do canal de sdio voltagem-dependente

(28)

, porm, em um estudo,

verificou-se que carbamazepina pouco eficaz na preveno do efeito kindling, mas


apresenta grande eficcia no controle destes episdios (17).
A carbamazepina pode potencializar a ao gabaminrgica, por meio da
inibio da gerao dos potenciais de ao. O GABA inibe diversos sistemas de
neurotransmisso, causando depresso do SNC. A reduo da liberao do
glutamato e a estabilizao das membranas neuronais contribuem para os efeitos
antiepilpticos. A literatura sugere que a carbamazepina atua tambm em nvel prsinptico, reduzindo a neurotransmisso sinptica. Por outro lado, o efeito
depressivo no turnover da dopamina e da norepinefrina poderia ser responsvel
pelas propriedades antimanacas (27; 28).

4.2.3 Farmacocintica

4.2.3.1 Absoro

Aps a ingesto oral, a carbamazepina quase completamente absorvida,


porm de modo lento e errtico. O pico plasmtico mdio da substncia inalterada
ocorre em at 12 horas, aps a ingesto de uma dose nica de um comprimido, e
em at 2 horas, para a suspenso oral. No h diferenas clinicamente relevantes,
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entre as formas farmacuticas, com relao quantidade de substncia ativa


absorvida. Aps uma dose nica de um comprimido de carbamazepina de 400 mg
por via oral, o pico mdio da concentrao do frmaco inalterado de
aproximadamente 4,5 mcg/mL (27; 28).
As concentraes plasmticas de steady-state (estado de equilbrio) da
carbamazepina dependem da autoinduo individual e da heteroinduo por outros
frmacos que indutores enzimticos, podendo ser atingidas em cerca de uma ou
duas semanas. Tambm interferem no steady-state, condies pr-tratamento,
posologia e durao do tratamento (28).
As concentraes do metablito farmacologicamente ativo (carbamazepina10,11-epxido) foram cerca de 30% de carbamazepina. A ingesto de alimentos no
influencia significativamente a taxa e na extenso da absoro

(28)

4.2.3.2 Distribuio

A droga distribui-se rapidamente pelos tecidos

(30)

aps ser completamente

absorvida. O volume aparente de distribuio varia entre 0,8 e 1,9 L/kg. A


carbamazepina atravessa a barreira placentria. Est ligada s protenas sricas em
70% a 80%. A concentrao de substncia inalterada no lquido cerebroespinhal e
na saliva reflete a parte da ligao no-protica no plasma (20-30%). As
concentraes da carbamazepina encontradas no leite materno foram equivalentes
a 25-60% dos nveis plasmticos correspondentes

(28)

. A carbamazepina-10,11-

epxido est 50% ligada s protenas plasmticas, e pode estar sujeita circulao
portal (27).

4.2.3.3 Biotransformao

A carbamazepina metabolizada no fgado pelo citocromo P450, onde a


biotransformao via epxido a mais importante, formando a carbamazepinaCopyright 2012 - Paloma Hoffemann
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10,11-epxido, que farmacologicamente to ativa quanto carbamazepina. Sua


meia-vida de 18 a 55 horas. Seus principais metablitos so o glicuronido e o
derivado 10,11-trans-diol

(27; 28; 30)

. A carbamazepina auto-indutora enzimtica, ou

seja, capaz de induzir seu prprio metabolismo, e assim, sua meia vida pode cair
de 5 a 26 horas (30).
A principal isoforma responsvel pela metabolizao da carbamazepina em
10,11-epxido o CYP 3A4 (figura 2). O epxido hidroxilase microssomal humano
foi identificado como a enzima responsvel pela formao do derivado 10,11-transdiol, a partir da 10,11-epxido (figura 3)

(27; 28)

Aps uma nica dose oral de

carbamazepina, cerca de 30% da substncia aparece na urina como produto final da


via do epxido. Existem outras vias de biotransformao importantes para a
carbamazepina, como por exemplo, N-glicuronido da carbamazepina, que
produzido pelo UGT2B7 (28).

Figura 2: Reao de biotransformao pela via de epoxidao da carbamazepina (CBZ).


Fonte: Arajo, DS, Silva, HRR, Freitas, RM (27).

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Figura 3: Principais vias metablicas de biotransformao da carbamazepina (CBZ).


Fonte: Arajo, DS, Silva, HRR, Freitas, RM (27).

4.2.3.4 Eliminao

A meia-vida mdia de eliminao da carbamazepina na forma inalterada de


aproximadamente 36 horas aps uma nica dose oral, sendo que aps a
administrao oral repetidas vezes, a mdia de 16 a 24 horas, devido ao sistema
de autoinduo da monoxigenase heptica, e dependente da durao do
tratamento. Em pacientes com o uso concomitante de outros frmacos indutores
hepticos, pode-se encontrar uma meia vida de 9 a 10 horas

(28)

A meia-vida de eliminao do 10,11-epxido no plasma cerca de 6 horas.


Aps a administrao nica de uma dose de 400 mg de carbamazepina, 28% so
excretadas nas fezes e 72% na urina. Na urina, 2% da dose recuperada inalterada
e cerca de 1% como 10,11-epxido (28).

4.2.4 Indicaes

Oficialmente, a carbamazepina considerada um agente antiepilptico,


antimanaco, com aes psicotrpicas e um neurotrpico (Quadro 2)

(28)

. Porm,

foram realizados diversos estudos, para comprovar a eficcia da carbamazepina no


controle da agressividade impulsiva, presente principalmente em pacientes com
TPB. Foi feito um levantamento de estudos da aplicao de diversos frmacos no
controle da agressividade no adulto (31).
Utilizaram-se como critrio, estudos controlados, exceto situaes de
emergncia, de preferncia os duplo-cegos controlados por placebo. Procurou-se
evitar estudos cruzados. No compilado de estudos, alguns deles mostravam a
superioridade da carbamazepina quando comparada com o placebo ou outros
agentes (31).
Baseados nos estudos de eficcia da carbamazepina no controle da
agressividade impulsiva aumentam cada vez mais a prescries dessa droga para
indivduos com transtorno de personalidade borderline (31).

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Quadro 2 Indicaes oficiais e off-label (no oficiais) da carbamazepina


INDICAES OFICIAIS

Epilepsia

Crises parciais complexas ou simples (com ou sem perda da


conscincia), com ou sem generalizao secundria.
Crises tnico-clnicas generalizadas. Formas mistas dessas
crises.

No eficaz em crises de ausncia e em crises mioclnicas.


Pode ser usado como monoterapia ou em terapia combinada.
Tratamento da Mania Aguda e manuteno do Transtorno Bipolar
Sndrome da abstinncia alcolica
Neuralgia idioptica do trigmeo e neuralgia trigeminal em decorrncia de esclerose
mltipla.
Neuralgia glossofarngea idioptica.
Neuropatia diabtica dolorosa
Diabetes inspida central. Poliria e polidipsia de origem neuro-hormonal.
INDICAO OFF-LABEL

Controle da agressividade impulsiva


Exploses de raiva.
(28)

Fonte: Adaptado da Bula do TEGRETOL (carbamazepina)


e de estudos de eficcia da
(31)
carbamazepina usada no controle da agressividade
.

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4.3 Oxcarbazepina

4.3.1 Estrutura qumica

A oxcarbazepina um anlogo cetnico da carbamazepina. Tem um ncleo


dibenzapina, porm estruturalmente diferente da carbamazepina nas posies 10
e 11, conforme figura 3 (37).

Figura 3 Frmula estrutural da oxcarbazepina.


Fonte: Monografia do Oleptal (37).

4.3.2 Farmacodinmica

A oxcarbazepina um pr-frmaco. A atividade farmacolgica exercida pelo


seu metablito ativo, o 10-monohidroxi derivado (MHD). O mecanismo de ao no
foi totalmente elucidado, porm estudos sugerem que a oxcarbazepina causa um
bloqueio dos canais de sdio regulados por voltagem, resultando na estabilizao
das membranas neurais hiperexcitadas, inibindo as descargas neuronais repetitivas
e diminuindo a propagao dos impulsos sinpticos (37).
Adicionalmente, ocorre o aumento na condutncia do potssio e modulao
de

canais

de

clcio

voltagem-dependente,

contribuindo

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para

efeito

21

anticonvulsivante

(37)

. No foram encontradas interaes significantes com

neurotransmissores ou stios receptores moduladores

(38)

A oxcarbazepina to eficaz quanto carbamazepina, porm com um melhor


perfil de tolerabilidade, porque, diferentemente da carbamazepina, no
metabolizado para um derivado epxido, responsvel por algumas das reaes
adversas da carbamazepina (37).

4.3.3 Farmacocintica

Aps a administrao oral, a oxcarbazepina completamente absorvida e


extensivamente metabolizada em MHD. A alimentao no tem nenhum efeito na
taxa e extenso da absoro. 40% de MHD se ligam a protenas sricas. A
oxcarbazepina rapidamente biotransformada por enzimas citosslicas hepticas
em MHD, o qual responsvel pelo efeito farmacolgico da oxcarbazepina.
Apresenta induo enzimtica dos CYP3A4 e CYP3A5. eliminada do organismo
principalmente sob a forma de metablitos, que so principalmente excretados pelos
rins (38).

4.3.4 Indicaes

Oficialmente a oxcarbazepina um antiepilptico

(38)

. Porm, cada vez mais

vem sendo prescrita no controle da agressividade impulsiva, devido sua


propriedade de inibio das descargas eltricas repetidas no sistema lmbico. Em
um estudo duplo-cego controlado por placebo, verificou-se a superioridade da
oxcarbazepina no tratamento da agressividade impulsiva, quando comparada ao
placebo

(39)

. Em outro estudo, a oxcarbazepina mostrou-se eficaz no controle da

agressividade, porm houve hiponatremia em alguns pacientes

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(40)

22

CONCLUSO

O Transtorno de Personalidade Borderline considerado uma desordem na


formao da personalidade da pessoa, que implica em um grande sofrimento para a
mesma, principalmente por o indivduo no ter adquirido plena capacidade de
absorver frustraes e lidar com episdios que desencadeiem o sofrimento
emocional.
Em muitos desses indivduos, a agressividade impulsiva se faz presente e um
dos grandes desafios da farmacoterapia proporcionar a essas pessoas um alvio
nos sintomas, principalmente em se tratando da agressividade impulsiva.
No h disponvel um frmaco indicado exclusivamente para o Transtorno de
Personalidade Borderline, o que existe so medicamentos que causam uma
diminuio dos sintomas apresentados por esses indivduos.
importante que haja uma sincronizao da farmacoterapia com a
psicoterapia nesses casos, pois os medicamentos no so capazes de retirar 100%
dos

sintomas,

sendo

psicoterapia

extremamente

necessria

para

desenvolvimento de aes que visem em longo prazo, amenizar o sofrimento dos


portadores do transtorno de personalidade borderline.
O uso de anticonvulsivantes agindo como estabilizador de humor ou no
tratamento da agressividade impulsiva largamente aplicado, porm ainda no h
estudos suficientes sobre a real eficcia desses.
Os estudos realizados recentemente comeam a identificar o foco da
agressividade impulsiva (sistema lmbico e crtex pr-frontal) e o mecanismo do
processo agressivo. Atravs desses estudos possvel utilizar os frmacos
disponveis de uma forma mais racional e menos emprica.
A eficcia da carbamazepina e da oxcarbazepina foi evidenciada em diversos
estudos, mas de forma no to bem controlada. So necessrios mais estudos
duplo-cegos controlados por placebo, para poder afirmar que esses dois frmacos
so de fato eficazes, apresentando uma segurana em suas aplicaes.
Mas a ao na inibio do kindling e controle dos nveis de catecolaminas
presentes na carbamazepina e da oxcarbazepina, e a relativa segurana e eficcia
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apresentadas nos estudos realizados, possibilitam o emprego dessas duas drogas


como apoio no tratamento da agressividade impulsiva presente no transtorno de
personalidade borderline.

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